注射劑生產(chǎn)質(zhì)量關(guān)鍵控制點(diǎn)課件

注射劑生產(chǎn)質(zhì)量關(guān)鍵控制點(diǎn)

1

注射用水的制備及控制我國(guó)藥典規(guī)定注射用水指蒸餾水或去離子水再經(jīng)蒸餾而制得的水。再蒸餾的目的是為了去除細(xì)菌內(nèi)毒素，以確保配制成的注射劑產(chǎn)品無(wú)熱原存在。原水經(jīng)過(guò)機(jī)械過(guò)濾、活性碳過(guò)濾、一級(jí)反滲透、二級(jí)反滲透（混床）、紫外線(xiàn)滅菌、純化水、多效蒸餾水機(jī)制備得注射用水。多效蒸餾水機(jī)的特點(diǎn)；耗能低，產(chǎn)量高。注射用水的現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)控：每?jī)尚r(shí)檢測(cè)氯化物、硫酸鹽、PH值、電導(dǎo)率日常檢驗(yàn)；每周進(jìn)行一次全檢，蒸餾水機(jī)的注射用水其熱原每天進(jìn)行檢測(cè)。必須制定活性碳過(guò)濾器、反滲透膜的更換周期。注射用水的制備及控制我國(guó)藥典規(guī)定注射用水指蒸餾水或去離2原輔料及內(nèi)包材的選擇及控制原輔料及內(nèi)包材應(yīng)選擇具有資質(zhì)的供應(yīng)商，應(yīng)對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行審計(jì)1、對(duì)原輔料供應(yīng)廠(chǎng)商的審查內(nèi)容：《營(yíng)業(yè)執(zhí)照》、《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品經(jīng)營(yíng)許可證》、《GMP證書(shū)，GSP證書(shū)》、《藥品生產(chǎn)批件（藥品注冊(cè)證）》、

省藥檢所近兩年檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)及出廠(chǎng)檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)、

廠(chǎng)房設(shè)施設(shè)備簡(jiǎn)介等、

質(zhì)量保證體系概況。2、對(duì)直接接觸藥品包裝材料供應(yīng)商的審查內(nèi)容：《營(yíng)業(yè)執(zhí)照》、《生產(chǎn)許可證》、《經(jīng)營(yíng)許可證》、《藥品包裝材料注冊(cè)證》、

省藥檢所近兩年檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)及出廠(chǎng)檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)、

廠(chǎng)房設(shè)施設(shè)備簡(jiǎn)介等、

質(zhì)量保證體系概況。3、對(duì)重要原輔料及包裝材料還要進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審查，考察供應(yīng)商的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)環(huán)境、文件、記錄及生產(chǎn)能力，不符合要求的提出整改意見(jiàn)，嚴(yán)重不符合要求的，停止與該供應(yīng)商的合作。4、在各方面審查無(wú)異議的基礎(chǔ)上，質(zhì)檢中心檢驗(yàn)合格后由生產(chǎn)部使用三批樣品無(wú)異常情況，該供應(yīng)廠(chǎng)商成為我公司該品種該規(guī)格物料固定的供應(yīng)商。5、供應(yīng)商審查周期：正常情況下每年審查一次；如遇特殊情況應(yīng)及時(shí)重新審查。原輔料及內(nèi)包材的選擇及控制原輔料及內(nèi)包材應(yīng)選擇具有資質(zhì)的供應(yīng)3齊二藥事件原因分析江蘇省泰興市不法商人王桂平以中國(guó)地質(zhì)礦業(yè)總公司泰興化工總廠(chǎng)的名義，偽造藥品生產(chǎn)許可證等證件，于２００５年１０月將工業(yè)原料二甘醇假冒藥用輔料丙二醇，出售給齊二藥。齊二藥質(zhì)量管理部門(mén)沒(méi)有嚴(yán)格審查原輔料供應(yīng)商的資質(zhì)，使得采購(gòu)員鈕忠仁違規(guī)購(gòu)入假冒丙二醇，加上化驗(yàn)室主任陳桂芬等人嚴(yán)重違反操作規(guī)程，未將檢測(cè)圖譜與“藥用標(biāo)準(zhǔn)丙二醇圖譜”進(jìn)行對(duì)比鑒別，并在發(fā)現(xiàn)檢驗(yàn)樣品“相對(duì)密度值”與標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)重不符的情況下，將其改為正常值，簽發(fā)合格證，致使假藥用輔料投入生產(chǎn)，制造出假藥“亮菌甲素注射液”并投放市場(chǎng)。廣州中山三院和廣東龍川縣中醫(yī)院使用此假藥后，１１名患者出現(xiàn)急性腎功能衰竭并死亡。

1）沒(méi)有對(duì)原輔料供應(yīng)商進(jìn)行嚴(yán)格審計(jì)。2）檢驗(yàn)操作人員嚴(yán)重違反操作規(guī)程。齊二藥事件原因分析江蘇省泰興市不法商人王桂平以中國(guó)地質(zhì)礦業(yè)總4安瓿、輸液瓶的清洗過(guò)程的控制1、輸液瓶的清洗：1～2％的氫氧化鈉溶液、自來(lái)水、純化水、注射用水控制點(diǎn)：堿液的溫度、自來(lái)水的溫度，純化水、注射用水的壓力應(yīng)符合要求，洗滌后抽查輸液瓶的潔凈度和光潔度，瓶壁不應(yīng)掛水珠。2、安瓿的清洗：超聲波震蕩、注射用水沖洗、隧道烘箱干燥、滅菌控制點(diǎn)：注射用水的壓力、隧道烘箱的溫度應(yīng)達(dá)到要求。生產(chǎn)中容易出現(xiàn)的問(wèn)題：隧道烘箱的高效過(guò)濾器出現(xiàn)穿透，熱風(fēng)循環(huán)會(huì)帶著細(xì)小的碎玻屑通過(guò)高效過(guò)濾器，導(dǎo)致洗瓶效果不好，燈檢時(shí)發(fā)現(xiàn)較多碎玻屑，影響澄明度。避免措施：定期測(cè)量高效過(guò)濾器的風(fēng)速，風(fēng)速過(guò)大，高效過(guò)濾器穿孔，風(fēng)速小于標(biāo)準(zhǔn)的70％，高效過(guò)濾器堵塞，應(yīng)更換。安瓿、輸液瓶的清洗過(guò)程的控制1、輸液瓶的清洗：5內(nèi)包裝材料－－安瓿的介紹內(nèi)包裝材料直接與藥品相接觸，它質(zhì)量的好壞將直接影響藥品的質(zhì)量及保質(zhì)期。1、安瓿：主要用于水針劑產(chǎn)品的包裝。目前基本為含氧化硼6～7％的材質(zhì)，國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的安瓿有兩種，一種是色點(diǎn)安瓿，另一種是色環(huán)安瓿，以色點(diǎn)安瓿居多。國(guó)際同類(lèi)產(chǎn)品為國(guó)際中性玻璃材質(zhì)，其耐水性能、耐強(qiáng)酸、強(qiáng)堿性能優(yōu)于國(guó)內(nèi)同類(lèi)產(chǎn)品。目前已經(jīng)有聚烯烴制成的安瓿（俗稱(chēng)塑料安瓿）出現(xiàn)，部分地替代玻璃安瓿。國(guó)內(nèi)安瓿的發(fā)展趨勢(shì)：1）發(fā)展國(guó)際中性玻璃，從玻璃的材質(zhì)性能上與國(guó)際水平接軌。2）發(fā)展白色或棕色避光的耐強(qiáng)酸、強(qiáng)堿的安瓿。3）提高外觀(guān)光潔度、透明度及清潔度，發(fā)展優(yōu)質(zhì)的印字安瓿。4）提高制造水平及使用水平，改進(jìn)折斷力指標(biāo)，使易折安瓿真正易折。5）改善包裝質(zhì)量，推進(jìn)熱塑包裝和托盤(pán)包裝。

