白三烯受體拮抗劑琴講課課件

治療兒童哮喘的常見用藥

分二大類長期控制藥物

（吸入性糖皮質(zhì)激素/白三烯受體拮抗劑）抗炎劑速效緩解藥物（β2激動劑）

使氣道長期保持舒張治療兒童哮喘的常見用藥

分二大類長期控制藥物

（吸入性糖皮質(zhì)1第1級第2級第3級第4級第5級GINA2006:治療分級哮喘教育

環(huán)境控制按需使用速效β2-激動劑按需使用速效β2-激動劑控制藥物選擇選擇一種選擇一種加用一種或更多加用一種或兩種低劑量ICS低劑量ICS加LABA中或高劑量ICS加LABA口服糖皮質(zhì)激素

(最低劑量)白三烯調(diào)節(jié)劑中或高劑量ICS白三烯調(diào)節(jié)劑抗-IgE治療低劑量ICS加白三烯調(diào)節(jié)劑緩釋茶堿低劑量ICS加緩釋茶堿降級升級ICS:吸入糖皮質(zhì)激素LABA:長效β2-激動劑不建議規(guī)律使用短效或長效β2-激動劑，除非同時規(guī)律使用吸入糖皮質(zhì)激素第1級第2級第3級第4級第5級GINA2006:治療分級2順爾寧TM(孟魯司特鈉)有效控制哮喘良好的依從性良好的安全性第一個適合2歲以上兒童使用的口服一天一次白三烯受體拮抗劑全球70多個國家注冊400萬左右的病人使用順爾寧TM(孟魯司特鈉)3細(xì)胞因子、趨化因子和介質(zhì)由于半胱氨酰白三烯而從炎癥細(xì)胞中釋出含抗原細(xì)胞過敏原嗜酸粒細(xì)胞主細(xì)胞嗜堿粒細(xì)胞IL-3IL-4IL-6IL-9非特異性刺激B淋巴細(xì)胞IL-4IL-13巨噬細(xì)胞TH-2GM-CSFIL-3,IL-5GM-CSFTNF-IL-1IgE組胺類胰蛋白酶ECP

平滑肌增生纖維希堡增生膠原形成血管滲漏水腫癥狀氣道高反應(yīng)性粘液分泌增加上皮損傷支氣管平滑肌收縮氣道狹窄CysLTs,CAM,NOO2-,PGs,PAF細(xì)胞因子、趨化因子和介質(zhì)由于半胱氨酰白三烯而從炎癥細(xì)胞中釋出4細(xì)胞因子、趨化因子和介質(zhì)由于半胱氨酰白三烯而從炎癥細(xì)胞中釋出含抗原細(xì)胞過敏原嗜酸粒細(xì)胞主細(xì)胞嗜堿粒細(xì)胞IL-3IL-4IL-6IL-9非特異性刺激B淋巴細(xì)胞IL-4IL-13巨噬細(xì)胞TH-2GM-CSFIL-3,IL-5GM-CSFTNF-IL-1IgE組胺類胰蛋白酶ECP

平滑肌增生纖維希堡增生膠原形成血管滲漏水腫癥狀氣道高反應(yīng)性粘液分泌增加上皮損傷支氣管平滑肌收縮氣道狹窄CysLTs,CAM,NOO2-,PGs,PAF細(xì)胞因子、趨化因子和介質(zhì)由于半胱氨酰白三烯而從炎癥細(xì)胞中釋出5細(xì)胞因子、趨化因子和介質(zhì)由于半胱氨酰白三烯而從炎癥細(xì)胞中釋出含抗原細(xì)胞過敏原嗜酸粒細(xì)胞主細(xì)胞嗜堿粒細(xì)胞IL-3IL-4

IL-6IL-9非特異性刺激B淋巴細(xì)胞IL-4

IL-13巨噬細(xì)胞TH2GM-CSFIL-3,IL-5GM-CSFTNF-

IL-1IgE組胺

類胰蛋白酶ECP血管滲漏水腫氣道高反應(yīng)性粘液分泌增加上皮損傷支氣管平滑肌收縮CysLTs,ACM,NO

O2-,

PGs,PAF

平滑肌增生纖維細(xì)胞增生膠原合成癥狀氣道狹窄細(xì)胞因子、趨化因子和介質(zhì)由于半胱氨酰白三烯而從炎癥細(xì)胞中釋出6細(xì)胞因子、趨化因子和介質(zhì)由于半胱氨酰白三烯而從炎癥細(xì)胞中釋出含抗原細(xì)胞過敏原嗜酸粒細(xì)胞主細(xì)胞嗜堿粒細(xì)胞IL-3

IL-4IL-6IL-9非特異性刺激B淋巴細(xì)胞IL-4

IL-13巨噬細(xì)胞TH2GM-CSFIL-3,IL-5GM-CSFTNF-

IL-1IgE組胺類胰蛋白酶ECP血管滲漏水腫氣道高反應(yīng)性粘液分泌增加上皮損傷支氣管平滑肌收縮CysLTs,ACM,NO

O2-,

PGs,PAF

平滑肌增生纖維細(xì)胞增生膠原合成癥狀氣道狹窄細(xì)胞因子、趨化因子和介質(zhì)由于半胱氨酰白三烯而從炎癥細(xì)胞中釋出7細(xì)胞因子、趨化因子和介質(zhì)由于半胱氨酰白三烯而從炎癥細(xì)胞中釋出臍血清RSV抗體滴度較低第一個適合2歲以上兒童使用的年度總開支的估算值:$37,500,000AdaptedfromvanSchaikSMetal.喘息復(fù)發(fā)(n=10)缺失數(shù)據(jù)計為癥狀發(fā)作。Pediatrics2001;107:381-390IL-1IL-4關(guān)于已核準(zhǔn)的臨床適應(yīng)癥和使用劑量，請參考詳細(xì)的藥物處方信息.目前未有研究顯示順爾寧可用于RSV感染的治療.支氣管擴(kuò)張劑在毛細(xì)支氣管炎的治療中顯示有一定的益處CysLTs,CAM,NOO2-,PGs,PAF阿根廷的一項臨床研究顯示，從小于5歲的兒童急性下呼吸道感染者獲得的臨床樣本中，最常見的病毒就是RSV。白三烯生物合成與肺部病理作用相應(yīng)刺激磷脂酶磷脂花生四烯酸LTA45-HPETELTB4BLTRLTC4LTD4LTE4從尿中排出，為CysLT生成與強(qiáng)弱的標(biāo)志物CysLT1支氣管痙攣、粘液分泌、血管滲漏、Eos摹集與激活、平滑肌增生等5-LO

激活分解LTA4水解酶中心粒細(xì)胞摹集與激活LTC4合成酶α-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶脫肽酶

CysLT(SRS-A)PGS環(huán)氧化酶細(xì)胞因子、趨化因子和介質(zhì)由于半胱氨酰白三烯而從炎癥細(xì)胞中釋出8

半胱氨酰白三烯在哮喘發(fā)病中的生物學(xué)作用AdaptedfromHayDWPChest1997;111:35S-45S.氣道平滑肌炎癥細(xì)胞

(例如肥大細(xì)胞,

嗜酸性細(xì)胞)氣道上皮感覺神經(jīng)

(C-纖維)半胱氨酸白三烯水腫血管黏液分泌增加降低黏液轉(zhuǎn)運嗜酸性粒細(xì)胞流入氣道釋放陽離子蛋白,

損傷上皮細(xì)胞收縮

和增殖(?)

