新生兒膽紅素腦病課件

新生兒膽紅素腦病漢中市鐵路中心醫(yī)院略陽醫(yī)院—李慎曄2012年11月20日膽紅素腦病的背景資料1早在1847年Hervieux首次描述了重度黃疸的新生兒尸檢時(shí)發(fā)現(xiàn)腦基底節(jié)黃染，1875年Urth觀察到臨床上的腦病與膽紅素的升高和病理上中樞神經(jīng)系統(tǒng)特殊區(qū)域黃染有關(guān)。1904年，chmorl將這種腦基底節(jié)和不同腦干核的黃染命名為核黃疸(kernicterus)，并描述腦部黃染有兩種形式:一種是在腦膜、腦脊液及腦室周圍彌散性黃染，另一種是黃染完全局限在腦核區(qū)域。膽紅素腦病(bilirubinencephalopathy)是描述膽紅素毒性所致的基底節(jié)和不同腦干核損傷的中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，以往習(xí)慣將膽紅素腦病與核黃疽名詞互換應(yīng)用。2004年美國兒科學(xué)會(huì)（AAP)修訂新生兒高膽紅素血癥臨床診療指南，為避免在文獻(xiàn)中混淆及取得一致性，AAP建議“急性膽紅素腦病”用于描述出生一周內(nèi)的新生兒由于膽紅素毒性所致的急性臨床表現(xiàn)，“核黃疸”用于描述膽紅素毒性所致的慢性和永久性表現(xiàn)。除了典型的膽紅素腦病，膽紅素還可以引起其他形式的輕型神經(jīng)系統(tǒng)損傷，可以表現(xiàn)為一個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)功能障礙，稱為膽紅素引起的神經(jīng)功能障礙(BIND).BIND可以表現(xiàn)為認(rèn)知、學(xué)習(xí)、運(yùn)動(dòng)障礙或者僅表現(xiàn)為耳聾或聽覺障礙如聽神經(jīng)病，高膽紅素血癥所致的認(rèn)知障礙可能與其聽覺障礙相關(guān)。