內(nèi)包裝材料－－安瓿的介紹6內(nèi)包裝材料－－輸液瓶的介紹玻璃輸液瓶：用于大輸液的主要包裝材料，按玻璃材質(zhì)分為兩種，一種是含氧化硼10％左右的硼硅玻璃，簡(jiǎn)稱(chēng)Ⅰ型玻璃，它具有優(yōu)良的化學(xué)穩(wěn)定性。另一種是經(jīng)過(guò)表面中性化處理的鈉鈣玻璃，簡(jiǎn)稱(chēng)Ⅱ型玻璃，它的表面經(jīng)過(guò)中性處理后形成一層很薄的富硅層，能達(dá)到Ⅰ型玻璃的效果，但Ⅱ型玻璃僅僅在內(nèi)表面進(jìn)行脫堿處理，形成極薄的富硅層，如反復(fù)使用，由于洗瓶及灌裝消毒過(guò)程中的損傷，極薄的富硅層會(huì)遭到破壞而導(dǎo)致性能下降，因此，國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)GB2639－1990《玻璃輸液瓶》中，明確規(guī)定，Ⅱ型玻璃僅適用于一次性使用的輸液瓶。Ⅰ型、Ⅱ型字標(biāo)記記于瓶子底部?jī)?nèi)包裝材料－－輸液瓶的介紹玻璃輸液瓶：用于大輸液的主要包裝材7注射劑配制及濾過(guò)過(guò)程的控制1、所有醫(yī)用原料必須使用注射級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的原料、輔料應(yīng)使用符合藥典規(guī)定的藥用標(biāo)準(zhǔn)的輔料，無(wú)國(guó)家藥用標(biāo)準(zhǔn)的輔料，暫時(shí)使用分析純的化學(xué)試劑。2、按處方計(jì)算投料量及稱(chēng)量時(shí)，均應(yīng)兩人核對(duì)，并簽字，避免差錯(cuò)。3、澄明度與穩(wěn)定性是注射劑生產(chǎn)中突出的問(wèn)題，而原輔料的質(zhì)量?jī)?yōu)劣與此有直接關(guān)系，因此生產(chǎn)中更換原輔料的生產(chǎn)廠(chǎng)家時(shí)，必須進(jìn)行驗(yàn)證。4、對(duì)易產(chǎn)生澄明度問(wèn)題的原料應(yīng)采用濃配法，即將全部原輔料加入到部分溶劑中，配成濃溶液，加活性碳處理。活性碳的作用：脫色、去熱原、吸附原料中的雜質(zhì)，提高澄明度活性碳加入的量、加入時(shí)的溫度、靜止時(shí)間都會(huì)影響澄明度的結(jié)果（甲硝唑注射液澄明度問(wèn)題、含量較低產(chǎn)品使用活性碳的問(wèn)題）5、過(guò)濾是保證澄明度的關(guān)鍵操作，常用的過(guò)濾器有：微孔濾膜濾器、鈦濾棒、折疊膜過(guò)濾器、板框過(guò)濾器。終端通常采用微孔濾膜過(guò)濾，便于清洗、穿孔后能及時(shí)發(fā)現(xiàn)并更換，0.22um的微孔濾膜還具有除菌作用。折疊膜使用前應(yīng)做起泡點(diǎn)試驗(yàn)，以驗(yàn)證其完好性，缺點(diǎn)是穿透后不易發(fā)現(xiàn)，不適宜終端過(guò)濾。注射劑配制及濾過(guò)過(guò)程的控制1、所有醫(yī)用原料必須使用注射級(jí)標(biāo)準(zhǔn)8注射劑的灌封過(guò)程的控制－－－炭化問(wèn)題小容量注射液在灌封時(shí)，應(yīng)根據(jù)藥物的性質(zhì)，填充氮?dú)?，增加藥物的穩(wěn)定性，火頭應(yīng)調(diào)整合適，以保證封口光潔、園滑。壓縮空氣和惰性氣體均經(jīng)過(guò)凈化處理。小容量注射劑在灌封時(shí)易產(chǎn)生炭化現(xiàn)象：灌裝時(shí)由于藥液噴濺在安瓿瓶口，瓶口在熱封時(shí)，噴濺的藥液遇高溫，形成炭化黑點(diǎn)，在包裝運(yùn)輸過(guò)程中，炭化物被藥液浸泡，而脫落在藥液中，形成可見(jiàn)異物，影響藥品質(zhì)量。處理辦法：調(diào)節(jié)灌凸輪或調(diào)節(jié)灌液管路中緩沖氣泡的氣囊容積，減少藥液的噴濺，灌封完后，增加用白紙對(duì)鋁盤(pán)中每排安瓿進(jìn)行檢查的工序，及時(shí)挑出炭化品。注射劑的灌封過(guò)程的控制－－－炭化問(wèn)題小容量注射液在灌封時(shí)，應(yīng)9注射劑的灌封－－可見(jiàn)異物的控制可見(jiàn)異物的檢查：可見(jiàn)異物是指存在于注射劑中，在規(guī)定條件下目視可以觀(guān)測(cè)到的不溶性物質(zhì)，其粒徑或長(zhǎng)度通常大于50um。．可見(jiàn)異物的產(chǎn)生主要有兩種渠道。（1）外源性污染，這主要是生產(chǎn)環(huán)境達(dá)不到一定潔凈條件，生產(chǎn)材料、包裝容器處理不得當(dāng)，如纖毛、金屬屑、玻屑等。（2）內(nèi)源性污染，它主要是溶劑、制劑、處方或工藝選擇不合理，如原料中存在的不溶物，析出的沉淀物、結(jié)晶等，因此，檢查可見(jiàn)異物也等于間接檢查了上述環(huán)節(jié)是否達(dá)標(biāo)，上述因素是否合理，甚至還可以判定某種藥物成分是否適合做成注射劑這類(lèi)劑型。灌裝過(guò)程中應(yīng)定時(shí)抽查藥液澄明度，發(fā)現(xiàn)異常時(shí)應(yīng)及時(shí)查找原因?？赡茉颍簼崈魠^(qū)的空氣潔凈度不符合要求、終端微孔濾膜破裂、瓶子、丁基膠塞清洗不符合要求。注射劑的灌封－－可見(jiàn)異物的控制可見(jiàn)異物的檢查：可見(jiàn)異物是指存102005年版中國(guó)藥典對(duì)可見(jiàn)異物的結(jié)果判定溶液型靜脈用注射液、注射用濃溶液20支（瓶）供試品中，均不得檢出可見(jiàn)異物。如檢出可見(jiàn)異物的供試品不超過(guò)1支（瓶），應(yīng)另取20支（瓶）同法檢查，均不得檢出?；鞈倚妥⑸湟?0支（瓶）供試品中，均不得檢出色塊、纖毛等可見(jiàn)異物。溶液型非靜脈用注射液20支（瓶）檢查的供試品中，均不得檢出可見(jiàn)異物。如有檢出，應(yīng)另取20支（瓶）同法復(fù)試，初、復(fù)試的供試品中，檢出可見(jiàn)異物的供試品不得超過(guò)2支（瓶）。2005年版中國(guó)藥典對(duì)可見(jiàn)異物的結(jié)果判定溶液型靜脈用注射液、11軋蓋－－鋁蓋與丁基膠塞的緊密度的控制天然膠塞有翻邊包住瓶口，鋁蓋與瓶口之間有緩沖，軋蓋容易緊密，更換丁基膠塞后，鋁蓋直接接觸瓶口，由于鋁的材質(zhì)較軟，容易出現(xiàn)軋蓋不緊的現(xiàn)象。解決辦法：對(duì)鋁蓋的高度與膠塞高度的配合性進(jìn)行調(diào)整，鋁蓋內(nèi)徑尺寸的大小進(jìn)行調(diào)整，一般鋁蓋內(nèi)徑比輸液瓶口外徑不得大于20～30司，將鋁蓋壁厚適當(dāng)增加，增加鋁蓋中合金的含量，這樣就增大了鋁蓋的硬度，再調(diào)整軋刀進(jìn)刀的角度，由原來(lái)的45°改為現(xiàn)在的75°，并提高軋刀的旋轉(zhuǎn)速度，解決了鋁蓋與丁基膠塞軋蓋的緊密度問(wèn)題。軋蓋－－鋁蓋與丁基膠塞的緊密度的控制12內(nèi)包裝材料－－－丁基膠塞