半胱氨酰白三烯在哮喘發(fā)病中的生物學(xué)作用Adaptedfr9

白三烯受體在大/小氣道的表達(dá)中心氣道周圍氣道AdaptedfromEvansJ,FigueroaDJClinExpAllergyRev2001

白三烯受體在大/小氣道的表達(dá)中心氣道周圍氣道Adapted10白三烯受體在炎癥細(xì)胞的表達(dá)單核細(xì)胞

肺巨噬細(xì)胞B淋巴細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞平滑肌細(xì)胞FigueroaDJetal.AmJRespirCritCareMed.2001;163:226–233.?AmericanThoracicSociety.白三烯受體在炎癥細(xì)胞的表達(dá)單核細(xì)胞肺巨噬細(xì)胞B淋巴細(xì)胞嗜酸11CysLT1

–R在許多炎癥細(xì)胞均有表達(dá)AdaptedwithpermissionfromFigueroaDJetal.AmJRespirCritCareMed.2001;163:226–233,?AmericanThoracicSociety.中性粒細(xì)胞單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞嗜堿粒細(xì)胞造血干細(xì)胞T細(xì)胞嗜酸粒細(xì)胞B淋巴細(xì)胞CCR3CD4+CD8+CysLT1RCD34+CD19M-CSF,GM-CSF,IL-3LTC4,LTD4,LTE4LN5肥大細(xì)胞LTC4LTD4LTE4M-CSFGM-CSFIL-5IL-3GM-CSFLTC4LTD4LTE4CD14IL5Rβ

表示CysLT1

受體

CysLT1–R在許多炎癥細(xì)胞均有表達(dá)Adaptedwi12

白三烯存在于哮喘患者的氣道每天吸入糖皮質(zhì)激素的劑量:1444μg933μg*vs.normalcontrolsubjectsAdaptedfromPavordIDetalAmJRespirCritCareMed1999;160:1905-1909.痰中白三烯的濃度(ng/ml)02468101214對照組所有哮喘患者持續(xù)哮喘患者48小時內(nèi)哮喘急性發(fā)作p<0.02*p<0.05*p<0.02*即使高劑量吸入糖皮質(zhì)激素也不能抑制白三烯

白三烯存在于哮喘患者的氣道每天吸入糖皮質(zhì)激素的劑量:13阻斷CysLTs的作用ICS孟魯司特AdaptedfromPeters-GoldenM,SampsonAPJAllergyClinImmunol2003;111(1suppl):S37-S42;BisgaardHAllergy2001;56(suppl66):7-11.激素敏感的炎癥介質(zhì)在氣道炎癥中具關(guān)鍵作用CysLTs在哮喘炎癥中具關(guān)鍵作用激素不能抑制哮喘病人CysLT在氣道的形成兩條路徑CysLTs

---氣道炎癥的另一路徑阻斷激素敏感的介質(zhì)阻斷CysLTs的作用ICS孟魯司特激素敏感的炎癥介質(zhì)在氣14孟魯司特減少氣道嗜酸粒細(xì)胞3.7%-4.0%-5-4-3-2-1012345孟魯司特4mg

(n=214)安慰劑(n=216)從基礎(chǔ)值的平均改變率(%)p=0.01孟魯司特減少氣道嗜酸粒細(xì)胞3.7%-4.0%-5-4-315

國際哮喘指南對

白三烯受體拮抗劑(LTRA)應(yīng)用的建議美國的哮喘指南：輕度持續(xù)性哮喘：LTRA為低劑量ICS的另一種治療選擇中度持續(xù)性哮喘：LTRA+ICS為LABA+ICS的另一種治療選擇重度持續(xù)性哮喘：如需要，ICS+LABA+LTRA意大利的哮喘指南：輕度持續(xù)性哮喘：建議LTRA單藥治療，不要單一考慮ICS的加量中度持續(xù)性哮喘：ICS+LTRA相當(dāng)于ICS加倍量哮喘急性加重：ICS+LTRA相當(dāng)于ICS+LABA

澳大利亞的哮喘指南：LTRA被推薦為兒童哮喘治療的首選藥物

國際哮喘指南對

白三烯受體拮抗劑(LTRA)應(yīng)用的建議美國16研究MOSAIC的主要目的：口服孟魯司特和吸入性氟替卡松對兒童患者哮喘的控制情況，療效評價指標(biāo)為:1年治療期間哮喘無急救天數(shù)百分比研究MOSAIC的主要目的：17哮喘無急救天數(shù)86.784.0020406080100孟魯司特5mg

（n=482）氟替卡松200mg

（n=484）在12個月的治療期間，以無急救天數(shù)所占百分比衡量，孟魯司特與氟替卡松同樣有效。p=NS調(diào)整的治療意向性（MITT）分析平均哮喘無急救天數(shù)比例（%）哮喘無急救天數(shù)86.784.0020406080100孟魯司18

*Onechewabletabletoncedailyatbedtime

**Two1mgpuffsfourtimesdailyAdaptedfromVolovitzBetalCurrTherRes2000;61(7):490-506.順爾寧有更好的治療依從性：

同吸入治療相比，家長及監(jiān)護(hù)人更喜歡口服順爾寧0102030405060708090100Cromolyn8mg**12Montelukast5mg*88Percent

expressingpreferences(n=249)p<0.00112-WeekStudyin266Children*Onechewabletabletonceda19支氣管擴(kuò)張劑在毛細(xì)支氣管炎的治療中顯示有一定的益處2001;163:226–233,嬰兒期的RSV感染與多年后發(fā)生支氣管阻塞癥狀的風(fēng)險上升有關(guān)IL-1毛細(xì)支氣管炎是嬰兒中的一種常見病AnnAllergy,Asthma,&Immunol2003;91:270-274支氣管痙攣、粘液分泌、對于療效不要單看FEV1的改變，順爾寧能改善肺殘氣量，改善癥狀，改善生活質(zhì)量*Onechewabletabletoncedailyatbedtime

**Two1mgpuffsfourtimesdaily炎癥細(xì)胞

(例如肥大細(xì)胞,

嗜酸性細(xì)胞)從尿中排出，為CysLT生成與強(qiáng)弱的標(biāo)志物國際哮喘指南對

白三烯受體拮抗劑(LTRA)應(yīng)用的建議CysLTs,CAM,NOO2-,PGs,PAF白三烯受體在大/小氣道的表達(dá)對兒童哮喘、喘息以及合孢病毒所致的喘息癥狀順爾寧更有效什么是毛細(xì)支氣管炎?毛細(xì)支氣管炎是呼吸道急性炎癥,典型癥狀為喘息。毛細(xì)支氣管炎可由病毒感染誘發(fā)。在嬰幼兒中，90%的毛細(xì)支氣管炎可能都是由呼吸道合胞病毒(RSV)所引起的。HallCB,McCarthyCA.

In:PrinciplesandPracticeofInfectiousDiseases2000:1782-1801;

PanitchHBetal.ClinChestMed1993;14:715-731支氣管擴(kuò)張劑在毛細(xì)支氣管炎的治療中顯示有一定的益處什么是毛細(xì)20RSV是導(dǎo)致兒童毛細(xì)支氣管炎的常見病毒阿根廷的一項臨床研究顯示，從小于5歲的兒童急性下呼吸道感染者獲得的臨床樣本中，最常見的病毒就是RSV。0.7%6.5%6.8%7.8%78.2%RSV腺病毒副流感病毒流感病毒A流感病毒BCarballalGetal.JMedVirol2001;64:167-174RSV是導(dǎo)致兒童毛細(xì)支氣管炎的常見病毒阿根廷的一項臨床研究顯21在華盛頓特區(qū)兒童醫(yī)院開展一項研究，共分析了14,293例因呼吸道疾病接受治療的嬰兒及6歲以下兒童的咽拭子樣品，其中4,387例還接受了血清樣品的分析。病毒分離和血清學(xué)檢測從總體上證實了，在所有呼吸道疾病住院患兒中，有25%感染了RSV，>40%的毛細(xì)支氣管炎有RSV感染。在華盛頓特區(qū)兒童醫(yī)院開展一項研究，共分析了14,293例因呼22RSV感染的流行情況在一項隨訪研究中，包括了125例由出生至12月齡的兒童和92例24至60月齡的兒童，結(jié)果顯示幾乎所有的兒童在24個月之前都感染過RSV。GlezenWPetal.AmJDisChild1986;140:543-546100.0%97.1%68.0%0204060801000-1213-2425-36年齡(月)兒童感染RSV的比例(%)RSV感染的流行情況在一項隨訪研究中，包括了125例由出生至23RSV毛細(xì)支氣管炎包括幾個階段I期II期III期長期病毒感染急性期持續(xù)性喘息喘息和哮喘天周月(未按比例)RSV毛細(xì)支氣管炎包括幾個階段I期II期III期長期病毒感染24RSV感染上皮細(xì)胞胞漿滲漏生成白三烯氣道高反應(yīng)性病毒感染上皮組織神經(jīng)系統(tǒng)活化粘液過度分泌炎性細(xì)胞的募集和活化上皮細(xì)胞被破壞AdaptedfromGernJE,BusseWW.JAllergyClinImmunol2000;106:201-212RSV感染上皮細(xì)胞胞漿滲漏生成白三烯氣道高反應(yīng)性病毒感染上皮25RSV感染啟動炎癥級聯(lián)反應(yīng)RSV半胱氨酰白三烯(CysLTs)TNFa,b

