ESMO+2015+共識指南更新課件

ESMO2015共識指南更新

---mCRC整體治療策略王莉首都醫(yī)科附屬北京潞河醫(yī)院腫瘤科2016.04ESMO2015共識指南更新

---mCRC整體治療策略王1聲明該資料僅供供內(nèi)部學習使用，不可復(fù)制，不可散發(fā)，不可作為臨床用藥指導聲明該資料僅供供內(nèi)部學習使用，不可復(fù)制，不可散發(fā)，不可作2ESMO臨床實踐指南的制定流程由GLWG發(fā)布，簡明直接，更新較慢（上一版2010年）診療指南2007以后，由CC發(fā)布，較多討論，更新快，每年2次會議。最近版本2012年9月發(fā)布共識指南ESMO臨床實踐指南的制定流程由GLWG發(fā)布，簡明直接，更3強化治療

(組1)中度強化治療(組2)否否否否否是是是是患者能否承受高強度化療?A 化療后潛在可切除

？患者是否能夠承受大型手術(shù)?B 出現(xiàn)癥狀或前兆

?

腫瘤快速進展?C 極晚期/大塊病灶

?非強化/序貫治療(組3)患者能否耐受高強度化療?是是否SchmollH-J,etal.AnnOncol2012;23:2479–25162012ESMO：mCRC分組及治療目標強化治療(組1)中度強化治療(組2)否否否否否是是是是42014ESMOmCRC臨床實踐指南E.VanCutsem.AnnOncol(2014)25(suppl3):iii1-iii92014年09月4日，ESMO官方雜志AnnalsofOncology在線發(fā)表2014ESMOmCRC臨床實踐指南E.VanCut52014ESMO指南:目標導向的治療策略VanCutsemE,etal.AnnOncol2014;00(0):iii1-iii9.治愈初始可切快速縮小腫瘤/疾病控制疾病惡化伴有癥狀組2疾病控制/低毒無癥狀組3患者目標并非所有患者需要高強度治療最大程度縮小腫瘤潛在可切組1治療強度組0三藥/雙藥+靶向治療雙藥+靶向治療持續(xù)治療誘導

+維持手術(shù)低毒雙藥/單藥+靶向治療FOLFOX圍術(shù)期化療2014ESMO指南:目標導向的治療策略VanCutse62015ESMO共識指南更新2015ESMO共識指南更新72015ESMOmCRC共識:框架結(jié)構(gòu)診斷治療策略MDT選擇最佳治療策略分子病理及生物標志物RAS/RAF和MSI化療敏感性/毒性生物標志物新興標志物/新興技術(shù)外科轉(zhuǎn)移性疾病的切除特殊情況全身治療細胞毒藥物生物靶向制劑策略性考量局部和毀損性治療，寡轉(zhuǎn)移疾病初始可切除mCRC肝轉(zhuǎn)移：圍手術(shù)期治療初始不可切除mCRC肝轉(zhuǎn)移：轉(zhuǎn)化為治療目標寡轉(zhuǎn)移性疾病彌散轉(zhuǎn)移性疾病臨床適合患者，目標是疾病控制臨床適合患者，目標是腫瘤退縮一線全身治療維持治療二線治療聯(lián)合靶向抗EGFR制劑在后線治療的應(yīng)用三線及后續(xù)治療老年患者的治療個體化醫(yī)學療效評估和隨訪2015ESMOmCRC共識:框架結(jié)構(gòu)診斷初始不可切除8ESMO指南結(jié)構(gòu)比較ESMO指南結(jié)構(gòu)比較9疾病/患者分類的更新疾病/患者分類的更新10ESMO舊分類ESMO舊分類11疾病/患者分類舊分類：將“疾病本質(zhì)”和“患者狀況”混合更多基于技術(shù)標準缺乏疾病本質(zhì)的預(yù)判：可切除的可能是廣泛性疾病局限性疾病可能是不可切除一些廣泛性疾病療效很好而在治療后“轉(zhuǎn)化”未有充分認識到非手術(shù)的局部治療價值疾病/患者分類舊分類：122015ESMO新分類：mCRC身體狀況分類：FitvsUnfit臨床決策時先行疾病本質(zhì)分類：局限性mCRC（寡轉(zhuǎn)移）vs廣泛性mCRC制定具體治療方法的核心2015ESMO新分類：mCRC身體狀況分類：13“寡轉(zhuǎn)移”O(jiān)ligometastasis概念提出：1995年芝加哥大學：生物科學系前主任SamuelHellman和醫(yī)學中心放射和分子治療科主任RalphWeichselbaum提出定義：寡轉(zhuǎn)移指腫瘤轉(zhuǎn)移過程中的一種中間狀態(tài),它是介于局限性原發(fā)瘤及廣泛性轉(zhuǎn)移瘤之間生物侵襲性較溫和的階段，在這個階段中，原發(fā)性腫瘤只引起少數(shù)局部的繼發(fā)性腫瘤，通常≤5個。代表潛在可治療的狀態(tài)，治療的關(guān)鍵是手術(shù)、放療和射頻消融等局部治療，同時應(yīng)用全身化療兼顧預(yù)防進一步的遠處轉(zhuǎn)移。目前肺癌、乳腺癌、前列腺癌……..結(jié)直腸癌概念延伸：寡復(fù)發(fā)：oligo-recurrence同時性寡轉(zhuǎn)移：sync-oligometastasis“寡轉(zhuǎn)移”O(jiān)ligometastasis概念提出：1995年14mCRC寡轉(zhuǎn)移的重要性寡轉(zhuǎn)移的治療終點：NED（無瘤狀態(tài)）寡轉(zhuǎn)移的治療原則：全身治療+局部治療（包括手術(shù)）寡轉(zhuǎn)移的治療核心：最佳的圍手術(shù)期治療方案對于所有的OMD患者，除了手術(shù)以外，均應(yīng)考慮積極的局部治療，可以和手術(shù)聯(lián)合使用；如因伴發(fā)病、估計殘余器官功能不足或其他因素而無法手術(shù)的OMD，更應(yīng)積極應(yīng)用各種局部治療手段來配合全身化療。常用的非手術(shù)局部治療手段包括：各種消融術(shù)（射頻、微波、冷凍等）、立體定向放療（SBRT）、高劑量近距離放療、放射性栓塞治療等。mCRC寡轉(zhuǎn)移的重要性寡轉(zhuǎn)移的治療終點：NED（無瘤狀態(tài)）對15mCRC寡轉(zhuǎn)移的重要性可切除mCRC可局部治療mCRCmCRC寡轉(zhuǎn)移的重要性可切除mCRC可局部治療mCRC16改善mCRC生存的關(guān)鍵問題改善mCRC生存的關(guān)鍵問題17提高一線治療的療效-個體化選擇最佳治療創(chuàng)造“治愈的機會”-轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)切除（和其他局部毀損性治療）改善mCRC生存的關(guān)鍵因素采用“治療的延續(xù)”-在不同線數(shù)的治療中采用最佳療法提高一線治療的療效-個體化選擇最佳治療創(chuàng)造“治愈的機會”-18一線治療決策制定的驅(qū)動因素腫瘤特征患者特征治療特征臨床表現(xiàn)腫瘤負擔腫瘤部位年齡毒性腫瘤生物學體力狀態(tài)靈活性RAS突變狀態(tài)器官功能社會經(jīng)濟因素BRAF突變狀態(tài)合并癥生活質(zhì)量患者預(yù)期和偏好一線治療決策制定的驅(qū)動因素腫瘤特征患者特征治療特征臨床表現(xiàn)年19如何制定mCRC一線治療策略？如何制定mCRC一線治療策略？20ESMO+2015+共識指南更新課件21mCRC一線治療選擇中最重要的問題患者臨床上是否適合接受標準治療？