1995年1月5日發(fā)布的國(guó)藥質(zhì)字（95）第8號(hào)文“關(guān)于淘汰天然膠塞，采用丁基膠塞的通知”，作出了逐步淘汰普通天然膠塞包裝藥品的規(guī)劃。2001年7月1日起淘汰了柱晶白霉素等13種抗生素粉針劑使用普通天然膠塞。2002年1月1日起淘汰了生物制品、血液制品、冷凍干燥注射用抗生素粉針劑使用普通天然膠塞。2004年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局下發(fā)《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)直接接觸藥品的包裝材料和容器監(jiān)督管理的通知》，明確規(guī)定從2005年1月1日起停止使用普通天然膠塞（不包括口服固體藥品包裝用膠塞、墊片、墊圈）作為藥品（包括醫(yī)院制劑）包裝；2005年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局下發(fā)《關(guān)于進(jìn)一步做好淘汰普通天然膠塞工作的通知》2006年1月1日起規(guī)定全面停止使用天然膠塞。內(nèi)包裝材料－－－丁基膠塞1995年1月5日發(fā)布的國(guó)13丁基膠塞的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)： 成份單一，質(zhì)量穩(wěn)定，惰性強(qiáng)，安全性高缺點(diǎn)： 價(jià)格高，增加了生產(chǎn)成本丁基膠塞的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)14丁基膠塞的組成1）生膠：丁基膠塞的主要成分2）硫化劑：與橡膠起交聯(lián)作用的物質(zhì)，作用是使橡膠分子由線(xiàn)性結(jié)構(gòu)變成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，又名交聯(lián)劑。3）硫化促進(jìn)劑：加在橡膠中能縮短硫化時(shí)間和降低硫化溫度的物質(zhì)。4）活性劑：在橡膠中加入活性劑能增加促進(jìn)劑活性，從而減少促進(jìn)劑用量或縮短硫化時(shí)間，改善硫化膠性能的物質(zhì)。5）增塑劑：在橡膠中加入增塑劑用來(lái)增大分子鏈間的距離，減少分子間的作用力，并產(chǎn)生潤(rùn)滑作用，使分子鏈間易滑動(dòng)，從而增加膠料的塑性。6）填充劑：按效果分為補(bǔ)強(qiáng)劑和非補(bǔ)強(qiáng)填充劑。7）著色劑：常用的有紅色、白色、灰色。丁基膠塞的組成1）生膠：丁基膠塞的主要成分15丁基膠塞的清洗清洗工藝：供應(yīng)商所提供的丁基膠塞都是經(jīng)過(guò)清洗的產(chǎn)品，在使用前，只需將膠塞適當(dāng)漂洗。目的是清除膠塞在運(yùn)輸、搬運(yùn)中產(chǎn)生的微粒。清洗次數(shù)：有試驗(yàn)結(jié)果顯示，清潔程度隨清洗次數(shù)呈曲線(xiàn)變化，并非清洗的次數(shù)越多越好，會(huì)出現(xiàn)洗得次數(shù)很多，反而更臟的情況。應(yīng)根據(jù)驗(yàn)證選擇適宜的清洗次數(shù)。清洗設(shè)備：控制膠塞清洗斗轉(zhuǎn)速與膠塞滾動(dòng)幅度極為重要。我公司使用自制的設(shè)備。丁基膠塞的清洗清洗工藝：供應(yīng)商所提供的丁基膠塞都是經(jīng)過(guò)清洗的16注射劑的滅菌方法分類(lèi)：1、物理滅菌：干熱滅菌法、濕熱滅菌法、射線(xiàn)滅菌法、濾過(guò)滅菌法2、化學(xué)滅菌法：氣體滅菌法、化學(xué)藥劑殺菌法3、無(wú)菌操作濕熱滅菌法：是在飽和蒸汽或沸水或流通蒸汽中進(jìn)行滅菌的方法。由于蒸汽潛熱大，穿透力強(qiáng)，容易使蛋白質(zhì)變性或凝固，所以滅菌效率比干熱滅菌法高。熱壓滅菌法：用壓力大于常壓的飽和水蒸汽加熱殺滅微生物的方法。此法具有很強(qiáng)的滅菌效果，滅菌可靠，能殺滅所有細(xì)菌繁殖體和芽胞，在制劑生產(chǎn)中應(yīng)用最廣泛的一種滅菌方法。通常用的是水浴式滅菌柜（必須驗(yàn)證、藥典菌檢要求提高）。注射劑的滅菌方法分類(lèi)：17注射劑滅菌的目的滅菌法是指殺滅或除去所有微生物的繁殖體和芽胞的技術(shù)。微生物包括細(xì)菌、真菌、病毒等，微生物的種類(lèi)不同、滅菌方法不同，效果也不同。細(xì)菌的芽胞具有較強(qiáng)的抗熱能力，因此滅菌效果，常以殺滅芽胞為準(zhǔn)。滅菌與消毒的區(qū)別：滅菌：是指用物理或化學(xué)方法將所有致病和非致病的微生物以及細(xì)菌的芽胞全部殺滅。消毒：指用物理和化學(xué)方法將病原微生物殺死。滅菌的目的：既要除去或殺滅微生物，又要保證藥物的穩(wěn)定性、治療作用及用藥的安全。因此選擇滅菌方法必須結(jié)合藥物的性質(zhì)加以全面考慮。注射劑滅菌的目的滅菌法是指殺滅或除去所有微生物的繁殖體和芽胞18注射劑的滅菌要求1、必須使用飽和蒸汽。2、必須將滅菌柜內(nèi)的空氣排除。如果滅菌柜內(nèi)有空氣存在，則壓力表上的壓力是蒸汽與空氣二者的總壓，并非是純蒸汽的壓力，溫度達(dá)不到規(guī)定值。而且試驗(yàn)證明，加熱蒸汽中含有1％空氣時(shí)，傳熱系數(shù)降低60％，直接影響滅菌效果，因此滅菌柜上往往附有真空裝置，通入蒸汽前將柜內(nèi)的空氣抽出。3、滅菌時(shí)間必須由全部藥液溫度真正達(dá)到所要求的溫度算起。通常測(cè)定滅菌柜內(nèi)的溫度，不是滅菌物內(nèi)部溫度，因此最好能設(shè)計(jì)直接測(cè)定被滅菌物內(nèi)溫度的裝置或使用溫度指示劑。4、滅菌完畢停止加熱，必須使壓力逐漸降到0，才能放出滅菌柜內(nèi)蒸汽，使滅菌柜內(nèi)的壓力和大氣壓相等后，稍稍打開(kāi)滅菌柜，待10～15分鐘后，再全部打開(kāi)，以避免柜內(nèi)外壓差太大、溫差太大而使物品沖出和使玻璃瓶炸裂，保證操作人員的安全。注射劑的滅菌要求1、必須使用飽和蒸汽。19影響濕熱滅菌的因素1、細(xì)菌的種類(lèi)與數(shù)量：不同細(xì)菌，同一細(xì)菌的不同發(fā)育階段對(duì)熱的抵抗力有所不同，繁殖期對(duì)熱的抵抗力比衰老期小得多，細(xì)菌芽胞的耐熱性更強(qiáng)。細(xì)菌數(shù)越少，滅菌時(shí)間越短。因此，整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程盡可能縮短。注射劑在配制灌封后應(yīng)當(dāng)日滅菌。2、藥物性質(zhì)與時(shí)間；一般來(lái)說(shuō)，滅菌溫度越高滅菌時(shí)間越短。但是溫度越高，藥物的分解速度加快，滅菌時(shí)間越長(zhǎng)，藥物分解得越多。因此，考慮到藥物的穩(wěn)定性，不能只看到殺滅細(xì)菌的一面，還要保證藥物有效性的一面，應(yīng)達(dá)到有效滅菌的前提下可適當(dāng)降低滅菌溫度或縮短滅菌時(shí)間。3、蒸汽的性質(zhì)：蒸汽有飽和蒸汽，濕飽和蒸汽，過(guò)熱蒸汽。飽和蒸汽熱含量較高，熱的穿透力較大，因此滅菌效力高。影響濕熱滅菌的因素1、細(xì)菌的種類(lèi)與數(shù)量：不同細(xì)菌，同一細(xì)菌的20滅菌參數(shù)①D值：在一溫度下，殺滅90%微生物（或殘存率為10%）所需的滅菌時(shí)間。②Z值：降低一個(gè)lgD值所需升高的溫度，即滅菌時(shí)間減少到原來(lái)的1/10所需升高的溫度或在相同滅菌時(shí)間內(nèi)，殺滅99%的微生物所需提高的溫度。③F值：在一定滅菌溫度（T）下給定的Z值所產(chǎn)生的滅菌效果與在參比溫度（T0）下給定的Z值所產(chǎn)生的滅菌效果相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間。F值常用于干熱滅菌，以min為單位。④F0值：在一定滅菌溫度（T）、Z值為10℃所產(chǎn)生的滅菌效果與121℃、Z值為10℃所產(chǎn)生的滅菌效果相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間（min）。F0值目前僅限于熱壓滅菌。滅菌參數(shù)①D值：在一溫度下，殺滅90%微生物（或殘存率為121違反操作規(guī)程滅菌帶來(lái)的后果－－“欣弗”事件2006年8月15日,國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局召開(kāi)新聞發(fā)布會(huì)，通報(bào)了對(duì)安徽華源生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）引發(fā)的藥品不良事件調(diào)查結(jié)果：該公司2006年6月至7月生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批準(zhǔn)的工藝參數(shù)滅菌，降低滅菌溫度，縮短滅菌時(shí)間，增加滅菌柜裝載量，影響了滅菌效果。經(jīng)中國(guó)藥品生物制品檢定所對(duì)相關(guān)樣品進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果表明，無(wú)菌檢查和熱原檢查不符合規(guī)定。因此，對(duì)滅菌溫度、滅菌時(shí)間等工藝參數(shù)不得任意進(jìn)行更改，需變更時(shí)，必須進(jìn)行驗(yàn)證。違反操作規(guī)程滅菌帶來(lái)的后果－－“欣弗”事件22注射染菌輸液的后果在20世紀(jì)50～60年代，由于美國(guó)一些生產(chǎn)針劑的藥廠(chǎng)受到細(xì)菌污染，導(dǎo)致用藥者中敗血癥出現(xiàn)。到70年代，不僅在美國(guó)、在歐洲靜脈注射藥劑導(dǎo)致敗血癥的案例進(jìn)一步增多。許多敗血癥出現(xiàn)導(dǎo)致FDA徹底檢查這些藥廠(chǎng)，并進(jìn)行跟蹤調(diào)查靜脈注射藥劑所受細(xì)菌污染的原因。在1970年至1973年間，F(xiàn)DA組成有工程師、檢驗(yàn)專(zhuān)家和微生物學(xué)家參加的聯(lián)合調(diào)查組，選了4家生產(chǎn)針劑的制藥廠(chǎng)，對(duì)每家藥廠(chǎng)的設(shè)施進(jìn)行了全面的檢驗(yàn)，并對(duì)6例敗血癥進(jìn)行了跟蹤調(diào)查靜脈注射劑所受細(xì)菌污染的情況。通過(guò)這些檢驗(yàn)，揭示了這些藥廠(chǎng)在生產(chǎn)過(guò)程和質(zhì)量控制過(guò)程中明顯達(dá)不到GMP的有關(guān)規(guī)定。FDA不得不要求有關(guān)企業(yè)停產(chǎn)，進(jìn)行設(shè)備改造，并將其在沒(méi)有消毒保證下所生產(chǎn)的藥品全部注銷(xiāo)。注射染菌輸液的后果在20世紀(jì)50～60年代，由于美國(guó)一些生產(chǎn)23注射劑質(zhì)量控制的重要環(huán)節(jié)1、潔凈廠(chǎng)房空氣應(yīng)定期消毒，定期檢測(cè)潔凈區(qū)塵埃粒子數(shù)、浮游菌、沉降菌數(shù)，保證廠(chǎng)房潔凈度符合要求。2、定期對(duì)注射用水管道進(jìn)行消毒。3、每一工序生產(chǎn)結(jié)束后，都應(yīng)進(jìn)行清場(chǎng)，減少交叉污染。4、人員衛(wèi)生應(yīng)符合要求。注射劑質(zhì)量控制的重要環(huán)節(jié)1、潔凈廠(chǎng)房空氣應(yīng)定期消毒，定24

