IBS的小劑量阿米替林療法及其基因多態(tài)性

阿米替林治療腹瀉型腸易激綜合征的量效關(guān)系及與CYP2D6基因

多態(tài)性的相關(guān)性研究試驗(yàn)單位：廣州市第一人民醫(yī)院南沙醫(yī)院申辦單位：廣州市第一人民醫(yī)院南沙醫(yī)院方案設(shè)計(jì)：賈林一、研究背景腸易激綜合征（IrritableBowelSyndrome,IBS）是一種以腹痛或腹部不適伴有糞便性狀和排糞習(xí)慣改變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)的功能性胃腸病，其中腹瀉型IBS亞型（IBS-D）占比最大。我們研究發(fā)現(xiàn)難治性IBS約占IBS患者的23.6%，難治性IBS-D的抑郁癥狀、焦慮癥狀伴發(fā)率高且程度嚴(yán)重，患者就診和腸鏡檢查次數(shù)多，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量和增加醫(yī)療費(fèi)用，逐漸成為消化?？漆t(yī)生的診療重點(diǎn)IE。阿米替林（AMT）為三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）的代表性藥物，臨床上常用劑量為100-300mg/天，但因大劑量AMT易出現(xiàn)抗膽堿能樣和抗組胺方面的副反應(yīng)致患者不能耐受，從而被新型抗焦慮抑郁藥物所取代。近年較多研究發(fā)現(xiàn)小劑量AMT可有助于緩解非便秘型IBS患者的癥狀，但其起效劑量顯著低于其抗抑郁的起效劑量［3-6］，且起效快和不良反應(yīng)小。2014年美國(guó)胃腸病協(xié)會(huì)（AGA）指南對(duì)TCA治療IBS進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果表明TCA可輕度改善IBS的腹痛及總體癥狀，因此推薦TCA用于IBS治療。［門1、小劑量阿米替林的療效及其副反應(yīng)早在上世紀(jì)70年代，Blashki等⑻就開始嘗試采用較小劑量的阿米替林（75mg/d）治療抑郁癥。直到1998年，Rajagopalan等⑶首次開展小劑量AMT（25-75mg/d）治療IBS的前瞻隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，第一周劑量25mg/d，第二周劑量50mg/d，第三周以后劑量75mg/d，以患者自述整體癥狀緩解率作為療效觀察指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)治療12周后AMT組有效率為63.6%，顯著優(yōu)于安慰劑組的27.3%。但該研究并未對(duì)IBS亞型進(jìn)行具體分類，樣本量較少，失訪率高達(dá)45%，治療第三周后的AMT使用量仍高達(dá)75mg/d。2005年，Morgan等⑷使用小劑量AMT（50mg/d）治療以腹痛癥狀為主的IBS患者，4周療程結(jié)束后的AMT組有效率為59.1%，顯著優(yōu)于安慰劑組（22.7%）；但該研究樣本量少，療效評(píng)價(jià)指標(biāo)單一，也未詳細(xì)探討AMT的治療副反應(yīng)。2008年，Vahedi等⑸使用超小劑量AMT（10mg/d）治療腹瀉型IBS患者，8周治療后AMT組整體有效率為68%，顯著優(yōu)于常規(guī)組（28%），且超小劑量AMT副反應(yīng)小，患者多能耐受；但該研究樣本量少且安慰劑效應(yīng)高，很難精確定義超小劑量AMT對(duì)IBS每種癥狀的確切療效，且未進(jìn)行藥物濃度檢測(cè)，故也難以明確小劑量AMT治療IBS的有效藥物濃度。2012年，Sohn等⑹開展一項(xiàng)超小劑量AMT（10mg/d）治療IBS-D的多中心前瞻隨機(jī)對(duì)照研究，4周治療的總體有效率是66%，但口十、便秘等副反應(yīng)發(fā)生率仍較高，提示即使小劑量AMT治療IBS-D的臨床療效較好，但仍要關(guān)注副反應(yīng)情況。