鄭州CTD-制劑質(zhì)量控制及穩(wěn)定性資料要求解讀課件

制劑質(zhì)量控制及穩(wěn)定性資料要求解讀制劑質(zhì)量控制及1目錄

一、前言二、質(zhì)量控制部分三、穩(wěn)定性研究部分四、總結(jié)

目錄2化學(xué)藥品CTD格式申報(bào)資料撰寫要求（制劑）我國頒布的CTDICHCTD3.2.P.1制劑及產(chǎn)品組成3.2.P.1DescriptionandCompositionoftheDrug3.2.P.2產(chǎn)品研發(fā)3.2.P.2PharmaceuticalDevelopment3.2.P.3生產(chǎn)3.2.P.3Manufacture3.2.P.4原輔料的控制3.2.P.4ControlofExcipients3.2.P.5制劑的質(zhì)量控制3.2.P.5ControlofDrugProduct3.2.P.6對照品3.2.P.6ReferenceStandardsorMaterials3.2.P.7穩(wěn)定性3.2.P.7ContainerClosureSystem3.2.P.8Stability化學(xué)藥品CTD格式申報(bào)資料撰寫要求（制劑）我國頒布的CTDI3CTD格式的特點(diǎn)：先給出結(jié)果，后陳述過程，再附上支持性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)資料整理模塊化，試驗(yàn)設(shè)計(jì)及結(jié)果表格化、數(shù)據(jù)化質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)劃分為放行標(biāo)準(zhǔn)與貨架期標(biāo)準(zhǔn)將雜質(zhì)分析單獨(dú)列出，強(qiáng)化了對雜質(zhì)譜的分析增加了上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案一、前言--ICHQ6A、ICHQ1ACTD格式的特點(diǎn)：一、前言--ICHQ6A、ICHQ14CTD格式中的質(zhì)量控制與穩(wěn)定性研究不僅是格式化的要求與國際接軌的不僅是格式體現(xiàn)了全面、系統(tǒng)的藥品質(zhì)量控制理念CTD格式中的質(zhì)量控制與穩(wěn)定性研究5二、質(zhì)量控制部分

CTD格式3.2.P.5制劑的質(zhì)量控制3.2.P.5.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3.2.P.5.2分析方法3.2.P.5.3分析方法的驗(yàn)證3.2.P.5.4批檢驗(yàn)報(bào)告3.2.P.5.5雜質(zhì)分析3.2.P.5.6質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)3.2.P.6對照品附件2格式10.質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。11.藥品標(biāo)準(zhǔn)及起草說明，并提供標(biāo)準(zhǔn)品或者對照品。12.樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書。二、質(zhì)量控制部分CTD格式附件2格式63.2.S.5.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)基本要求：按下表方式提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)的方法、限度不同，應(yīng)分別進(jìn)行說明。檢查項(xiàng)目方法（列明方法編號）放行標(biāo)準(zhǔn)限度貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度性狀鑒別降解產(chǎn)物溶出度含量均勻度/裝量差異殘留溶劑水分含量3.2.S.5.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)基本要求：按下表方式提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，7某滴眼劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目試驗(yàn)方法放行標(biāo)準(zhǔn)貨架期標(biāo)準(zhǔn)性狀肉眼觀察白色懸濁液白色懸濁液鑒別HPLC法供試品溶液主峰的保留時間應(yīng)與對照品溶液主峰的保留時間一致供試品溶液主峰的保留時間應(yīng)與對照品溶液主峰的保留時間一致滲透壓比滲透壓測定法0.9～1.10.9～1.1pHpH測定法4.5～5.54.5～5.5有關(guān)物質(zhì)HPLC法（方法編號）雜質(zhì)I：小于0.3%雜質(zhì)II：小于0.4%其它單個雜質(zhì)：小于0.2%總雜質(zhì)：小于1.5%雜質(zhì)I：小于0.6%雜質(zhì)II：小于0.8%其它單個雜質(zhì)：小于0.5%總雜質(zhì)：小于2.5%粒度分布激光散射粒度分布法D10：0.1～0.5μmD50：小于0.9μmD90：小于2.0μmD10：0.1～0.5μmD50：小于0.9μmD90：小于2.0μm不溶性微粒不溶性微粒試驗(yàn)法本品1mL中300μm以上的微粒小于1個本品1mL中300μm以上的微粒小于1個無菌無菌試驗(yàn)法無菌無菌含量HPLC法（方法編號）標(biāo)示量的95.0～105.0%標(biāo)示量的93.0～107.0%某滴眼劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目試驗(yàn)方法放行標(biāo)準(zhǔn)貨架期標(biāo)準(zhǔn)性狀肉眼觀察83.2.P.5.2分析方法列明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)目的檢查方法包括①項(xiàng)目②檢查方法（并給與編號）③具體實(shí)驗(yàn)操作，如供試品、對照品、流動相、系統(tǒng)適用性溶液等的配制方法；④色譜條件，如色譜柱（型號）、柱長度、內(nèi)徑、填料粒徑、柱溫、流速、檢測器、檢測波長、運(yùn)行時間、系統(tǒng)適用性、進(jìn)樣體積等；⑤計(jì)算公式等。列明研究但未定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中項(xiàng)目的檢查方法3.2.P.5.2分析方法列明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)目的檢查方法93.2.P.5.3分析方法的驗(yàn)證要求：將進(jìn)行方法驗(yàn)證所用樣品的批號、批量、試制日期、試制地點(diǎn)等信息列表質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及未定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)目的檢查方法的驗(yàn)證內(nèi)容、驗(yàn)證結(jié)果，列表并給出數(shù)據(jù)，同時附上典型的圖譜包括檢測方法的選擇和檢測方法的驗(yàn)證3.2.P.5.3分析方法的驗(yàn)證要求：10方法驗(yàn)證用樣品信息制劑批號批量試制日期試制地點(diǎn)方法驗(yàn)證用樣品信息制劑批號批量試制日期試制地點(diǎn)11例：3.2.P.5.3.X有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)檢查方法和條件的篩選研究對所確定的檢測方法的驗(yàn)證結(jié)果概要見表3.2.P.5.3-X通過分析專屬性、線性、范圍、定量限、準(zhǔn)確度、精密度、溶液穩(wěn)定性及耐用性等來確認(rèn)方法的可行性例：3.2.P.5.3.X有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)檢查方法和條件12有關(guān)物質(zhì)檢查方法和條件的篩選研究采用何種分析方法色譜系統(tǒng)的篩選與優(yōu)化：包括色譜柱、流動相、洗脫程序、檢測波長等。對分析方法的改進(jìn)有關(guān)物質(zhì)檢查方法和條件的篩選研究采用何種分析方法13表3.2.P.5.3-X有關(guān)物質(zhì)檢查方法驗(yàn)證結(jié)果概要項(xiàng)目驗(yàn)證結(jié)果專屬性雜質(zhì)峰與主要成分峰能夠良好分離線性低濃度標(biāo)準(zhǔn)曲線的相關(guān)系數(shù)為0.9999范圍雜質(zhì)Ⅰ為0.10-2.5%雜質(zhì)Ⅱ?yàn)?.20-2.5%定量限雜質(zhì)Ⅰ0.10%時的RSD為4.5%雜質(zhì)Ⅱ0.20%時的RSD為2.6%準(zhǔn)確度雜質(zhì)Ⅰ的回收率為96.1-102.1%雜質(zhì)Ⅱ的回收率為94.1-99.3%精密度雜質(zhì)Ⅰ精密度RSD為5.0%，重復(fù)性RSD為3.8%雜質(zhì)Ⅱ精密度RSD為4.1%，重復(fù)性RSD為2.0%溶液穩(wěn)定性測試液在24小時內(nèi)穩(wěn)定耐用性所有參數(shù)的變化對結(jié)果均無影響表3.2.P.5.3-X有關(guān)物質(zhì)檢查方法驗(yàn)證結(jié)果概要項(xiàng)目驗(yàn)證14專屬性用本品中可能存在的有關(guān)物質(zhì)（雜質(zhì)Ⅰ、雜質(zhì)Ⅱ）進(jìn)行專屬性分析?；钚猿煞种型饧与s質(zhì)的色譜圖，見下圖，標(biāo)出圖編號，空白試驗(yàn)圖譜。本方法對活性成分和兩種雜質(zhì)能夠較好分離，通過劇烈條件試驗(yàn)，均沒有其它峰出現(xiàn)，正式本方法均有專屬性。專屬性15定量限分別配制0.10%左右濃度的雜質(zhì)Ⅰ溶液和0.20%左右濃度的雜質(zhì)Ⅱ溶液，照本法反復(fù)進(jìn)樣6次，計(jì)算所得峰面積的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差，結(jié)果表。由表1可知，雜質(zhì)Ⅰ的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差為4.5%，雜質(zhì)Ⅱ的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差為2.6%，均小于5%。本方法雜質(zhì)Ⅰ的定限量為0.10%，雜質(zhì)Ⅱ的定限量為0.20%。定量限16定限量測定結(jié)果重復(fù)峰面積雜質(zhì)Ⅰ雜質(zhì)Ⅱ1245999739225391101693231009804426504100625249141026262496510409平均值2491210074標(biāo)準(zhǔn)偏差1108.9261.5相對標(biāo)準(zhǔn)偏差4.5%2.6%定限量測定結(jié)果重復(fù)峰面積雜質(zhì)Ⅰ雜質(zhì)Ⅱ12459997392217準(zhǔn)確度向輔料空白中加入相當(dāng)于標(biāo)示量的活性成分，然后調(diào)配雜質(zhì)的定量限（雜質(zhì)Ⅰ：0.10%，雜質(zhì)Ⅱ：0.20%）濃度至2.5%濃度范圍內(nèi)的3個不同濃度水平的樣本，計(jì)算回收率。結(jié)果見表。由表可知，在所研究的濃度范圍內(nèi)，雜質(zhì)Ⅰ與雜質(zhì)Ⅱ的回收率均在90%以上，正式本法的準(zhǔn)確度可靠。準(zhǔn)確度18