注射劑生產(chǎn)中常見(jiàn)問(wèn)題及解決方法

25注射劑熱原產(chǎn)生的原因及控制熱原是微生物的代謝產(chǎn)物，大多數(shù)細(xì)菌都能產(chǎn)生，致熱能力最強(qiáng)的是革蘭氏陰性桿菌所產(chǎn)生的熱原。真菌甚至病毒也能產(chǎn)生熱原。含有熱原的輸液注入人體，大約半小時(shí)后，就使人體產(chǎn)生發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、身痛、出汗、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，有時(shí)體溫可升至40℃，嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷、虛脫、甚至有生命危險(xiǎn)。熱原的性質(zhì)：1、耐熱性：一般說(shuō)來(lái)，熱原在60℃加熱1小時(shí)不受影響，100℃也不會(huì)發(fā)生熱解，在180℃3～4小時(shí)，250℃30～45分鐘或650℃1分鐘可使熱原徹底破壞。2、濾過(guò)性：熱原體積小，約在1～5nm之間，故一般濾器均可通過(guò)，即時(shí)微孔濾膜也不能截留，但活性炭可以吸附熱原。3、水溶性：熱原能溶于水。4、不揮發(fā)性：熱原本身不揮發(fā)，但在蒸餾時(shí)，往往可隨水蒸汽霧滴帶入蒸餾水，故應(yīng)設(shè)法防止。5、熱原能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿所破壞，也能被強(qiáng)氧化劑如：高錳酸鉀或過(guò)氧化氫所鈍化，超聲波也能破壞熱原。注射劑熱原產(chǎn)生的原因及控制熱原是微生物的代謝產(chǎn)物，大多數(shù)細(xì)菌26污染熱原的途徑1、從溶劑中帶入：這是注射劑出現(xiàn)熱原的主要原因。注射用水貯藏時(shí)間過(guò)長(zhǎng)都會(huì)污染熱原，故應(yīng)使用新鮮注射用水2、從原料中帶入：容易滋長(zhǎng)微生物的藥物，如：葡萄糖因貯存年久包裝損壞常致污染熱原。3、從容器、用具、管道和裝置等帶入：因此在生產(chǎn)中對(duì)這些容器用具等物要認(rèn)真處理，合格后方能使用4、制備過(guò)程中的污染：制備過(guò)程中，由于室內(nèi)衛(wèi)生條件差，操作時(shí)間長(zhǎng)，裝置不密閉，均增加污染細(xì)菌的機(jī)會(huì)，而可能產(chǎn)生熱原5、從輸液器帶入：有時(shí)輸液本身不含熱原，但仍發(fā)生熱原反應(yīng)，這往往是由于輸液器具（如：輸液瓶、膠皮管）污染熱原所致。注射劑制備過(guò)程中的污染包括環(huán)境潔凈度不夠、操作人員未嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作規(guī)程等為注射劑污染熱原最常見(jiàn)的問(wèn)題，應(yīng)予以重視。污染熱原的途徑1、從溶劑中帶入：這是注射劑出現(xiàn)熱原的主要原因27生產(chǎn)過(guò)程中除去熱原的方法1、高溫法：將針頭、針筒或其它玻璃器具，洗凈后置250℃30分鐘以上條件下破壞熱原。2、酸堿法：玻璃器皿、配料管道可用稀氫氧化鈉溶液處理，可將熱原破壞。3、吸附法：采用濃配法配制注射液，加針用活性炭處理，一般用量為0.1～0.2％，除去原輔料中所含的熱原。4、超濾法：水處理系統(tǒng)通常采用超濾膜去除工藝用水中的熱原，其孔徑只有0.003～0.015um。5、反滲透法：采用三醋酸纖維素膜或聚酰胺膜進(jìn)行反滲透也是去除工藝用水中熱原的方法。生產(chǎn)過(guò)程中除去熱原的方法1、高溫法：將針頭、針筒或其它玻璃器28丁基膠塞使用過(guò)程的問(wèn)題－－瓶壁掛水珠

現(xiàn)象：在輸液瓶頸周?chē)猩倭啃∷檎掣皆谄勘谏袭a(chǎn)生原因： 這是因?yàn)槎』z塞生產(chǎn)中有一道不可缺少的工序是硅化，在膠塞表面上涂有一層硅油，這些硅油在高溫高壓滅菌時(shí)會(huì)有很小一部分硅油脫落沿著瓶壁流下并粘附在瓶壁上。水分子由于自身表面張力的作用會(huì)在硅油表面聚集起來(lái)，這就是我們看到的水珠掛壁現(xiàn)象。丁基膠塞硅化的目的有兩個(gè)：

1.避免膠塞在運(yùn)輸過(guò)程中間由于相互磨擦而產(chǎn)生橡膠微粒,從而影響藥品澄明度

2.增加膠塞滑膩程度,提高膠塞的上機(jī)率

丁基膠塞使用過(guò)程的問(wèn)題－－瓶壁掛水珠現(xiàn)象：在輸液瓶頸29丁基膠塞中硅油的安全性1.雖然有時(shí)我們眼睛所看到掛在瓶壁上的水珠比較大,其實(shí)這是由于水分子的表面張力比較大,非常容易在硅油周?chē)奂饋?lái),而真正脫落的硅油是非常少的。2.硅油是油性有機(jī)物,它絕不會(huì)溶于水溶液中。3.硅油有一定的粘性,所以脫落的硅油幾乎會(huì)全部粘在瓶壁上。所以，能隨著藥液進(jìn)入人體的硅油微乎其微.歐洲藥典規(guī)定進(jìn)行過(guò)鑒定，證明這種硅油對(duì)人體是絕對(duì)無(wú)害的。因此，丁基膠塞使用過(guò)程中出現(xiàn)的瓶壁掛水珠現(xiàn)象屬于正?，F(xiàn)象，絕對(duì)不會(huì)影響藥品質(zhì)量。丁基膠塞中硅油的安全性1.雖然有時(shí)我們眼睛所看到掛在瓶壁上30丁基膠塞生產(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)跳塞現(xiàn)象的原因

及解決辦法跳塞產(chǎn)生原因：不硅化的膠塞會(huì)出現(xiàn)壓塞困難，走機(jī)不順暢；但硅化過(guò)大，硅油含量過(guò)高，就容易出現(xiàn)壓塞反彈、跳塞或走機(jī)落塞的現(xiàn)象，造成藥品和膠塞污染報(bào)廢。解決辦法：1）檢查玻璃瓶口內(nèi)徑與膠塞塞頸是否配合，各自尺寸是否合理。2）丁基膠塞的硬度偏高，可考慮更換供應(yīng)商。3）機(jī)器尺寸調(diào)整，軋蓋前要恰當(dāng)調(diào)整壓力強(qiáng)度，選擇最佳值。4）由于純鋁蓋的強(qiáng)度偏低，盡量采用鋁合金蓋。注意鋁合金含量成分，確保在滅菌后產(chǎn)生的氣體不將膠塞頂出鋁蓋。丁基膠塞生產(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)跳塞現(xiàn)象的原因

