中藥注射劑生產(chǎn)質(zhì)量監(jiān)控模式

中藥注射劑生產(chǎn)質(zhì)量監(jiān)控模式研究

上海市食品藥品監(jiān)督管理局研究課題

（摘要）

華東理工大學(xué)GMP研究中心

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中藥注射劑是中藥制劑中以注射形式給藥的一種劑型。中藥注射劑的臨床獨(dú)特療效往往為其他藥物無(wú)可替代2

中藥注射劑的研究始于20世紀(jì)30年代,柴胡注射液即是我國(guó)首創(chuàng)的第一個(gè)中藥注射液產(chǎn)品。該藥品在危急重癥的搶救中有顯著作用。60年代初期,又逐步研制出“茵梔黃注射液”、“板藍(lán)根注射液”等幾十個(gè)品種。進(jìn)入70年代,中藥注射劑日益受到醫(yī)藥界的關(guān)注，被認(rèn)為是中藥現(xiàn)代化的一個(gè)標(biāo)志，是我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)國(guó)際市場(chǎng)開(kāi)拓的潛在優(yōu)勢(shì)

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1999年到2005年間，中藥注射劑以每年35%的速度擴(kuò)增市場(chǎng)2005年，中藥注射劑銷(xiāo)售達(dá)81.2億的人民幣，近三年來(lái)，每年增長(zhǎng)速度已達(dá)60%4中藥注射劑之活性成分來(lái)自天然藥材或經(jīng)炮制的飲片，其給藥途徑卻是直接通過(guò)皮膚或血管而注入體組織，稍有不慎，常會(huì)引起臨床種種不良反應(yīng)。近年來(lái)所發(fā)生的魚(yú)腥草、刺五加、茵梔黃、雙黃連等多個(gè)品種的中藥注射劑嚴(yán)重不良事件，引發(fā)了患者對(duì)中藥注射劑的不信任感，受到了社會(huì)和政府的最大關(guān)注5中藥注射劑已被認(rèn)為高風(fēng)險(xiǎn)藥品制劑

中藥制劑正面臨有史以來(lái)最嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)

醫(yī)藥行業(yè)生產(chǎn)企業(yè)、研究院所、政府層面要合力從生產(chǎn)工藝技術(shù)措施上，質(zhì)量保證體系運(yùn)作上,以及審評(píng)檢查方式上加以認(rèn)真的研究，建立起科學(xué)、安全、可操作的中藥注射劑質(zhì)量監(jiān)控模式6重視中藥注射劑生產(chǎn)質(zhì)量管理中所遇及的問(wèn)題

——中藥材、中藥飲片真?zhèn)魏唾|(zhì)量指標(biāo)的控制

——前處理、提取生產(chǎn)的生藥量、含量指標(biāo)控制——中藥提取物生產(chǎn)、儲(chǔ)存過(guò)程的雜質(zhì)、微生物污染的控制——中藥注射劑生產(chǎn)過(guò)程的無(wú)菌、滅菌控制——中藥注射劑生產(chǎn)的工藝質(zhì)量控制——中藥注射劑生產(chǎn)必需的工程裝備措施

7中藥材、中藥飲片的真?zhèn)魏唾|(zhì)量指標(biāo)的控制

中藥材及中藥飲片是中藥注射劑生產(chǎn)的源頭。中藥材、中藥飲片同名異物，或者同物異名情況較多。真、偽問(wèn)題，仍需強(qiáng)調(diào)《中國(guó)藥典》中的黃梔，指的是粉黃梔，但一些地方把有毒的廣黃梔、華黃梔當(dāng)做粉黃梔使用8中藥材、中藥飲片的真?zhèn)魏唾|(zhì)量指標(biāo)的控制

《藥典》對(duì)中藥材、中藥飲片質(zhì)量檢測(cè)項(xiàng)目，多為外觀、性狀，少部分品種才有成分、含量等專(zhuān)屬性指標(biāo)要求至于對(duì)普遍存在的重金屬、農(nóng)藥、有害物質(zhì)等外源性物質(zhì)，缺乏監(jiān)測(cè)要求9中藥材、中藥飲片的真?zhèn)魏唾|(zhì)量指標(biāo)的控制

