2022年醫(yī)學(xué)專題-淺談新藥研發(fā)(四)

淺談(qiǎntán)新藥研發(fā)第一頁，共四十八頁。當(dāng)今世界藥品研發(fā)(yánfā)正逐步成為制藥企業(yè)的核心競爭力真正意義上的新藥(xīnyào)，是指擁有全球?qū)＠蛟谌澜缍紱]有上市過的新化學(xué)實體(NCE)新藥.新化學(xué)實體(NCE):

指以前沒有用于人體治療并注定可用作處方藥的產(chǎn)品，它不包括現(xiàn)存化合物的新型鹽類、前藥、代謝物和酯類，也不包括組合產(chǎn)品新藥(xīnyào)研發(fā)的概述何為新藥？第二頁，共四十八頁。選擇(xuǎnzé)疾病基因功能-相關(guān)(xiāngguān)靶位篩選(shāixuǎn)化合物從化合物篩選到候選藥物臨床前期

I期臨床到II期臨床注冊與上市III期臨床上市后監(jiān)測(IV期臨床)選擇目標(biāo)家族II期臨床到III期臨床研究開發(fā)

領(lǐng)先化合物研究性新藥產(chǎn)品>1,000,000種化合物250

512–10年3–6年6年持續(xù)下一步研發(fā)新藥的研發(fā)流程第三頁，共四十八頁。

我國共開發(fā)40多個(duōɡè)一類新藥我國自主研發(fā)、獲得國際承認(rèn)的創(chuàng)新藥物僅兩個，上世紀(jì)50年代合成的二巰基丁二酸鈉、上世紀(jì)60年代開發(fā)的青蒿素。

第四頁，共四十八頁。新化合物實體(shítǐ)的發(fā)現(xiàn)途徑提取植物：長春花——長春堿、長春新堿太平洋紅豆杉樹——紫杉醇動物：胰島素、激素、天花疫苗有機合成分子設(shè)計(shèjì)合成

體外活性篩選

特異性疾病動物模型篩選分子改造頭孢菌素：從第一代發(fā)展到第四代，其抗菌范圍和抗菌活性也不斷擴大和增強。紅豆杉第五頁，共四十八頁。臨床(línchuánɡ)前研究2.1化學(xué)合成

提供足夠量的化合物(藥物)作為臨床前試驗、臨床研究、小規(guī)模和大規(guī)模制劑制備(zhìbèi)，每一步必須進行質(zhì)量控制和驗證。2.2生物學(xué)特性藥理學(xué)毒理學(xué)藥物代謝2.3處方前研究物化性質(zhì)最初的處方設(shè)計第六頁，共四十八頁。2.2生物學(xué)特性(tèxìng)目的：判斷一個化合物是否具有適當(dāng)?shù)陌踩院妥銐虻挠行裕怪^續(xù)成為一個有前景的新藥，必須獲得有關(guān)如何吸收、在體內(nèi)的整個分布、積蓄、代謝和排泄的情況以及如作用于機體的細(xì)胞(xìbāo)、組織和器官。范圍：