及解決辦法跳塞產(chǎn)生原因31使用丁基膠塞后出現(xiàn)微粒超標(biāo)的原因微粒超標(biāo)帶來(lái)的后果注射劑是所有劑型中質(zhì)量要求最高的制劑，大輸液要做不溶性微粒檢查，因?yàn)槿梭w微循環(huán)血管的直徑為7～12um，僅能通過(guò)單個(gè)排列的血細(xì)胞。如果質(zhì)量上不嚴(yán)格要求，大輸液中不溶性微粒很多，會(huì)對(duì)患者能造成危害，形成遠(yuǎn)期藥源性疾病，如腦血栓、心肌梗死、肺肉芽腫等。微粒超標(biāo)產(chǎn)生的原因1、丁基膠塞本身的質(zhì)量原因1）膠塞生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)環(huán)境達(dá)不到國(guó)家法定標(biāo)準(zhǔn)，空氣中的微粒超標(biāo)，污染成品膠塞。

2）膠塞生產(chǎn)中使用的容器、工具、抗靜電服的穿扎和暴露在外的皮屑污染膠塞。

3）硫化過(guò)程熱脫模時(shí)，硫化模本身產(chǎn)生膠絲、膠點(diǎn)及多余的廢邊所形成的微粒，在高溫（攝氏80度以上）處理過(guò)程中已牢固地粘合在膠塞上。

4）沖切模在切片時(shí)，在冠部厚度周邊產(chǎn)生鋸形齒使用丁基膠塞后出現(xiàn)微粒超標(biāo)的原因微粒超標(biāo)帶來(lái)的后果32使用丁基膠塞后出現(xiàn)微粒超標(biāo)的原因2、丁基膠塞清洗不當(dāng)造成的

1）膠塞清洗和烘干的時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，彈性膠塞體之間磨擦過(guò)度，增加微粒產(chǎn)生。

2）膠塞在烘干時(shí)機(jī)器轉(zhuǎn)速過(guò)快，膠塞與筒體之間產(chǎn)生磨擦。

3）在干燥時(shí)，電加熱的不銹鋼管因加熱管溫度過(guò)高，冷卻后產(chǎn)生可脫落微粒再次污染膠塞。3、硅油過(guò)多造成的有些丁基膠塞由于硅化處理時(shí)，硅油量使用較大，硅油在高溫滅菌時(shí)分散進(jìn)入藥液中，形成不溶性微粒，在顯微鏡下檢測(cè)這些微粒都是不規(guī)則的透明狀微粒，但這些藥液存放一段時(shí)間后，由于硅油重新聚集，不溶性微粒的檢查又會(huì)合格。

使用丁基膠塞后出現(xiàn)微粒超標(biāo)的原因2、丁基膠塞清洗不當(dāng)造成的

33解決丁基膠塞微粒超標(biāo)的辦法解決辦法1、屬于丁基膠塞廠(chǎng)家生產(chǎn)原因時(shí)，可以更換供應(yīng)商。2、屬于本身清洗原因時(shí)，應(yīng)改進(jìn)清洗工藝，嚴(yán)格控制清洗時(shí)間，只要膠塞澄明度合格既可，每次清洗膠塞周期流程結(jié)束后，及時(shí)清潔筒體，清除一切殘留物（特別是筒壁和死角）。在干燥時(shí)，轉(zhuǎn)速每分鐘不宜超過(guò)1分鐘，并在中間停25秒為間隔，以減少磨擦，控制微粒產(chǎn)生。

解決丁基膠塞微粒超標(biāo)的辦法解決辦法34藥品無(wú)菌檢查不合格時(shí)應(yīng)采取的措施1、檢查注射用水的菌檢是否合格。2、對(duì)注射用水管道、所有的配料管道進(jìn)行蒸汽消毒。（每周消毒一次）3、對(duì)潔凈廠(chǎng)房進(jìn)行空氣消毒，檢查浮游菌數(shù)和沉降菌數(shù)是否合格。4、檢查滅菌柜各項(xiàng)工藝參數(shù)是否到達(dá)要求。藥品無(wú)菌檢查不合格時(shí)應(yīng)采取的措施1、檢查注射用水的菌檢是否合35注射劑生產(chǎn)質(zhì)量關(guān)鍵控制點(diǎn)課件36

注射劑生產(chǎn)質(zhì)量關(guān)鍵控制點(diǎn)

37

注射用水的制備及控制我國(guó)藥典規(guī)定注射用水指蒸餾水或去離子水再經(jīng)蒸餾而制得的水。再蒸餾的目的是為了去除細(xì)菌內(nèi)毒素，以確保配制成的注射劑產(chǎn)品無(wú)熱原存在。原水經(jīng)過(guò)機(jī)械過(guò)濾、活性碳過(guò)濾、一級(jí)反滲透、二級(jí)反滲透（混床）、紫外線(xiàn)滅菌、純化水、多效蒸餾水機(jī)制備得注射用水。多效蒸餾水機(jī)的特點(diǎn)；耗能低，產(chǎn)量高。注射用水的現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)控：每?jī)尚r(shí)檢測(cè)氯化物、硫酸鹽、PH值、電導(dǎo)率日常檢驗(yàn)；每周進(jìn)行一次全檢，蒸餾水機(jī)的注射用水其熱原每天進(jìn)行檢測(cè)。必須制定活性碳過(guò)濾器、反滲透膜的更換周期。注射用水的制備及控制我國(guó)藥典規(guī)定注射用水指蒸餾水或去離38原輔料及內(nèi)包材的選擇及控制原輔料及內(nèi)包材應(yīng)選擇具有資質(zhì)的供應(yīng)商，應(yīng)對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行審計(jì)1、對(duì)原輔料供應(yīng)廠(chǎng)商的審查內(nèi)容：《營(yíng)業(yè)執(zhí)照》、《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品經(jīng)營(yíng)許可證》、《GMP證書(shū)，GSP證書(shū)》、《藥品生產(chǎn)批件（藥品注冊(cè)證）》、

省藥檢所近兩年檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)及出廠(chǎng)檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)、

廠(chǎng)房設(shè)施設(shè)備簡(jiǎn)介等、

質(zhì)量保證體系概況。2、對(duì)直接接觸藥品包裝材料供應(yīng)商的審查內(nèi)容：《營(yíng)業(yè)執(zhí)照》、《生產(chǎn)許可證》、《經(jīng)營(yíng)許可證》、《藥品包裝材料注冊(cè)證》、

省藥檢所近兩年檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)及出廠(chǎng)檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)、

廠(chǎng)房設(shè)施設(shè)備簡(jiǎn)介等、

質(zhì)量保證體系概況。3、對(duì)重要原輔料及包裝材料還要進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審查，考察供應(yīng)商的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)環(huán)境、文件、記錄及生產(chǎn)能力，不符合要求的提出整改意見(jiàn)，嚴(yán)重不符合要求的，停止與該供應(yīng)商的合作。4、在各方面審查無(wú)異議的基礎(chǔ)上，質(zhì)檢中心檢驗(yàn)合格后由生產(chǎn)部使用三批樣品無(wú)異常情況，該供應(yīng)廠(chǎng)商成為我公司該品種該規(guī)格物料固定的供應(yīng)商。5、供應(yīng)商審查周期：正常情況下每年審查一次；如遇特殊情況應(yīng)及時(shí)重新審查。原輔料及內(nèi)包材的選擇及控制原輔料及內(nèi)包材應(yīng)選擇具有資質(zhì)的供應(yīng)39齊二藥事件原因分析江蘇省泰興市不法商人王桂平以中國(guó)地質(zhì)礦業(yè)總公司泰興化工總廠(chǎng)的名義，偽造藥品生產(chǎn)許可證等證件，于２００５年１０月將工業(yè)原料二甘醇假冒藥用輔料丙二醇，出售給齊二藥。齊二藥質(zhì)量管理部門(mén)沒(méi)有嚴(yán)格審查原輔料供應(yīng)商的資質(zhì)，使得采購(gòu)員鈕忠仁違規(guī)購(gòu)入假冒丙二醇，加上化驗(yàn)室主任陳桂芬等人嚴(yán)重違反操作規(guī)程，未將檢測(cè)圖譜與“藥用標(biāo)準(zhǔn)丙二醇圖譜”進(jìn)行對(duì)比鑒別，并在發(fā)現(xiàn)檢驗(yàn)樣品“相對(duì)密度值”與標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)重不符的情況下，將其改為正常值，簽發(fā)合格證，致使假藥用輔料投入生產(chǎn)，制造出假藥“亮菌甲素注射液”并投放市場(chǎng)。廣州中山三院和廣東龍川縣中醫(yī)院使用此假藥后，１１名患者出現(xiàn)急性腎功能衰竭并死亡。