膽紅素腦病的背景資料2近年來核黃疽雖然罕見，但仍有發(fā)生。Johnson和Brown回顧美國近30年有41例發(fā)生核黃疸。其中31例發(fā)生在1990年后，而且近期報(bào)道的病例很多是健康的、母乳喂養(yǎng)的足月兒，并指出此與住院時(shí)間縮短有一定關(guān)系膽紅素腦病的發(fā)病機(jī)制1.膽紅素進(jìn)入腦內(nèi)未結(jié)合膽紅素進(jìn)人腦并造成腦損傷的機(jī)制尚不清楚。目前認(rèn)為有多種機(jī)制:①膽紅素的產(chǎn)生超過血液與組織間的正常緩沖能力;②膽紅素聯(lián)結(jié)白蛋白或其他蛋白的能力發(fā)生改變;③血腦屏障(BBB)的破壞增加了中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)膽紅素的通透性;④其他因素。游離膽紅素與白蛋白聯(lián)結(jié):未結(jié)合膽紅素是無極性和脂溶性的，在血漿中的溶解性極低，與血清白蛋白緊密但可逆地聯(lián)結(jié)和運(yùn)輸，未聯(lián)結(jié)或松散聯(lián)結(jié)的部分(即游離膽紅素)更容易穿過BBB，與腦細(xì)胞聯(lián)結(jié)，聚集并通過生物膜，引起細(xì)胞損傷，因而理論上游離膽紅素水平是膽紅素毒性最直接而且最敏感指標(biāo)。血漿白蛋白與膽紅素聯(lián)結(jié)能降低膽紅素對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的毒性。早產(chǎn)兒和低出生體重兒白蛋白聯(lián)結(jié)能力較足月兒顯著降低，且其血清白蛋白水平常較低，因此極少能夠有效聯(lián)結(jié)膽紅素。任何增加游離膽紅素、降低白蛋白濃度或其聯(lián)結(jié)能力的因素均可增加腦組織內(nèi)游離膽紅素水平，游離膽紅素進(jìn)人腦并與細(xì)胞膜結(jié)合產(chǎn)生膽紅素毒性，而增加白蛋白可減輕膽紅素的毒性。降低膽紅素與白蛋白聯(lián)結(jié)的藥物(如磺胺異A,'},},p}、水楊酸等)可增加膽紅素腦病的危險(xiǎn)性。膽紅素腦病的發(fā)病機(jī)制膽紅素與白蛋白聯(lián)結(jié)的影響因素：未結(jié)合膽紅素在血漿中主要以與白蛋白聯(lián)結(jié)膽紅素形式(}z_)存在，僅有很少部分以游離膽紅素形式存在。當(dāng)白蛋白與膽紅素聯(lián)結(jié)力降低(如LBW兒、低氧血癥、低血容量、高滲血癥、高熱、高碳酸血癥等病理狀態(tài)下)時(shí)，或當(dāng)白蛋白膽紅素聯(lián)結(jié)量減少(如游離脂肪酸、水楊酸鹽、磺胺類、叫噪美辛、苯甲醇及某些頭抱類等競(jìng)爭(zhēng)性聯(lián)結(jié)物在體內(nèi)增多)時(shí)，均可影響白蛋白膽紅素聯(lián)結(jié)力，導(dǎo)致體內(nèi)游離膽紅素水平增高。國外有學(xué)者認(rèn)為游離膽紅素>20.0umol/I_(1.17mg/dl)是發(fā)生膽紅素腦病的危險(xiǎn)臨界值。還有學(xué)者在進(jìn)行體外細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)發(fā)現(xiàn)白蛋白可以保護(hù)腦細(xì)胞免受膽紅素的毒性作用。患病的足月兒和早產(chǎn)兒的膽紅素與白蛋白的聯(lián)結(jié)能力降低，且這些患兒的血清白蛋白濃度常較低，因此與健康足月兒相比，患病的足月兒和早產(chǎn)兒即使膽紅素水平較低，其發(fā)生膽紅素腦病的危險(xiǎn)性也較高。組織攝取膽紅素的速率依賴于膽紅素與白蛋白的聯(lián)結(jié)力和pH，己知酸性增加時(shí)膽紅素的溶解性降低，組織攝取和沉淀增加膽紅素腦病的發(fā)病機(jī)制血腦屏障通透性:BBB是存在于腦毛細(xì)血管內(nèi)皮和腦實(shí)質(zhì)間的屏障;它限制了某些物質(zhì)進(jìn)人中樞神經(jīng)系統(tǒng)。脈絡(luò)叢是血液與腦脊液之間的屏障。BBB由緊密聯(lián)結(jié)的內(nèi)皮細(xì)胞連續(xù)排列組成，限制細(xì)胞間彌散。正常BBB阻止大量水溶性物質(zhì)、蛋白質(zhì)和大分子的滲透，但可滲透低分子量的、未與白蛋白緊密聯(lián)結(jié)的脂溶性物質(zhì)。大分子如白蛋白不能透過BBB，但當(dāng)輸注高滲溶液時(shí)BBB可以滲透。在未成熟兒、足月兒缺氧窒息、脫水、高熱、高滲血癥、高血壓、高碳酸血癥和腦膜炎、敗血癥等病理狀態(tài)下，BBB開放，此時(shí)不僅游離膽紅素、未結(jié)合膽紅素可以通過BBB，白蛋白聯(lián)結(jié)膽紅素復(fù)合物、結(jié)合膽紅素也可通過BBB.細(xì)胞保護(hù)作用：:近來研究提示P一糖蛋白(P_g1Y_coprotein,P-gp)是腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和BBB的星形細(xì)胞上的ATP依賴的血漿膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，廣泛作用于各種底物穿過生物膜。未結(jié)合膽紅素是P-gP的一個(gè)作用底物，P-gl>能限制親脂性物質(zhì)的通過，可在限制膽紅素進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起保護(hù)作用。2.膽紅素在細(xì)胞水平的毒性：膽紅素如何產(chǎn)生細(xì)胞水平的毒性作用也存在爭(zhēng)議。有幾種假說:①經(jīng)細(xì)胞膜的脂質(zhì)穿過到亞細(xì)胞器(如線粒體)的脂質(zhì)，干擾能量代謝;②與特異的膜、細(xì)胞器或細(xì)胞質(zhì)蛋白結(jié)合，抑制其功能;③損傷和直接干擾DNA功能。臨床表現(xiàn)膽紅素腦病患兒黃疽多較嚴(yán)重，全身皮膚鉆膜呈重度黃染，血清膽紅素常在342.2umol/L(20mg/dl)以上，早產(chǎn)兒可發(fā)生在較低的膽紅素水平時(shí)，尤其是有高危因素者。