Fit/UnfitmCRC一線治療選擇中最重要的問題患者臨床上是否適合接受標準22一線治療決策制定的驅(qū)動因素腫瘤特征患者特征治療特征臨床表現(xiàn)腫瘤負擔腫瘤部位年齡毒性腫瘤生物學體力狀態(tài)靈活性RAS突變狀態(tài)器官功能社會經(jīng)濟因素BRAF突變狀態(tài)合并癥生活質(zhì)量患者預(yù)期和偏好一線治療決策制定的驅(qū)動因素腫瘤特征患者特征治療特征臨床表現(xiàn)年23mCRC一線治療選擇中最重要的問題患者臨床上是否適合接受標準治療？

Fit/Unfit患者的治療目標是什么？所有涉及臨床適合患者的治療決策，必須由MDT根據(jù)相應(yīng)的分子分析制定mCRC一線治療選擇中最重要的問題患者臨床上是否適合接受標準24以治療目標為導向的臨床治療策略治愈初始可切快速縮小腫瘤/疾病控制疾病惡化伴有癥狀組2疾病控制/低毒無癥狀組3患者目標最大程度縮小腫瘤潛在可切組1治療強度組0手術(shù)轉(zhuǎn)化優(yōu)先全程管理圍術(shù)期以治療目標為導向的臨床治療策略治愈初始可切快速縮小腫瘤/疾病25初始可切除mCRC：圍手術(shù)期治療策略治愈初始可切快速縮小腫瘤/疾病控制疾病惡化伴有癥狀組2疾病控制/低毒無癥狀組3患者目標最大程度縮小腫瘤潛在可切組1治療強度組0手術(shù)圍術(shù)期初始可切除mCRC：圍手術(shù)期治療策略治愈初始可切快速縮小腫瘤26初始可切除mCRC：圍手術(shù)期治療策略可切除新輔助化療手術(shù)/局部治療輔助化療手術(shù)/局部治療輔助化療關(guān)鍵是確定治療順序：新輔助化療vs直接手術(shù)?圍手術(shù)期治療的方案選擇:控制毒性初始可切除mCRC：圍手術(shù)期治療策略可切除新輔助手術(shù)/輔助化27初始可切除mCRC:ESMO2015DArnold,etal.WCGIC2015預(yù)后信息技術(shù)標準FOLFOX圍手術(shù)期化療（或最好的全身治療方案）FOLFOX圍手術(shù)期化療不做術(shù)期化療（或潛在的輔助化療）轉(zhuǎn)化治療用最好的全身治療方案差好極好容易困難注：術(shù)前新輔助尚無標準指證術(shù)后輔助有共識不推薦靶向藥物初始可切除mCRC:ESMO2015DArnold,28可切除mCRC的預(yù)后信息參考因素多個轉(zhuǎn)移灶最大徑≥5cm原發(fā)灶切除距離轉(zhuǎn)移瘤出現(xiàn)的時間（同時性轉(zhuǎn)移為0）原發(fā)瘤淋巴結(jié)陽性腫瘤標記物（CEA）升高2012ESMO結(jié)直腸癌處理專家共識指南Schmoll,etal.AnnOncol2012;23:2479-2516可切除mCRC的預(yù)后信息參考因素多個轉(zhuǎn)移灶2012ESMO29以轉(zhuǎn)化為治療目標的群體治愈初始可切快速縮小腫瘤/疾病控制疾病惡化伴有癥狀組2疾病控制/低毒無癥狀組3患者目標最大程度縮小腫瘤潛在可切組1治療強度組0手術(shù)轉(zhuǎn)化優(yōu)先以轉(zhuǎn)化為治療目標的群體治愈初始可切快速縮小腫瘤/疾病惡化伴有30ESMO2015：轉(zhuǎn)化治療中靶向藥物的推薦DArnold,etal.WCGIC2015RAS野生型：優(yōu)先考慮FOLFOX/FOLFIRI+抗EGFR制劑（西妥昔單抗或帕尼單抗）；也可使用貝伐單抗RAS突變：FOLFOXIRI+貝伐單抗ESMO2015：轉(zhuǎn)化治療中靶向藥物的推薦DArnold31彌散轉(zhuǎn)移性疾?。喝坦芾碇斡跏伎汕锌焖倏s小腫瘤/疾病控制疾病惡化伴有癥狀組2疾病控制/低毒無癥狀組3患者目標最大程度縮小腫瘤潛在可切組1治療強度組0手術(shù)全程管理彌散轉(zhuǎn)移性疾?。喝坦芾碇斡跏伎汕锌焖倏s小腫瘤/疾病惡化伴32彌散轉(zhuǎn)移性疾?。喝坦芾硗扑]的一線治療方案為化療(單藥/雙聯(lián))聯(lián)合貝伐珠單抗，對于RAS野生型疾病患者，可使用EGFR抗體治療患者應(yīng)每2-3個月進行一次評估。若存在疾病控制良好征象，患者應(yīng)繼續(xù)接受治療，如果2次重新評估后存在疾病控制良好征象，則應(yīng)考慮首選積極維持治療彌散轉(zhuǎn)移性疾?。喝坦芾硗扑]的一線治療方案為化療(單藥/雙聯(lián)33mCRC一線治療選擇中最重要的問題患者臨床上是否適合接受標準治療？