普通生物學(xué)家、微生物學(xué)家、分子生物學(xué)家、生物化學(xué)家、遺傳學(xué)家、藥理學(xué)家、生理學(xué)家、藥物動力學(xué)家、病理學(xué)家、毒理學(xué)家、統(tǒng)計學(xué)家等參與共同完成。第七頁，共四十八頁。生物學(xué)特性(tèxìng)——藥理學(xué)評價化學(xué)物質(zhì)的生物活性和確定藥物(yàowù)作用機理。體外細(xì)胞培養(yǎng)和酶系統(tǒng)離體動物組織試驗整體動物試驗（嚙齒動物和非嚙齒動物）第八頁，共四十八頁。生物學(xué)特性(tèxìng)——藥理學(xué)體外篩選：■體外細(xì)胞培養(yǎng)和酶系統(tǒng)■離體動物組織(zǔzhī)試驗第九頁，共四十八頁。生物學(xué)特性(tèxìng)——毒理學(xué)1急性毒性研究——單劑量(jìliàng)和/或多劑量短期給藥。給藥劑量向一定范圍增加，以確定試驗化合物不產(chǎn)生毒性的最大劑量、發(fā)生嚴(yán)重毒性的劑量水平及中等毒性劑量水平。亞急性或亞慢性毒性研究——最少為2個星期給藥、3個或更多劑量水平和2個物種。慢性毒性研究——用于人體一周或以上的藥物，必須要有90~180天的動物試驗表明其安全性；若是用于慢性疾病治療，必須進行一年或更長的動物試驗。第十頁，共四十八頁。藥害事件1水銀(shuǐyín)作怪--使用了1000年的毒藥2消毒藥物導(dǎo)致“奇異的藍(lán)色人”醫(yī)學(xué)界發(fā)現(xiàn)多宗兒童肢端疼痛怪病，癥狀為盜汗、手足發(fā)紅并劇痛、口腔炎、脫發(fā)及煩躁不安，少數(shù)(shǎoshù)兒童不明不白地死亡。直至1947年名醫(yī)華卡尼從病人尿中發(fā)現(xiàn)大量水銀，才揭開真相。水銀用作藥物已有1000年歷史，用于治療慢性皮膚病、梅毒等。等到發(fā)現(xiàn)水銀毒性，人類已付出慘痛的代價。

1900年至1940年，歐美各國發(fā)現(xiàn)有些(yǒuxiē)病人變成了藍(lán)色人，陽光照射到的皮膚呈藍(lán)色，未照到的部分則呈灰色，經(jīng)研究后證實是銀在皮膚上導(dǎo)致的銀質(zhì)沉著癥。數(shù)十年來藥廠出品的含銀藥物，被認(rèn)為在皮膚及粘膜上有抗菌作用，因此將硝酸銀、弱蛋白銀等藥物用作局部消毒，直至目前中國大陸仍然在使用。第十一頁，共四十八頁。

3醋酸(cùsuān)鉈中毒

本世紀(jì)20年代，兒童頭癬很多，那時尚無抗霉菌藥物，皮膚學(xué)家用醋酸鉈治療。鉈是最毒的金屬之一，服后可引起脫發(fā)、嘔吐、痙攣、癱瘓、昏迷，甚至死亡。真相揭開后，受害者紛紛向法庭(fǎtíng)提出控告。

4氨基(ānjī)比林引起“粒細(xì)胞缺乏癥”1922年，歐美發(fā)現(xiàn)很多“粒細(xì)胞缺乏癥”，對各種感染失去防御能力，容易發(fā)熱、發(fā)炎，11年后，才從尸體解剖中發(fā)現(xiàn)骨髓中毒，是服了氨基比林所致。此藥已使用了40年之久。