膽紅素腦病多見于出生后1周內(nèi)，最早可于出生后1--2天內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)癥狀。溶血性黃疽出現(xiàn)較早，多發(fā)生于出生后3--5天。未成熟兒或其他原因所致者大多見于出生后6--10天。先天性葡萄糖醛酞轉(zhuǎn)移酶缺乏癥所致的膽紅素腦病多發(fā)生于出生后2--5周。發(fā)生膽紅素腦病的血清膽紅素閾值依日齡而異，足月兒多在342.2--427.5umo1/L(20--25mg/dl)以上。當(dāng)早產(chǎn)、窒息、呼吸困難或缺氧、嚴(yán)重感染、低白蛋白血癥、低血糖、低體溫、酸中毒或體重低于1.5kg時(shí)，血清膽紅素低于臨界值亦可發(fā)生膽紅素腦病。一般可于重度黃疽高峰后12--48小時(shí)出現(xiàn)癥狀。臨床表現(xiàn)慢性膽紅素腦病急性膽紅素腦病到慢性膽紅素腦病即核黃疽的后遺癥期有一個(gè)演變過程。慢性膽紅素腦病的典型表現(xiàn)通常在1歲前，嬰兒喂養(yǎng)困難，進(jìn)而高調(diào)哭聲和肌張力減低，但深膛反射增強(qiáng)，持續(xù)頸強(qiáng)直，運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩。一般在6--7歲之前安靜時(shí)肌張力低下，直到學(xué)齡期，轉(zhuǎn)為肌張力增高。慢性膽紅素腦病的主要臨床特點(diǎn)錐體外系異常：特別是手足徐動(dòng)凝視障礙：特別是不能向上看，即“娃娃眼”聽力障礙：高頻聽力受損，聽神經(jīng)病變，或聽覺不同步牙釉質(zhì)發(fā)育異常:有綠色牙或棕褐色牙，門齒有彎月形缺陷智力缺陷：僅少數(shù)智力發(fā)育遲滯診斷出生后1周內(nèi)的新生兒，有重度高膽紅素血癥，尤其存在早產(chǎn)、溶血病、缺氧、酸中毒、感染等高危因素，在黃疽高峰期出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)考慮膽紅素腦病。急慢性膽紅素腦病的診斷可通過磁共振影像確定。MRI表現(xiàn)T1和T2加權(quán)像都可見到蒼白球?qū)ΨQ性的高強(qiáng)度信號(hào)是膽紅素?fù)p害最具特征性的改變。預(yù)防和治療1早期干預(yù)治療是防止重癥新生兒高膽紅素血癥的發(fā)生和預(yù)防膽紅素腦病的要點(diǎn)。光照療法、換血療法和藥物療法均能降低血清膽紅素。輸注白蛋白或血漿可減少游離膽紅素。及時(shí)治療窒息、低血糖、酸中毒和感染可減少未結(jié)合膽紅素發(fā)展成膽紅素腦病的危險(xiǎn)J勝。對(duì)生后72小時(shí)內(nèi)出院的新生兒應(yīng)及時(shí)(出院48小時(shí))隨訪預(yù)防重癥高膽紅素血癥的發(fā)生。宮內(nèi)診斷和治療新生兒溶血病是防止膽紅素腦病發(fā)生方法之一。對(duì)新生兒高膽紅素血癥，必須及早進(jìn)行處理，以防止其發(fā)展成膽紅素腦病。預(yù)防和治療21.產(chǎn)前預(yù)防做好產(chǎn)前檢查和宣教工作，盡量預(yù)防早產(chǎn)和難產(chǎn)。預(yù)防孕婦感染、治療孕婦疾病，對(duì)疑有溶血病史者，可監(jiān)測(cè)孕婦血清抗體滴定度、置換血漿、服用苯巴比妥、做好換血應(yīng)有準(zhǔn)備。臨產(chǎn)前不可濫用維生素K及磺胺類等藥物。2.產(chǎn)后預(yù)防(1)新生兒尤其是早產(chǎn)兒不宜使用維生素K3,磺胺類、水楊酸鹽、吲哚美辛等藥物。因此，當(dāng)早產(chǎn)兒需應(yīng)用吲哚美辛關(guān)閉動(dòng)脈導(dǎo)管時(shí)，應(yīng)確保膽紅素在安全水平下使用。預(yù)防新生兒感染不宜用磺胺異嗯噢或某些頭孢類等藥物。(2)若黃疸發(fā)生早，進(jìn)展快者密切監(jiān)測(cè)血清膽紅素水平，達(dá)光療指標(biāo)應(yīng)及早給予治療，必要時(shí)給予血漿或白蛋白以減少游離膽紅素通過BBB的危險(xiǎn)性。(3)合并癥的診治:當(dāng)存在低氧血癥、低血糖、酸中毒時(shí)，可影響B(tài)BB通透性，需及時(shí)糾正，避免或減少因高膽紅素血癥發(fā)展成膽紅素腦病的危險(xiǎn)性。預(yù)防和治療3(4)藥物療法:酶誘導(dǎo)劑(如苯巴比妥、尼可剎米等)能激活葡萄糖醛酞轉(zhuǎn)移酶，使未結(jié)合膽紅素轉(zhuǎn)化成結(jié)合膽紅素，并能改善毛細(xì)膽管的通透性，有利膽作用，但作用較慢，自普遍應(yīng)用光療后，已經(jīng)較少應(yīng)用。(5)換血療法;在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)新生兒高膽紅素血癥發(fā)展的同時(shí)，做好換血的一切準(zhǔn)備，如配血、換血前應(yīng)用白蛋白等措施。對(duì)嚴(yán)重的高膽紅素血癥要進(jìn)行換血治療，以挽救患兒生命。預(yù)防和治療4(6)對(duì)BBB功能尚未完善的早產(chǎn)兒、LBW兒或BBB開放的黃疸患兒，凡出現(xiàn)嗜睡、反應(yīng)遲鈍、張力低下、凝視時(shí)即使血清膽紅素不甚高，也要引起足夠重視，進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)及干預(yù)。有報(bào)道對(duì)VLBW早產(chǎn)兒，出現(xiàn)皮膚黃染即給予預(yù)防性光療，可減少高膽紅素血癥和低膽紅素水平的膽紅素腦病的發(fā)生率。3.治療已發(fā)生膽紅素腦病者，根據(jù)各期表現(xiàn)給予對(duì)癥治療。后遺癥期可指導(dǎo)早期干預(yù)智能和運(yùn)動(dòng)發(fā)育。HIE定義新生兒缺氧缺血性腦?。╤ypoxic-ischemicencephalopathy，HIE）是指各種圍生期窒息引起的部分或完全缺氧、腦血流減少或暫停而導(dǎo)致胎兒或新生兒腦損傷。新生兒缺氧缺血性腦病是引起新生兒急性死亡和慢性神經(jīng)系統(tǒng)損傷的主要原因之一。病因---缺氧是核心