Fit/Unfit患者的治療目標是什么？所有涉及臨床適合患者的治療決策，必須由MDT根據(jù)相應(yīng)的分子分析制定患者需要哪一種治療強度的化療方案？單藥化療+/-Bev兩藥化療+/-靶向藥物三藥化療+/-Bev應(yīng)該結(jié)合分子分型來決定最佳的全身治療方案mCRC一線治療選擇中最重要的問題患者臨床上是否適合接受標準34個體化醫(yī)療-基于分子分型個體化醫(yī)療-基于分子分型35BRAF突變狀態(tài)療效分析：

一項納入2530例患者的研究BRAF突變狀態(tài)療效分析：

一項納入2530例患者的研究36BRAF突變型患者的OS更短，后續(xù)接受治療比例更低Seligmann,etal.ASCO20151L治療

BRAFMTvsBRAFWTOS1L治療BRAFMT患者中位OS明顯縮短；接受2L治療的BRAFMT僅有39%，而BRAFWT患者為60%OS預(yù)估時間(月)0612182430364200.250.500.751.00OS預(yù)估時間(月)03691215182400.250.500.751.00BRAFWT

BRAFMTHR=1.48

p<0.001BRAFWT

BRAFMTHR=1.17

p=0.33216.910.210.816.42L治療OSforBRAFMTvsBRAFWTBRAF突變型患者的OS更短，后續(xù)接受治療比例更低SeligBRAF突變患者在一線應(yīng)給予最強的治療方案氟尿嘧啶類藥物+貝伐珠單抗雙藥化療(FOLFOX,XELOXorFOLFIRI)+貝伐珠單抗雙藥化療(FOLFOXorFOLFIRI)+抗EGFR抗體三藥化療(FOLFOXIRI)+貝伐珠單抗三藥化療(FOLFOXIRI)+西妥昔單抗低強度高強度預(yù)后差的患者應(yīng)給予最強的治療方案BRAF突變患者在一線應(yīng)給予最強的治療方案氟尿嘧啶類藥物+38BRAF突變是預(yù)后差的指標，但仍然可以從

西妥昔單抗中獲益Abstract3506aOS和PFS的HR小于1且ORR的OR比大于1提示化療聯(lián)合西妥昔單抗較之單一化療具有生存優(yōu)勢;b在分層后的Cox比例風險模型中對治療效果進行似然比值檢驗BRAF突變是預(yù)后差的指標，但仍然可以從

西妥昔單抗中獲益A39TRIBE研究:BRAFMT患者接受三藥化療

聯(lián)合貝伐珠單抗是可選擇的方案中位OS,月n貝伐珠單抗+FOLFIRI貝伐珠單抗+FOLFOXIRIHR(95%CI)p值治療意向人群(ITT)50825.829.80.80(0.65–0.98)0.030RAS及BRAF可評估人群35724.928.60.84(0.66–1.07)0.159RAS及BRAFWT9333.541.70.77(0.46–1.27)0.522*RASMT23623.927.30.88(0.65–1.18)BRAFMT2810.719.00.54(0.24–1.20)RASWT12126.837.10.78(0.51–1.20)0.658*RASMT23623.927.30.88(0.65–1.18)*交互的P值Loupakis,etal.ASCO2015初治，不可手術(shù)mCRC