1）沒(méi)有對(duì)原輔料供應(yīng)商進(jìn)行嚴(yán)格審計(jì)。2）檢驗(yàn)操作人員嚴(yán)重違反操作規(guī)程。齊二藥事件原因分析江蘇省泰興市不法商人王桂平以中國(guó)地質(zhì)礦業(yè)總40安瓿、輸液瓶的清洗過(guò)程的控制1、輸液瓶的清洗：1～2％的氫氧化鈉溶液、自來(lái)水、純化水、注射用水控制點(diǎn)：堿液的溫度、自來(lái)水的溫度，純化水、注射用水的壓力應(yīng)符合要求，洗滌后抽查輸液瓶的潔凈度和光潔度，瓶壁不應(yīng)掛水珠。2、安瓿的清洗：超聲波震蕩、注射用水沖洗、隧道烘箱干燥、滅菌控制點(diǎn)：注射用水的壓力、隧道烘箱的溫度應(yīng)達(dá)到要求。生產(chǎn)中容易出現(xiàn)的問(wèn)題：隧道烘箱的高效過(guò)濾器出現(xiàn)穿透，熱風(fēng)循環(huán)會(huì)帶著細(xì)小的碎玻屑通過(guò)高效過(guò)濾器，導(dǎo)致洗瓶效果不好，燈檢時(shí)發(fā)現(xiàn)較多碎玻屑，影響澄明度。避免措施：定期測(cè)量高效過(guò)濾器的風(fēng)速，風(fēng)速過(guò)大，高效過(guò)濾器穿孔，風(fēng)速小于標(biāo)準(zhǔn)的70％，高效過(guò)濾器堵塞，應(yīng)更換。安瓿、輸液瓶的清洗過(guò)程的控制1、輸液瓶的清洗：41內(nèi)包裝材料－－安瓿的介紹內(nèi)包裝材料直接與藥品相接觸，它質(zhì)量的好壞將直接影響藥品的質(zhì)量及保質(zhì)期。1、安瓿：主要用于水針劑產(chǎn)品的包裝。目前基本為含氧化硼6～7％的材質(zhì)，國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的安瓿有兩種，一種是色點(diǎn)安瓿，另一種是色環(huán)安瓿，以色點(diǎn)安瓿居多。國(guó)際同類(lèi)產(chǎn)品為國(guó)際中性玻璃材質(zhì)，其耐水性能、耐強(qiáng)酸、強(qiáng)堿性能優(yōu)于國(guó)內(nèi)同類(lèi)產(chǎn)品。目前已經(jīng)有聚烯烴制成的安瓿（俗稱(chēng)塑料安瓿）出現(xiàn)，部分地替代玻璃安瓿。國(guó)內(nèi)安瓿的發(fā)展趨勢(shì)：1）發(fā)展國(guó)際中性玻璃，從玻璃的材質(zhì)性能上與國(guó)際水平接軌。2）發(fā)展白色或棕色避光的耐強(qiáng)酸、強(qiáng)堿的安瓿。3）提高外觀(guān)光潔度、透明度及清潔度，發(fā)展優(yōu)質(zhì)的印字安瓿。4）提高制造水平及使用水平，改進(jìn)折斷力指標(biāo)，使易折安瓿真正易折。5）改善包裝質(zhì)量，推進(jìn)熱塑包裝和托盤(pán)包裝。

內(nèi)包裝材料－－安瓿的介紹42內(nèi)包裝材料－－輸液瓶的介紹玻璃輸液瓶：用于大輸液的主要包裝材料，按玻璃材質(zhì)分為兩種，一種是含氧化硼10％左右的硼硅玻璃，簡(jiǎn)稱(chēng)Ⅰ型玻璃，它具有優(yōu)良的化學(xué)穩(wěn)定性。另一種是經(jīng)過(guò)表面中性化處理的鈉鈣玻璃，簡(jiǎn)稱(chēng)Ⅱ型玻璃，它的表面經(jīng)過(guò)中性處理后形成一層很薄的富硅層，能達(dá)到Ⅰ型玻璃的效果，但Ⅱ型玻璃僅僅在內(nèi)表面進(jìn)行脫堿處理，形成極薄的富硅層，如反復(fù)使用，由于洗瓶及灌裝消毒過(guò)程中的損傷，極薄的富硅層會(huì)遭到破壞而導(dǎo)致性能下降，因此，國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)GB2639－1990《玻璃輸液瓶》中，明確規(guī)定，Ⅱ型玻璃僅適用于一次性使用的輸液瓶。Ⅰ型、Ⅱ型字標(biāo)記記于瓶子底部?jī)?nèi)包裝材料－－輸液瓶的介紹玻璃輸液瓶：用于大輸液的主要包裝材43注射劑配制及濾過(guò)過(guò)程的控制1、所有醫(yī)用原料必須使用注射級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的原料、輔料應(yīng)使用符合藥典規(guī)定的藥用標(biāo)準(zhǔn)的輔料，無(wú)國(guó)家藥用標(biāo)準(zhǔn)的輔料，暫時(shí)使用分析純的化學(xué)試劑。2、按處方計(jì)算投料量及稱(chēng)量時(shí)，均應(yīng)兩人核對(duì)，并簽字，避免差錯(cuò)。3、澄明度與穩(wěn)定性是注射劑生產(chǎn)中突出的問(wèn)題，而原輔料的質(zhì)量?jī)?yōu)劣與此有直接關(guān)系，因此生產(chǎn)中更換原輔料的生產(chǎn)廠(chǎng)家時(shí)，必須進(jìn)行驗(yàn)證。4、對(duì)易產(chǎn)生澄明度問(wèn)題的原料應(yīng)采用濃配法，即將全部原輔料加入到部分溶劑中，配成濃溶液，加活性碳處理。活性碳的作用：脫色、去熱原、吸附原料中的雜質(zhì)，提高澄明度活性碳加入的量、加入時(shí)的溫度、靜止時(shí)間都會(huì)影響澄明度的結(jié)果（甲硝唑注射液澄明度問(wèn)題、含量較低產(chǎn)品使用活性碳的問(wèn)題）5、過(guò)濾是保證澄明度的關(guān)鍵操作，常用的過(guò)濾器有：微孔濾膜濾器、鈦濾棒、折疊膜過(guò)濾器、板框過(guò)濾器。終端通常采用微孔濾膜過(guò)濾，便于清洗、穿孔后能及時(shí)發(fā)現(xiàn)并更換，0.22um的微孔濾膜還具有除菌作用。折疊膜使用前應(yīng)做起泡點(diǎn)試驗(yàn)，以驗(yàn)證其完好性，缺點(diǎn)是穿透后不易發(fā)現(xiàn)，不適宜終端過(guò)濾。注射劑配制及濾過(guò)過(guò)程的控制1、所有醫(yī)用原料必須使用注射級(jí)標(biāo)準(zhǔn)44注射劑的灌封過(guò)程的控制－－－炭化問(wèn)題小容量注射液在灌封時(shí)，應(yīng)根據(jù)藥物的性質(zhì)，填充氮?dú)猓黾铀幬锏姆€(wěn)定性，火頭應(yīng)調(diào)整合適，以保證封口光潔、園滑。壓縮空氣和惰性氣體均經(jīng)過(guò)凈化處理。小容量注射劑在灌封時(shí)易產(chǎn)生炭化現(xiàn)象：灌裝時(shí)由于藥液噴濺在安瓿瓶口，瓶口在熱封時(shí)，噴濺的藥液遇高溫，形成炭化黑點(diǎn)，在包裝運(yùn)輸過(guò)程中，炭化物被藥液浸泡，而脫落在藥液中，形成可見(jiàn)異物，影響藥品質(zhì)量。處理辦法：調(diào)節(jié)灌凸輪或調(diào)節(jié)灌液管路中緩沖氣泡的氣囊容積，減少藥液的噴濺，灌封完后，增加用白紙對(duì)鋁盤(pán)中每排安瓿進(jìn)行檢查的工序，及時(shí)挑出炭化品。注射劑的灌封過(guò)程的控制－－－炭化問(wèn)題小容量注射液在灌封時(shí)，應(yīng)45注射劑的灌封－－可見(jiàn)異物的控制可見(jiàn)異物的檢查：可見(jiàn)異物是指存在于注射劑中，在規(guī)定條件下目視可以觀(guān)測(cè)到的不溶性物質(zhì)，其粒徑或長(zhǎng)度通常大于50um。．可見(jiàn)異物的產(chǎn)生主要有兩種渠道。（1）外源性污染，這主要是生產(chǎn)環(huán)境達(dá)不到一定潔凈條件，生產(chǎn)材料、包裝容器處理不得當(dāng)，如纖毛、金屬屑、玻屑等。（2）內(nèi)源性污染，它主要是溶劑、制劑、處方或工藝選擇不合理，如原料中存在的不溶物，析出的沉淀物、結(jié)晶等，因此，檢查可見(jiàn)異物也等于間接檢查了上述環(huán)節(jié)是否達(dá)標(biāo)，上述因素是否合理，甚至還可以判定某種藥物成分是否適合做成注射劑這類(lèi)劑型。灌裝過(guò)程中應(yīng)定時(shí)抽查藥液澄明度，發(fā)現(xiàn)異常時(shí)應(yīng)及時(shí)查找原因?？赡茉颍簼崈魠^(qū)的空氣潔凈度不符合要求、終端微孔濾膜破裂、瓶子、丁基膠塞清洗不符合要求。注射劑的灌封－－可見(jiàn)異物的控制可見(jiàn)異物的檢查：可見(jiàn)異物是指存462005年版中國(guó)藥典對(duì)可見(jiàn)異物的結(jié)果判定溶液型靜脈用注射液、注射用濃溶液20支（瓶）供試品中，均不得檢出可見(jiàn)異物。如檢出可見(jiàn)異物的供試品不超過(guò)1支（瓶），應(yīng)另取20支（瓶）同法檢查，均不得檢出。混懸型注射液20支（瓶）供試品中，均不得檢出色塊、纖毛等可見(jiàn)異物。溶液型非靜脈用注射液20支（瓶）檢查的供試品中，均不得檢出可見(jiàn)異物。如有檢出，應(yīng)另取20支（瓶）同法復(fù)試，初、復(fù)試的供試品中，檢出可見(jiàn)異物的供試品不得超過(guò)2支（瓶）。2005年版中國(guó)藥典對(duì)可見(jiàn)異物的結(jié)果判定溶液型靜脈用注射液、47軋蓋－－鋁蓋與丁基膠塞的緊密度的控制天然膠塞有翻邊包住瓶口，鋁蓋與瓶口之間有緩沖，軋蓋容易緊密，更換丁基膠塞后，鋁蓋直接接觸瓶口，由于鋁的材質(zhì)較軟，容易出現(xiàn)軋蓋不緊的現(xiàn)象。解決辦法：對(duì)鋁蓋的高度與膠塞高度的配合性進(jìn)行調(diào)整，鋁蓋內(nèi)徑尺寸的大小進(jìn)行調(diào)整，一般鋁蓋內(nèi)徑比輸液瓶口外徑不得大于20～30司，將鋁蓋壁厚適當(dāng)增加，增加鋁蓋中合金的含量，這樣就增大了鋁蓋的硬度，再調(diào)整軋刀進(jìn)刀的角度，由原來(lái)的45°改為現(xiàn)在的75°，并提高軋刀的旋轉(zhuǎn)速度，解決了鋁蓋與丁基膠塞軋蓋的緊密度問(wèn)題。軋蓋－－鋁蓋與丁基膠塞的緊密度的控制48內(nèi)包裝材料－－－丁基膠塞