RANTESIL-1IL-6T細(xì)胞活化IFNgTh1IL-4,IL-5Th2巨噬細(xì)胞NK細(xì)胞嗜中性粒細(xì)胞AdaptedfromvanSchaikSMetal.PediatrPulmonol2000;30:131-138嗜堿性粒細(xì)胞

肥大細(xì)胞

嗜酸性粒細(xì)胞炎性反應(yīng)介導(dǎo)因子喘息RSV感染啟動炎癥級聯(lián)反應(yīng)RSV半胱氨酰白三烯(CysLTs26毛細(xì)支氣管炎之后喘息仍可持續(xù)研究顯示，在83例小于2歲的兒童毛細(xì)支氣管炎住院患兒中，繼發(fā)喘息占很高的比例。KorppiMetal.AmJDisChild1993;146:628-631喘息兒童的比例(%)58%76%0204060801001-2(n=83)2-3(n=76)年齡(歲)毛細(xì)支氣管炎之后喘息仍可持續(xù)研究顯示，在83例小于2歲的兒童27RSV毛細(xì)支氣管炎可能與哮喘的進(jìn)展有關(guān)3%30%05101520253035RSV組

(n=47)對照組

(n=93)兒童在7.5歲時發(fā)生哮喘的比例(%)SigursNetal.AmJRespirCritCareMed2000;161:1501-1507對140例兒童的研究顯示，嬰兒期曾經(jīng)感染過RSV的兒童在7.5歲時發(fā)生哮喘的比例明顯高于對照組。RSV毛細(xì)支氣管炎可能與哮喘的進(jìn)展有關(guān)3%30%05101528發(fā)生RSV毛細(xì)支氣管炎的危險因素男性3-6月齡未接受母乳喂養(yǎng)居住條件擁擠臍血清RSV抗體滴度較低母親有吸煙史上托兒所早產(chǎn)兒PanitchHBetal.ClinChestMed1993;14:715-731發(fā)生RSV毛細(xì)支氣管炎的危險因素男性PanitchHBe29毛細(xì)支氣管炎后喘息的預(yù)防IL-1對129例嬰兒的研究顯示，病毒性毛細(xì)支氣管炎和喘息患兒都可以觀察到較高水平的CysLTsKellnerJDetal.AdaptedfromvanSchaikSMetal.口服一天一次白三烯受體拮抗劑按需使用速效β2-激動劑目前未有研究顯示順爾寧可用于RSV感染的治療.兒童支氣管哮喘防治常規(guī)，摘自《中華兒科雜志》2004年2月第42卷第2期孟魯司特減少氣道嗜酸粒細(xì)胞LTRA被推薦為兒童哮喘治療的首選藥物AmJRespirCritCareMed2003;167:379-383AmJRespirCritCareMed.解決各種根本的致病因素(即,炎癥反應(yīng))毛細(xì)支氣管炎是呼吸道急性炎癥,典型癥狀為喘息。呼吸道感染對哮喘的影響RSV,呼吸道合胞病毒;PIV,付流感病毒喘息性疾病Inception健康嬰兒特應(yīng)質(zhì)痊愈哮喘RSV

PIV過敏/

哮喘PreventionTh2

過敏/哮喘Th1Th1嬰兒病毒感染類型/頻度/嚴(yán)重度/年齡

Persistence持續(xù)哮喘成人

(?持續(xù)性哮喘)支原體衣原體哮喘兒童/成人哮喘急性加重急診住院鼻病毒Exacerbation問題:對ICS治療哪些有反應(yīng)、哪些無反應(yīng)?

LTS治療有沒有作用?毛細(xì)支氣管炎后喘息的預(yù)防呼吸道感染對哮喘的影響RSV,呼吸30CysLTs與喘息癥狀有關(guān)

哮喘進(jìn)展的重要調(diào)控因子可能在毛細(xì)支氣管炎中起重要作用其生物學(xué)效應(yīng)包括:有效促進(jìn)支氣管收縮募集嗜酸性粒細(xì)胞刺激粘液生成提高血管通透性BisgaardH.Pediatrics2001;107:381-390CysLTs與喘息癥狀有關(guān)哮喘進(jìn)展的重要調(diào)控因子Bisga31RSV感染期間LTs產(chǎn)生增加?鼻癥狀評分鼻分泌物局部LTC4濃度*研究天數(shù)(gms)(pg/ml)GentileDA,SkonerDP,etal.AnnAllergy,Asthma,&Immunol2003;91:270-274(n=21)RSV感染期間LTs產(chǎn)生增加?鼻癥狀評分鼻分泌物局部32CysLTs在RSV毛細(xì)支氣管炎中的作用對73例兒童的研究顯示，RSV毛細(xì)支氣管炎患兒的白三烯C4水平比上呼吸道感染(URI)患兒高5倍以上。發(fā)病后0-7天的平均LTC4

濃度(pg/0.1ml)VolovitzBetal.PediatrRes1988;24:504-507毛細(xì)支氣管炎(n=43)URI

(n=21)p<0.02CysLTs在RSV毛細(xì)支氣管炎中的作用對73例兒童的研究顯33毛細(xì)支氣管炎和病毒性喘息都有CysLTs釋放對129例嬰兒的研究顯示，病毒性毛細(xì)支氣管炎和喘息患兒都可以觀察到較高水平的CysLTs呼吸道分泌物中CysLTs的濃度(logpg/ml)50050急性URI(n=17)毛細(xì)支氣管炎(n=35)喘息復(fù)發(fā)(n=10)p=0.009p=0.006vanSchaikSMetal.JAllergyClinImmunol1999;103:630-636毛細(xì)支氣管炎和病毒性喘息都有CysLTs釋放對129例嬰兒的34RSV毛細(xì)支氣管炎成功治療的目標(biāo)成功的治療必須包括充分緩解毛細(xì)支氣管炎的臨床癥狀解決各種根本的致病因素(即,炎癥反應(yīng))RSV毛細(xì)支氣管炎成功治療的目標(biāo)成功的治療必須包括35支氣管擴(kuò)張劑在毛細(xì)支氣管炎的治療中顯示有一定的益處對8項試驗的回顧分析無法得出確切的有效性證據(jù)住院時間沒有顯著減少氧合功能未有顯著改善臨床評分有統(tǒng)計學(xué)的顯著改善，但改善的程度無法確證它的臨床重要性用藥可導(dǎo)致高水平開支年度總開支的估算值:$37,500,000KellnerJDetal.TheCochraneLibrary,Issue1,

2003.Oxford:UpdateSoftware支氣管擴(kuò)張劑在毛細(xì)支氣管炎的治療中顯示有一定的益處對8項試驗36皮質(zhì)激素對毛細(xì)支氣管炎

幾乎沒有任何作用在2項獨立的試驗中喘息患兒接受地塞米松治療后，與安慰劑組對比，癥狀消除的時間并未有顯著的縮短。布地奈德治療組與安慰劑組患兒對比，在急性病毒性毛細(xì)支氣管炎后，繼發(fā)喘息的發(fā)生率并未明顯減少。一項Meta分析顯示皮質(zhì)激素治療可減少住院時間0.43天對10項對照試驗的回顧性分析(隨訪期從7周到12年)，其中6項試驗顯示皮質(zhì)激素治療對預(yù)防喘息復(fù)發(fā)無任何作用GarrisonMMetal.Pediatrics2000;105(4):1-6;RooseveltGetal.Lancet1996;348:292-295;

FoxGFetal.ArchDisChild1999;80:343-347;KimpenJL.RespirRes2002;3(Suppl1):S40-S45皮質(zhì)激素對毛細(xì)支氣管炎

幾乎沒有任何作用在2項獨立的試驗中G37臨床研究顯示順爾寧對RSV毛細(xì)支氣管炎的效果一項隨機(jī)雙盲，以安慰劑為對照的臨床試驗研究了順爾寧(Montelukast)