5金鹽中毒

20年代的肺結(jié)核被視為絕癥，那時候出現(xiàn)了金鹽特效藥，費用昂貴，其實毫無效果，且有毒性，令病人有皮疹、肝腎損害、粒細(xì)胞缺乏等癥狀。

6減肥藥災(zāi)害

1935年歐美國家突然出現(xiàn)大批白內(nèi)障患者，尤以肥胖婦女為多，失明者占l％。原來是服一種減肥劑二硝基酚，此藥本來是一種炸藥，后被發(fā)現(xiàn)能加速新代謝、減輕體重，且經(jīng)試驗認(rèn)為“無毒安全”，以致愛靚婦女紛紛服食，數(shù)逾100萬人，結(jié)果付出慘痛的代價！第十二頁，共四十八頁。1956年至1962年西德“反應(yīng)?！保ㄉ忱劝罚┦录?shìjiàn)，直到2012年8月，廠商才正式向受害者道歉。1956年至1962年原聯(lián)邦德國格侖南蘇制藥廠生產(chǎn)了一種名為“反應(yīng)?！钡逆?zhèn)靜藥用于治療和減輕妊娠反應(yīng)。反應(yīng)停又稱“沙利度胺”或“肽咪哌啶酮”，英文名為“Thalidomide”，此藥嚴(yán)重導(dǎo)致(dǎozhì)畸胎發(fā)生。期間發(fā)現(xiàn)因臨床應(yīng)用此藥導(dǎo)致(dǎozhì)畸形胎兒12000余例?；純撼霈F(xiàn)先天性心臟和胃腸道畸形，無肢或短肢，肢間有蹼，無臂或腿畸形，手直接連在軀體上，類似海豹的肢體，故稱“海豹肢體畸形”，大約有—半畸嬰死亡，反應(yīng)停的另一不良反應(yīng)是可引起多發(fā)性神經(jīng)炎，約1300例。直至2012年8月，該廠商才首度向受害者道歉。第十三頁，共四十八頁。生物學(xué)特性(tèxìng)——毒理學(xué)2致癌性研究——當(dāng)一個化合物具有足夠的前景進入人體臨床試驗時才進行。生殖研究——包括：撫養(yǎng)和交配行為、胚胎早期、早產(chǎn)和產(chǎn)后發(fā)育(fāyù)、多代影響和致畸性?；蚨拘曰蛘T導(dǎo)研究——測定試驗化合物是否引起基因突變或引起微粒體或DNA的損傷。第十四頁，共四十八頁。聽說，辣椒吃多了也會死人，到底吃多少(duōshǎo)會死呢？我來試試吧，不過別忘了追認(rèn)我為烈士呦！！■急性毒性和長期(chángqī)毒性試驗藥理(yàolǐ)毒理動物試驗第十五頁，共四十八頁。生物學(xué)特性——藥物(yàowù)代謝ADME方法：及時收集和分析尿液、血液和糞便樣品及對動物解剖后的組織(zǔzhī)和器官。目的：藥物從各種途徑給藥后的吸收程度和速度，包括一種推薦為人體給出藥的途徑藥物在體內(nèi)的分布速度和藥物滯留部位及持續(xù)的時間藥物在體內(nèi)的代謝的速度、初級和次組位點及機理，以及代謝物化學(xué)性質(zhì)和藥理學(xué)。藥物從體內(nèi)消除的比例及消除的速率和途徑第十六頁，共四十八頁。第十七頁，共四十八頁。2.3處方(chǔfāng)前研究物化性質(zhì)溶解度分配系數(shù)溶解速率物理形態(tài)穩(wěn)定性擬定最初處方I期臨床試驗期間，對于口服給藥，直接應(yīng)用僅含活性藥物無其他藥用輔料的膠囊劑。II期臨床試驗的處方通常含少量有藥用輔料。在II期臨床試驗期間，最終的劑型(jìxíng)被選擇和開發(fā)作III期臨床使用并代表了提交FDA上市申請的處方。第十八頁，共四十八頁。3、新藥臨床研究(yánjiū)申請