1995年1月5日發(fā)布的國(guó)藥質(zhì)字（95）第8號(hào)文“關(guān)于淘汰天然膠塞，采用丁基膠塞的通知”，作出了逐步淘汰普通天然膠塞包裝藥品的規(guī)劃。2001年7月1日起淘汰了柱晶白霉素等13種抗生素粉針劑使用普通天然膠塞。2002年1月1日起淘汰了生物制品、血液制品、冷凍干燥注射用抗生素粉針劑使用普通天然膠塞。2004年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局下發(fā)《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)直接接觸藥品的包裝材料和容器監(jiān)督管理的通知》，明確規(guī)定從2005年1月1日起停止使用普通天然膠塞（不包括口服固體藥品包裝用膠塞、墊片、墊圈）作為藥品（包括醫(yī)院制劑）包裝；2005年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局下發(fā)《關(guān)于進(jìn)一步做好淘汰普通天然膠塞工作的通知》2006年1月1日起規(guī)定全面停止使用天然膠塞。內(nèi)包裝材料－－－丁基膠塞1995年1月5日發(fā)布的國(guó)49丁基膠塞的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)： 成份單一，質(zhì)量穩(wěn)定，惰性強(qiáng)，安全性高缺點(diǎn)： 價(jià)格高，增加了生產(chǎn)成本丁基膠塞的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)50丁基膠塞的組成1）生膠：丁基膠塞的主要成分2）硫化劑：與橡膠起交聯(lián)作用的物質(zhì)，作用是使橡膠分子由線(xiàn)性結(jié)構(gòu)變成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，又名交聯(lián)劑。3）硫化促進(jìn)劑：加在橡膠中能縮短硫化時(shí)間和降低硫化溫度的物質(zhì)。4）活性劑：在橡膠中加入活性劑能增加促進(jìn)劑活性，從而減少促進(jìn)劑用量或縮短硫化時(shí)間，改善硫化膠性能的物質(zhì)。5）增塑劑：在橡膠中加入增塑劑用來(lái)增大分子鏈間的距離，減少分子間的作用力，并產(chǎn)生潤(rùn)滑作用，使分子鏈間易滑動(dòng)，從而增加膠料的塑性。6）填充劑：按效果分為補(bǔ)強(qiáng)劑和非補(bǔ)強(qiáng)填充劑。7）著色劑：常用的有紅色、白色、灰色。丁基膠塞的組成1）生膠：丁基膠塞的主要成分51丁基膠塞的清洗清洗工藝：供應(yīng)商所提供的丁基膠塞都是經(jīng)過(guò)清洗的產(chǎn)品，在使用前，只需將膠塞適當(dāng)漂洗。目的是清除膠塞在運(yùn)輸、搬運(yùn)中產(chǎn)生的微粒。清洗次數(shù)：有試驗(yàn)結(jié)果顯示，清潔程度隨清洗次數(shù)呈曲線(xiàn)變化，并非清洗的次數(shù)越多越好，會(huì)出現(xiàn)洗得次數(shù)很多，反而更臟的情況。應(yīng)根據(jù)驗(yàn)證選擇適宜的清洗次數(shù)。清洗設(shè)備：控制膠塞清洗斗轉(zhuǎn)速與膠塞滾動(dòng)幅度極為重要。我公司使用自制的設(shè)備。丁基膠塞的清洗清洗工藝：供應(yīng)商所提供的丁基膠塞都是經(jīng)過(guò)清洗的52注射劑的滅菌方法分類(lèi)：1、物理滅菌：干熱滅菌法、濕熱滅菌法、射線(xiàn)滅菌法、濾過(guò)滅菌法2、化學(xué)滅菌法：氣體滅菌法、化學(xué)藥劑殺菌法3、無(wú)菌操作濕熱滅菌法：是在飽和蒸汽或沸水或流通蒸汽中進(jìn)行滅菌的方法。由于蒸汽潛熱大，穿透力強(qiáng)，容易使蛋白質(zhì)變性或凝固，所以滅菌效率比干熱滅菌法高。熱壓滅菌法：用壓力大于常壓的飽和水蒸汽加熱殺滅微生物的方法。此法具有很強(qiáng)的滅菌效果，滅菌可靠，能殺滅所有細(xì)菌繁殖體和芽胞，在制劑生產(chǎn)中應(yīng)用最廣泛的一種滅菌方法。通常用的是水浴式滅菌柜（必須驗(yàn)證、藥典菌檢要求提高）。注射劑的滅菌方法分類(lèi)：53注射劑滅菌的目的滅菌法是指殺滅或除去所有微生物的繁殖體和芽胞的技術(shù)。微生物包括細(xì)菌、真菌、病毒等，微生物的種類(lèi)不同、滅菌方法不同，效果也不同。細(xì)菌的芽胞具有較強(qiáng)的抗熱能力，因此滅菌效果，常以殺滅芽胞為準(zhǔn)。滅菌與消毒的區(qū)別：滅菌：是指用物理或化學(xué)方法將所有致病和非致病的微生物以及細(xì)菌的芽胞全部殺滅。消毒：指用物理和化學(xué)方法將病原微生物殺死。滅菌的目的：既要除去或殺滅微生物，又要保證藥物的穩(wěn)定性、治療作用及用藥的安全。因此選擇滅菌方法必須結(jié)合藥物的性質(zhì)加以全面考慮。注射劑滅菌的目的滅菌法是指殺滅或除去所有微生物的繁殖體和芽胞54注射劑的滅菌要求1、必須使用飽和蒸汽。2、必須將滅菌柜內(nèi)的空氣排除。如果滅菌柜內(nèi)有空氣存在，則壓力表上的壓力是蒸汽與空氣二者的總壓，并非是純蒸汽的壓力，溫度達(dá)不到規(guī)定值。而且試驗(yàn)證明，加熱蒸汽中含有1％空氣時(shí)，傳熱系數(shù)降低60％，直接影響滅菌效果，因此滅菌柜上往往附有真空裝置，通入蒸汽前將柜內(nèi)的空氣抽出。3、滅菌時(shí)間必須由全部藥液溫度真正達(dá)到所要求的溫度算起。通常測(cè)定滅菌柜內(nèi)的溫度，不是滅菌物內(nèi)部溫度，因此最好能設(shè)計(jì)直接測(cè)定被滅菌物內(nèi)溫度的裝置或使用溫度指示劑。4、滅菌完畢停止加熱，必須使壓力逐漸降到0，才能放出滅菌柜內(nèi)蒸汽，使滅菌柜內(nèi)的壓力和大氣壓相等后，稍稍打開(kāi)滅菌柜，待10～15分鐘后，再全部打開(kāi)，以避免柜內(nèi)外壓差太大、溫差太大而使物品沖出和使玻璃瓶炸裂，保證操作人員的安全。注射劑的滅菌要求1、必須使用飽和蒸汽。55影響濕熱滅菌的因素1、細(xì)菌的種類(lèi)與數(shù)量：不同細(xì)菌，同一細(xì)菌的不同發(fā)育階段對(duì)熱的抵抗力有所不同，繁殖期對(duì)熱的抵抗力比衰老期小得多，細(xì)菌芽胞的耐熱性更強(qiáng)。細(xì)菌數(shù)越少，滅菌時(shí)間越短。因此，整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程盡可能縮短。注射劑在配制灌封后應(yīng)當(dāng)日滅菌。2、藥物性質(zhì)與時(shí)間；一般來(lái)說(shuō)，滅菌溫度越高滅菌時(shí)間越短。但是溫度越高，藥物的分解速度加快，滅菌時(shí)間越長(zhǎng)，藥物分解得越多。因此，考慮到藥物的穩(wěn)定性，不能只看到殺滅細(xì)菌的一面，還要保證藥物有效性的一面，應(yīng)達(dá)到有效滅菌的前提下可適當(dāng)降低滅菌溫度或縮短滅菌時(shí)間。3、蒸汽的性質(zhì)：蒸汽有飽和蒸汽，濕飽和蒸汽，過(guò)熱蒸汽。飽和蒸汽熱含量較高，熱的穿透力較大，因此滅菌效力高。影響濕熱滅菌的因素1、細(xì)菌的種類(lèi)與數(shù)量：不同細(xì)菌，同一細(xì)菌的56滅菌參數(shù)①D值：在一溫度下，殺滅90%微生物（或殘存率為10%）所需的滅菌時(shí)間。②Z值：降低一個(gè)lgD值所需升高的溫度，即滅菌時(shí)間減少到原來(lái)的1/10所需升高的溫度或在相同滅菌時(shí)間內(nèi)，殺滅99%的微生物所需提高的溫度。③F值：在一定滅菌溫度（T）下給定的Z值所產(chǎn)生的滅菌效果與在參比溫度（T0）下給定的Z值所產(chǎn)生的滅菌效果相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間。F值常用于干熱滅菌，以min為單位。④F0值：在一定滅菌溫度（T）、Z值為10℃所產(chǎn)生的滅菌效果與121℃、Z值為10℃所產(chǎn)生的滅菌效果相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間（min）。F0值目前僅限于熱壓滅菌。滅菌參數(shù)①D值：在一溫度下，殺滅90%微生物（或殘存率為157違反操作規(guī)程滅菌帶來(lái)的后果－－“欣弗”事件2006年8月15日,國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局召開(kāi)新聞發(fā)布會(huì)，通報(bào)了對(duì)安徽華源生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）引發(fā)的藥品不良事件調(diào)查結(jié)果：該公司2006年6月至7月生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批準(zhǔn)的工藝參數(shù)滅菌，降低滅菌溫度，縮短滅菌時(shí)間，增加滅菌柜裝載量，影響了滅菌效果。經(jīng)中國(guó)藥品生物制品檢定所對(duì)相關(guān)樣品進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果表明，無(wú)菌檢查和熱原檢查不符合規(guī)定。因此，對(duì)滅菌溫度、滅菌時(shí)間等工藝參數(shù)不得任意進(jìn)行更改，需變更時(shí)，必須進(jìn)行驗(yàn)證。違反操作規(guī)程滅菌帶來(lái)的后果－－“欣弗”事件58注射染菌輸液的后果在20世紀(jì)50～60年代，由于美國(guó)一些生產(chǎn)針劑的藥廠(chǎng)受到細(xì)菌污染，導(dǎo)致用藥者中敗血癥出現(xiàn)。到70年代，不僅在美國(guó)、在歐洲靜脈注射藥劑導(dǎo)致敗血癥的案例進(jìn)一步增多。許多敗血癥出現(xiàn)導(dǎo)致FDA徹底檢查這些藥廠(chǎng)，并進(jìn)行跟蹤調(diào)查靜脈注射藥劑所受細(xì)菌污染的原因。在1970年至1973年間，F(xiàn)DA組成有工程師、檢驗(yàn)專(zhuān)家和微生物學(xué)家參加的聯(lián)合調(diào)查組，選了4家生產(chǎn)針劑的制藥廠(chǎng)，對(duì)每家藥廠(chǎng)的設(shè)施進(jìn)行了全面的檢驗(yàn)，并對(duì)6例敗血癥進(jìn)行了跟蹤調(diào)查靜脈注射劑所受細(xì)菌污染的情況。通過(guò)這些檢驗(yàn)，揭示了這些藥廠(chǎng)在生產(chǎn)過(guò)程和質(zhì)量控制過(guò)程中明顯達(dá)不到GMP的有關(guān)規(guī)定。FDA不得不要求有關(guān)企業(yè)停產(chǎn)，進(jìn)行設(shè)備改造，并將其在沒(méi)有消毒保證下所生產(chǎn)的藥品全部注銷(xiāo)。注射染菌輸液的后果在20世紀(jì)50～60年代，由于美國(guó)一些生產(chǎn)59注射劑質(zhì)量控制的重要環(huán)節(jié)1、潔凈廠(chǎng)房空氣應(yīng)定期消毒，定期檢測(cè)潔凈區(qū)塵埃粒子數(shù)、浮游菌、沉降菌數(shù)，保證廠(chǎng)房潔凈度符合要求。2、定期對(duì)注射用水管道進(jìn)行消毒。3、每一工序生產(chǎn)結(jié)束后，都應(yīng)進(jìn)行清場(chǎng)，減少交叉污染。4、人員衛(wèi)生應(yīng)符合要求。注射劑質(zhì)量控制的重要環(huán)節(jié)1、潔凈廠(chǎng)房空氣應(yīng)定期消毒，定60