(N=508)貝伐珠單抗+

FOLFIRI*

(n=256)貝伐珠單抗+FOLFOXIRI*

(n=252)R貝伐珠單抗+

5-FU/LV

(n=114)貝伐珠單抗

+5-FU/LV

(n=130)PDPD誘導維持*Upto12cyclesTRIBE研究:BRAFMT患者接受三藥化療

聯(lián)合貝伐珠分子病理學和生物標志物RAS/RAF和MSI轉(zhuǎn)移性疾病當涉及抗EGFR單抗治療選擇時，RAS是療效預(yù)測標志物o轉(zhuǎn)移瘤或原發(fā)瘤組織均可用于RAS檢測在接受EGFR單抗西妥昔單抗和帕尼單抗治療之前，必須強制性檢測RAS基因狀態(tài)o如果RAS基因突變，不應(yīng)該給以抗EGFR治療，因為對患者可能會有傷害oRAS基因檢測（”擴展的”RAS檢測）至少應(yīng)該包括KRAS的第2、3、4外顯子和NRAS的第2、3、4外顯子BRAF基因狀態(tài)的評估應(yīng)該與RAS檢測一道進行，以便用于預(yù)后評估和/或潛在臨床試驗的篩選不推薦進行常規(guī)的MSI（微衛(wèi)星不穩(wěn)定性）檢測，除非用于遺傳咨詢分子病理學和生物標志物RAS/RAF和MSI化療敏感性/毒性生物標志物5-FU治療前不推薦常規(guī)測定DPD（二氫嘧啶脫氫酶）UGT（二磷酸尿嘧啶葡萄糖醛基轉(zhuǎn)移酶）1A1的基因表型檢測仍就是一個選擇，應(yīng)該在那些臨床懷疑酶缺乏的患者（主要表現(xiàn)為結(jié)合膽紅素降低），以及計劃給予的伊立替康劑量>180mg/m2的患者中開展UGT1A1基因表型測定在涉及奧沙利鉑的常規(guī)臨床實踐中，不推薦檢測ERCC1基因表達來指導治療決策，但可以在前瞻性臨床研究中來進行不推薦在常規(guī)臨床實踐中進行TS（胸苷酸合成酶）和TSER（胸苷酸合成酶增強區(qū)）的基因表型檢測化療敏感性/毒性生物標志物新興的技術(shù)盡管循環(huán)腫瘤細胞（CTC）的數(shù)目與mCRC患者的預(yù)后相關(guān)，但CTC評估的臨床應(yīng)用價值仍未明，因此不推薦使用應(yīng)用無細胞腫瘤DNA（cftDNA）液體活檢技術(shù)來指導治療決策，目前仍然處于臨床試驗的研究范疇，因此也不推薦用于常規(guī)臨床實踐全基因組、全外顯子組和全轉(zhuǎn)錄子組分析僅應(yīng)用于研究范疇新興的技術(shù)43特殊群體：老年（Unfit,benefit）治療強度相對弱的方案：卡培他濱+Bev減量的兩藥化療特殊群體：老年（Unfit,benefit）治療強度相對弱的44中/低強度化療聯(lián)合貝伐珠單抗顯著延長≥70老年患者PFSCunninghamD,etal.LancetOncol.2013;14(11):1077-1085;2.PriceTJ,etal.ASCO2011.Abstract510;3.AparicioT,etal.ASCO2015.Abstract3541.低強度(單藥化療)中等強度(doubletCT)≥70years≥75years≥75yearsAVEX1*貝伐珠單抗+卡培他濱vs卡培他濱n=140/n=140AGITGMAX2貝伐珠單抗+卡培他濱vs卡培他濱n=32/n=37PRODIGE203化療+貝伐珠單抗vs化療N=51/n=51結(jié)果中位PFSHR(95%CI)中位OSHR(95%CI)9.1vs5.10.53(0.41?0.69)20.7vs16.80.79(0.57?1.09)8.8vs5.615.7vs13.410.7vs7.80.60(0.4–0.95)21.7vs19.70.69(0.4–1.2)*StudywasnotpoweredtodetectdifferencesinOSbetweentreatmentarms.#CT,LV5FU2,FOLFOX,orFOLFIRIBev,bevacizumab;cape,capecitabine;PFS,progression-freesurvival;OS,overallsurvival;HR,hazardratio;CI,confidenceinterval;CT,chemotherapy.中/低強度化療聯(lián)合貝伐珠單抗顯著延長≥70老年患者PFSCu45基于2015年ESMO共識的mCRC治療策略治愈（NED）單純手術(shù)手術(shù)&圍手術(shù)期/術(shù)后化療疾病控制疾病進展不常見;

參考文獻化療+貝伐珠單抗化療+靶向藥物繼續(xù)治療；維持治療或暫停治療繼續(xù)治療；維持治療或暫停治療繼續(xù)治療BSC氟尿嘧啶類藥物+/–貝伐珠單抗減量雙藥化療，抗EGFR抗體再評估/每2-3個月評估腫瘤緩解情況RASWTRASMTBRAFMTRASWTRASMTBRAFMT腫瘤細胞減少（腫瘤縮?。﹙anCutsem,etal.WCGC2015.二線治療二線治療不耐受積極治療不耐受積極治療(但可能獲益)患者的臨床分類耐受積極治療高強度治療雙藥化療+

抗EGFR抗體疾病控制（控制進展）腫瘤細胞減少（縮瘤）雙藥化療+貝伐珠單抗疾病進展基于2015年ESMO共識的mCRC治療策略治愈（NED）單46mCRC一線治療選擇中最重要的問題患者臨床上是否適合接受標準治療？

Fit/Unfit患者的治療目標是什么？所有涉及臨床適合患者的治療決策，必須由MDT根據(jù)相應(yīng)的分子分析制定患者需要哪一種治療強度的化療方案？單藥化療+/-Bev兩藥化療+/-靶向藥物三藥化療+/-Bev應(yīng)該結(jié)合分子分型來決定最佳的全身治療方案mCRC一線治療選擇中最重要的問題患者臨床上是否適合接受標準47強化治療

(組1)中度強化治療(組2)否否否否否是是是是患者能否承受高強度化療?A 化療后潛在可切除

？患者是否能夠承受大型手術(shù)?B 出現(xiàn)癥狀或前兆

?

