肝癌相關(guān)血小板減少的評估和治療課件

特比澳

——肝癌相關(guān)血小板減少的新選擇劉小軍蘭大一院腫瘤內(nèi)科肝癌的流行病學(xué)原發(fā)性肝癌（PLC）是臨床上最常見的惡性腫瘤之一，全球發(fā)病率超過62.6萬/年，死亡接近60萬/年[1]；我國PLC的發(fā)病人數(shù)占全球的55%，腫瘤相關(guān)死亡次于肺癌，位于第二[1]；在所有PLC中，肝細(xì)胞癌（HCC）占90%[2-3][1]:原發(fā)性肝癌規(guī)范化治療專家共識.2009[2]:中華人民共和國衛(wèi)生部.原發(fā)性肝癌診療規(guī)范.2011[3]:NCCNFrameworkforResourceStratificationofNCCNGuidelines.HepatocellularCarcinomaandGallbladderCancers.Version2.2015甘肅最常見的10大腫瘤數(shù)據(jù)來自《2015年甘肅省腫瘤登記年報》肝癌發(fā)生TCP的原因[1]Yilmaz,B.,etal.(2014)."TheutilityofthrombopoietininpredictingliverfibrosisinchronichepatitisB."IntJClinExpMed7(5):1430-1434.[2]EdoardoGiannini.SerumthrombopoietinlevelsarelinkedtoliverfunctioninuntreatedpatientswithhepatitisCvirus-relatedchronichepatitis.JournalofHepatology37(2002)572-577[3]RiosR,SangroB,HerreroI,QuirogaJ,PrietoJ.Theroleofthrombopoietininthethrombocytopeniaofpatientswithlivercirrhosis.AmJGastroenterol2005;100:1311-1316TPO生成減少70%TPO來源于肝細(xì)胞，肝細(xì)胞病變致血小板生成素（TPO）生成不足[1-3]分布異常脾封存：血小板滯留于脾脾功能亢進，脾臟的破壞增加化療藥物造成的骨髓抑制，血小板生成減少藥源性病因1：TPO生成不足確診時，大多數(shù)HCC患者已達(dá)巴塞羅那分期（BCLC）中、晚期（85%）78%的HCC患者伴有肝臟基礎(chǔ)疾?。ㄒ腋魏透斡不癁橹鳎?008-2009中國肝癌特征和治療分析調(diào)研肝癌患者的肝病背景BCLC分期情況TPO水平病因2：脾封存和破壞脾臟大小和血小板計數(shù)相反肝硬化脾大Djordjevi?JVojnosanitPregl.2010Feb;67(2):166-9血小板的脾臟封存和破壞病因3：化療/分子靶向藥物造成的骨髓抑制該研究共入組371例局部晚期或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌患者，隨機接受FOLFOX-4聯(lián)合方案或多柔比星治療結(jié)果：FOLFOX4組的中位總生存時間(mOS)為6.47個月，中位無進展生存時間（mPFS）為2.93個月，客觀有效率（RR）為8.15%；多柔比星組的mOS4.90個月，mPFS1.80個月和RR2.76%。該研究首次證明了系統(tǒng)化療治療肝癌安全有效，可以為晚期肝癌患者帶來病情的局部控制和生存獲益，且患者耐受性良好，不良反應(yīng)易于控制。Randomized,Multicenter,Open-LabelStudyofOxaliplatinPlusFluorouracil/LeucovorinVersusDoxorubicinAsPalliativeChemotherapyinPatientsWithAdvancedHepatocellularCarcinomaFromAsiaJournalofClinicalOncology,2013發(fā)生率≥10%的不良反應(yīng)索拉非尼治療HCC耐受性良好，多為1/2級索拉非尼治療HCC常見不良反應(yīng)SHARP（％）ORIENTAL（％）索拉非尼安慰劑索拉非尼安慰劑（n=297）（n=302）（n=149）（n=75）AE級別全部3/4全部3/4全部3/4全部3/4所有AE803552158229398手足皮膚反應(yīng)21830451130腹瀉39811226650脫發(fā)1402025010疲乏22416420381皮疹/脫皮16111020170高血壓522119210厭食1403113030惡心11081111111BruixJetal.presentedat19thAPASLConference(2009)abstractPE260.(NCICTCAE3.0)320名患者接受化療后，隨著化療周期數(shù)累加，血小板減少發(fā)生率逐漸增加1.Bassametal.AsianPacificJournalofCancerPrevention,Vol12,2011:2841-2845.腫瘤化療所致小板減少癥（CIT）發(fā)生率隨著化療周期數(shù)累加呈顯著上升趨勢發(fā)生比例增加！原（始）巨核細(xì)胞髓細(xì)胞樣干細(xì)胞巨核細(xì)胞血小板血小板生成受抑成熟分化受阻，畸變，過度凋亡。化療藥抑制骨髓造血干細(xì)胞、巨核系祖細(xì)胞增殖化療藥物導(dǎo)致的巨核細(xì)胞凋亡是CIT發(fā)生的關(guān)鍵ZeunerA,etal.CancerRes.2007,67(10)4767-73OsadaMetal.ExpHematol.1999,27(1)131-8.腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國專家共識.中華腫瘤雜志.2014,