有關(guān)物質(zhì)加樣回收率試驗(yàn)結(jié)果雜質(zhì)Ⅰ雜質(zhì)Ⅱ加入量（百分比）回收率（%）回收率平均值（%）加入量（百分比）回收率（%）回收率平均值（%）0.08694.495.00.2396.197.294.198.196.497.50.7795.997.40.68100.4101.197.1100.799.3102.12.194.594.61.8100.299.794.899.194.199.8有關(guān)物質(zhì)加樣回收率試驗(yàn)結(jié)果雜質(zhì)Ⅰ雜質(zhì)Ⅱ加入量（百分比）回收19色譜條件的耐用性有關(guān)物質(zhì)檢查HPLC方法的耐用性耐用性研究項(xiàng)目試驗(yàn)方法的條件確認(rèn)的耐用性范圍流動相緩沖液的pH值8.07.9-8.1磷酸鹽緩沖液的濃度三乙胺的濃度140mmol/L21.6mmol/L135-145mmol/L20.5-22.7mmol/L緩沖液的比例乙腈的比例四氫呋喃的比例A=9B=6C=18.75-9.255.8-6.20.9-1.1流速（活性成分的保留時間）色譜柱溫度25分50℃23.7-26.2分47-53℃色譜條件的耐用性耐用性研究項(xiàng)目試驗(yàn)方法的條件確認(rèn)的耐用性范圍20

不同pH條件下的分離度pH分離度8.12.628.02.657.92.54不同pH條件下的分離度pH分離度8.12.628.02.621

不同磷酸鹽濃度的分離度磷酸鹽濃度分離度145mol/L2.57140mol/L2.65135mol/L2.57不同磷酸鹽濃度的分離度磷酸鹽濃度分離度145mol/L2.22