在藥材種植基地不能有效實(shí)施GAP以及中藥飲片企業(yè)尚不能采取有效工藝措施前，很難實(shí)現(xiàn)中藥提取物的質(zhì)量均一

10前處理理、提提取生生產(chǎn)的的生藥藥量、、含量量指標(biāo)標(biāo)控制制歷來(lái)中中藥注注射劑劑質(zhì)量量主要要依靠靠對(duì)生生藥投投入量量控制制和生生產(chǎn)工工藝的的控制制來(lái)實(shí)實(shí)現(xiàn)。。近年年來(lái)，，國(guó)家家藥品品監(jiān)督督部門(mén)門(mén)逐步步提出出了較較多的的中藥藥材和和中藥藥制劑劑品種種的定定性、、定量量控制制標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)要求求，一一些企企業(yè)也也對(duì)自自己一一些品品種制制訂了了定性性、定定量?jī)?nèi)內(nèi)控指指標(biāo)但是，，中藥藥材來(lái)來(lái)自自自然，，要使使中藥藥注射射劑提提取物物生產(chǎn)產(chǎn)在規(guī)規(guī)定的的生藥藥量范范圍，，實(shí)現(xiàn)現(xiàn)規(guī)定定的定定性、、定量量的質(zhì)質(zhì)量指指標(biāo)要要求，，有難難度11中藥提提取物物生產(chǎn)產(chǎn)、儲(chǔ)儲(chǔ)存過(guò)過(guò)程的的雜質(zhì)質(zhì)、微生物物污染染控制制提取生生產(chǎn)前前未能能把中中草藥藥上雜雜質(zhì)清清除干干凈提取生生產(chǎn)中中所加加入的的有機(jī)機(jī)溶劑劑、穩(wěn)穩(wěn)定劑劑不盡盡除盡盡殘留的的雜質(zhì)質(zhì)，如如鞣質(zhì)質(zhì)輸入入靜脈脈后會(huì)會(huì)引起起過(guò)敏敏等不不良反反應(yīng)12中藥提提取物物生產(chǎn)產(chǎn)、儲(chǔ)儲(chǔ)存過(guò)過(guò)程的的雜質(zhì)質(zhì)、微生物物污染染控制制中藥提提取物物極易易微生生物滋滋長(zhǎng)，，現(xiàn)行行的GMP規(guī)范，，只要要求中中藥提提取物物生產(chǎn)產(chǎn)場(chǎng)地地按潔潔凈區(qū)區(qū)管理理，沒(méi)沒(méi)有潔潔凈度度要求求。有有的企企業(yè)對(duì)對(duì)中藥藥提取取物儲(chǔ)儲(chǔ)存期期、對(duì)對(duì)中藥藥提取取物和和中間間品的的微生生物不不控制制，認(rèn)認(rèn)為只只要在在成品品（口口服制制劑））放行行前做做放射射滅菌菌就完完事了了13——中藥注注射劑劑生產(chǎn)產(chǎn)過(guò)程程的無(wú)無(wú)菌、、滅菌菌控制制多數(shù)企企業(yè)中中藥注注射劑劑的開(kāi)開(kāi)口灌灌裝操操作在在非無(wú)無(wú)菌場(chǎng)場(chǎng)地進(jìn)進(jìn)行，，對(duì)藥藥品中中微生生物的的控制制，多多寄希希望于于最后后滅菌菌。但但較多多的品品種規(guī)規(guī)定的的滅菌菌溫度度不高高于100度，時(shí)時(shí)間不不超過(guò)過(guò)30分鐘，，其F0值達(dá)不不到8，不能能保證證完全全滅菌菌14中藥注注射劑劑生產(chǎn)產(chǎn)的工工藝質(zhì)質(zhì)量控控制一些中藥注射液液質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)不嚴(yán)嚴(yán)謹(jǐn)，，不完完善，，過(guò)于于寬泛泛——中藥注注射劑劑多以以水醇醇法、、醇水水法、、透析析法為為其提提取物物制備備工藝藝,但常因因這些些方法法不能能滿足足不同同有效效成分分提取取的需需要,而影響響中藥藥注射射劑的的質(zhì)量量——一個(gè)中中藥注注射劑劑品種種，不不同廠廠的產(chǎn)產(chǎn)品滲滲透壓壓、摩摩爾濃濃度相相差甚甚大，，最大大可達(dá)達(dá)50倍，嚴(yán)嚴(yán)重偏偏離了了注射射劑等等滲的的要求求。