圍生期窒息是最主要的病因有人報(bào)告，不同時(shí)間發(fā)生缺氧所占的比例分別為:出生前出生前并出生時(shí)55%,出生時(shí)35%,，出生后10%,出生前缺氧主要是胎兒宮內(nèi)窘迫，表現(xiàn)為胎心率異常、羊水胎糞污染及胎動(dòng)減少。胎兒宮內(nèi)窘迫的原因，可與孕母患有全身性疾病如妊娠高血壓疾病、貧血、糖尿病、心肺疾患等有關(guān);也可由于胎盤、臍帶異常等影響了胎盤的血液供應(yīng)和胎母間氣體交換所致。出生后缺氧的主要原因是嚴(yán)重影響機(jī)體氧合狀態(tài)的新生兒疾病，如肺炎，胎糞吸人綜合征、重度溶血、休克等，如不能及時(shí)予以正確治療，可導(dǎo)致HIE的發(fā)生。

缺氧缺血加重→腦血流重新分布缺氧缺血為部分性或慢性大腦半球血流↓大腦前、中、后動(dòng)脈的邊緣帶（矢狀旁區(qū)及其下白質(zhì)）受損代謝最旺盛部位血流↑基底神經(jīng)節(jié)、丘腦、腦干、小腦血流↑腦血流改變發(fā)病機(jī)制1大腦大動(dòng)脈分布大腦前動(dòng)脈大腦中動(dòng)脈大腦后動(dòng)脈