不同三乙胺濃度的分離度三乙胺濃度分離度22.7mol/L2.6021.6mol/L2.6520.5mol/L2.54不同三乙胺濃度的分離度三乙胺濃度分離度22.7mol/L2233.2.P.5.3.X粒度分布粒度分布測定法的驗(yàn)證結(jié)果概要見下表通過檢測精密度、溶液穩(wěn)定性及耐用性來確認(rèn)方法的適用性。3.2.P.5.3.X粒度分布24粒度分布測定法驗(yàn)證結(jié)果概要驗(yàn)證項(xiàng)目驗(yàn)證結(jié)果精密度（不同時間、不同人員）用RSD證實(shí)本方法精密度良好D10：2.2%；D50：3.4%；D90：7.7%溶液穩(wěn)定性樣本液在120分鐘內(nèi)保持穩(wěn)定測定池內(nèi)溶液在60分鐘內(nèi)保持穩(wěn)定耐用性加入的樣本量對分析結(jié)果沒有影響粒度分布測定法驗(yàn)證結(jié)果概要驗(yàn)證項(xiàng)目驗(yàn)證結(jié)果精密度（不同時間、25精密度以試驗(yàn)時間和實(shí)驗(yàn)人員作為可變因素，進(jìn)行不同水平的試驗(yàn)，確認(rèn)本方法的精密度。結(jié)果如表所示，全部實(shí)測值的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差D10為2.2%；D50為3.4%；D90為7.7%，可證實(shí)即使改變試驗(yàn)時間和試驗(yàn)人員也能得到同樣的結(jié)果，本方法具有良好的精密度。精密度26精密度試驗(yàn)結(jié)果（樣品批號）試驗(yàn)天數(shù)試驗(yàn)者重復(fù)直徑累積百分比（um）D10D50D901A10.2580.4140.76520.2660.4360.87530.2750.4560.969B10.2700.4490.96420.2760.4610.98330.2750.4590.9722A10.2700.4360.90320.2760.4410.93630.2650.4360.911平均值（um）0.2690.4430.922標(biāo)準(zhǔn)偏差（um）0.00600.01490.0707相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（%）2.23.47.7精密度試驗(yàn)結(jié)果（樣品批號）試驗(yàn)者重復(fù)直徑累積百分比（um）D27樣本液穩(wěn)定性

配置后至120分鐘，將樣本液于室溫條件下保存，檢測樣本的粒度分布隨時間的變化。結(jié)果如表所示，樣本液自配制后至120分鐘，試驗(yàn)結(jié)果無變化，即樣本液較穩(wěn)定。樣本液穩(wěn)定性28樣本液穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果（樣品批號）時間（min）D10D50D9000.2740.4370.86650.2570.4170.834100.2560.4140.818200.2540.4130.863300.2600.4220.836600.2580.4140.7761200.2630.4170.761平均值（um）0.2600.4190.822標(biāo)準(zhǔn)偏差（um）0.00670.00840.0404相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（%）2.62.04.9樣本液穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果（樣品批號）時間（min）D10D50D29樣本液穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果（樣品批號）時間（min）D10D50D9000.2620.4260.83550.2700.4390.823100.2760.4500.861200.2760.4610.984300.2700.4460.939600.2760.4600.9981200.2760.4600.987平均值（um）0.2720.4490.918標(biāo)準(zhǔn)偏差（um）0.00530.01310.0765相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（%）1.92.98.3樣本液穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果（樣品批號）時間（min）D10D50D30測定池內(nèi)加入樣本溶液后的穩(wěn)定性

將測定池加入樣本溶液后的溶液于室溫下保存，檢測其粒度分布隨時間的變化。結(jié)果如表所示，加入樣本液后至60分鐘，未見試驗(yàn)結(jié)果變化，證實(shí)測定池內(nèi)的溶液穩(wěn)定性較好。測定池內(nèi)加入樣本溶液后的穩(wěn)定性31測定池內(nèi)溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果（樣品批號）時間（min）D10D50D9000.2600.4200.81450.2520.4060.764100.2520.4040.750200.2460.3930.720300.2620.4220.803600.2590.4150.769平均值（um）0.2550.4100.770標(biāo)準(zhǔn)偏差（um）0.00610.01100.0345相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（%）2.42.74.5測定池內(nèi)溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果（樣品批號）時間（min）D10D32耐用性（穩(wěn)健性）測定池內(nèi)加入的樣本液量為0.7ml、1.0ml（試驗(yàn)方法條件）及1.3ml，測定粒度分布，結(jié)果如表所示，當(dāng)在0.7ml-1.3ml范圍內(nèi)，改變樣本加入量，粒度分布結(jié)果相同。本方法對樣本液加入量具較好的穩(wěn)健性。耐用性（穩(wěn)健性）33樣本加入量的影響樣品加入量（ml）D10D50D900.70.2690.4470.9511.00.2670.4460.9811.30.2710.4410.941樣本加入量的影響樣品加入量（ml）D10D50D900.70343.2.P.5.4批檢驗(yàn)報(bào)告提供不少于三批產(chǎn)品的檢驗(yàn)報(bào)告，按照放行標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，報(bào)告上依據(jù)貨架期標(biāo)準(zhǔn)批檢驗(yàn)數(shù)據(jù)匯總表：包括批號、批量、試制日期、試制地點(diǎn)、所用原料藥批號、用途、檢驗(yàn)項(xiàng)目及實(shí)驗(yàn)結(jié)果等。3.2.P.5.4批檢驗(yàn)報(bào)告提供不少于三批產(chǎn)品的檢驗(yàn)報(bào)告35

批檢驗(yàn)結(jié)果匯總批號使用原料藥批號試制地點(diǎn)使用目的穩(wěn)定性試驗(yàn)批量試制日期（年月日）檢驗(yàn)項(xiàng)目試驗(yàn)結(jié)果性狀鑒別（HPLC法）滲透壓比pH有關(guān)物質(zhì)（%）特定雜質(zhì)雜質(zhì)Ⅰ雜質(zhì)Ⅱ未知雜質(zhì)總雜質(zhì)粒度分布（um）D10含量（%）批檢驗(yàn)結(jié)果匯總批號使用原料藥批號試制地點(diǎn)使用目的穩(wěn)定性試驗(yàn)36

3.2.P.5.5雜質(zhì)分析將產(chǎn)品中可能的雜質(zhì)列表，分析雜質(zhì)的來源、結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求，對已知雜質(zhì)給出化學(xué)結(jié)構(gòu)并提供結(jié)構(gòu)確證研究資料，同時提供控制限度。示例如下：373.2.P.5.5雜質(zhì)分析3737