遞交申請(shēnqǐng)（臨床研究方案）FDA審核第十九頁，共四十八頁。4、臨床試驗臨床試驗的分期(fēnqī)平均20個候選藥物(yàowù)中的1個最終被批準(zhǔn)上市病例數(shù)時間目的成功完成比例（%）I期臨床20~100幾個月安全性為主45II期臨床幾百幾個月到2年某些短期安全性，主要是有效性30III期臨床幾百~幾千1~4年安全性、有效性和劑量5~10第二十頁，共四十八頁。新藥(xīnyào)研發(fā)中的me-too1.me-better2.me-new3.第二十一頁，共四十八頁。3Me之特點(tèdiǎn)Me-too的基本(jīběn)含義是“我要模仿”me-better的基本含義(hányì)是“我要好些”me-new的基本含義是“我要新的”第二十二頁，共四十八頁。1、新藥研發(fā)(yánfā)中的me-too類創(chuàng)新me-too類創(chuàng)新活動仿制藥，也即非專利藥的研發(fā)可以說是典型的me-too類創(chuàng)新活動主要特征:關(guān)鍵技術(shù)突破和集成創(chuàng)新，即運用一些公知的、成熟的理論和技術(shù)，以及已有的裝備和材料等，去研發(fā)出“價廉質(zhì)優(yōu)”的已有產(chǎn)品衡量標(biāo)準(zhǔn)：制造成本產(chǎn)品質(zhì)量環(huán)境友好目的意義：降低對進口的依賴程度迫使進口產(chǎn)品降價出口競爭國際市場利用世界文明成果，做好仿制藥，是世界各國解決廣大(guǎngdà)老百姓看病難、看病貴的基本途徑，當(dāng)今中國更是如此第二十三頁，共四十八頁。一個仿制(fǎngzhì)藥大國可能成為制藥強國嗎1我們的企業(yè)在做太多的那些附加值低、環(huán)境污染嚴(yán)重的低端仿制藥或醫(yī)藥中間體2我們的企業(yè)在進行著太多的惡性競爭3我們還不能提供足夠多的高端仿制藥的生產(chǎn)技術(shù)?我們不能成為世界制藥強國(qiánɡɡuó)的主要問題是：當(dāng)然，要想真正成為制藥強國，必須加快創(chuàng)新藥物(yàowù)研發(fā)的步伐4我們的很多大宗藥品由于質(zhì)量等原因，其市場還被國外產(chǎn)品占領(lǐng)第二十四頁，共四十八頁。2、新藥研發(fā)(yánfā)中的me-better類創(chuàng)新基本特征：運用一些公知的、成熟的理論和技術(shù)，規(guī)避已有的專利保護去發(fā)明比母體新藥更具治療優(yōu)勢的新物質(zhì)，從而形成專利新藥在新藥研發(fā)創(chuàng)新活動中的me-better案例是非常多的，這是一條發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新藥物(yàowù)的重要途徑與me-too類新藥相比，由于具有物質(zhì)專利保護，其創(chuàng)新程度大大提高第一個半合成頭孢菌素類第一個喹喏酮類第一個他汀類降血脂新藥新藥的產(chǎn)品樹第二十五頁，共四十八頁。me-better類新藥(xīnyào)的優(yōu)勢一般而言，由于這類新藥的作用靶標(biāo)沒有改變，其臨床風(fēng)險較小，且很多新藥已經(jīng)確立了它們在臨床中的地位，具有較好的市場(shìchǎng)表現(xiàn)因此，由于這類新藥的公眾認(rèn)可度較高，其市場研發(fā)成本也相應(yīng)地較低第二十六頁，共四十八頁。新結(jié)構(gòu)藥物(yàowù)發(fā)現(xiàn)日趨困難

me-better類創(chuàng)新成為主流喹喏酮類：7個β-內(nèi)酰胺類：7個大環(huán)內(nèi)酯類：2個四環(huán)類：1個鏈陽性菌素類：1個結(jié)構(gòu)修飾的me-better類過去(guòqù)的10年中（95年～06年）有20個新的抗菌藥物批準(zhǔn)上市，其中結(jié)構(gòu)修飾的me-better類18個，全新結(jié)構(gòu)的2個第二十七頁，共四十八頁。達托霉素：環(huán)脂肽類微生物發(fā)酵利奈唑酮：惡唑烷酮類全合成全新結(jié)構(gòu)的藥物新結(jié)構(gòu)藥物(yàowù)發(fā)現(xiàn)日趨困難

me-better類創(chuàng)新成為主流第二十八頁，共四十八頁。新結(jié)構(gòu)藥物發(fā)現(xiàn)日趨困難

me-better類創(chuàng)新成為(chéngwéi)主流其母體化合物截短側(cè)耳素早在上世紀(jì)50年代(niándài)初已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)類似物泰妙菌素1978年開始作為動物專用藥物,主要用于治療和預(yù)防細(xì)菌引起的豬和家禽的腹瀉、肺炎和支原體感染瑞他帕林延胡索酸泰妙菌素第二十九頁，共四十八頁。新藥研發(fā)(yánfā)中的me-new類創(chuàng)新特征1是以大量的重大基礎(chǔ)科學(xué)研究成果為支撐