2014年，我們課題組開展小劑量AMT（25mg/d）治療難治性腹瀉型IBS及其隨訪研究，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)經(jīng)過4周治療后其能顯著緩解患者的腹痛、腹瀉、腹脹、排便不盡感等癥狀，對(duì)睡眠及生活質(zhì)量也有明顯改善，且撤藥后的長(zhǎng)期療效較佳；但該研究為自身治療前后對(duì)照，并未設(shè)計(jì)對(duì)照組，說服力有限wo】。2015年，Talley等m開展了為期12周的小劑量AMT（50mg/d）治療功能性消化不良的多中心前瞻研究，發(fā)現(xiàn)AMT組的臨床療效明顯優(yōu)于西酞普蘭及安慰劑，對(duì)上腹痛綜合征亞型及胃排空功能正常的患者療效更佳，對(duì)FD-IBS重疊患者的臨床有效率更高達(dá)53%?？偟膩碚f，小劑量AMT（10-75mg/d）治療IBS具有較好的臨床療效，特別是對(duì)于有腹痛和腹瀉癥狀的IBS-D患者，但上述研究多屬短期療效分析，樣本量較少，劑量不一，采用的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)各盡不相同，也沒詳盡記錄阿米替林的副反應(yīng)，鑒于國(guó)人跟西方人的體質(zhì)存在較大差異，有必要探究出適合國(guó)人的小劑量阿米替林療法。AMT副反應(yīng)及其嚴(yán)重程度與使用劑量密切相關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)道，阿米替林（75mg/d）的不良反應(yīng)包括嗜睡（80.7%）、口干（69.2%）、注意力不集中（53.8%）、鎮(zhèn)靜（34.6%）、直立性低血壓（30.8%）、惡心嘔吐（19.2%）、健忘（17.4%）、體質(zhì)量增加（15.4%）、視物模糊（13.5%）、便秘（2%）［12］。而小劑量AMT（25mg/d）治療IBS-D的不良反應(yīng)有口干79例（79.8%），嗜睡77例（77.8%），便秘18例（18.2%），頭暈20例（20.2%），晨起乏力14例（14.1%），但癥狀輕微，患者多可耐受［10］。QT間期延長(zhǎng)是抗抑郁藥的常見副反應(yīng)，其中以TCAs最易發(fā)生，而TCAs中又以阿米替林最為常見。CastroVM等"通過回顧性分析38397例服用抗抑郁藥期間的心電圖情況，發(fā)現(xiàn)阿米替林可引起QTc延長(zhǎng)，且與AMT劑量呈正相關(guān)。Stefang等分析了59名服用AMT患者的血藥濃度及進(jìn)行心電圖檢查，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)阿米替林致QTc延長(zhǎng)與阿米替林血藥濃度呈正相關(guān)。2、小劑量阿米替林的血藥濃度與CYP2D6基因多態(tài)性抗抑郁藥臨床療效和副反應(yīng)與血藥濃度有關(guān)，而血藥濃度則與性別、年齡、抽煙和基因多態(tài)性等因素有關(guān)。Ulrich等［15］認(rèn)為AMT療效與其血藥濃度有關(guān)，且存在“濃度治療窗”（最佳藥物濃度在70-200ng/ml），血藥濃度過高或過低都會(huì)降低臨床療效。阿米替林主要在肝臟代謝，活性代謝產(chǎn)物為去甲替林，F(xiàn)ranke等［⑹指出阿米替林濃度(AT)與去甲替林濃度(NT)之比(AT/NT)可有效預(yù)測(cè)臨床療效，當(dāng)ATNNT時(shí)治療有效率明顯提高。CYP2D6是肝臟CYP酶系中的重要氧化代謝酶，并具有基因多態(tài)性，其代謝表型分為超快代謝型(UMs)、快代謝型(EMs)、中等代謝型(IMs)、慢代謝型(PMs)。CYP2D6有多種突變類型，其中亞洲人群的突變類型主要是CYP2D6*10。CYP2D6基因多態(tài)性可影響AMT藥物濃度，可作為AMT藥物反應(yīng)的標(biāo)記物，對(duì)預(yù)測(cè)臨床療效并為個(gè)體化給藥提供理論依據(jù)。