原料藥清洗驗(yàn)證培訓(xùn)

多功能車間的清洗謝寶軍工藝部工程設(shè)備組川南二分廠2013-6-251為什么清洗？2殘留攜帶產(chǎn)品A殘留0.1kg產(chǎn)品B批量100kgA生產(chǎn)結(jié)束B生產(chǎn)第一批產(chǎn)品B藥品一天1g殘存產(chǎn)品A0.1/100*1=1mg氰化鉀的半致死量為50mg

3清洗事故上海華聯(lián)制藥廠的甲氨蝶呤制劑事件逾百人使用問題藥：患者注射后，下肢疼痛、麻木、繼而萎縮，無法直立和正常行走

藥監(jiān)、衛(wèi)生部門的聯(lián)合專家組查明，上海華聯(lián)制藥廠在生產(chǎn)部分批號甲氨蝶呤和阿糖胞苷過程中，混入了硫酸長春新堿。

”更換生產(chǎn)品種時未嚴(yán)格執(zhí)行清洗程序，是造成這次藥害事件的直接原因“4洗到什么程度？5殘留藥物的毒性半數(shù)致死量(LD50)半數(shù)致死量,簡稱LD50（即lethallose,50‘）LD50=0.1mg/kg表示在一次性攝入0.1mg*BW(體重)劑量的毒性物質(zhì)后，14天內(nèi)導(dǎo)致一半被測動物死亡。假設(shè)人體重為70kg，那么致死量為0.1*70=7mg常用藥物的毒性7mg致死，那么我吃6mg就沒事了？名稱半數(shù)致死量成人致死量農(nóng)藥“樂果”300mg/kg21g農(nóng)藥“久效磷”10mg/kg0.7g抗癌藥“厄洛替尼”300mg/kg21g心血管藥“氯沙坦鉀”2000mg/kg140g心血管藥“纈沙坦”300mg/kg21g6最大允許殘留攜帶量(MAC)無可影響的量(NOEL)NOEL=LD50(產(chǎn)品A)X經(jīng)驗(yàn)因子(0.0005)可接受的日用量（ADL）對于API（已經(jīng)臨床實(shí)驗(yàn)）：ADL=1/1000的產(chǎn)品A最小日劑量對于中間體以及其他產(chǎn)品ADL=NOELX人體平均體重(70kg)X安全因子(1/100口服)(1/500注射)最大允許攜帶量(MAC)污染物進(jìn)入到API中，而不會導(dǎo)致療效、質(zhì)量和安全性發(fā)生風(fēng)險時的最大允許量，是根據(jù)活性成分的毒理數(shù)據(jù)和最小治療量來確定的。MAC=ADLX每批產(chǎn)品B的劑量數(shù)產(chǎn)品B批量=ADLX-------------------------產(chǎn)品B最大日劑量7華海算法非潔凈區(qū)殘留量的計(jì)算公式

M=M1×η×Y%×1000式中：M——設(shè)備清洗后殘留量，g；M1——設(shè)備涉及產(chǎn)品產(chǎn)量下限值最小值，kg；η——保險系數(shù)（非潔凈區(qū)設(shè)備為0.7）Y%——允許殘留量的百分率，0.1%。潔凈區(qū)殘留量的計(jì)算公式

標(biāo)準(zhǔn)III殘留量：MIII=Mmin×10ppm×1000；式中：MIII——設(shè)備清洗后殘留限度，g；Mmin——下一品種的預(yù)期產(chǎn)量下限，kg；ppm——每㎏里允許的殘留量，10-6；

標(biāo)準(zhǔn)IV殘留量：MIV=A最低日劑量/B最大日劑量×1/1000×MB×1000；

式中：MIV——設(shè)備清洗后殘留限度，g；1/1000——活性物質(zhì)不能超過下一批產(chǎn)品最低日治療量的1/1000；MB——下一品種的預(yù)期產(chǎn)量下限，㎏；A——清洗前生產(chǎn)品種B——清洗后生產(chǎn)品種