選擇性易損區(qū)（selectivevulnerability)

足月兒

早產(chǎn)兒腦組織內(nèi)在特性不同而具有對(duì)損害特有的高危性

大腦矢狀旁區(qū)腦組織腦室周圍的白質(zhì)區(qū)矢狀旁區(qū)損傷圖解

腦血管自主調(diào)節(jié)功能障礙腦血管自主調(diào)節(jié)功能障礙血壓高

血壓低壓力被動(dòng)性腦血流缺氧、高碳酸血癥腦血流過度灌注腦血流減少

顱內(nèi)出血缺血性腦損傷腦血流改變發(fā)病機(jī)制2細(xì)胞膜上鈉鉀泵功能不足細(xì)胞膜上鈉鉀泵功能不足Na+、水進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞源性腦水腫Ca2+通道開啟異常Ca2+通道開啟異常Ca2+內(nèi)流腦細(xì)胞損傷受Ca2+調(diào)節(jié)的酶被激活磷脂酶激活蛋白酶激活腦細(xì)胞完整性及通透性破壞氧自由基損傷ATPADPAMP腺苷次黃嘌呤黃嘌呤脫氫酶Ca+蛋白水解酶O2次黃嘌呤氧化酶缺氧缺血再灌注尿酸+O2-

Na+、Ca2+內(nèi)流突觸后谷氨酸受體激活突觸間隙內(nèi)谷氨酸↑突觸前神經(jīng)元釋放興奮性氨基酸-谷氨酸↑突觸后谷氨酸回?cái)z↓能量持續(xù)衰竭凋亡細(xì)胞水腫壞死興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性突觸超微結(jié)構(gòu)病理學(xué)改變腦水腫早期主要的病理改變選擇性神經(jīng)元死亡及梗死（多見于足月兒）部位腦皮質(zhì)（呈層狀壞死）、海馬、基底節(jié)、丘腦、腦干和小腦半球后期軟化、多囊性變或瘢痕形成

出血腦室、原發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔、腦實(shí)質(zhì)出血早產(chǎn)兒腦室周圍白質(zhì)軟化（PVL）腦室周圍室管膜下-腦室內(nèi)出血（PVH-IVH）病變范圍和分布取決于腦成熟度、嚴(yán)重程度及持續(xù)時(shí)間腦室周圍白質(zhì)軟化（PVL）臨床表現(xiàn)取決于缺氧持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度根據(jù)意識(shí)、肌張力、原始反射改變、有無驚厥、病程及預(yù)后等，分為輕、中、重三度意識(shí)過度興奮嗜睡、遲鈍昏迷肌張力正常減低松軟原始反射擁抱反射稍活躍減弱消失吸吮反射正常減弱消失驚厥無常有頻繁發(fā)作中樞性呼吸衰竭無無或輕常有瞳孔改變無無或縮小不對(duì)稱或擴(kuò)大前囟張力正常正?；蛏燥枬M飽滿緊張病程及預(yù)后興奮癥狀在24小癥狀在多在1周末病死率高，多在時(shí)內(nèi)最明顯，3天消失，10天后仍不1周內(nèi)死亡，存活內(nèi)漸消失，預(yù)后好消失者可能有后遺癥癥狀可持續(xù)數(shù)周，后遺癥可能性大分度輕度中度重度