對感染后RSV毛細(xì)支氣管炎治療的效果130例3-36月齡患兒被隨機(jī)分為2組，給予順爾寧或安慰劑治療研究過程中，患兒每晚服用4mg順爾寧咀嚼片或安慰劑，共持續(xù)28天癥狀由護(hù)理人員登記在每日記錄卡上

BisgaardH.AmJRespirCritCareMed2003;167:379-383目前未有研究顯示順爾寧可用于RSV感染的治療.關(guān)于已核準(zhǔn)的臨床適應(yīng)癥和使用劑量，請參考詳細(xì)的藥物處方信息.臨床研究顯示順爾寧對RSV毛細(xì)支氣管炎的效果一項隨機(jī)雙盲，以38臨床研究顯示順爾寧可以改善RSV毛細(xì)支氣管炎的癥狀Montelukast能顯著改善全天無癥狀的情況(每日中位值)全天無癥狀中位值(%)BisgaardH.AmJRespirCritCareMed2003;167:379-383天302010007142128Montelukast(n=61)安慰劑(n=55)p=0.015缺失數(shù)據(jù)計為癥狀發(fā)作。目前未有研究顯示順爾寧可用于RSV感染的治療.關(guān)于已核準(zhǔn)的臨床適應(yīng)癥和使用劑量，請參考詳細(xì)的藥物處方信息.臨床研究顯示順爾寧可以改善RSV毛細(xì)支氣管炎的癥狀Monte39

孟魯司特

減少RSV-毛細(xì)支氣管炎喘息急性加重急性加重患者

(%)BisgaardH.AmJRespirCritCareMed2003;167:379-3830510152025安慰劑孟魯司特6.6%18.2%

#孟魯司特不能治療RSV感染.孟魯司特

減少RSV-毛細(xì)支氣管炎喘息急性加重急40Previa研究說明：使用順爾寧可以明顯降低因病毒感染導(dǎo)致的哮喘癥狀加劇，減少激素的應(yīng)用。詳見PreviaStudySlidesPrevia研究說明：詳見PreviaStudySli41關(guān)于已核準(zhǔn)的臨床適應(yīng)癥和使用劑量，請參考詳細(xì)的藥物處方信息.5歲時發(fā)生哮喘的比例(%)感覺神經(jīng)

(C-纖維)AmJRespirCritCareMed2003;167:379-383關(guān)于已核準(zhǔn)的臨床適應(yīng)癥和使用劑量，請參考詳細(xì)的藥物處方信息.對129例嬰兒的研究顯示，病毒性毛細(xì)支氣管炎和喘息患兒都可以觀察到較高水平的CysLTs白三烯受體拮抗劑(順爾寧)一箭雙雕，能同時治療過敏性鼻炎和哮喘。GarrisonMMetal.重度持續(xù)性哮喘：如需要，ICS+LABA+LTRAAdaptedfromVolovitzBetalCurrTherRes2000;61(7):490-506.對129例嬰兒的研究顯示，病毒性毛細(xì)支氣管炎和喘息患兒都可以觀察到較高水平的CysLTs研究顯示，在83例小于2歲的兒童毛細(xì)支氣管炎住院患兒中，繼發(fā)喘息占很高的比例。IL-4研究顯示，在83例小于2歲的兒童毛細(xì)支氣管炎住院患兒中，繼發(fā)喘息占很高的比例。按需使用速效β2-激動劑孟魯司特顯著降低癥狀加劇2.341.600123Montelukast4mg

(n=265)Placebo

(n=257)Exacerbation

episoderate/year32%p0.001關(guān)于已核準(zhǔn)的臨床適應(yīng)癥和使用劑量，請參考詳細(xì)的藥物處方信息.42孟魯司特顯著降低激素的使用1.191.740.00.51.01.52.02.5TotalMontelukast4mg(n=265)Placebo(n=257)Cortico-

steroidcourses/

year32%p=0.024ICS使用率減少40％孟魯司特顯著降低激素的使用1.191.740.00.51.043哮喘治療的目標(biāo)兒童支氣管哮喘防治常規(guī)，摘自《中華兒科雜志》2004年2月第42卷第2期哮喘治療的目標(biāo)兒童支氣管哮喘防治常規(guī)，摘自《中華兒科雜志》44順爾寧良好的耐受性在治療兒童(6–14歲)輕度哮喘病人的臨床研究中，孟魯司特５毫克同安慰劑組相似的不良反應(yīng)沒有同藥物相關(guān)的嚴(yán)重的不良事件36周689名2至5歲小兒的安慰劑對照研究：孟魯司特13個月的治療總體耐受良好應(yīng)用孟魯司特和常規(guī)治療間發(fā)生臨床不良事件的差異并無臨床意義AdaptedfromKempJPetalJPediatr1998;133(3):424-428;Dataonfile,MSD順爾寧良好的耐受性在治療兒童(6–14歲)輕度哮喘病人的臨45毛細(xì)支氣管炎后喘息的預(yù)防入選標(biāo)準(zhǔn)2-36月兒童因RSV毛細(xì)支氣管炎而住院排除標(biāo)準(zhǔn)過去史有哮喘癥狀或使用抗哮喘藥物胎齡小于36周任何慢性疾病BisgaardHetal.AmJRespirCritCareMed2003;167:379-383毛細(xì)支氣管炎后喘息的預(yù)防入選標(biāo)準(zhǔn)BisgaardHet46小結(jié)毛細(xì)支氣管炎是嬰兒中的一種常見病高達(dá)90%的病例都是由RSV引起嬰兒期的RSV感染與多年后發(fā)生支氣管阻塞癥狀的風(fēng)險上升有關(guān)相關(guān)病程與哮喘類似,炎癥反應(yīng)是其發(fā)生的根本條件現(xiàn)有的治療方案可能并未針對RSV毛細(xì)支氣管炎的根本原因白三烯受體拮抗劑在治療RSV毛細(xì)支氣管炎中的作用小結(jié)毛細(xì)支氣管炎是嬰兒中的一種常見病47一個基本點，三個亮點一個基本點：白三烯是重要的致炎物質(zhì)，存在于大小氣道，ICS不能抑制白三烯的產(chǎn)生三個亮點： 白三烯受體拮抗劑(順爾寧)一箭雙雕，能同時治療過敏性鼻炎和哮喘。對于療效不要單看FEV1的改變，順爾寧能改善肺殘氣量，改善癥狀，改善生活質(zhì)量 哮喘治療的遺傳藥物學(xué)：基因多態(tài)性指導(dǎo)臨床用，藥是努力的方向

對兒童哮喘、喘息以及合孢病毒所致的喘息癥狀順爾寧更有效

一個基本點，三個亮點一個基本點：白三烯是重要的致炎物質(zhì)，存在48謝謝！謝謝！49細(xì)胞因子、趨化因子和介質(zhì)由于半胱氨酰白三烯而從炎癥細(xì)胞中釋出含抗原細(xì)胞過敏原嗜酸粒細(xì)胞主細(xì)胞嗜堿粒細(xì)胞IL-3IL-4IL-6IL-9非特異性刺激B淋巴細(xì)胞IL-4IL-13巨噬細(xì)胞TH-2GM-CSFIL-3,IL-5GM-CSFTNF-IL-1IgE組胺類胰蛋白酶ECP

平滑肌增生纖維希堡增生膠原形成血管滲漏水腫癥狀氣道高反應(yīng)性粘液分泌增加上皮損傷支氣管平滑肌收縮氣道狹窄CysLTs,CAM,NOO2-,PGs,PAF細(xì)胞因子、趨化因子和介質(zhì)由于半胱氨酰白三烯而從炎癥細(xì)胞中釋出50在華盛頓特區(qū)兒童醫(yī)院開展一項研究，共分析了14,293例因呼吸道疾病接受治療的嬰兒及6歲以下兒童的咽拭子樣品，其中4,387例還接受了血清樣品的分析。病毒分離和血清學(xué)檢測從總體上證實了，在所有呼吸道疾病住院患兒中，有25%感染了RSV，>40%的毛細(xì)支氣管炎有RSV感染。在華盛頓特區(qū)兒童醫(yī)院開展一項研究，共分析了14,293例因呼51孟魯司特13個月的治療總體耐受良好In:PrinciplesandPracticeofInfectiousDiseases2000:1782-1801;