腫瘤快速進展?C 極晚期/大塊病灶

?非強化/序貫治療(組3)患者能否耐受高強度化療?是是否SchmollH-J,etal.AnnOncol2012;23:2479–25162012ESMO：mCRC分組及治療目標強化治療(組1)中度強化治療(組2)否否否否否是是是是48CRC肝轉(zhuǎn)移影像學診斷PDG-PET-CT：對于<1cm敏感性差(74.4%).優(yōu)勢鑒別腫瘤復(fù)發(fā)與術(shù)后疤痕；不足假陽性，在粘液腺癌，未分化癌、低分化癌由于腫瘤代謝水平低，PDG可不攝??；NCCN建議用于增強CT發(fā)現(xiàn)的不確定性質(zhì)病灶，以及造影劑過敏，腎功能不全等造影劑使用禁忌者；MRI：敏感性優(yōu)于CT，且對于小于<1cm病灶診斷更準確;清晰獲知病灶的數(shù)目，大小，位置，與第一、二肝門血管關(guān)系，獲知RO切除的可能性，預(yù)知切除肝轉(zhuǎn)移灶后殘余肝臟體積。CRC肝轉(zhuǎn)移影像學診斷PDG-PET-CT：對于<1cm敏感49小結(jié)辨識局限性mCRC患者群體，對潛在可治愈患者進行積極干預(yù)；基于疾病分類和治療目標的臨床決策，優(yōu)化mCRC整體治療策略；將患者根據(jù)身體狀況分為“適合”與“不適合”更是體現(xiàn)了“以人為本”的現(xiàn)代腫瘤治療理念；改善患者的生存。小結(jié)辨識局限性mCRC患者群體，對潛在可治愈患者進行積極干預(yù)50ESMO2015共識指南更新

---mCRC整體治療策略王莉首都醫(yī)科附屬北京潞河醫(yī)院腫瘤科2016.04ESMO2015共識指南更新

---mCRC整體治療策略王51聲明該資料僅供供內(nèi)部學習使用，不可復(fù)制，不可散發(fā)，不可作為臨床用藥指導聲明該資料僅供供內(nèi)部學習使用，不可復(fù)制，不可散發(fā)，不可作52ESMO臨床實踐指南的制定流程由GLWG發(fā)布，簡明直接，更新較慢（上一版2010年）診療指南2007以后，由CC發(fā)布，較多討論，更新快，每年2次會議。最近版本2012年9月發(fā)布共識指南ESMO臨床實踐指南的制定流程由GLWG發(fā)布，簡明直接，更53強化治療

(組1)中度強化治療(組2)否否否否否是是是是患者能否承受高強度化療?A 化療后潛在可切除

？患者是否能夠承受大型手術(shù)?B 出現(xiàn)癥狀或前兆

?

腫瘤快速進展?C 極晚期/大塊病灶

?非強化/序貫治療(組3)患者能否耐受高強度化療?是是否SchmollH-J,etal.AnnOncol2012;23:2479–25162012ESMO：mCRC分組及治療目標強化治療(組1)中度強化治療(組2)否否否否否是是是是542014ESMOmCRC臨床實踐指南E.VanCutsem.AnnOncol(2014)25(suppl3):iii1-iii92014年09月4日，ESMO官方雜志AnnalsofOncology在線發(fā)表2014ESMOmCRC臨床實踐指南E.VanCut552014ESMO指南:目標導向的治療策略VanCutsemE,etal.AnnOncol2014;00(0):iii1-iii9.治愈初始可切快速縮小腫瘤/疾病控制疾病惡化伴有癥狀組2疾病控制/低毒無癥狀組3患者目標并非所有患者需要高強度治療最大程度縮小腫瘤潛在可切組1治療強度組0三藥/雙藥+靶向治療雙藥+靶向治療持續(xù)治療誘導