滲滲透壓壓過(guò)高高的注注射液液注射射入人人體，，會(huì)引引起溶溶血15中藥注注射劑劑生產(chǎn)產(chǎn)的工工藝質(zhì)質(zhì)量控控制一些中藥注射液液質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)不嚴(yán)嚴(yán)謹(jǐn)，，不完完善，，過(guò)于于寬泛泛——脈絡(luò)寧寧的注注射液液含有有金銀銀花等等成分分，但但其含含量只只測(cè)定定一個(gè)個(gè)成分分的量量——清開(kāi)靈注射射液有很多多成分，也也只測(cè)定一一個(gè)總氮和和總黃酮以以及黃青苷苷的含量國(guó)家藥監(jiān)局局藥品審評(píng)評(píng)中心證實(shí)實(shí)，目前絕絕大多數(shù)中中藥注射劑劑中，有60%～80%的成分是沒(méi)沒(méi)有研究過(guò)過(guò)的16面對(duì)中藥注注射劑種種種問(wèn)題，需需要醫(yī)藥行行業(yè)各方面面關(guān)心，共共同探討，，提出切合合我國(guó)中藥藥注射劑生生產(chǎn)行業(yè)特特點(diǎn)，比較較科學(xué)、合合理、安全全的中藥注注射劑生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量監(jiān)控控模式17構(gòu)架科學(xué)、、合理、安安全的中藥藥注射劑生生產(chǎn)質(zhì)量監(jiān)監(jiān)控模式，，首先需要要對(duì)我國(guó)現(xiàn)現(xiàn)有的中藥藥滅菌注射射劑、無(wú)菌菌水針、無(wú)無(wú)菌粉針等等不同類(lèi)型型中藥注射射劑產(chǎn)品的的生產(chǎn)工藝藝及質(zhì)量管管理模式進(jìn)進(jìn)行抽樣調(diào)調(diào)查，摸清清底數(shù)18現(xiàn)代化中藥注射劑劑生產(chǎn)具有有不同于其其他類(lèi)藥品品生產(chǎn)的特特殊性。一一方面有如如古訓(xùn)：要要“地道道藥材，如如法炮制””；另一方方面，要中中藥西做，，努力借鑒鑒、吸收國(guó)國(guó)際發(fā)達(dá)國(guó)國(guó)家天然藥藥物、漢方方藥物生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管理理先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)驗(yàn)，不斷推推進(jìn)中藥現(xiàn)現(xiàn)代化19要收集、研研究國(guó)際上上如德國(guó)、、日本、等等發(fā)達(dá)國(guó)家家藥品管理理部門(mén)、行行業(yè)協(xié)會(huì)、、天然藥物物、漢方藥藥物生產(chǎn)企企業(yè)有關(guān)天天然藥物注注射劑注冊(cè)冊(cè)和GMP規(guī)定、指南南（指導(dǎo)、、說(shuō)明書(shū)）），根據(jù)中中醫(yī)理論、、中藥特點(diǎn)點(diǎn)、GMP思想，進(jìn)行行比對(duì)、消消化、吸收收20企業(yè)、行業(yè)業(yè)要從藥學(xué)學(xué)、工藝、、工程學(xué)角角度對(duì)中藥藥前處理、、提取物、、注射劑生生產(chǎn)、儲(chǔ)存存過(guò)程嚴(yán)重重影響藥品品安全、GMP實(shí)施的關(guān)鍵鍵技術(shù)問(wèn)題題，加以研研究，提出出關(guān)鍵工藝藝質(zhì)量控制制要素、工工程裝備選選材、選型型配置原則則，掃除實(shí)實(shí)施GMP安全模式技技術(shù)障礙21均一而穩(wěn)定定的原料是是中藥注射射劑質(zhì)量的保證證加強(qiáng)對(duì)中藥藥提取物標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)研究和和中藥提取取物專(zhuān)業(yè)生生產(chǎn)管理，，科學(xué)協(xié)調(diào)調(diào)中藥注射射劑生產(chǎn)社社會(huì)分工、、協(xié)作22推進(jìn)GAP栽培基地建建設(shè)，把住源頭，，打?qū)嵒A(chǔ)礎(chǔ)要推進(jìn)源頭頭種植基地地的定點(diǎn)和和種植的GAP實(shí)施工作。。