PanitchHBetal.一個基本點：白三烯是重要的致炎物質(zhì)，存在于大小氣道，ICS不能抑制白三烯的產(chǎn)生RSV毛細(xì)支氣管炎成功治療的目標(biāo)國際哮喘指南對

白三烯受體拮抗劑(LTRA)應(yīng)用的建議臍血清RSV抗體滴度較低CysLTs,CAM,NOO2-,PGs,PAF研究MOSAIC的主要目的：AmJRespirCritCareMed.關(guān)于已核準(zhǔn)的臨床適應(yīng)癥和使用劑量，請參考詳細(xì)的藥物處方信息.Oxford:UpdateSoftware支氣管擴(kuò)張劑在毛細(xì)支氣管炎的治療中顯示有一定的益處AdaptedfromKempJPetalJPediatr1998;133(3):424-428;Dataonfile,MSDIL-4PediatrPulmonol2000;30:131-138支氣管擴(kuò)張劑在毛細(xì)支氣管炎的治療中顯示有一定的益處對8項試驗的回顧分析無法得出確切的有效性證據(jù)住院時間沒有顯著減少氧合功能未有顯著改善臨床評分有統(tǒng)計學(xué)的顯著改善，但改善的程度無法確證它的臨床重要性用藥可導(dǎo)致高水平開支年度總開支的估算值:$37,500,000KellnerJDetal.TheCochraneLibrary,Issue1,

2003.Oxford:UpdateSoftware孟魯司特13個月的治療總體耐受良好支氣管擴(kuò)張劑在毛細(xì)支氣管炎52孟魯司特顯著降低癥狀加劇2.341.600123Montelukast4mg

(n=265)Placebo

(n=257)Exacerbation

episoderate/year32%p0.001孟魯司特顯著降低癥狀加劇2.341.600123Montel53哮喘治療的目標(biāo)兒童支氣管哮喘防治常規(guī)，摘自《中華兒科雜志》2004年2月第42卷第2期哮喘治療的目標(biāo)兒童支氣管哮喘防治常規(guī)，摘自《中華兒科雜志》54順爾寧良好的耐受性在治療兒童(6–14歲)輕度哮喘病人的臨床研究中，孟魯司特５毫克同安慰劑組相似的不良反應(yīng)沒有同藥物相關(guān)的嚴(yán)重的不良事件36周689名2至5歲小兒的安慰劑對照研究：孟魯司特13個月的治療總體耐受良好應(yīng)用孟魯司特和常規(guī)治療間發(fā)生臨床不良事件的差異并無臨床意義AdaptedfromKempJPetalJPediatr1998;133(3):424-428;Dataonfile,MSD順爾寧良好的耐受性在治療兒童(6–14歲)輕度哮喘病人的臨55毛細(xì)支氣管炎后喘息的預(yù)防入選標(biāo)準(zhǔn)2-36月兒童因RSV毛細(xì)支氣管炎而住院排除標(biāo)準(zhǔn)過去史有哮喘癥狀或使用抗哮喘藥物胎齡小于36周任何慢性疾病BisgaardHetal.AmJRespirCritCareMed2003;167:379-383毛細(xì)支氣管炎后喘息的預(yù)防入選標(biāo)準(zhǔn)BisgaardHet56小結(jié)毛細(xì)支氣管炎是嬰兒中的一種常見病高達(dá)90%的病例都是由RSV引起嬰兒期的RSV感染與多年后發(fā)生支氣管阻塞癥狀的風(fēng)險上升有關(guān)相關(guān)病程與哮喘類似,炎癥反應(yīng)是其發(fā)生的根本條件現(xiàn)有的治療方案可能并未針對RSV毛細(xì)支氣管炎的根本原因白三烯受體拮抗劑在治療RSV毛細(xì)支氣管炎中的作用小結(jié)毛細(xì)支氣管炎是嬰兒中的一種常見病57治療兒童哮喘的常見用藥

分二大類長期控制藥物

（吸入性糖皮質(zhì)激素/白三烯受體拮抗劑）抗炎劑速效緩解藥物（β2激動劑）

使氣道長期保持舒張治療兒童哮喘的常見用藥

分二大類長期控制藥物

（吸入性糖皮質(zhì)58第1級第2級第3級第4級第5級GINA2006:治療分級哮喘教育

環(huán)境控制按需使用速效β2-激動劑按需使用速效β2-激動劑控制藥物選擇選擇一種選擇一種加用一種或更多加用一種或兩種低劑量ICS低劑量ICS加LABA中或高劑量ICS加LABA口服糖皮質(zhì)激素

(最低劑量)白三烯調(diào)節(jié)劑中或高劑量ICS白三烯調(diào)節(jié)劑抗-IgE治療低劑量ICS加白三烯調(diào)節(jié)劑緩釋茶堿低劑量ICS加緩釋茶堿降級升級ICS:吸入糖皮質(zhì)激素LABA:長效β2-激動劑不建議規(guī)律使用短效或長效β2-激動劑，除非同時規(guī)律使用吸入糖皮質(zhì)激素第1級第2級第3級第4級第5級GINA2006:治療分級59順爾寧TM(孟魯司特鈉)有效控制哮喘良好的依從性良好的安全性第一個適合2歲以上兒童使用的口服一天一次白三烯受體拮抗劑全球70多個國家注冊400萬左右的病人使用順爾寧TM(孟魯司特鈉)60細(xì)胞因子、趨化因子和介質(zhì)由于半胱氨酰白三烯而從炎癥細(xì)胞中釋出含抗原細(xì)胞過敏原嗜酸粒細(xì)胞主細(xì)胞嗜堿粒細(xì)胞IL-3IL-4IL-6IL-9非特異性刺激B淋巴細(xì)胞IL-4IL-13巨噬細(xì)胞TH-2GM-CSFIL-3,IL-5GM-CSFTNF-IL-1IgE組胺類胰蛋白酶ECP

平滑肌增生纖維希堡增生膠原形成血管滲漏水腫癥狀氣道高反應(yīng)性粘液分泌增加上皮損傷支氣管平滑肌收縮氣道狹窄CysLTs,CAM,NOO2-,PGs,PAF細(xì)胞因子、趨化因子和介質(zhì)由于半胱氨酰白三烯而從炎癥細(xì)胞中釋出61細(xì)胞因子、趨化因子和介質(zhì)由于半胱氨酰白三烯而從炎癥細(xì)胞中釋出含抗原細(xì)胞過敏原嗜酸粒細(xì)胞主細(xì)胞嗜堿粒細(xì)胞IL-3IL-4IL-6IL-9非特異性刺激B淋巴細(xì)胞IL-4IL-13巨噬細(xì)胞TH-2GM-CSFIL-3,IL-5GM-CSFTNF-IL-1IgE組胺類胰蛋白酶ECP

平滑肌增生纖維希堡增生膠原形成血管滲漏水腫癥狀氣道高反應(yīng)性粘液分泌增加上皮損傷支氣管平滑肌收縮氣道狹窄CysLTs,CAM,NOO2-,PGs,PAF細(xì)胞因子、趨化因子和介質(zhì)由于半胱氨酰白三烯而從炎癥細(xì)胞中釋出62細(xì)胞因子、趨化因子和介質(zhì)由于半胱氨酰白三烯而從炎癥細(xì)胞中釋出含抗原細(xì)胞過敏原嗜酸粒細(xì)胞主細(xì)胞嗜堿粒細(xì)胞IL-3IL-4

IL-6IL-9非特異性刺激B淋巴細(xì)胞IL-4

IL-13巨噬細(xì)胞TH2GM-CSFIL-3,IL-5GM-CSFTNF-

IL-1IgE組胺

類胰蛋白酶ECP血管滲漏水腫氣道高反應(yīng)性粘液分泌增加上皮損傷支氣管平滑肌收縮CysLTs,ACM,NO

O2-,

PGs,PAF

平滑肌增生纖維細(xì)胞增生膠原合成癥狀氣道狹窄細(xì)胞因子、趨化因子和介質(zhì)由于半胱氨酰白三烯而從炎癥細(xì)胞中釋出63細(xì)胞因子、趨化因子和介質(zhì)由于半胱氨酰白三烯而從炎癥細(xì)胞中釋出含抗原細(xì)胞過敏原嗜酸粒細(xì)胞主細(xì)胞嗜堿粒細(xì)胞IL-3