3.2.P.5.5.1制劑中的有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)的化學(xué)名稱、結(jié)構(gòu)式、來源、控制限度3.2.P.5.5-X3.2.P.5.5.2制劑特有有關(guān)物質(zhì)的特性從結(jié)構(gòu)上分析雜質(zhì)的特性，并通過制備及相應(yīng)的結(jié)構(gòu)測試方法進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證，如NMR（1H，13C，DEPT，HMQC）、MS等3.2.P.5.5.3制劑特有的有關(guān)物質(zhì)的產(chǎn)生過程雜質(zhì)Ⅰ和雜質(zhì)Ⅱ是制劑特有的降解產(chǎn)物。雜質(zhì)Ⅰ是熱降解產(chǎn)物、雜質(zhì)Ⅱ是水解產(chǎn)物；通過相應(yīng)的條件破壞出制劑特有的降解產(chǎn)物383.2.P.5.5.1制劑中的有關(guān)物質(zhì)38383.2.P.5.6質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)說明各項(xiàng)目設(shè)定的考慮，總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)。可以從原料藥的理化性質(zhì)、制劑的質(zhì)量控制要求、原料藥質(zhì)量控制所用方法、批分析數(shù)據(jù)、進(jìn)行臨床試驗(yàn)樣品檢驗(yàn)及穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果等方面闡述3.2.P.5.6質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)說明各項(xiàng)目設(shè)定的考慮，393.2.P.5.6質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)與被仿制藥品的比較研究情況與可供參考的同品種標(biāo)準(zhǔn)的比較情況對進(jìn)行了研究但未定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的項(xiàng)目的考慮及支持性的研究結(jié)果的說明3.2.P.5.6質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)與被仿制藥品的比較研究403.2.P.6對照品在藥品研制過程中如果使用了藥典對照品，應(yīng)說明來源并提供說明書和批號。在藥品研制過程中如果使用了自制對照品，應(yīng)提供詳細(xì)的含量和純度標(biāo)定過程。3.2.P.6對照品在藥品研制過程中如果使用了藥典對照品41三、穩(wěn)定性研究資料3.2.P.7穩(wěn)定性3.2.P.7.1穩(wěn)定性總結(jié)3.2.P.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案3.2.P.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)三、穩(wěn)定性研究資料3.2.P.7穩(wěn)定性423.2.P.7.1穩(wěn)定性總結(jié)總結(jié)所進(jìn)行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標(biāo)和考察結(jié)果，并提出貯存條件和有效期。3.2.P.7.1穩(wěn)定性總結(jié)總結(jié)所進(jìn)行的穩(wěn)定性研究的樣品43（1）試驗(yàn)樣品批號規(guī)格原料藥來源及批號生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點(diǎn)批量注內(nèi)包裝材料（1）試驗(yàn)樣品批號規(guī)格原料藥來源及批號生產(chǎn)日期生44(2)研究內(nèi)容

項(xiàng)目放置條件考察時間考察項(xiàng)目分析方法及其驗(yàn)證影響因素試驗(yàn)高溫高濕光照其他結(jié)論加速試驗(yàn)中間條件試驗(yàn)長期試驗(yàn)其他試驗(yàn)結(jié)論常規(guī)穩(wěn)定性考察結(jié)果(2)研究內(nèi)容

項(xiàng)目放置條件考察時間考察項(xiàng)目分析方法及其驗(yàn)證45464646（3）研究結(jié)論內(nèi)包材貯藏條件有效期對說明書中相關(guān)內(nèi)容的提示（3）研究結(jié)論內(nèi)包材貯藏條件有效期對說明書中相關(guān)內(nèi)容的提示47解讀與分析試驗(yàn)樣品：

影響因素試驗(yàn)，一批。

加速和長期試驗(yàn)，三批，應(yīng)具有充分的代表性。至少為中試規(guī)模；其合成路線、生產(chǎn)工藝應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)一致，應(yīng)能代表規(guī)模生產(chǎn)條件下的產(chǎn)品質(zhì)量。

試驗(yàn)內(nèi)容：

一般包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)，在必要情況下進(jìn)行中間條件試驗(yàn)。試驗(yàn)條件、測定頻率可參照相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行。3.2.S.7.1解讀與分析3.2.S.7.148解讀與分析考察項(xiàng)目：

選擇在藥品貯藏期間易于變化，并可能影響到藥品的質(zhì)量、安全性和有效性的項(xiàng)目，以便靈敏、客觀、全面地反映藥品穩(wěn)定性。

各項(xiàng)目的檢測方法和限度與貨架期標(biāo)準(zhǔn)一致；

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中未包括的項(xiàng)目，是否提供了方法學(xué)研究資料。有效期：

藥品的有效期將根據(jù)長期穩(wěn)定性研究的情況最終確定。

3.2.S.7.1解讀與分析3.2.S.7.1493.2.P.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案應(yīng)承諾對上市后生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品進(jìn)行長期留樣穩(wěn)定性考察，并對每年生產(chǎn)的至少一批產(chǎn)品進(jìn)行長期留樣穩(wěn)定性考察，如有異常情況應(yīng)及時通知管理當(dāng)局。提供后續(xù)穩(wěn)定性研究方案（實(shí)驗(yàn)方案，各時間點(diǎn)的考察項(xiàng)目，考察項(xiàng)目、方法和可接受標(biāo)準(zhǔn)均用表格形式）。3.2.P.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案應(yīng)承諾對上50采用生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案穩(wěn)定性試驗(yàn)溫度濕度保存方式保存期限長期試驗(yàn)25℃相對濕度40%包裝容器/紙箱3、6、9、12、18、24及36個月采用生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案穩(wěn)定性試驗(yàn)溫度濕度保存方51