也要鼓勵(lì)勵(lì)中藥、中中藥飲片企企業(yè)采取有有效工藝措措施，實(shí)現(xiàn)現(xiàn)最后成品品質(zhì)量保證證與均一23推進(jìn)中藥飲飲片生產(chǎn)企企業(yè)專(zhuān)業(yè)化化、規(guī)范化、精精細(xì)化生產(chǎn)產(chǎn)——按照批號(hào)管管理原則，，對(duì)每宗中中藥材，按按產(chǎn)地、采采收時(shí)間、、采集部位位、藥材等等級(jí)、藥材材外觀、捆捆扎形狀等等，細(xì)分設(shè)設(shè)置接收編編號(hào)，確定定各批組分分、含量，，分別管理理24采取工藝措措施，實(shí)施施批號(hào)均一一——通過(guò)對(duì)合格格的不同組組分含量批批號(hào)的凈藥藥材混合投投料方式，，實(shí)現(xiàn)中藥藥提取物最最終批號(hào)組組分含量的的相對(duì)均一一——通過(guò)對(duì)合格格的，組分分含量差異異的中藥提提取物批號(hào)號(hào)混合投料料方式，實(shí)實(shí)現(xiàn)中藥注注射劑組分分含量的均均一25加強(qiáng)對(duì)中藥材有效部部位、成份份研究葛根素輸液液劑型產(chǎn)品品丹參粉針針、苦參注注射液、銀銀杏粉針和和清開(kāi)靈注注射劑等以以使用明確確的中藥有有效部分和和提取的組組分來(lái)控制制質(zhì)量,使產(chǎn)品質(zhì)量量水平有顯顯著提高26加快注射劑劑劑型研制制能夠靶向給給藥的靜脈脈注射的脂脂質(zhì)體、乳乳劑、毫微微球和粉針針劑，提高高了中藥注注射劑質(zhì)量量穩(wěn)定性和和臨床療效效,降低副作用用27使用現(xiàn)代的的分析技術(shù)術(shù)和方法控控制中藥注射劑劑的質(zhì)量光譜、色譜等等分析技術(shù)的的發(fā)展,顯著提高中藥藥注射劑的質(zhì)質(zhì)量控制水平平。如使用紫紫外分光光度度法測(cè)定銀黃黃注射液中黃黃芩苷的含量量,薄層掃描法測(cè)測(cè)定銀黃注射射液中的阿魏魏酸的含量等等利用色譜耕分分析技術(shù)測(cè)定定的樣品指紋紋圖譜使中藥藥注射劑的工工藝過(guò)程和藥藥材質(zhì)量的控控制有了科學(xué)學(xué)的手段。如如氣質(zhì)聯(lián)用測(cè)測(cè)定清開(kāi)靈注注射液的有關(guān)關(guān)物質(zhì)等28加大中藥注射射液生產(chǎn)的新新工藝、新技技術(shù)應(yīng)用冷凍干燥技術(shù)術(shù)的應(yīng)用,提高了中藥注注射劑有效成成份的純度和和生產(chǎn)、貯存存期間的穩(wěn)定定性29超濾技術(shù)具有有破壞有效成成分小、能量量消耗少、工工藝流程短等等明顯的特點(diǎn)點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn):不需加熱,不易破壞熱敏敏性物質(zhì),比冷凍干燥或或蒸發(fā)所需能能源少,無(wú)相變化,不需添加化學(xué)學(xué)試劑,能有效濾除溶溶液中的各種種微粒、膠體體、細(xì)菌、熱熱源和大分子子溶質(zhì)30將密閉系統(tǒng)和和自動(dòng)化技術(shù)術(shù)應(yīng)用于中藥注注射劑生產(chǎn)能有效保護(hù)物物料和產(chǎn)品不不受外界（包包括人員）的的污染的密閉閉系統(tǒng)和可有有效減少人為為差錯(cuò)，能規(guī)規(guī)范執(zhí)行各種種與保證產(chǎn)品品質(zhì)量有關(guān)的的規(guī)程的自動(dòng)動(dòng)化技術(shù)的優(yōu)優(yōu)越性使GMP實(shí)施更有保證證，使藥品質(zhì)質(zhì)量更有保證證，減少了各各批次產(chǎn)品之之間的差異性性31政府部門(mén)積極極、主動(dòng)聽(tīng)取取新版GMP修改和藥品注注冊(cè)管理工作作意見(jiàn)，與時(shí)時(shí)俱進(jìn)地結(jié)合合我國(guó)對(duì)中藥藥注射劑生產(chǎn)產(chǎn)實(shí)際，構(gòu)架架科學(xué)的中藥藥注射劑生產(chǎn)產(chǎn)GMP監(jiān)控模式，對(duì)對(duì)我國(guó)中藥注注射劑生產(chǎn)現(xiàn)現(xiàn)代化推進(jìn)作作用極大——加強(qiáng)中藥材、、中藥飲片質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)管理理——嚴(yán)格中藥材種種植、前處理理生產(chǎn)管理——強(qiáng)調(diào)中藥提取取物生產(chǎn)暴露露工序的凈化化要求——強(qiáng)調(diào)中藥注射射劑開(kāi)口灌裝裝工序的無(wú)菌菌要求——嚴(yán)格對(duì)中藥產(chǎn)產(chǎn)品放射輻照照行為管制——規(guī)范中藥提取取物生產(chǎn)、流流通管理32規(guī)范凈藥材、、中藥提取物物委托生產(chǎn)GMP管理逐步實(shí)現(xiàn)