+維持手術(shù)低毒雙藥/單藥+靶向治療FOLFOX圍術(shù)期化療2014ESMO指南:目標導向的治療策略VanCutse562015ESMO共識指南更新2015ESMO共識指南更新572015ESMOmCRC共識:框架結(jié)構(gòu)診斷治療策略MDT選擇最佳治療策略分子病理及生物標志物RAS/RAF和MSI化療敏感性/毒性生物標志物新興標志物/新興技術(shù)外科轉(zhuǎn)移性疾病的切除特殊情況全身治療細胞毒藥物生物靶向制劑策略性考量局部和毀損性治療，寡轉(zhuǎn)移疾病初始可切除mCRC肝轉(zhuǎn)移：圍手術(shù)期治療初始不可切除mCRC肝轉(zhuǎn)移：轉(zhuǎn)化為治療目標寡轉(zhuǎn)移性疾病彌散轉(zhuǎn)移性疾病臨床適合患者，目標是疾病控制臨床適合患者，目標是腫瘤退縮一線全身治療維持治療二線治療聯(lián)合靶向抗EGFR制劑在后線治療的應(yīng)用三線及后續(xù)治療老年患者的治療個體化醫(yī)學療效評估和隨訪2015ESMOmCRC共識:框架結(jié)構(gòu)診斷初始不可切除58ESMO指南結(jié)構(gòu)比較ESMO指南結(jié)構(gòu)比較59疾病/患者分類的更新疾病/患者分類的更新60ESMO舊分類ESMO舊分類61疾病/患者分類舊分類：將“疾病本質(zhì)”和“患者狀況”混合更多基于技術(shù)標準缺乏疾病本質(zhì)的預(yù)判：可切除的可能是廣泛性疾病局限性疾病可能是不可切除一些廣泛性疾病療效很好而在治療后“轉(zhuǎn)化”未有充分認識到非手術(shù)的局部治療價值疾病/患者分類舊分類：622015ESMO新分類：mCRC身體狀況分類：FitvsUnfit臨床決策時先行疾病本質(zhì)分類：局限性mCRC（寡轉(zhuǎn)移）vs廣泛性mCRC制定具體治療方法的核心2015ESMO新分類：mCRC身體狀況分類：63“寡轉(zhuǎn)移”O(jiān)ligometastasis概念提出：1995年芝加哥大學：生物科學系前主任SamuelHellman和醫(yī)學中心放射和分子治療科主任RalphWeichselbaum提出定義：寡轉(zhuǎn)移指腫瘤轉(zhuǎn)移過程中的一種中間狀態(tài),它是介于局限性原發(fā)瘤及廣泛性轉(zhuǎn)移瘤之間生物侵襲性較溫和的階段，在這個階段中，原發(fā)性腫瘤只引起少數(shù)局部的繼發(fā)性腫瘤，通?！?個。代表潛在可治療的狀態(tài)，治療的關(guān)鍵是手術(shù)、放療和射頻消融等局部治療，同時應(yīng)用全身化療兼顧預(yù)防進一步的遠處轉(zhuǎn)移。目前肺癌、乳腺癌、前列腺癌……..結(jié)直腸癌概念延伸：寡復(fù)發(fā)：oligo-recurrence同時性寡轉(zhuǎn)移：sync-oligometastasis“寡轉(zhuǎn)移”O(jiān)ligometastasis概念提出：1995年64mCRC寡轉(zhuǎn)移的重要性寡轉(zhuǎn)移的治療終點：NED（無瘤狀態(tài)）寡轉(zhuǎn)移的治療原則：全身治療+局部治療（包括手術(shù)）寡轉(zhuǎn)移的治療核心：最佳的圍手術(shù)期治療方案對于所有的OMD患者，除了手術(shù)以外，均應(yīng)考慮積極的局部治療，可以和手術(shù)聯(lián)合使用；如因伴發(fā)病、估計殘余器官功能不足或其他因素而無法手術(shù)的OMD，更應(yīng)積極應(yīng)用各種局部治療手段來配合全身化療。常用的非手術(shù)局部治療手段包括：各種消融術(shù)（射頻、微波、冷凍等）、立體定向放療（SBRT）、高劑量近距離放療、放射性栓塞治療等。mCRC寡轉(zhuǎn)移的重要性寡轉(zhuǎn)移的治療終點：NED（無瘤狀態(tài)）對65mCRC寡轉(zhuǎn)移的重要性可切除mCRC可局部治療mCRCmCRC寡轉(zhuǎn)移的重要性可切除mCRC可局部治療mCRC66改善mCRC生存的關(guān)鍵問題改善mCRC生存的關(guān)鍵問題67提高一線治療的療效-個體化選擇最佳治療創(chuàng)造“治愈的機會”-轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)切除（和其他局部毀損性治療）改善mCRC生存的關(guān)鍵因素采用“治療的延續(xù)”-在不同線數(shù)的治療中采用最佳療法提高一線治療的療效-個體化選擇最佳治療創(chuàng)造“治愈的機會”-68一線治療決策制定的驅(qū)動因素腫瘤特征患者特征治療特征臨床表現(xiàn)腫瘤負擔腫瘤部位年齡毒性腫瘤生物學體力狀態(tài)靈活性RAS突變狀態(tài)器官功能社會經(jīng)濟因素BRAF突變狀態(tài)合并癥生活質(zhì)量患者預(yù)期和偏好一線治療決策制定的驅(qū)動因素腫瘤特征患者特征治療特征臨床表現(xiàn)年69如何制定mCRC一線治療策略？如何制定mCRC一線治療策略？70ESMO+2015+共識指南更新課件71mCRC一線治療選擇中最重要的問題患者臨床上是否適合接受標準治療？

Fit/UnfitmCRC一線治療選擇中最重要的問題患者臨床上是否適合接受標準72一線治療決策制定的驅(qū)動因素腫瘤特征患者特征治療特征臨床表現(xiàn)腫瘤負擔腫瘤部位年齡毒性腫瘤生物學體力狀態(tài)靈活性RAS突變狀態(tài)器官功能社會經(jīng)濟因素BRAF突變狀態(tài)合并癥生活質(zhì)量患者預(yù)期和偏好一線治療決策制定的驅(qū)動因素腫瘤特征患者特征治療特征臨床表現(xiàn)年73mCRC一線治療選擇中最重要的問題患者臨床上是否適合接受標準治療？