從基礎(chǔ)到應(yīng)用新的病因?qū)W機制的闡明藥物作用靶點的確認(rèn)篩選模型的建立特征2以獨特(dútè)的資源優(yōu)勢為基礎(chǔ)，應(yīng)用已有篩選模型發(fā)現(xiàn)的全新結(jié)構(gòu)的新藥或先導(dǎo)化合物抗瘧新藥蒿甲醚、抗早老性癡呆(chīdāi)新藥石杉堿甲，以及腦血管類新藥丁苯肽第三十頁，共四十八頁。4、新藥研發(fā)中me-too、me-better

和me-new類創(chuàng)新(chuàngxīn)間的關(guān)系

盡管將新藥研發(fā)中的創(chuàng)新活動簡單地歸納為me-too、me-better和me-new有些偏頗，但基本上還是(háishi)能夠反應(yīng)出其中的技術(shù)含量和創(chuàng)新程度，或者說在更大的程度上能夠反應(yīng)出對新藥生產(chǎn)的保護力度第三十一頁，共四十八頁。Me-tooMe-betterMe-new即一個me-new類創(chuàng)新藥物的誕生，必定是站在巨人的肩膀上進行的，必定其中蘊藏著一系列me-too和me-better的創(chuàng)新過程能否研發(fā)me-best創(chuàng)新(chuàngxīn)藥物？為什么？第三十二頁，共四十八頁。5、新藥研發(fā)的創(chuàng)新程度(chéngdù)與經(jīng)濟效益的關(guān)系在新藥研發(fā)過程(guòchéng)中，創(chuàng)新程度愈高其獲得經(jīng)濟效益的風(fēng)險就愈大新藥的創(chuàng)新程度與經(jīng)濟效益并不是具有正相關(guān)性的第三十三頁，共四十八頁。me-better類新藥在短期內(nèi)還不可能成為主流藥物，但由于具有較強的專利保護力度而能夠保證企業(yè)的獲利周期2me-new類新藥相對于me-better類新藥，上市后的后續(xù)深入研究和市場培育顯得更加重要3研發(fā)me-too類新藥是一條時間短、投入小、獲利快的途徑，但由于缺乏專利保護而致使其獲利周期短和利潤低15、新藥研發(fā)(yánfā)的創(chuàng)新程度與經(jīng)濟效益的關(guān)系在新藥研發(fā)過程中，創(chuàng)新程度愈高其獲得(huòdé)經(jīng)濟效益的風(fēng)險就愈大新藥的創(chuàng)新程度與經(jīng)濟效益并不是具有正相關(guān)性的第三十四頁，共四十八頁。6、我國新藥研發(fā)(yánfā)的途徑選擇me-too類仿制新藥的研發(fā)仍然是我們新藥研發(fā)的主要途徑me-better類創(chuàng)新活動將成為我國新藥研發(fā)的主要途徑me-better類和me-new類創(chuàng)新藥物的研發(fā)是從醫(yī)藥大國轉(zhuǎn)變?yōu)獒t(yī)藥強國的重要途徑新藥研發(fā)主要途徑國家應(yīng)該高度重視大宗藥品的技術(shù)進步(jìnbù)，這是解決絕大部分老百姓看病貴的主要任務(wù)?。?！第三十五頁，共四十八頁。me-too類仿制新藥的研發(fā)仍然是新藥研發(fā)