穩(wěn)定性試驗(yàn)項(xiàng)目、方法及限度項(xiàng)目試驗(yàn)方法貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度性狀鑒別滲透壓比pH值有關(guān)物質(zhì)粒度分布不溶性微粒無菌苯扎氯銨含量（抑菌制）含量再分散性重量變化（平均性溶解）穩(wěn)定性試驗(yàn)項(xiàng)目、方法及限度項(xiàng)目試驗(yàn)方法貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度性狀52各時間點(diǎn)的檢測項(xiàng)目*1：12、24、36個月時檢測檢測項(xiàng)目長期試驗(yàn)性狀O鑒別O*1滲透壓比、滲透壓OpH值O有關(guān)物質(zhì)O粒度分布O不溶性微粒O*1無菌O*1苯扎氯銨含量O含量O再分散性O(shè)重量變化O各時間點(diǎn)的檢測項(xiàng)目檢測項(xiàng)目長期試驗(yàn)性狀O鑒別O*1滲透壓比、533.2.P.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)以表格形式提供穩(wěn)定性研究的具體結(jié)果，并將穩(wěn)定性研究中的相關(guān)圖譜作為附件。3.2.P.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)以表格形式提供穩(wěn)定性研究的具54（1）影響因素試驗(yàn)批號：（一批樣品）批量：規(guī)格：考察項(xiàng)目限度要求光照試驗(yàn)4500Lux（天）高溫試驗(yàn)60℃（天）高濕試驗(yàn)90%RH（天）051005100510性狀單一雜質(zhì)A單一雜質(zhì)B總雜質(zhì)含量其他項(xiàng)目（1）影響因素試驗(yàn)批號：（一批樣品）55（2）加速試驗(yàn)批號1：（三批樣品）批量：規(guī)格：包裝：考察條件：考察項(xiàng)目限度要求時間（月）01236性狀單一雜質(zhì)A單一雜質(zhì)B總雜質(zhì)含量其他項(xiàng)目（2）加速試驗(yàn)批號1：（三批樣品）批量：規(guī)格：包56（3）長期試驗(yàn)批號1：（三批樣品）批量：規(guī)格：包裝：考察條件：考察項(xiàng)目限度要求時間（月）（低/高）036912182436性狀單一雜質(zhì)A單一雜質(zhì)B總雜質(zhì)含量其他項(xiàng)目（3）長期試驗(yàn)批號1：（三批樣品）批量：規(guī)格：包裝57總結(jié)及說明CTD要求—與國際接軌的不僅僅是格式。CTD資料布局模塊化，數(shù)據(jù)整理表格化--思路清晰、邏輯性突出，避免研究項(xiàng)目的缺失。但需關(guān)注各模塊間的有機(jī)聯(lián)系，避免人為割裂…CTD格式的分析方法體現(xiàn)了分析操作標(biāo)準(zhǔn)化(SOP)，以SOP文件的形式具體化、規(guī)范化檢測過程中的關(guān)鍵控制點(diǎn)，保證檢測結(jié)果的準(zhǔn)確、可靠、可重現(xiàn)。檢測方法與標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系不可分割的重要元素，CTD要求強(qiáng)化了標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系中的重要性，全面確保質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對產(chǎn)品質(zhì)量的有效控制。穩(wěn)定性研究—有待于進(jìn)一步的國際接軌?？偨Y(jié)及說明CTD要求—與國際接軌的不僅僅是格式。58謝謝！謝謝！59制劑質(zhì)量控制及穩(wěn)定性資料要求解讀制劑質(zhì)量控制及60目錄

一、前言二、質(zhì)量控制部分三、穩(wěn)定性研究部分四、總結(jié)

目錄61化學(xué)藥品CTD格式申報(bào)資料撰寫要求（制劑）我國頒布的CTDICHCTD3.2.P.1制劑及產(chǎn)品組成3.2.P.1DescriptionandCompositionoftheDrug3.2.P.2產(chǎn)品研發(fā)3.2.P.2PharmaceuticalDevelopment3.2.P.3生產(chǎn)3.2.P.3Manufacture3.2.P.4原輔料的控制3.2.P.4ControlofExcipients3.2.P.5制劑的質(zhì)量控制3.2.P.5ControlofDrugProduct3.2.P.6對照品3.2.P.6ReferenceStandardsorMaterials3.2.P.7穩(wěn)定性3.2.P.7ContainerClosureSystem3.2.P.8Stability化學(xué)藥品CTD格式申報(bào)資料撰寫要求（制劑）我國頒布的CTDI62CTD格式的特點(diǎn)：先給出結(jié)果，后陳述過程，再附上支持性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)資料整理模塊化，試驗(yàn)設(shè)計(jì)及結(jié)果表格化、數(shù)據(jù)化質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)劃分為放行標(biāo)準(zhǔn)與貨架期標(biāo)準(zhǔn)將雜質(zhì)分析單獨(dú)列出，強(qiáng)化了對雜質(zhì)譜的分析增加了上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案一、前言--ICHQ6A、ICHQ1ACTD格式的特點(diǎn)：一、前言--ICHQ6A、ICHQ163CTD格式中的質(zhì)量控制與穩(wěn)定性研究不僅是格式化的要求與國際接軌的不僅是格式體現(xiàn)了全面、系統(tǒng)的藥品質(zhì)量控制理念CTD格式中的質(zhì)量控制與穩(wěn)定性研究64二、質(zhì)量控制部分