IL-4IL-6IL-9非特異性刺激B淋巴細(xì)胞IL-4

IL-13巨噬細(xì)胞TH2GM-CSFIL-3,IL-5GM-CSFTNF-

IL-1IgE組胺類胰蛋白酶ECP血管滲漏水腫氣道高反應(yīng)性粘液分泌增加上皮損傷支氣管平滑肌收縮CysLTs,ACM,NO

O2-,

PGs,PAF

平滑肌增生纖維細(xì)胞增生膠原合成癥狀氣道狹窄細(xì)胞因子、趨化因子和介質(zhì)由于半胱氨酰白三烯而從炎癥細(xì)胞中釋出64細(xì)胞因子、趨化因子和介質(zhì)由于半胱氨酰白三烯而從炎癥細(xì)胞中釋出臍血清RSV抗體滴度較低第一個適合2歲以上兒童使用的年度總開支的估算值:$37,500,000AdaptedfromvanSchaikSMetal.喘息復(fù)發(fā)(n=10)缺失數(shù)據(jù)計為癥狀發(fā)作。Pediatrics2001;107:381-390IL-1IL-4關(guān)于已核準(zhǔn)的臨床適應(yīng)癥和使用劑量，請參考詳細(xì)的藥物處方信息.目前未有研究顯示順爾寧可用于RSV感染的治療.支氣管擴(kuò)張劑在毛細(xì)支氣管炎的治療中顯示有一定的益處CysLTs,CAM,NOO2-,PGs,PAF阿根廷的一項臨床研究顯示，從小于5歲的兒童急性下呼吸道感染者獲得的臨床樣本中，最常見的病毒就是RSV。白三烯生物合成與肺部病理作用相應(yīng)刺激磷脂酶磷脂花生四烯酸LTA45-HPETELTB4BLTRLTC4LTD4LTE4從尿中排出，為CysLT生成與強(qiáng)弱的標(biāo)志物CysLT1支氣管痙攣、粘液分泌、血管滲漏、Eos摹集與激活、平滑肌增生等5-LO

激活分解LTA4水解酶中心粒細(xì)胞摹集與激活LTC4合成酶α-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶脫肽酶

CysLT(SRS-A)PGS環(huán)氧化酶細(xì)胞因子、趨化因子和介質(zhì)由于半胱氨酰白三烯而從炎癥細(xì)胞中釋出65

半胱氨酰白三烯在哮喘發(fā)病中的生物學(xué)作用AdaptedfromHayDWPChest1997;111:35S-45S.氣道平滑肌炎癥細(xì)胞

(例如肥大細(xì)胞,

嗜酸性細(xì)胞)氣道上皮感覺神經(jīng)

(C-纖維)半胱氨酸白三烯水腫血管黏液分泌增加降低黏液轉(zhuǎn)運嗜酸性粒細(xì)胞流入氣道釋放陽離子蛋白,

損傷上皮細(xì)胞收縮

和增殖(?)

半胱氨酰白三烯在哮喘發(fā)病中的生物學(xué)作用Adaptedfr66

白三烯受體在大/小氣道的表達(dá)中心氣道周圍氣道AdaptedfromEvansJ,FigueroaDJClinExpAllergyRev2001

白三烯受體在大/小氣道的表達(dá)中心氣道周圍氣道Adapted67白三烯受體在炎癥細(xì)胞的表達(dá)單核細(xì)胞

肺巨噬細(xì)胞B淋巴細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞平滑肌細(xì)胞FigueroaDJetal.AmJRespirCritCareMed.2001;163:226–233.?AmericanThoracicSociety.白三烯受體在炎癥細(xì)胞的表達(dá)單核細(xì)胞肺巨噬細(xì)胞B淋巴細(xì)胞嗜酸68CysLT1

–R在許多炎癥細(xì)胞均有表達(dá)AdaptedwithpermissionfromFigueroaDJetal.AmJRespirCritCareMed.2001;163:226–233,?AmericanThoracicSociety.中性粒細(xì)胞單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞嗜堿粒細(xì)胞造血干細(xì)胞T細(xì)胞嗜酸粒細(xì)胞B淋巴細(xì)胞CCR3CD4+CD8+CysLT1RCD34+CD19M-CSF,GM-CSF,IL-3LTC4,LTD4,LTE4LN5肥大細(xì)胞LTC4LTD4LTE4M-CSFGM-CSFIL-5IL-3GM-CSFLTC4LTD4LTE4CD14IL5Rβ

表示CysLT1

受體

CysLT1–R在許多炎癥細(xì)胞均有表達(dá)Adaptedwi69

白三烯存在于哮喘患者的氣道每天吸入糖皮質(zhì)激素的劑量:1444μg933μg*vs.normalcontrolsubjectsAdaptedfromPavordIDetalAmJRespirCritCareMed1999;160:1905-1909.痰中白三烯的濃度(ng/ml)02468101214對照組所有哮喘患者持續(xù)哮喘患者48小時內(nèi)哮喘急性發(fā)作p<0.02*p<0.05*p<0.02*即使高劑量吸入糖皮質(zhì)激素也不能抑制白三烯

白三烯存在于哮喘患者的氣道每天吸入糖皮質(zhì)激素的劑量:70阻斷CysLTs的作用ICS孟魯司特AdaptedfromPeters-GoldenM,SampsonAPJAllergyClinImmunol2003;111(1suppl):S37-S42;BisgaardHAllergy2001;56(suppl66):7-11.激素敏感的炎癥介質(zhì)在氣道炎癥中具關(guān)鍵作用CysLTs在哮喘炎癥中具關(guān)鍵作用激素不能抑制哮喘病人CysLT在氣道的形成兩條路徑CysLTs

---氣道炎癥的另一路徑阻斷激素敏感的介質(zhì)阻斷CysLTs的作用ICS孟魯司特激素敏感的炎癥介質(zhì)在氣71孟魯司特減少氣道嗜酸粒細(xì)胞3.7%-4.0%-5-4-3-2-1012345孟魯司特4mg

(n=214)安慰劑(n=216)從基礎(chǔ)值的平均改變率(%)p=0.01孟魯司特減少氣道嗜酸粒細(xì)胞3.7%-4.0%-5-4-372

國際哮喘指南對

白三烯受體拮抗劑(LTRA)應(yīng)用的建議美國的哮喘指南：輕度持續(xù)性哮喘：LTRA為低劑量ICS的另一種治療選擇中度持續(xù)性哮喘：LTRA+ICS為LABA+ICS的另一種治療選擇重度持續(xù)性哮喘：如需要，ICS+LABA+LTRA意大利的哮喘指南：輕度持續(xù)性哮喘：建議LTRA單藥治療，不要單一考慮ICS的加量中度持續(xù)性哮喘：ICS+LTRA相當(dāng)于ICS加倍量哮喘急性加重：ICS+LTRA相當(dāng)于ICS+LABA

澳大利亞的哮喘指南：LTRA被推薦為兒童哮喘治療的首選藥物

國際哮喘指南對

白三烯受體拮抗劑(LTRA)應(yīng)用的建議美國73研究MOSAIC的主要目的：口服孟魯司特和吸入性氟替卡松對兒童患者哮喘的控制情況，療效評價指標(biāo)為:1年治療期間哮喘無急救天數(shù)百分比研究MOSAIC的主要目的：74哮喘無急救天數(shù)86.784.0020406080100孟魯司特5mg

（n=482）氟替卡松200mg

（n=484）在12個月的治療期間，以無急救天數(shù)所占百分比衡量，孟魯司特與氟替卡松同樣有效。p=NS調(diào)整的治療意向性（MITT）分析平均哮喘無急救天數(shù)比例（%）哮喘無急救天數(shù)86.784.0020406080100孟魯司75