的主要(zhǔyào)途徑，理由有兩點：一是很多國內(nèi)市場巨大的非專利藥長期以來一直被國外同類產(chǎn)品壟斷，價格居高不下，需要我們在制造(zhìzào)成本和產(chǎn)品質(zhì)量上有所突破二是很多具有巨大國際市場的非專利藥需要我們?nèi)ネ黄瞥隹诩夹g(shù)壁壘，獲得國際通行證

第三十六頁，共四十八頁。me-better類創(chuàng)新活動將成為我國

新藥研發(fā)(yánfā)的主要途徑事實上，這也是世界眾多制藥企業(yè)研發(fā)新藥的主要途徑和有效途徑且這些me-better類新藥都具有“后來居上”的不俗(bùsú)表現(xiàn)在十一五“重大新藥創(chuàng)制”專項中申報的化學(xué)創(chuàng)新藥物，80%以上屬于me-better類新藥第三十七頁，共四十八頁。me-better類和me-new類創(chuàng)新藥物的研發(fā)(yánfā)是從醫(yī)藥大國轉(zhuǎn)變?yōu)獒t(yī)藥強國的必然途徑

創(chuàng)新藥物(yàowù)的研發(fā)是“富人的游戲”我們不能總是被“一個新藥研發(fā)需要8到12年的時間，5－12億美元投入”的“規(guī)律”嚇倒我們不能總是為利用“世界文明成果”創(chuàng)造效益而滿足我們不能總是因為現(xiàn)在的“投入與產(chǎn)出”不成比例而放慢創(chuàng)新藥物研究的腳步我們不能太多地去鼓勵“用錢買知識產(chǎn)權(quán)”的創(chuàng)新途徑，知識產(chǎn)權(quán)能夠買到，創(chuàng)新能力永遠(yuǎn)買不到第三十八頁，共四十八頁。具有“重磅炸彈”式創(chuàng)新藥物(yàowù)

的研發(fā)任重道遠(yuǎn)海底撈針如意金箍棒演變(yǎnbiàn)變變第三十九頁，共四十八頁。（三）我國醫(yī)藥(yīyào)研發(fā)模式探討企業(yè)研發(fā)(yánfā)歷史自1867年德國

的basf化工公司為開發(fā)染料技術(shù)，創(chuàng)建全球第

一個企業(yè)研發(fā)部門以來,研發(fā)作為企業(yè)的

一個獨立

的部門而存在已經(jīng)有1百多年歷史第四十頁，共四十八頁。企業(yè)的研發(fā)(yánfā)模式1招募領(lǐng)軍人才獨立研發(fā)2與大學(xué)和研究院所成立聯(lián)合機構(gòu)3與民間研究機構(gòu)合作4在國外建立具有特色的研發(fā)公司5更多的是購買不同研究(yánjiū)階段的成果一是中央研究院式的R&D機構(gòu)(jīgòu)

第四十一頁，共四十八頁。一是中央研究院式的R&D機構(gòu)(jīgòu)

具有一定的規(guī)模(guīmó)，硬件軟件資源可以共享隊伍龐大，專業(yè)多，管理難以到位，工作效率較低特點(tèdiǎn)不足之處企業(yè)的研發(fā)模式1第四十二頁，共四十八頁。招募領(lǐng)軍(lǐnɡjūn)人才獨立研發(fā)特點(tèdiǎn)：缺陷(quēxiàn)：專業(yè)性強，投入相對較少，內(nèi)部比較容易管理企業(yè)的考核體系比較難以確立，隨之出現(xiàn)的問題是穩(wěn)定性較差企業(yè)的研發(fā)模式2：有實力有前瞻性的企業(yè)正在發(fā)展這一模式第四十三頁，共四十八頁。與大學(xué)(dàxué)和研究院所成立聯(lián)合機構(gòu)