Fit/Unfit患者的治療目標是什么？所有涉及臨床適合患者的治療決策，必須由MDT根據(jù)相應(yīng)的分子分析制定mCRC一線治療選擇中最重要的問題患者臨床上是否適合接受標準74以治療目標為導向的臨床治療策略治愈初始可切快速縮小腫瘤/疾病控制疾病惡化伴有癥狀組2疾病控制/低毒無癥狀組3患者目標最大程度縮小腫瘤潛在可切組1治療強度組0手術(shù)轉(zhuǎn)化優(yōu)先全程管理圍術(shù)期以治療目標為導向的臨床治療策略治愈初始可切快速縮小腫瘤/疾病75初始可切除mCRC：圍手術(shù)期治療策略治愈初始可切快速縮小腫瘤/疾病控制疾病惡化伴有癥狀組2疾病控制/低毒無癥狀組3患者目標最大程度縮小腫瘤潛在可切組1治療強度組0手術(shù)圍術(shù)期初始可切除mCRC：圍手術(shù)期治療策略治愈初始可切快速縮小腫瘤76初始可切除mCRC：圍手術(shù)期治療策略可切除新輔助化療手術(shù)/局部治療輔助化療手術(shù)/局部治療輔助化療關(guān)鍵是確定治療順序：新輔助化療vs直接手術(shù)?圍手術(shù)期治療的方案選擇:控制毒性初始可切除mCRC：圍手術(shù)期治療策略可切除新輔助手術(shù)/輔助化77初始可切除mCRC:ESMO2015DArnold,etal.WCGIC2015預(yù)后信息技術(shù)標準FOLFOX圍手術(shù)期化療（或最好的全身治療方案）FOLFOX圍手術(shù)期化療不做術(shù)期化療（或潛在的輔助化療）轉(zhuǎn)化治療用最好的全身治療方案差好極好容易困難注：術(shù)前新輔助尚無標準指證術(shù)后輔助有共識不推薦靶向藥物初始可切除mCRC:ESMO2015DArnold,78可切除mCRC的預(yù)后信息參考因素多個轉(zhuǎn)移灶最大徑≥5cm原發(fā)灶切除距離轉(zhuǎn)移瘤出現(xiàn)的時間（同時性轉(zhuǎn)移為0）原發(fā)瘤淋巴結(jié)陽性腫瘤標記物（CEA）升高2012ESMO結(jié)直腸癌處理專家共識指南Schmoll,etal.AnnOncol2012;23:2479-2516可切除mCRC的預(yù)后信息參考因素多個轉(zhuǎn)移灶2012ESMO79以轉(zhuǎn)化為治療目標的群體治愈初始可切快速縮小腫瘤/疾病控制疾病惡化伴有癥狀組2疾病控制/低毒無癥狀組3患者目標最大程度縮小腫瘤潛在可切組1治療強度組0手術(shù)轉(zhuǎn)化優(yōu)先以轉(zhuǎn)化為治療目標的群體治愈初始可切快速縮小腫瘤/疾病惡化伴有80ESMO2015：轉(zhuǎn)化治療中靶向藥物的推薦DArnold,etal.WCGIC2015RAS野生型：優(yōu)先考慮FOLFOX/FOLFIRI+抗EGFR制劑（西妥昔單抗或帕尼單抗）；也可使用貝伐單抗RAS突變：FOLFOXIRI+貝伐單抗ESMO2015：轉(zhuǎn)化治療中靶向藥物的推薦DArnold81彌散轉(zhuǎn)移性疾?。喝坦芾碇斡跏伎汕锌焖倏s小腫瘤/疾病控制疾病惡化伴有癥狀組2疾病控制/低毒無癥狀組3患者目標最大程度縮小腫瘤潛在可切組1治療強度組0手術(shù)全程管理彌散轉(zhuǎn)移性疾?。喝坦芾碇斡跏伎汕锌焖倏s小腫瘤/疾病惡化伴82彌散轉(zhuǎn)移性疾病：全程管理推薦的一線治療方案為化療(單藥/雙聯(lián))聯(lián)合貝伐珠單抗，對于RAS野生型疾病患者，可使用EGFR抗體治療患者應(yīng)每2-3個月進行一次評估。若存在疾病控制良好征象，患者應(yīng)繼續(xù)接受治療，如果2次重新評估后存在疾病控制良好征象，則應(yīng)考慮首選積極維持治療彌散轉(zhuǎn)移性疾病：全程管理推薦的一線治療方案為化療(單藥/雙聯(lián)83mCRC一線治療選擇中最重要的問題患者臨床上是否適合接受標準治療？

Fit/Unfit患者的治療目標是什么？所有涉及臨床適合患者的治療決策，必須由MDT根據(jù)相應(yīng)的分子分析制定患者需要哪一種治療強度的化療方案？單藥化療+/-Bev兩藥化療+/-靶向藥物三藥化療+/-Bev應(yīng)該結(jié)合分子分型來決定最佳的全身治療方案mCRC一線治療選擇中最重要的問題患者臨床上是否適合接受標準84個體化醫(yī)療-基于分子分型個體化醫(yī)療-基于分子分型85BRAF突變狀態(tài)療效分析：

一項納入2530例患者的研究BRAF突變狀態(tài)療效分析：

一項納入2530例患者的研究86BRAF突變型患者的OS更短，后續(xù)接受治療比例更低Seligmann,etal.ASCO20151L治療

BRAFMTvsBRAFWTOS1L治療BRAFMT患者中位OS明顯縮短；接受2L治療的BRAFMT僅有39%，而BRAFWT患者為60%OS預(yù)估時間(月)0612182430364200.250.500.751.00OS預(yù)估時間(月)03691215182400.250.500.751.00BRAFWT

BRAFMTHR=1.48

p<0.001BRAFWT

BRAFMTHR=1.17

p=0.33216.910.210.816.42L治療OSforBRAFMTvsBRAFWTBRAF突變型患者的OS更短，后續(xù)接受治療比例更低SeligBRAF突變患者在一線應(yīng)給予最強的治療方案氟尿嘧啶類藥物+貝伐珠單抗雙藥化療(FOLFOX,XELOXorFOLFIRI)+貝伐珠單抗雙藥化療(FOLFOXorFOLFIRI)+抗EGFR抗體三藥化療(FOLFOXIRI)+貝伐珠單抗三藥化療(FOLFOXIRI)+西妥昔單抗低強度高強度預(yù)后差的患者應(yīng)給予最強的治療方案BRAF突變患者在一線應(yīng)給予最強的治療方案氟尿嘧啶類藥物+88BRAF突變是預(yù)后差的指標，但仍然可以從

西妥昔單抗中獲益Abstract3506aOS和PFS的HR小于1且ORR的OR比大于1提示化療聯(lián)合西妥昔單抗較之單一化療具有生存優(yōu)勢;b在分層后的Cox比例風險模型中對治療效果進行似然比值檢驗BRAF突變是預(yù)后差的指標，但仍然可以從

西妥昔單抗中獲益A89TRIBE研究:BRAFMT患者接受三藥化療

聯(lián)合貝伐珠單抗是可選擇的方案中位OS,月n貝伐珠單抗+FOLFIRI貝伐珠單抗+FOLFOXIRIHR(95%CI)p值治療意向人群(ITT)50825.829.80.80(0.65–0.98)0.030RAS及BRAF可評估人群35724.928.60.84(0.66–1.07)0.159RAS及BRAFWT9333.541.70.77(0.46–1.27)0.522*RASMT23623.927.30.88(0.65–1.18)BRAFMT2810.719.00.54(0.24–1.20)RASWT12126.837.10.78(0.51–1.20)0.658*RASMT23623.927.30.88(0.65–1.18)*交互的P值Loupakis,etal.ASCO2015初治，不可手術(shù)mCRC

(N=508)貝伐珠單抗+

FOLFIRI*

(n=256)貝伐珠單抗+FOLFOXIRI*

(n=252)R貝伐珠單抗+

5-FU/LV

(n=114)貝伐珠單抗

+5-FU/LV

(n=130)PDPD誘導維持*Upto12cyclesTRIBE研究:BRAFMT患者接受三藥化療

聯(lián)合貝伐珠分子病理學和生物標志物RAS/RAF和MSI轉(zhuǎn)移性疾病當涉及抗EGFR單抗治療選擇時，RAS是療效預(yù)測標志物o轉(zhuǎn)移瘤或原發(fā)瘤組織均可用于RAS檢測在接受EGFR單抗西妥昔單抗和帕尼單抗治療之前，必須強制性檢測RAS基因狀態(tài)o如果RAS基因突變，不應(yīng)該給以抗EGFR治療，因為對患者可能會有傷害oRAS基因檢測（”擴展的”RAS檢測）至少應(yīng)該包括KRAS的第2、3、4外顯子和NRAS的第2、3、4外顯子BRAF基因狀態(tài)的評估應(yīng)該與RAS檢測一道進行，以便用于預(yù)后評估和/或潛在臨床試驗的篩選不推薦進行常規(guī)的MSI（微衛(wèi)星不穩(wěn)定性）檢測，除非用于遺傳咨詢分子病理學和生物標志物RAS/RAF和MSI化療敏感性/毒性生物標志物5-FU治療前不推薦常規(guī)測定DPD（二氫嘧啶脫氫酶）UGT（二磷酸尿嘧啶葡萄糖醛基轉(zhuǎn)移酶）1A1的基因表型檢測仍就是一個選擇，應(yīng)該在那些臨床懷疑酶缺乏的患者（主要表現(xiàn)為結(jié)合膽紅素降低），以及計劃給予的伊立替康劑量>180mg/m2的患者中開展UGT1A1基因表型測定在涉及奧沙利鉑的常規(guī)臨床實踐中，不推薦檢測ERCC1基因表達來指導治療決策，但可以在前瞻性臨床研究中來進行不推薦在常規(guī)臨床實踐中進行TS（胸苷酸合成酶）和TSER（胸苷酸合成酶增強區(qū)）的基因表型檢測化療敏感性/毒性生物標志物新興的技術(shù)盡管循環(huán)腫瘤細胞（CTC）的數(shù)目與mCRC患者的預(yù)后相關(guān)，但CTC評估的臨床應(yīng)用價值仍未明，因此不推薦使用應(yīng)用無細胞腫瘤DNA（cftDNA）液體活檢技術(shù)來指導治療決策，目前仍然處于臨床試驗的研究范疇，因此也不推薦用于常規(guī)臨床實踐全基因組、全外顯子組和全轉(zhuǎn)錄子組分析僅應(yīng)用于研究范疇新興的技術(shù)93特殊群體：老年（Unfit,benefit）治療強度相對弱的方案：卡培他濱+Bev減量的兩藥化療特殊群體：老年（Unfit,benefit）治療強度相對弱的94中/低強度化療聯(lián)合貝伐珠單抗顯著延長≥70老年患者PFSCunninghamD,etal.LancetOncol.2013;14(11):1077-1085;2.PriceTJ,etal.ASCO2011.Abstract510;3.AparicioT,etal.ASCO2015.Abstract3541.低強度(單藥化療)中等強度(doubletCT)≥70years≥75years≥75yearsAVEX1*貝伐珠單抗+卡培他濱vs卡培他濱n=140/n=140AGITGMAX2貝伐珠單抗+卡培他濱