最終在MIII與MIV中選擇較小的一個作為精烘包設(shè)備殘留量限度M。8案例產(chǎn)品A產(chǎn)品B批量100kgA最小日劑量20mgA半數(shù)致死量300mgA可接受的日用量ADL=0.02mgA可接受的日用量ADL=0.1mgB最大日劑量=200mg最大允許攜帶MAC=10g最大允許攜帶MAC=50g9殘留量的測量淋洗法從最后一遍清洗液中取樣測定濃度假設(shè)殘留的全部污染物都溶解在下個產(chǎn)品的第一批反應(yīng)液并轉(zhuǎn)移至第一批產(chǎn)品當(dāng)中。MAC[g]X1000[mg/g]允許濃度Cw[mg/l]=-------------------------最終清洗液體積[L]擦拭法從設(shè)備的特定部位進(jìn)行擦拭取樣，測定重量假設(shè)污染物是均勻分布在與產(chǎn)品相接觸MAC[g]X1000[mg/g]允許濃度Co[mg/m2]=-------------------------設(shè)備面積[m2]怎么知道其殘留？允許濃度Cw=10*1000/1000=10ppm10殘留量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)為了避免免每個產(chǎn)產(chǎn)品都使使用實(shí)際際面積進(jìn)進(jìn)行重復(fù)復(fù)計(jì)算，，導(dǎo)致不不同的限限度值，，可以作作以下假假設(shè)：最終清洗洗溶劑的的量等于于設(shè)備容容積的10%，，設(shè)備容積積（L））等于表表面積（（m2）的1/10合并以上上兩個公公式得到到Co[mg/m2]=Cw[mg/l]x10為了方便便進(jìn)行清清洗驗(yàn)證證，規(guī)定定以下的的標(biāo)準(zhǔn)的的清洗限限度11華海算法法淋洗法：：C=M/V(g/L)式中：M——設(shè)設(shè)備清洗洗后殘留留限度，，g；V——設(shè)設(shè)備不同同產(chǎn)品清清洗方法法中清洗洗液體積積最大值值，L；；擦拭法：：C=(mg/cm2)式中：S——物物料與設(shè)設(shè)備的接接觸面積積（m2）M——設(shè)設(shè)備清洗洗后殘留留限度，，g12怎么清清洗？？13主殘留留物的的確定定為什么么要選選擇主主殘留留物在設(shè)備備生產(chǎn)產(chǎn)中可可能有有很多多化合合物存存在，，如果果都進(jìn)進(jìn)行檢檢測，，會造造成繁繁瑣的的工作作的非非常長長的清清洗周周期前提假假設(shè)：：如果果主殘殘留物物都能能清洗洗干凈凈，其其他殘殘留物物也一一定會會清洗洗干凈凈選擇一一種作作為主主殘留留物來來制定定清洗洗標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)。主殘留留物的的確定定殘留的的多種種化合合物，，哪種種最難難去除除？是否有有些潛潛在的的高污污染物物（毒毒性，，致敏敏性等等），，如氰氰化物物?所選擇擇的殘殘留物物是否否可以以被檢檢測到到？主殘留留物的的確定定原則則是設(shè)備備中唯唯一存存在的的固體體在設(shè)備備清空空前，，是設(shè)設(shè)備中中含量量最高高的固固體，，其他他固體體量很很少，，毒性性不高高在設(shè)備備清空空前，，雖然然不是是設(shè)備備中含含量最最高的的固體體，但但毒性性很強(qiáng)強(qiáng)，或或者很很難清清洗，，或者者唯一一能被被檢測測設(shè)備中中沒有有固體體，是是設(shè)備備中最最關(guān)鍵鍵的液液體雖然有有固體體，但但是液液體更更關(guān)鍵鍵（基基于毒毒性））14清洗溶溶劑選選擇清洗溶溶劑的的選擇擇溶解度度殘留參參考物物在清清潔溶溶劑中中的溶溶解度度應(yīng)至至少在在1g/l以以上上成本一個10m3反反應(yīng)釜釜的清清洗，，大約約需要要5~6m3的清清洗溶溶劑可揮發(fā)發(fā)性在清洗洗后，，需要要吹干干，以以免影影響下下一個個工序序毒性反應(yīng)惰惰性15清洗方方法的的類別別常規(guī)清清洗：：指生生產(chǎn)結(jié)結(jié)束后后的計(jì)計(jì)劃內(nèi)內(nèi)換品品種清清洗工工作完整清清洗(fullcleaning)：：包括括預(yù)清清洗、、機(jī)械械清洗洗和主主清洗洗等全全過程程中級清清洗（（intermediatecleaning））：用用指定定溶劑劑潤洗洗設(shè)備備一個個循環(huán)環(huán)即可可特殊清清洗(specialcleaning)：：根根據(jù)據(jù)工藝藝要求求需要要用特特殊的的方法法進(jìn)行行的清清洗過過程非常規(guī)規(guī)清洗洗：指計(jì)劃劃外的的清洗洗工作作，如如生產(chǎn)過過程中中產(chǎn)生偏偏差、、OOS等等，，需要要對設(shè)設(shè)備執(zhí)執(zhí)行清清洗以以保證證生產(chǎn)產(chǎn)順利利進(jìn)行行。這這種情情況下下的清清洗不不同于于常規(guī)規(guī)清洗洗，沒沒有既既定的的清洗洗程序序，每每次清清洗都都需要要相關(guān)關(guān)部門門與清清洗小小組進(jìn)進(jìn)行協(xié)協(xié)商。。執(zhí)行行完成成的清清洗批批記錄錄將作作為偏偏差或或者OOS等等文件件的附附件由由QA進(jìn)進(jìn)行存存檔16常規(guī)完完整清清洗階階段預(yù)清洗洗機(jī)械清清洗主清洗洗預(yù)清潔潔后還還有些些殘留留的污污垢和和沉積積物，，如果果沒有有其他他可行行的辦辦法將將其清清除，，可以以在這這個階階段將將其拆拆卸并并手動動將其其清除除。在在機(jī)械械清潔潔后，，整個個單元元，包包括其其連接接管線線，可可認(rèn)為為是““目檢檢潔凈凈的””在預(yù)清清潔時時，將將單元元清空空并進(jìn)進(jìn)行沖沖洗。。在這這個階階段，，移走走松散散的污污垢和和沉淀淀物，，并反反復(fù)沖沖洗，使使設(shè)備備能安安全打打開（（最最后一一遍通通常用用水為為清洗洗溶劑劑）。。主清潔潔從““目檢檢潔凈凈”狀狀態(tài)開開始。。主清清潔的的目的的是清清潔單單元的的整個個表面面，通通過回回流、、浸泡泡或者噴淋淋來完完成。。主清清潔一一般需需循環(huán)環(huán)清潔潔幾次次，按按照清清潔記記錄來來執(zhí)行行，記記錄上上詳細(xì)細(xì)說明明了所所使用的的溶劑劑及其其數(shù)量量和程程序17常規(guī)完完整清清洗流流程設(shè)備放放行文件審審核設(shè)備復(fù)復(fù)位、、試壓壓QC擦擦拭取取樣設(shè)備吹吹干主清洗洗循環(huán)環(huán)（3~6次循循環(huán)））系統(tǒng)試試壓系統(tǒng)復(fù)復(fù)位QA清清洗小小組放放行機(jī)械清清洗（（3個個循環(huán)環(huán)）預(yù)清洗洗循環(huán)環(huán)軟管連連接單元切切斷清洗前前工具具準(zhǔn)備備清洗文文件準(zhǔn)準(zhǔn)備在實(shí)際際清洗洗中，，往往往會遇遇到很很多特特殊情情況，，這種種清洗洗不按按照預(yù)預(yù)清洗洗，機(jī)機(jī)械清清洗或或主清清洗的的程序序來執(zhí)執(zhí)行。。如儲儲存了了50%NaOH儲罐罐。清清洗只只有達(dá)達(dá)到清清洗液液PH為4.0~9.0即可可。執(zhí)執(zhí)行多多少個個循環(huán)環(huán)并無無定義義。另另外如如儲存存甲醇醇的儲儲罐，，清洗洗至需需要用用氮?dú)鈿獯蹈筛删涂煽梢?8在線清清洗CIP概念CIP（在在線清清洗/原位位清洗洗）是是一種種無需需拆卸卸及打打開設(shè)設(shè)備，，且?guī)讕缀趸蚧蛲耆恍栊枰俨僮鲉T員參與與，對對工廠廠所有有設(shè)備備或管管道進(jìn)進(jìn)行清清潔的的方法法。在一定定流量量/壓壓力的的條件件下，，將清清潔劑劑溶液液噴射射或噴噴灑到到設(shè)備備表面面或在在設(shè)備備中循循環(huán)。。