*Onechewabletabletoncedailyatbedtime

**Two1mgpuffsfourtimesdailyAdaptedfromVolovitzBetalCurrTherRes2000;61(7):490-506.順爾寧有更好的治療依從性：

同吸入治療相比，家長及監(jiān)護(hù)人更喜歡口服順爾寧0102030405060708090100Cromolyn8mg**12Montelukast5mg*88Percent

expressingpreferences(n=249)p<0.00112-WeekStudyin266Children*Onechewabletabletonceda76支氣管擴(kuò)張劑在毛細(xì)支氣管炎的治療中顯示有一定的益處2001;163:226–233,嬰兒期的RSV感染與多年后發(fā)生支氣管阻塞癥狀的風(fēng)險上升有關(guān)IL-1毛細(xì)支氣管炎是嬰兒中的一種常見病AnnAllergy,Asthma,&Immunol2003;91:270-274支氣管痙攣、粘液分泌、對于療效不要單看FEV1的改變，順爾寧能改善肺殘氣量，改善癥狀，改善生活質(zhì)量*Onechewabletabletoncedailyatbedtime

**Two1mgpuffsfourtimesdaily炎癥細(xì)胞

(例如肥大細(xì)胞,

嗜酸性細(xì)胞)從尿中排出，為CysLT生成與強(qiáng)弱的標(biāo)志物國際哮喘指南對

白三烯受體拮抗劑(LTRA)應(yīng)用的建議CysLTs,CAM,NOO2-,PGs,PAF白三烯受體在大/小氣道的表達(dá)對兒童哮喘、喘息以及合孢病毒所致的喘息癥狀順爾寧更有效什么是毛細(xì)支氣管炎?毛細(xì)支氣管炎是呼吸道急性炎癥,典型癥狀為喘息。毛細(xì)支氣管炎可由病毒感染誘發(fā)。在嬰幼兒中，90%的毛細(xì)支氣管炎可能都是由呼吸道合胞病毒(RSV)所引起的。HallCB,McCarthyCA.

In:PrinciplesandPracticeofInfectiousDiseases2000:1782-1801;

PanitchHBetal.ClinChestMed1993;14:715-731支氣管擴(kuò)張劑在毛細(xì)支氣管炎的治療中顯示有一定的益處什么是毛細(xì)77RSV是導(dǎo)致兒童毛細(xì)支氣管炎的常見病毒阿根廷的一項臨床研究顯示，從小于5歲的兒童急性下呼吸道感染者獲得的臨床樣本中，最常見的病毒就是RSV。0.7%6.5%6.8%7.8%78.2%RSV腺病毒副流感病毒流感病毒A流感病毒BCarballalGetal.JMedVirol2001;64:167-174RSV是導(dǎo)致兒童毛細(xì)支氣管炎的常見病毒阿根廷的一項臨床研究顯78在華盛頓特區(qū)兒童醫(yī)院開展一項研究，共分析了14,293例因呼吸道疾病接受治療的嬰兒及6歲以下兒童的咽拭子樣品，其中4,387例還接受了血清樣品的分析。病毒分離和血清學(xué)檢測從總體上證實了，在所有呼吸道疾病住院患兒中，有25%感染了RSV，>40%的毛細(xì)支氣管炎有RSV感染。在華盛頓特區(qū)兒童醫(yī)院開展一項研究，共分析了14,293例因呼79RSV感染的流行情況在一項隨訪研究中，包括了125例由出生至12月齡的兒童和92例24至60月齡的兒童，結(jié)果顯示幾乎所有的兒童在24個月之前都感染過RSV。GlezenWPetal.AmJDisChild1986;140:543-546100.0%97.1%68.0%0204060801000-1213-2425-36年齡(月)兒童感染RSV的比例(%)RSV感染的流行情況在一項隨訪研究中，包括了125例由出生至80RSV毛細(xì)支氣管炎包括幾個階段I期II期III期長期病毒感染急性期持續(xù)性喘息喘息和哮喘天周月(未按比例)RSV毛細(xì)支氣管炎包括幾個階段I期II期III期長期病毒感染81RSV感染上皮細(xì)胞胞漿滲漏生成白三烯氣道高反應(yīng)性病毒感染上皮組織神經(jīng)系統(tǒng)活化粘液過度分泌炎性細(xì)胞的募集和活化上皮細(xì)胞被破壞AdaptedfromGernJE,BusseWW.JAllergyClinImmunol2000;106:201-212RSV感染上皮細(xì)胞胞漿滲漏生成白三烯氣道高反應(yīng)性病毒感染上皮82RSV感染啟動炎癥級聯(lián)反應(yīng)RSV半胱氨酰白三烯(CysLTs)TNFa,b

RANTESIL-1IL-6T細(xì)胞活化IFNgTh1IL-4,IL-5Th2巨噬細(xì)胞NK細(xì)胞嗜中性粒細(xì)胞AdaptedfromvanSchaikSMetal.PediatrPulmonol2000;30:131-138嗜堿性粒細(xì)胞

肥大細(xì)胞

嗜酸性粒細(xì)胞炎性反應(yīng)介導(dǎo)因子喘息RSV感染啟動炎癥級聯(lián)反應(yīng)RSV半胱氨酰白三烯(CysLTs83毛細(xì)支氣管炎之后喘息仍可持續(xù)研究顯示，在83例小于2歲的兒童毛細(xì)支氣管炎住院患兒中，繼發(fā)喘息占很高的比例。KorppiMetal.AmJDisChild1993;146:628-631喘息兒童的比例(%)58%76%0204060801001-2(n=83)2-3(n=76)年齡(歲)毛細(xì)支氣管炎之后喘息仍可持續(xù)研究顯示，在83例小于2歲的兒童84RSV毛細(xì)支氣管炎可能與哮喘的進(jìn)展有關(guān)3%30%05101520253035RSV組

(n=47)對照組

(n=93)兒童在7.5歲時發(fā)生哮喘的比例(%)SigursNetal.AmJRespirCritCareMed2000;161:1501-1507對140例兒童的研究顯示，嬰兒期曾經(jīng)感染過RSV的兒童在7.5歲時發(fā)生哮喘的比例明顯高于對照組。RSV毛細(xì)支氣管炎可能與哮喘的進(jìn)展有關(guān)3%30%05101585發(fā)生RSV毛細(xì)支氣管炎的危險因素男性3-6月齡未接受母乳喂養(yǎng)居住條件擁擠臍血清RSV抗體滴度較低母親有吸煙史上托兒所早產(chǎn)兒PanitchHBetal.ClinChestMed1993;14:715-731發(fā)生RSV毛細(xì)支氣管炎的危險因素男性PanitchHBe86毛細(xì)支氣管炎后喘息的預(yù)防IL-1對129例嬰兒的研究顯示，病毒性毛細(xì)支氣管炎和喘息患兒都可以觀察到較高水平的CysLTsKellnerJDetal.AdaptedfromvanSchaikSMetal.口服一天一次白三烯受體拮抗劑按需使用速效β2-激動劑目前未有研究顯示順爾寧可用于RSV感染的治療.兒童支氣管哮喘防治常規(guī)，摘自《中華兒科雜志》2004年2月第42卷第2期孟魯司特減少氣道嗜酸粒細(xì)胞LTRA被推薦為兒童哮喘治療的首選藥物AmJRespirCritCareMed2003;167:379-383AmJRespirCritCareMed.解決各種根本的致病因素(即,炎癥反應(yīng))毛細(xì)支氣管炎是呼吸道急性炎癥,典型癥狀為喘息。呼吸道感染對哮喘的影響RSV,呼吸道合胞病毒;PIV,付流感病毒喘息性疾病Inception健康嬰兒特應(yīng)質(zhì)痊愈哮喘RSV

PIV過敏/

哮喘PreventionTh2

過敏/哮喘Th1Th1嬰兒病毒感染類型/頻度/嚴(yán)重度/年齡

Persistence持續(xù)哮喘成人

(?持續(xù)性哮喘)支原體衣原體哮喘兒童/成人哮喘急性加重急診住院鼻病毒Exacerbation問題:對ICS治療哪些有反應(yīng)、哪些無反應(yīng)?