通過分析小劑量阿米替林(<75mg/d)治療抑郁癥患者的CYP2D6基因多態(tài)性與早期停藥的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)CYP2D6超快代謝型(UMs)的患者更容易出現(xiàn)早期停藥，建議對(duì)小劑量AMT患者行CYP2D6基因多態(tài)性分析以評(píng)估患者的停藥風(fēng)險(xiǎn)M°Monique等睥回顧性分析了1991-2005年服用抗抑郁藥治療的患者，探討CYP2D6*4基因多態(tài)性與早期停藥及更改其他治療方案的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)攜帶CYP2D6*4/*4基因型的患者在服用三環(huán)類藥物過程中出現(xiàn)早期停藥及更改其他治療方案的風(fēng)險(xiǎn)是基因型CYP2D6*1/*1的5.77倍，可用于指導(dǎo)阿米替林的個(gè)體化治療。3、小劑量阿米替林的作用機(jī)制迄今AMT治療IBS的確切機(jī)制尚不明確。國(guó)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)AMT發(fā)揮作用劑量小于其抗抑郁的起效劑量，且患者焦慮抑郁狀態(tài)并不影響AMT療效，故認(rèn)為小劑量AMT作用機(jī)制與其抗抑郁功能無關(guān)［4,19］；大劑量抗抑郁治療不僅不能提高臨床療效，反而會(huì)增加藥物的不良反應(yīng)，這提示抗抑郁治療IBS的目標(biāo)在于凋節(jié)腦一腸軸非治療相伴隨的抑郁。小劑量阿米替林可能通過改善內(nèi)臟敏感性，抗膽堿能作用以及腦-腸互動(dòng)聯(lián)系中不同水平的交互作用來發(fā)揮特殊治療作用。Poitras等⑵］采用小劑量AMT(10-25mg/d)和心理療法治療IBS患者，發(fā)現(xiàn)AMT組直腸擴(kuò)張時(shí)的疼痛閾值卻明顯降低，而心理治療組無明顯變化，提示AMT治療IBS可能與降低患者內(nèi)臟敏感性有關(guān)。Thous等［21］用小劑量AMT(25-50mg/d)治療IBS，治療有效患者的內(nèi)臟敏感性明顯下降。Siproudhis等⑵］進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)雙盲交叉試驗(yàn)，12例健康志愿者分別服用AMT、氟西汀、安慰劑，服藥后4小時(shí)候測(cè)量直腸順應(yīng)性、內(nèi)臟的敏感性及肛門內(nèi)壓力的變化，發(fā)現(xiàn)AMT對(duì)直腸順應(yīng)性、內(nèi)臟敏感性無明顯影響，但是AMT可減少上端肛門內(nèi)壓力及下段肛門內(nèi)壓力，因此認(rèn)為AMT能夠松弛肛門括約肌改變肛門內(nèi)壓力而不是通過改變內(nèi)臟敏感性而發(fā)揮治療作用。Morgan等［4］對(duì)IBS患者使用AMT治療前后進(jìn)行fMRI研究，認(rèn)為AMT能夠減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)與疼痛相關(guān)區(qū)域的激活，起到中樞性鎮(zhèn)痛作用，從而對(duì)IBS患者腹痛癥狀起緩解作用°Halpert等［⑼認(rèn)為三環(huán)類藥物可調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疼痛管理系統(tǒng)，并且對(duì)疼痛及神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)的起效劑量要小于其抗抑郁的起效劑量。在現(xiàn)有抗抑郁藥中，AMT的抗膽堿能作用最強(qiáng)，其緩解IBS癥狀可能與減少胃腸道運(yùn)動(dòng)有關(guān)。我們發(fā)現(xiàn)小劑量AMT能顯著改善健康志愿者的內(nèi)臟敏感性及延緩口-盲通過時(shí)間⑵］。Vahedi等⑸認(rèn)為小劑量AMT是通過其抗膽堿能作用、減少腸道的運(yùn)動(dòng)及分泌治療IBS-D。Bouras等心］發(fā)現(xiàn)健康志愿者服用AMT（25-50mg/d）14天后，可以延緩志愿者胃的固體排空，減輕其進(jìn)食高熱量液體食物后的惡心感，但是對(duì)胃容量并沒有明顯作用。