注射劑生產(chǎn)中常見(jiàn)問(wèn)題及解決方法

61注射劑熱原產(chǎn)生的原因及控制熱原是微生物的代謝產(chǎn)物，大多數(shù)細(xì)菌都能產(chǎn)生，致熱能力最強(qiáng)的是革蘭氏陰性桿菌所產(chǎn)生的熱原。真菌甚至病毒也能產(chǎn)生熱原。含有熱原的輸液注入人體，大約半小時(shí)后，就使人體產(chǎn)生發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、身痛、出汗、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，有時(shí)體溫可升至40℃，嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷、虛脫、甚至有生命危險(xiǎn)。熱原的性質(zhì)：1、耐熱性：一般說(shuō)來(lái)，熱原在60℃加熱1小時(shí)不受影響，100℃也不會(huì)發(fā)生熱解，在180℃3～4小時(shí)，250℃30～45分鐘或650℃1分鐘可使熱原徹底破壞。2、濾過(guò)性：熱原體積小，約在1～5nm之間，故一般濾器均可通過(guò)，即時(shí)微孔濾膜也不能截留，但活性炭可以吸附熱原。3、水溶性：熱原能溶于水。4、不揮發(fā)性：熱原本身不揮發(fā)，但在蒸餾時(shí)，往往可隨水蒸汽霧滴帶入蒸餾水，故應(yīng)設(shè)法防止。5、熱原能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿所破壞，也能被強(qiáng)氧化劑如：高錳酸鉀或過(guò)氧化氫所鈍化，超聲波也能破壞熱原。注射劑熱原產(chǎn)生的原因及控制熱原是微生物的代謝產(chǎn)物，大多數(shù)細(xì)菌62污染熱原的途徑1、從溶劑中帶入：這是注射劑出現(xiàn)熱原的主要原因。注射用水貯藏時(shí)間過(guò)長(zhǎng)都會(huì)污染熱原，故應(yīng)使用新鮮注射用水2、從原料中帶入：容易滋長(zhǎng)微生物的藥物，如：葡萄糖因貯存年久包裝損壞常致污染熱原。3、從容器、用具、管道和裝置等帶入：因此在生產(chǎn)中對(duì)這些容器用具等物要認(rèn)真處理，合格后方能使用4、制備過(guò)程中的污染：制備過(guò)程中，由于室內(nèi)衛(wèi)生條件差，操作時(shí)間長(zhǎng)，裝置不密閉，均增加污染細(xì)菌的機(jī)會(huì)，而可能產(chǎn)生熱原5、從輸液器帶入：有時(shí)輸液本身不含熱原，但仍發(fā)生熱原反應(yīng)，這往往是由于輸液器具（如：輸液瓶、膠皮管）污染熱原所致。注射劑制備過(guò)程中的污染包括環(huán)境潔凈度不夠、操作人員未嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作規(guī)程等為注射劑污染熱原最常見(jiàn)的問(wèn)題，應(yīng)予以重視。污染熱原的途徑1、從溶劑中帶入：這是注射劑出現(xiàn)熱原的主要原因63生產(chǎn)過(guò)程中除去熱原的方法1、高溫法：將針頭、針筒或其它玻璃器具，洗凈后置250℃30分鐘以上條件下破壞熱原。2、酸堿法：玻璃器皿、配料管道可用稀氫氧化鈉溶液處理，可將熱原破壞。3、吸附法：采用濃配法配制