CTD格式3.2.P.5制劑的質(zhì)量控制3.2.P.5.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3.2.P.5.2分析方法3.2.P.5.3分析方法的驗(yàn)證3.2.P.5.4批檢驗(yàn)報(bào)告3.2.P.5.5雜質(zhì)分析3.2.P.5.6質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)3.2.P.6對照品附件2格式10.質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。11.藥品標(biāo)準(zhǔn)及起草說明，并提供標(biāo)準(zhǔn)品或者對照品。12.樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書。二、質(zhì)量控制部分CTD格式附件2格式653.2.S.5.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)基本要求：按下表方式提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)的方法、限度不同，應(yīng)分別進(jìn)行說明。檢查項(xiàng)目方法（列明方法編號）放行標(biāo)準(zhǔn)限度貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度性狀鑒別降解產(chǎn)物溶出度含量均勻度/裝量差異殘留溶劑水分含量3.2.S.5.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)基本要求：按下表方式提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，66某滴眼劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目試驗(yàn)方法放行標(biāo)準(zhǔn)貨架期標(biāo)準(zhǔn)性狀肉眼觀察白色懸濁液白色懸濁液鑒別HPLC法供試品溶液主峰的保留時間應(yīng)與對照品溶液主峰的保留時間一致供試品溶液主峰的保留時間應(yīng)與對照品溶液主峰的保留時間一致滲透壓比滲透壓測定法0.9～1.10.9～1.1pHpH測定法4.5～5.54.5～5.5有關(guān)物質(zhì)HPLC法（方法編號）雜質(zhì)I：小于0.3%雜質(zhì)II：小于0.4%其它單個雜質(zhì)：小于0.2%總雜質(zhì)：小于1.5%雜質(zhì)I：小于0.6%雜質(zhì)II：小于0.8%其它單個雜質(zhì)：小于0.5%總雜質(zhì)：小于2.5%粒度分布激光散射粒度分布法D10：0.1～0.5μmD50：小于0.9μmD90：小于2.0μmD10：0.1～0.5μmD50：小于0.9μmD90：小于2.0μm不溶性微粒不溶性微粒試驗(yàn)法本品1mL中300μm以上的微粒小于1個本品1mL中300μm以上的微粒小于1個無菌無菌試驗(yàn)法無菌無菌含量HPLC法（方法編號）標(biāo)示量的95.0～105.0%標(biāo)示量的93.0～107.0%某滴眼劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目試驗(yàn)方法放行標(biāo)準(zhǔn)貨架期標(biāo)準(zhǔn)性狀肉眼觀察673.2.P.5.2分析方法列明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)目的檢查方法包括①項(xiàng)目②檢查方法（并給與編號）③具體實(shí)驗(yàn)操作，如供試品、對照品、流動相、系統(tǒng)適用性溶液等的配制方法；④色譜條件，如色譜柱（型號）、柱長度、內(nèi)徑、填料粒徑、柱溫、流速、檢測器、檢測波長、運(yùn)行時間、系統(tǒng)適用性、進(jìn)樣體積等；⑤計(jì)算公式等。列明研究但未定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中項(xiàng)目的檢查方法3.2.P.5.2分析方法列明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)目的檢查方法683.2.P.5.3分析方法的驗(yàn)證要求：將進(jìn)行方法驗(yàn)證所用樣品的批號、批量、試制日期、試制地點(diǎn)等信息列表質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及未定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)目的檢查方法的驗(yàn)證內(nèi)容、驗(yàn)證結(jié)果，列表并給出數(shù)據(jù)，同時附上典型的圖譜包括檢測方法的選擇和檢測方法的驗(yàn)證3.2.P.5.3分析方法的驗(yàn)證要求：69方法驗(yàn)證用樣品信息制劑批號批量試制日期試制地點(diǎn)方法驗(yàn)證用樣品信息制劑批號批量試制日期試制地點(diǎn)70例：3.2.P.5.3.X有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)檢查方法和條件的篩選研究對所確定的檢測方法的驗(yàn)證結(jié)果概要見表3.2.P.5.3-X通過分析專屬性、線性、范圍、定量限、準(zhǔn)確度、精密度、溶液穩(wěn)定性及耐用性等來確認(rèn)方法的可行性例：3.2.P.5.3.X有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)檢查方法和條件71有關(guān)物質(zhì)檢查方法和條件的篩選研究采用何種分析方法色譜系統(tǒng)的篩選與優(yōu)化：包括色譜柱、流動相、洗脫程序、檢測波長等。對分析方法的改進(jìn)有關(guān)物質(zhì)檢查方法和條件的篩選研究采用何種分析方法72表3.2.P.5.3-X有關(guān)物質(zhì)檢查方法驗(yàn)證結(jié)果概要項(xiàng)目驗(yàn)證結(jié)果專屬性雜質(zhì)峰與主要成分峰能夠良好分離線性低濃度標(biāo)準(zhǔn)曲線的相關(guān)系數(shù)為0.9999范圍雜質(zhì)Ⅰ為0.10-2.5%雜質(zhì)Ⅱ?yàn)?.20-2.5%定量限雜質(zhì)Ⅰ0.10%時的RSD為4.5%雜質(zhì)Ⅱ0.20%時的RSD為2.6%準(zhǔn)確度雜質(zhì)Ⅰ的回收率為96.1-102.1%雜質(zhì)Ⅱ的回收率為94.1-99.3%精密度雜質(zhì)Ⅰ精密度RSD為5.0%，重復(fù)性RSD為3.8%雜質(zhì)Ⅱ精密度RSD為4.1%，重復(fù)性RSD為2.0%溶液穩(wěn)定性測試液在24小時內(nèi)穩(wěn)定耐用性所有參數(shù)的變化對結(jié)果均無影響表3.2.P.5.3-X有關(guān)物質(zhì)檢查方法驗(yàn)證結(jié)果概要項(xiàng)目驗(yàn)證73專屬性用本品中可能存在的有關(guān)物質(zhì)（雜質(zhì)Ⅰ、雜質(zhì)Ⅱ）進(jìn)行專屬性分析?；钚猿煞种型饧与s質(zhì)的色譜圖，見下圖，標(biāo)出圖編號，空白試驗(yàn)圖譜。本方法對活性成分和兩種雜質(zhì)能夠較好分離，通過劇烈條件試驗(yàn)，均沒有其它峰出現(xiàn)，正式本方法均有專屬性。專屬性74定量限分別配制0.10%左右濃度的雜質(zhì)Ⅰ溶液和0.20%左右濃度的雜質(zhì)Ⅱ溶液，照本法反復(fù)進(jìn)樣6次，計(jì)算所得峰面積的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差，結(jié)果表。由表1可知，雜質(zhì)Ⅰ的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差為4.5%，雜質(zhì)Ⅱ的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差為2.6%，均小于5%。本方法雜質(zhì)Ⅰ的定限量為0.10%，雜質(zhì)Ⅱ的定限量為0.20%。定量限75定限量測定結(jié)果重復(fù)峰面積雜質(zhì)Ⅰ雜質(zhì)Ⅱ1245999739225391101693231009804426504100625249141026262496510409平均值2491210074標(biāo)準(zhǔn)偏差1108.9261.5相對標(biāo)準(zhǔn)偏差4.5%2.6%定限量測定結(jié)果重復(fù)峰面積雜質(zhì)Ⅰ雜質(zhì)Ⅱ12459997392276準(zhǔn)確度向輔料空白中加入相當(dāng)于標(biāo)示量的活性成分，然后調(diào)配雜質(zhì)的定量限（雜質(zhì)Ⅰ：0.10%，雜質(zhì)Ⅱ：0.20%）濃度至2.5%濃度范圍內(nèi)的3個不同濃度水平的樣本，計(jì)算回收率。結(jié)果見表。由表可知，在所研究的濃度范圍內(nèi)，雜質(zhì)Ⅰ與雜質(zhì)Ⅱ的回收率均在90%以上，正式本法的準(zhǔn)確度可靠。準(zhǔn)確度77