二、研究?jī)?nèi)容：本研究對(duì)腹瀉型IBS患者給予不同劑量阿米替林治療，評(píng)價(jià)不同劑量阿米替林的臨床療效，探討阿米替林治療IBS-D的量效關(guān)系，建立適合國(guó)人的小劑量阿米替林療法。同時(shí)測(cè)定血清阿米替林（AT）及去甲阿米替林（NT）的血清濃度，并對(duì)所有治療患者進(jìn)行CYP2D6基因分型，分析IBS-D患者CYP2D6基因多態(tài)性與阿米替林血藥濃度及臨床療效之間的關(guān)系，試圖在基因水平論證IBS-D患者CYP2D6基因突變是否可作為阿米替林藥物反應(yīng)的標(biāo)記物,CYP2D6基因多態(tài)性是否可預(yù)測(cè)臨床療效并為個(gè)體化給藥提供理論依據(jù)。三、研究方案1、研究對(duì)象1.1入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）腹瀉型IBS診斷符合羅IV診斷標(biāo)準(zhǔn)，為反復(fù)發(fā)作的腹痛，病程＞6個(gè)月，近3個(gè)月內(nèi)每個(gè)月出現(xiàn)癥狀N3d且伴以下3項(xiàng)中任意2項(xiàng)：便后改善;排便頻率改變，每天排便＞3次；有癥狀的大便中稀便或水樣便排便比例N25%，硬便或塊狀便排便比例＜25%（2）年齡18-65歲；（3）受試者本人知情同意。1.2排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞65歲或＜18歲的患者；（2）經(jīng)胃腸鏡檢查有器質(zhì)性病變；（3）胃腸道手術(shù)史；（4）有嚴(yán)重的心、肝、腎、呼吸及內(nèi)分泌代謝疾??；（5）非腹瀉型IBS患者；（6）懷孕及哺乳期婦女；（7）阿米替林禁忌癥者；（8）中重度抑郁和焦慮患者。2、研究方法采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究方法。應(yīng)用SPSS13.0軟件的隨機(jī)數(shù)生成函數(shù)生成隨機(jī)數(shù)字的方法將100名腹瀉型IBS患者分為4組（A、B、C和D組）。A組每晚口服安慰劑一次25mg,服用4周；B組每晚口服阿米替林一次，6.25mg，服用4周。C組每晚口服阿米替林一次，12.5mg,服用4周。D組每晚口服阿米替林一次，25mg,服用4周。鹽酸AMT產(chǎn)自湖南省洞庭藥業(yè)股份有限公司（片劑，25mg/片），安慰劑由深圳萬和制藥有限公司制備，顏色、氣味等與鹽酸阿米替林一致。在治療前、治療后2周、4周進(jìn)行評(píng)定療效評(píng)價(jià)，以治療4周后IBS癥狀是否有效緩解為主要療效指標(biāo)，腸易激綜合征嚴(yán)重程度量表（IBS-SSS）評(píng)分為次要療效指標(biāo)。治療前采集患者空腹肘靜脈血5ml置于K2-EDTA抗凝管中，隨后放置于-80°C的冰柜中保存待測(cè)CYP2D6基因多態(tài)性；治療0、4周采取患者的空腹肘靜脈血10ml，3000rpm/min環(huán)境下離心15min后分離出血清，分裝后置于EP管中，于-80C的冰柜中保存待測(cè)阿米替林血藥濃度。2.2血清阿米替林濃度檢測(cè)：用高效液相色譜-紫外檢測(cè)器測(cè)定血中阿米替林濃度。血清樣品堿化后采用乙醚萃取，其有機(jī)相吹干檢測(cè)。以甲醇：已臘：正丁胺：冰乙醇（55:90:45:2:1.5）為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm，VP-ODS柱子。2.3CYP2D6基因型檢測(cè)：取研究對(duì)象外周靜脈血5ml置于K-EDTA抗凝管中。用DNA提取試劑盒按2照操作說明提取DNA。設(shè)計(jì)特異性引物，利用PCR-RFLP對(duì)CYP2D6基因進(jìn)行分型。型別包括野生型純合子CYP2D6*1/*1,、雜合子CYP2D6*1/10，突變雜合子CYP2D6*10/*10。