優(yōu)點(diǎn)安全標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)高高人工流流程減減少，，不需需要員員工進(jìn)進(jìn)入缸缸或其其它處處理設(shè)設(shè)備，，不不需要要員工工直接接接觸觸化學(xué)學(xué)品溶溶液衛(wèi)生質(zhì)質(zhì)量提提高結(jié)果重重復(fù)性性好，，消消除人人為錯錯誤成本控控制更更加合合理生產(chǎn)效效率提提高，，人人力開開支減減少，，水水、能能源、、清潔潔劑、、消毒毒劑等等輔助助資源源控制制得到到提高高19清洗流流程甲醇干凈溶劑廢液20預(yù)清洗洗為3個個循環(huán)環(huán)，前前兩個個循環(huán)環(huán)采用用水或或溶劑劑，最最后一一個循循環(huán)一一般為為水，，方便便打開開和進(jìn)進(jìn)入設(shè)設(shè)備內(nèi)內(nèi)為防止止固體體堵塞塞噴球球，第第1個個循環(huán)環(huán)一般般不使使用噴噴淋循循環(huán)噴淋液液用量量一般般為設(shè)設(shè)備容容積的的1/10~1/5左右右21機(jī)械清清洗預(yù)處理理目的的：在在設(shè)設(shè)備周周圍不不允許許出現(xiàn)現(xiàn)產(chǎn)品品且有有一定定的活活動空空間，，防防止在在開啟啟設(shè)備備時有有其他他雜質(zhì)質(zhì)污染染設(shè)備備及保保戶人人員安安全22機(jī)械清清洗機(jī)械清清洗三三大原原則由外到到里;從從上上到下下;先先水后后溶劑劑通常需需要拆拆卸的的地方方（無無法用用噴淋淋清洗洗到的的地方方）反應(yīng)釜釜和儲儲罐：：人孔孔，投投料料料斗，，取樣樣閥，，過濾濾器離心機(jī)機(jī)：母母液罐罐人孔孔，底底閥，，尾氣氣彎頭頭，流流量計(jì)計(jì)，Y型三三通干燥器器:冷冷凝器器頂部部，粉粉塵塵過濾濾器泵泵進(jìn)口口，人人孔對于無無法拆拆卸的的地方方，通通常需需要入入罐進(jìn)進(jìn)行人人工擦擦拭入罐前前，先先進(jìn)行行空氣氣置換換把溶劑劑噴到到罐壁壁上，，用無無塵紙紙擦拭拭注意事事項(xiàng)：：擦拭不不能使使用易易脫毛毛的工工具擦拭溶溶劑除除文件件要求求的溶溶劑外外，必必須在在技術(shù)人人員同同意的的情況況下才才能使使用其其他溶劑清洗完完后，，需用用壓縮縮空氣氣氣管管吹干干23主清洗洗為3~6個個循環(huán)環(huán)，清清洗方方法與與預(yù)清清洗基基本相相同淋洗液清潔限度（mg/L）擦拭取樣清潔限度（mg/m2）主清潔循環(huán)次數(shù)（次）10100333041106每個循循環(huán)都都取循循環(huán)液液做留留樣，，以備備出現(xiàn)現(xiàn)偏差差時調(diào)調(diào)查。。但在在清洗洗驗(yàn)證證時，，每個個樣都都要分分析。。在主清清洗完完成后后，需需要將將設(shè)備備吹干干。如如果最最后一一遍是是水，，通常常需要要將甲甲醇將將水拖拖帶走走，以以免有有微生生物滋滋生擦拭取取樣要要求設(shè)備必必須是是干燥燥的狀狀態(tài)生產(chǎn)部部操作作人員員負(fù)責(zé)責(zé)在ＱＱＣ到到達(dá)之之前進(jìn)進(jìn)行取取樣的的準(zhǔn)備備：如如將取取樣點(diǎn)點(diǎn)（人人孔，，下料料斗等等）拆拆松但但不能能拆卸卸下來來擦拭取取樣必必須在在確認(rèn)認(rèn)主清清洗完完成后后且樣樣品檢檢測合合格時時進(jìn)行行24清洗案案例25怎么驗(yàn)驗(yàn)證？？26清洗驗(yàn)驗(yàn)證多功能能車間間的清清洗驗(yàn)驗(yàn)證是是最有有爭議議通常情情況下下，清清洗時時你是是不知知道下下一個個產(chǎn)品品是什什么。。同樣的的設(shè)備備清洗洗時的的其使使用的的溶劑劑，殘殘留物物往往往是不不同的的，很很難做做到重重復(fù)3次我們的的策略略：清清洗洗驗(yàn)證證的對對象是是清洗類類別的清洗方方法。