LTS治療有沒有作用?毛細(xì)支氣管炎后喘息的預(yù)防呼吸道感染對哮喘的影響RSV,呼吸87CysLTs與喘息癥狀有關(guān)

哮喘進(jìn)展的重要調(diào)控因子可能在毛細(xì)支氣管炎中起重要作用其生物學(xué)效應(yīng)包括:有效促進(jìn)支氣管收縮募集嗜酸性粒細(xì)胞刺激粘液生成提高血管通透性BisgaardH.Pediatrics2001;107:381-390CysLTs與喘息癥狀有關(guān)哮喘進(jìn)展的重要調(diào)控因子Bisga88RSV感染期間LTs產(chǎn)生增加?鼻癥狀評分鼻分泌物局部LTC4濃度*研究天數(shù)(gms)(pg/ml)GentileDA,SkonerDP,etal.AnnAllergy,Asthma,&Immunol2003;91:270-274(n=21)RSV感染期間LTs產(chǎn)生增加?鼻癥狀評分鼻分泌物局部89CysLTs在RSV毛細(xì)支氣管炎中的作用對73例兒童的研究顯示，RSV毛細(xì)支氣管炎患兒的白三烯C4水平比上呼吸道感染(URI)患兒高5倍以上。發(fā)病后0-7天的平均LTC4

濃度(pg/0.1ml)VolovitzBetal.PediatrRes1988;24:504-507毛細(xì)支氣管炎(n=43)URI

(n=21)p<0.02CysLTs在RSV毛細(xì)支氣管炎中的作用對73例兒童的研究顯90毛細(xì)支氣管炎和病毒性喘息都有CysLTs釋放對129例嬰兒的研究顯示，病毒性毛細(xì)支氣管炎和喘息患兒都可以觀察到較高水平的CysLTs呼吸道分泌物中CysLTs的濃度(logpg/ml)50050急性URI(n=17)毛細(xì)支氣管炎(n=35)喘息復(fù)發(fā)(n=10)p=0.009p=0.006vanSchaikSMetal.JAllergyClinImmunol1999;103:630-636毛細(xì)支氣管炎和病毒性喘息都有CysLTs釋放對129例嬰兒的91RSV毛細(xì)支氣管炎成功治療的目標(biāo)成功的治療必須包括充分緩解毛細(xì)支氣管炎的臨床癥狀解決各種根本的致病因素(即,炎癥反應(yīng))RSV毛細(xì)支氣管炎成功治療的目標(biāo)成功的治療必須包括92支氣管擴(kuò)張劑在毛細(xì)支氣管炎的治療中顯示有一定的益處對8項試驗的回顧分析無法得出確切的有效性證據(jù)住院時間沒有顯著減少氧合功能未有顯著改善臨床評分有統(tǒng)計學(xué)的顯著改善，但改善的程度無法確證它的臨床重要性用藥可導(dǎo)致高水平開支年度總開支的估算值:$37,500,000KellnerJDetal.TheCochraneLibrary,Issue1,

2003.Oxford:UpdateSoftware支氣管擴(kuò)張劑在毛細(xì)支氣管炎的治療中顯示有一定的益處對8項試驗93皮質(zhì)激素對毛細(xì)支氣管炎

幾乎沒有任何作用在2項獨立的試驗中喘息患兒接受地塞米松治療后，與安慰劑組對比，癥狀消除的時間并未有顯著的縮短。布地奈德治療組與安慰劑組患兒對比，在急性病毒性毛細(xì)支氣管炎后，繼發(fā)喘息的發(fā)生率并未明顯減少。一項Meta分析顯示皮質(zhì)激素治療可減少住院時間0.43天對10項對照試驗的回顧性分析(隨訪期從7周到12年)，其中6項試驗顯示皮質(zhì)激素治療對預(yù)防喘息復(fù)發(fā)無任何作用GarrisonMMetal.Pediatrics2000;105(4):1-6;RooseveltGetal.Lancet1996;348:292-295;

FoxGFetal.ArchDisChild1999;80:343-347;KimpenJL.RespirRes2002;3(Suppl1):S40-S45皮質(zhì)激素對毛細(xì)支氣管炎

幾乎沒有任何作用在2項獨立的試驗中G94臨床研究顯示順爾寧對RSV毛細(xì)支氣管炎的效果一項隨機(jī)雙盲，以安慰劑為對照的臨床試驗研究了順爾寧(Montelukast)

對感染后RSV毛細(xì)支氣管炎治療的效果130例3-36月齡患兒被隨機(jī)分為2組，給予順爾寧或安慰劑治療研究過程中，患兒每晚服用4mg順爾寧咀嚼片或安慰劑，共持續(xù)28天癥狀由護(hù)理人員登記在每日記錄卡上

BisgaardH.AmJRespirCritCareMed2003;167:379-383目前未有研究顯示順爾寧可用于RSV感染的治療.關(guān)于已核準(zhǔn)的臨床適應(yīng)癥和使用劑量，請參考詳細(xì)的藥物處方信息.臨床研究顯示順爾寧對RSV毛細(xì)支氣管炎的效果一項隨機(jī)雙盲，以95臨床研究顯示順爾寧可以改善RSV毛細(xì)支氣管炎的癥狀Montelukast能顯著改善全天無癥狀的情況(每日中位值)全天無癥狀中位值(%)BisgaardH.AmJRespirCritCareMed2003;167:379-383天302010007142128Montelukast(n=61)安慰劑(n=55)p=0.015缺失數(shù)據(jù)計為癥狀發(fā)作。目前未有研究顯示順爾寧可用于RSV感染的治療.關(guān)于已核準(zhǔn)的臨床適應(yīng)癥和使用劑量，請參考詳細(xì)的藥物處方信息.臨床研究顯示順爾寧可以改善RSV毛細(xì)支氣管炎的癥狀Monte96

孟魯司特

減少RSV-毛細(xì)支氣管炎喘息急性加重急性加重患者

(%)BisgaardH.AmJRespirCritCareMed2003;167:379-3830510152025安慰劑孟魯司特6.6%18.2%

#孟魯司特不能治療RSV感染.孟魯司特

減少RSV-毛細(xì)支氣管炎喘息急性加重急97Previa研究說明：使用順爾寧可以明顯降低因病毒感染導(dǎo)致的哮喘癥狀加劇，減少激素的應(yīng)用。詳見PreviaStudySlidesPrevia研究說明：詳見PreviaStudySli98關(guān)于已核準(zhǔn)的臨床適應(yīng)癥和使用劑量，請參考詳細(xì)的藥物處方信息.5歲時發(fā)生哮喘的比例(%)感覺神經(jīng)

(C-纖維)AmJRespirCritCareMed2003;167:379-383關(guān)于已核準(zhǔn)的臨床適應(yīng)癥和使用劑量，請參考詳細(xì)的藥物處方信息.對129例嬰兒的研究顯示，病毒性毛細(xì)支氣管炎和喘息患兒都可以觀察到較高水平的CysLTs白三烯受體拮抗劑(順爾寧)一箭雙雕，能同時治療過敏性鼻炎和哮喘。GarrisonMMetal.重度持續(xù)性哮喘：如需要，ICS+LABA+LTRAAdaptedfromVolovitzBetalCurrTherRes2000;61(7):490-506.對129例嬰兒的研究顯示，病毒性毛細(xì)支氣管炎和喘息患兒都可以觀察到較高水平的CysLTs研究顯示，在83例小于2歲的兒童毛細(xì)支氣管炎住院患兒中，繼發(fā)喘息占很高的比例。IL-4研究顯示，在83例小于2歲的兒童毛細(xì)支氣管炎住院患兒中，繼發(fā)喘息占很高的比例。按需使用速效β2-激動劑孟魯司特顯著降低癥狀加劇2.341.600123Montelukast4mg

(n=265)Placebo

(n=257)Exacerbation

episoderate/year32%p0.001關(guān)于已核準(zhǔn)的臨床適應(yīng)癥和使用劑量，請參考詳細(xì)的藥物處方信息.99孟魯司特顯著降低激素的使用1.191.740.00.51.01.52.02.5TotalMontelukast4mg(n=265)Placebo(n=257)Cortico-

steroidcourses/

year32%p=0.024ICS使用率減少40％孟魯司特顯著降低激素的使用1.191.740.00.51.0100哮喘治療的目標(biāo)兒童支氣管哮喘防治常規(guī)，摘自《中華兒科雜志》2004年2月第42卷第2期哮喘治療的目標(biāo)兒童支氣管哮喘防治常規(guī)，摘自《中華兒科雜志》101順爾寧良好的耐受性在治療兒童