2.4療效評(píng)價(jià)在治療前、治療后2周、4周進(jìn)行評(píng)定，由兩名經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)的消化內(nèi)科醫(yī)生在一個(gè)相對(duì)安靜的環(huán)境中通過面對(duì)面交談收集?；€評(píng)價(jià)在首次就診時(shí)完成。本研究以治療4周后IBS癥狀是否有效緩解41為主要療效指標(biāo)，采用“你在過去的一周IBS癥狀有關(guān)的腹痛及不適是否得到明顯的緩解”為提問問題，受試者回答是/否，受試者回答“是”定義為有效緩解。以腸易激綜合征嚴(yán)重程度量表（IBS-SSS）評(píng)分為次要療效指標(biāo)，包含5項(xiàng)癥狀的嚴(yán)重程度,均以VAS評(píng)估（按嚴(yán)重程度定位0?100,0分代表無癥狀，100分代表非常嚴(yán)重），包括腹痛以及腹部不適（VAS）、腹痛在近十天中的發(fā)生天數(shù)X10、腹脹程度（VAS）、大便滿意程度（VAS）、IBS癥狀對(duì)日常生活的影響程度（VAS）?？偡譃橐陨衔屙?xiàng)的相加分值，最高分為500分。三、流程圖四、研究數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析方法采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以（x±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，IBS-SSS量表各時(shí)點(diǎn)的變化、生活質(zhì)量的比較及各主要癥狀的VAS評(píng)分均采用單因素重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)方差分析，計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)。采用P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。五、倫理學(xué)要求1.1試驗(yàn)方案的制修訂與審批臨床試驗(yàn)開始前制定試驗(yàn)方案，本方案由研究者與申辦者共同商定并簽字，報(bào)倫理委員會(huì)審批后實(shí)施。若本方案在臨床試驗(yàn)實(shí)際執(zhí)行過程中出現(xiàn)問題，需要對(duì)本方案進(jìn)行修訂，修訂的試驗(yàn)方案再次報(bào)請(qǐng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后實(shí)施。如發(fā)現(xiàn)涉及試驗(yàn)用品的重要新資料則必須將知情同意書作書面修改送倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后，再次取得受試者同意。1.2醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求和受試者權(quán)益保障受試者臨床試驗(yàn)開始前，研究者必須向受試者或其法定代理人（監(jiān)護(hù)人）提供有關(guān)臨床試驗(yàn)的詳細(xì)情況，包括試驗(yàn)性質(zhì)、試驗(yàn)?zāi)康?、可能的受益和危險(xiǎn)、符合《赫爾辛基宣言》規(guī)定的受試者的權(quán)利和義務(wù)等，使受試者或其法定代理人充分了解表示同意后，方能開始臨床試驗(yàn)。每一例病人都要留下詳細(xì)的聯(lián)系地址、電話資料，同時(shí)研究者要將自己的聯(lián)系電話留給受試者，以便受試者出現(xiàn)任何變化時(shí)能夠隨時(shí)找到研究者聯(lián)系，這也有利于研究者隨時(shí)了解試驗(yàn)的變化。所有受試者均為自愿參加者，簽署知情同意書后方可進(jìn)行本臨床試驗(yàn)。受試者有權(quán)隨時(shí)退出本項(xiàng)研究而不會(huì)受到任何歧視。六、資料保存研究者應(yīng)保存所有研究資料，包括對(duì)所有受試者的確認(rèn)（能有效地核對(duì)不同的記錄資料）、所有原始的有簽名的知情同意書等。保留期5年。