清洗類類別=清清洗洗溶劑劑+設(shè)設(shè)備類類別標(biāo)準(zhǔn)清清洗溶溶劑序序列水1(W)甲醇2(M)丙酮3(A)其他4(SP1)(SP2)(SP3)標(biāo)準(zhǔn)設(shè)設(shè)備類類別反應(yīng)釜釜U1搪瓷U11不銹鋼鋼U12離心機(jī)機(jī)U2襯氟U21不銹鋼鋼U22儲罐U3搪瓷U31不銹鋼鋼U32標(biāo)準(zhǔn)清清洗方方法預(yù)清洗洗（3個個循環(huán)環(huán)）機(jī)械清清洗主清洗洗（3個個循環(huán)環(huán)，10PPM））（4個個循環(huán)環(huán)，30PPM））（6個個循環(huán)環(huán)，100PPM））27清洗驗(yàn)驗(yàn)證我們假假設(shè)：：如果果一個個清潔潔程序序適用用于某某個在在清潔潔溶劑劑中有有一定定溶解解度的的殘留留參考考物，，那么么它一一定也也適用用于溶溶解性性相當(dāng)當(dāng)?shù)幕蚧蚋煤玫奈镂镔|(zhì)。。如果后后來在在清潔潔中要要去除除溶解解度更更低的的殘留留參考考物，，那么么應(yīng)進(jìn)進(jìn)行進(jìn)進(jìn)一步步的驗(yàn)驗(yàn)證，，以代代替之之前已已經(jīng)執(zhí)執(zhí)行的的能夠夠去除除大多多數(shù)可可溶物物質(zhì)的的驗(yàn)證證。溶劑類別設(shè)備類別1(W)2(M)3(A)4(SP1)4(SP2)4(SP....)4(SPn)U11U12U212.4(2)U22U...2.4為最最小溶溶解度度清洗洗（2））為清清洗次次數(shù)1.5(3)28怎么操操作？？29清洗的的工作作流程程清洗會會議建立分分析方方法制定MAC計(jì)劃劃主殘留留物在在清洗洗溶劑劑中的的穩(wěn)定定性主殘留留物的的分析析方法法建立立和驗(yàn)驗(yàn)證主殘留留物在在不同同溶劑劑中的的溶解解度測測定確定清清洗設(shè)設(shè)備列列表，，主殘殘留物物，和和初步步清洗洗方案案計(jì)算并并確定定清洗洗限度度確定清清洗設(shè)設(shè)備和和清洗洗方法法清洗記記錄清洗驗(yàn)驗(yàn)證方方案清洗批批記錄錄的起起草和和放行行清洗驗(yàn)驗(yàn)證方方案的的起草草和放放行清洗人人員培培訓(xùn)培訓(xùn)所所有清清洗文文件并并進(jìn)行行風(fēng)險險分析析風(fēng)險分分析30殘留物物方案案MAC-Plan清洗前前MAC-Plan下個產(chǎn)產(chǎn)品是是GMP相相關(guān)關(guān)的產(chǎn)產(chǎn)品或或中間間體將要使使用到到的設(shè)設(shè)備中中，至至少有有一個個設(shè)備備是未未知下下個產(chǎn)產(chǎn)品的的情況況下進(jìn)進(jìn)行清清潔的的有產(chǎn)品品變更更或設(shè)設(shè)備變變更。。等的的情況況下需需要制制定清清洗前前MAC-Plan清洗后后MAC-Plan所有情情況31其他文文件32可清洗洗工廠廠33多功能能車間間-設(shè)設(shè)備尺尺寸34多功功能能車車間間-產(chǎn)產(chǎn)品品切切換換速速度度35多功功能能車車間間-清清洗洗干濕濕分分離離易于于清清洗洗PersonnelMaterialReactionSolidChargingDryerSolidChargingReactionSmallSolidFiltrationCentrifugeReactionSolidDischargingDryerSolidFinalproductMaterialStorageLockerroomChangeplace/daystorageraw/clean36可以以排排盡盡每個個循循環(huán)環(huán)后后將將設(shè)設(shè)備備排排空空,以以避避免免上上一一循循環(huán)環(huán)的的清清洗洗溶溶劑劑殘殘留留導(dǎo)導(dǎo)致致污污染染下下一一個個循循環(huán)環(huán)，，要要求求””管管道道和和設(shè)設(shè)備備最最高高點(diǎn)點(diǎn)和和最最低低點(diǎn)點(diǎn)有有閥閥門門或或管管口口“