HIE臨床分度輔助檢查血清肌酸磷酸激酶同工酶神經(jīng)元特異性烯醇化酶腰穿B超CT掃描（MRI）核磁共振氫質(zhì)子磁共振波譜（1HMRS）腦電圖腰穿無圍生期窒息史，需要排除其他疾病引起的腦病時(shí)進(jìn)行，應(yīng)行腦脊液常規(guī)、生化及腦特異性肌酸激酶檢測(cè)輔助檢查無創(chuàng)價(jià)廉床邊操作動(dòng)態(tài)隨訪對(duì)PVH-IVH、PVL及囊性病變較高敏感性

頭顱B超輔助檢查CT掃描了解腦水腫范圍了解顱內(nèi)出血類型對(duì)判斷預(yù)后有一定參考價(jià)值最適檢查時(shí)間生后2～5天輔助檢查磁共振成像

(MRI)分辯率高，三維成像，顯示清晰無創(chuàng)能清晰顯示B超或CT不易探及的部位對(duì)于足月兒和早產(chǎn)兒腦損傷的判斷均有較強(qiáng)的敏感性輔助檢查腦電圖客觀反映腦損害程度判斷預(yù)后有助于驚厥的診斷

在生后1周內(nèi)檢查，表現(xiàn)為腦電活動(dòng)延遲，異常放電，背景活動(dòng)異常(以低電壓和爆發(fā)抑制為主)等輔助檢查中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)新生兒學(xué)組制定的

足月兒HIE診斷標(biāo)準(zhǔn)(2005)診斷

有明確的可導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)窘迫的異常產(chǎn)科病史，以及嚴(yán)重的胎兒宮內(nèi)窘迫表現(xiàn)（胎心<100次，持續(xù)5min以上和(或)羊水Ⅲ度污染），或在分娩過程中有明顯窒息史出生時(shí)有重度窒息，指Apgar

評(píng)分1min≤3分,并延續(xù)至5min時(shí)仍≤5分；或出生時(shí)臍動(dòng)脈血?dú)鈖H≤7

足月兒HIE診斷標(biāo)準(zhǔn)出生后不久出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，并持續(xù)24h以上如意識(shí)改變(過度興奮、嗜睡、昏迷)，肌張力改變(增高或減弱)，原始反射異常(吸吮、擁抱反射減弱或消失)，驚厥，腦干征狀(呼吸節(jié)律改變、瞳孔改變、對(duì)光反應(yīng)遲鈍或消失)和前肉張力增高;排除電解質(zhì)紊亂、顱內(nèi)出血和產(chǎn)傷等原因引起的抽搐，以及宮內(nèi)感染、遺傳代謝性疾病和其他先天性疾病所引起的腦損傷

確診同時(shí)具備以上4條擬診病例第4條暫不能確定者目前尚無早產(chǎn)兒HIE診斷標(biāo)準(zhǔn)！

三項(xiàng)支持三項(xiàng)對(duì)癥治療控制驚厥治療腦水腫新生兒期后治療

治療三項(xiàng)支持治療中心維持良好的通氣功能關(guān)鍵措施維持腦和全身良好的血液灌維持血糖正常高值（4.16～5.55mmol/L，75～100mg/dl）治療維持良好的通氣功能—支持療法的中心保持PaO2>60～80mmHgPaCO2和pH在正常范圍避免PaO2過高或PaCO2過低支持治療1維