申辦者及主要研究者、項(xiàng)目負(fù)責(zé)人聯(lián)系地址及電話申辦者（簽名）：日期：年月日地址：聯(lián)系電話：方案的修改本方案經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后，若在實(shí)施過程中需修改，由負(fù)責(zé)單位主要研究者撰寫“方案修改說明書”，并簽字，同時(shí)需請(qǐng)報(bào)請(qǐng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后方可實(shí)施。臨床試驗(yàn)計(jì)劃進(jìn)度擬正式試驗(yàn)開始時(shí)間：2017.03擬正式試驗(yàn)結(jié)束時(shí)間：2018.03擬總結(jié)時(shí)間：2018.03參考文獻(xiàn)劉彬彬，賈林，江舒曼，等.廣東地區(qū)難治性腸易激綜合征患者抑郁焦慮狀況的大樣本、多中心調(diào)查[J].中華行為醫(yī)學(xué)與腦科學(xué)雜志.2013,22(2):140-43.劉靜，劉彬彬，賈林，等.難治性腸易激綜合征患者的臨床特征、睡眠質(zhì)量和就醫(yī)行為分析[J].中華臨床醫(yī)師雜志(電子版).2013,7(18):8237-40.RajagopalanM，KurianG，JohnJ.Symptomreliefwithamitriptylineintheirritablebowelsyndrome[J].JGastroenterolHepatol.1998,13(7):738-41.MorganV,PickensD,GautamS,etal.Amitriptylinereducesrectalpainrelatedactivationoftheanteriorcingulatecortexinpatientswithirritablebowelsyndrome[J].GUT.2005,54(5):601-7.VahediH,MeratS,MomtahenS,etal.Clinicaltrial:theeffectofamitriptylineinpatientswithdiarrhoea-predominantirritablebowelsyndrome[J].AlimentPharmacolTher.2008,27(8):678-84.SohnW,LeeOY,KwonJG,etal.Tianeptinevsamitriptylineforthetreatmentofirritablebowelsyndromewithdiarrhea:amulticenter,open-label,non-inferiority,randomizedcontrolledstudy[J].NeurogastroenterolMotil.2012,24(9):398-860.WeinbergDS,SmalleyW,HeidelbaughJJ,SultanS.AmericanGastroenterologicalAssociationInstituteGuidelineonthepharmacologicalmanagementofirritablebowelsyndrome[J].GASTROENTEROLOGY.2014,147(5):1146-48.BlashkiTG,MowbrayR,DaviesB.Controlledtrialofamitriptylineingeneralpractice[J].BrMedJ.1971,1(5741):133-38.游樂卿，賈林，劉靜，等.小劑量阿米替林治療84例難治性腹瀉型腸易激綜合征的時(shí)-效關(guān)系及長(zhǎng)期療效的資料分析[J].中華行為醫(yī)學(xué)與腦科學(xué)雜志.2014,23(12):1105-7.游樂卿，賈林，劉靜，等.小劑量阿米替林治療難治性腹瀉型腸易激綜合征的療效[J].中華消化雜志.2015,35(8):554-56.TalleyNJ,LockeGR,SaitoYA,etal.EffectofAmitriptylineandEscitalopr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