有關(guān)物質(zhì)加樣回收率試驗(yàn)結(jié)果雜質(zhì)Ⅰ雜質(zhì)Ⅱ加入量（百分比）回收率（%）回收率平均值（%）加入量（百分比）回收率（%）回收率平均值（%）0.08694.495.00.2396.197.294.198.196.497.50.7795.997.40.68100.4101.197.1100.799.3102.12.194.594.61.8100.299.794.899.194.199.8有關(guān)物質(zhì)加樣回收率試驗(yàn)結(jié)果雜質(zhì)Ⅰ雜質(zhì)Ⅱ加入量（百分比）回收78色譜條件的耐用性有關(guān)物質(zhì)檢查HPLC方法的耐用性耐用性研究項(xiàng)目試驗(yàn)方法的條件確認(rèn)的耐用性范圍流動相緩沖液的pH值8.07.9-8.1磷酸鹽緩沖液的濃度三乙胺的濃度140mmol/L21.6mmol/L135-145mmol/L20.5-22.7mmol/L緩沖液的比例乙腈的比例四氫呋喃的比例A=9B=6C=18.75-9.255.8-6.20.9-1.1流速（活性成分的保留時間）色譜柱溫度25分50℃23.7-26.2分47-53℃色譜條件的耐用性耐用性研究項(xiàng)目試驗(yàn)方法的條件確認(rèn)的耐用性范圍79

不同pH條件下的分離度pH分離度8.12.628.02.657.92.54不同pH條件下的分離度pH分離度8.12.628.02.680

不同磷酸鹽濃度的分離度磷酸鹽濃度分離度145mol/L2.57140mol/L2.65135mol/L2.57不同磷酸鹽濃度的分離度磷酸鹽濃度分離度145mol/L2.81

不同三乙胺濃度的分離度三乙胺濃度分離度22.7mol/L2.6021.6mol/L2.6520.5mol/L2.54不同三乙胺濃度的分離度三乙胺濃度分離度22.7mol/L2823.2.P.5.3.X粒度分布粒度分布測定法的驗(yàn)證結(jié)果概要見下表通過檢測精密度、溶液穩(wěn)定性及耐用性來確認(rèn)方法的適用性。3.2.P.5.3.X粒度分布83粒度分布測定法驗(yàn)證結(jié)果概要驗(yàn)證項(xiàng)目驗(yàn)證結(jié)果精密度（不同時間、不同人員）用RSD證實(shí)本方法精密度良好D10：2.2%；D50：3.4%；D90：7.7%溶液穩(wěn)定性樣本液在120分鐘內(nèi)保持穩(wěn)定測定池內(nèi)溶液在60分鐘內(nèi)保持穩(wěn)定耐用性加入的樣本量對分析結(jié)果沒有影響粒度分布測定法驗(yàn)證結(jié)果概要驗(yàn)證項(xiàng)目驗(yàn)證結(jié)果精密度（不同時間、84精密度以試驗(yàn)時間和實(shí)驗(yàn)人員作為可變因素，進(jìn)行不同水平的試驗(yàn)，確認(rèn)本方法的精密度。結(jié)果如表所示，全部實(shí)測值的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差D10為2.2%；D50為3.4%；D90為7.7%，可證實(shí)即使改變試驗(yàn)時間和試驗(yàn)人員也能得到同樣的結(jié)果，本方法具有良好的精密度。精密度85精密度試驗(yàn)結(jié)果（樣品批號）試驗(yàn)天數(shù)試驗(yàn)者重復(fù)直徑累積百分比（um）D10D50D901A10.2580.4140.76520.2660.4360.87530.2750.4560.969B10.2700.4490.96420.2760.4610.98330.2750.4590.9722A10.2700.4360.90320.2760.4410.93630.2650.4360.911平均值（um）0.2690.4430.922標(biāo)準(zhǔn)偏差（um）0.00600.01490.0707相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（%）2.23.47.7精密度試驗(yàn)結(jié)果（樣品批號）試驗(yàn)者重復(fù)直徑累積百分比（um）D86樣本液穩(wěn)定性

配置后至120分鐘，將樣本液于室溫條件下保存，檢測樣本的粒度分布隨時間的變化。結(jié)果如表所示，樣本液自配制后至120分鐘，試驗(yàn)結(jié)果無變化，即樣本液較穩(wěn)定。樣本液穩(wěn)定性87樣本液穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果（樣品批號）時間（min）D10D50D9000.2740.4370.86650.2570.4170.834100.2560.4140.818200.2540.4130.863300.2600.4220.836600.2580.4140.7761200.2630.4170.761平均值（um）0.2600.4190.822標(biāo)準(zhǔn)偏差（um）0.00670.00840.0404相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（%）2.62.04.9樣本液穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果（樣品批號）時間（min）D10D50D88樣本液穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果（樣品批號）時間（min）D10D50D9000.2620.4260.83550.2700.4390.823100.2760.4500.861200.2760.4610.984300.2700.4460.939600.2760.4600.9981200.2760.4600.987平均值（um）0.2720.4490.918標(biāo)準(zhǔn)偏差（um）0.00530.01310.0765相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（%）1.92.98.3樣本液穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果（樣品批號）時間（min）D10D50D89測定池內(nèi)加入樣本溶液后的穩(wěn)定性

將測定池加入樣本溶液后的溶液于室溫下保存，檢測其粒度分布隨時間的變化。結(jié)果如表所示，加入樣本液后至60分鐘，未見試驗(yàn)結(jié)果變化，證實(shí)測定池內(nèi)的溶液穩(wěn)定性較好。測定池內(nèi)加入樣本溶液后的穩(wěn)定性90測定池內(nèi)溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果（樣品批號）時間（min）D10D50D9000.2600.4200.81450.2520.4060.764100.2520.4040.750200.2460.3930.720300.2620.4220.803600.2590.4150.769平均值（um）0.2550.4100.770標(biāo)準(zhǔn)偏差（um）0.00610.01100.0345相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（%）2.42.74.5測定池內(nèi)溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果（樣品批號）時間（min）D10D91耐用性（穩(wěn)健性）測定池內(nèi)加入的樣本液量為0.7ml、1.0ml（試驗(yàn)方法條件）及1.3ml，測定粒度分布，結(jié)果如表所示，當(dāng)在0.7ml-1.3ml范圍內(nèi)，改變樣本加入量，粒度分布結(jié)果相同。本方法對樣本液加入量具較好的穩(wěn)健性。耐用性（穩(wěn)健性）92樣本加入量的影響樣品加入量（ml）D10D50D900.70.2690.4470.9511.00.2670.4460.9811.30.2710.4410.941樣本加入量的影響樣品加入量（ml）D10D50D900.70933.2.P.5.4批檢驗(yàn)報(bào)告提供不少于三批產(chǎn)品的檢驗(yàn)報(bào)告，按照放行標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，報(bào)告上依據(jù)貨架期標(biāo)準(zhǔn)批檢驗(yàn)數(shù)據(jù)匯總表：包括批號、批量、試制日期、試制地點(diǎn)、所用原料藥批號、用途、檢驗(yàn)項(xiàng)目及實(shí)驗(yàn)結(jié)果等。3.2.P.5.4批檢驗(yàn)報(bào)告提供不少于三批產(chǎn)品的檢驗(yàn)報(bào)告94

批檢驗(yàn)結(jié)果匯總批號使用原料藥批號試制地點(diǎn)使用目的穩(wěn)定性試驗(yàn)批量試制日期（年月日）檢驗(yàn)項(xiàng)目試驗(yàn)結(jié)果性狀鑒別（HPLC法）滲透壓比pH有關(guān)物質(zhì)（%）特定雜質(zhì)雜質(zhì)Ⅰ雜質(zhì)Ⅱ未知雜質(zhì)總雜質(zhì)粒度分布（um）D10含量（%）批檢驗(yàn)結(jié)果匯總批號使用原料藥批號試制地點(diǎn)使用目的穩(wěn)定性試驗(yàn)95

3.2.P.5.5雜質(zhì)分析將產(chǎn)品中可能的雜質(zhì)列表，分析雜質(zhì)的來源、結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求，對已知雜質(zhì)給出化學(xué)結(jié)構(gòu)并提供結(jié)構(gòu)確證研究資料，同時提供控制限度。示例如下：963.2.P.5.5雜質(zhì)分析3796

3.2.P.5.5.1制劑中的有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)的化學(xué)名稱、結(jié)構(gòu)式、來源、控制限度3.2.P.5.5-X3.2.P.5.5.2制劑特有有關(guān)物質(zhì)的特性從結(jié)構(gòu)上分析雜質(zhì)的特性，并通過制備及相應(yīng)的結(jié)構(gòu)測試方法進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證，如NMR（1H，13C，DEPT，HMQC）、MS等3.2.P.5.5.3制劑特有的有關(guān)物質(zhì)的產(chǎn)生過程雜質(zhì)Ⅰ和雜質(zhì)Ⅱ是制劑特有的降解產(chǎn)物。雜質(zhì)Ⅰ是熱降解產(chǎn)物、雜質(zhì)Ⅱ是水解產(chǎn)物；通過相應(yīng)的條件破壞出制劑特有的降解產(chǎn)物973.2.P.5.5.1制劑中的有關(guān)物質(zhì)38973.2.P.5.6質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)說明各項(xiàng)目設(shè)定的考慮，總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)?？梢詮脑纤幍睦砘再|(zhì)、制劑的質(zhì)量控制要求、原料藥質(zhì)量控制所用方法、批分析數(shù)據(jù)、進(jìn)行臨床試驗(yàn)樣品檢驗(yàn)及穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果等方面闡述3.2.P.5.6質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)說明各項(xiàng)目設(shè)定的考慮，983.2.P.5.6質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)與被仿制藥品的比較研究情況與可供參考的同品種標(biāo)準(zhǔn)的比較情況對進(jìn)行了研究但未定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的項(xiàng)目的考慮及支持性的研究結(jié)果的說明3.2.P.5.6質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)與被仿制藥品的比較研究993.2.P.6對照品在藥品研制過程中如果使用了藥典對照品，應(yīng)說明來源并提供說明書和批號。在藥品研制過程中如果使用了自制對照品，應(yīng)提供詳細(xì)的含量和純度標(biāo)定過程。3.2.P.6對照品在藥品研制過程中如果使用了藥典對照品100三、穩(wěn)定性研究資料3.2.P.7穩(wěn)定性3.2.P.7.1穩(wěn)定性總結(jié)3.2.P.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案3.2.P.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)三、穩(wěn)定性研究資料3.2.P.7穩(wěn)定性1013.2.P.7.1穩(wěn)定性總結(jié)總結(jié)所進(jìn)行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標(biāo)和考察結(jié)果，并提出貯存條件和有效期。3.2.P.7.1穩(wěn)定性總結(jié)總結(jié)所進(jìn)行的穩(wěn)定性研究的樣品102（1）試驗(yàn)樣品批號規(guī)格原料藥來源及批號生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點(diǎn)批量注內(nèi)包裝材料（1）試驗(yàn)樣品批號規(guī)格原料藥來源及批號生產(chǎn)日期生103(2)研究內(nèi)容

項(xiàng)目放置條件考察時間考察項(xiàng)目分析方法及其驗(yàn)證影響因素試驗(yàn)高溫高濕光照其他結(jié)論加速試驗(yàn)中間條件試驗(yàn)長期試驗(yàn)其他試驗(yàn)結(jié)論常規(guī)穩(wěn)定性考察結(jié)果(2)研究內(nèi)容

項(xiàng)目放置條件考察時間考察項(xiàng)目分析方法及其驗(yàn)證1041054