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TPO調(diào)控血小板生成的各個階段干細(xì)胞增殖/分化巨核細(xì)胞胞漿成熟巨核細(xì)胞釋放血小板誘導(dǎo)造血干細(xì)胞向巨核細(xì)胞分化，刺激巨核細(xì)胞增殖，增加巨核細(xì)胞的胞漿物，最終形成碎片，促進血小板的生成，釋放血小板。TPO能夠降低巨核細(xì)胞凋亡率，提高存活率1.MizuhoOsada,etal.ExperimentalHematology27(1999)131–138不使用TPO，隨著培養(yǎng)時間延長，巨核細(xì)胞存活率顯著下降，凋亡率顯著上升使用TPO，隨著培養(yǎng)時間延長，巨核細(xì)胞存活率顯著上升，巨核細(xì)胞凋亡率變化不大TPO保護巨核細(xì)胞免受化療藥物損傷MO7e:人巨核細(xì)胞白血病細(xì)胞株：IC50:半抑制濃度，抑制一半細(xì)胞數(shù)所需要的藥物濃度1.李自健，楊俊蘭，焦順昌等.軍醫(yī)進修學(xué)院學(xué)報2010年32（5）40002000卡鉑濃度（μg/ml）使用TPO前后M07e細(xì)胞IC50（半數(shù)抑制濃度）比較卡鉑濃度（μg/ml）重組人血小板生成素（rh-TOP）國家1.1類新藥與天然TPO(血小板生成素Thrombopoietin)高度類似誘導(dǎo)造血干細(xì)胞向巨核細(xì)胞分化，并刺激巨核細(xì)胞增殖，最終生成血小板病例納入情況3個試驗，共入組受試者276例Ⅱ期63例、Ⅲ期154例，補充59例剔除5例，脫落42例符合方案（per-protocol，PP）數(shù)據(jù)集：230例所有患者均經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實為實體惡性腫瘤試驗設(shè)計：隨機交叉自身對照試驗接受rhTPO用藥的試驗周期定義為用藥周期，未用rhTPO的周期定義為空白對照周期試驗期間的化療方案和劑量均維持不變中國腫瘤生物治療雜志，2013年12月，20(6):645-653療效評價指標(biāo)主要療效指標(biāo)：化療后PLT最低值次要療效指標(biāo)：末次隨訪時與基線的差值化療后PLT最低值與最高值的差值PLT達(dá)達(dá)最低值的時間PLT輸注的比例中國腫瘤生物治療雜志，2013年12月，20(6):645-653rhTPO可顯著升高血小板最高-最低差值P=0.000*P=0.000×109L×109L*P=0.000中國腫瘤生物治療雜志，2013年12月，20(6):645-653rhTPO顯著縮短血小板達(dá)最低值的時間（d）*P=0.002*P=0.000PP集ITT集中位數(shù)：11vs.14d中位數(shù)：11vs14d中國腫瘤生物治療雜志，2013年12月，20(6):645-653rhTPO的安全性用藥周期和對照周期用藥前后：血紅蛋白含量和白細(xì)胞計數(shù)的變化、肝腎功能、凝血功能差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）藥物相關(guān)不良事件：11/276例次（3.99%），均在停藥觀察或?qū)ΠY處理后癥狀減輕或消失發(fā)熱6例（Ⅲ度2例，Ⅱ度4例）寒戰(zhàn)2例（Ⅱ度）頭暈1例（Ⅰ~Ⅱ度）嘔吐1例（Ⅲ度）白細(xì)胞升高1例嚴(yán)重不良事件：2例1例卵巢癌患者，于對照周期死亡，未應(yīng)用rhTPO1例NHL-T患者，于用藥周期發(fā)生Ⅰ型呼吸衰竭，提前退出本研究研究者均判定其與rhTPO用藥無關(guān)中國腫瘤生物治療雜志，2013年12月，20(6):645-653CIT診療中國專家共識

共識一：CIT的診斷與評估PLT<100×109/L病情評估血小板減少嚴(yán)重程度Ⅰ度(PLT＞75.0×109/L)Ⅱ度(50.0-75.0×109/L)Ⅲ度(25.0-50.0×109/L)Ⅳ度(PLT＜25.0×109/L)Ⅴ度死亡出血嚴(yán)重程度有出血癥狀無出血癥狀血液學(xué)檢查非化療所致血小板減少化療所致血小板減少癥專家共識2根據(jù)病因進行治療中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會.腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國專家共識(2014版)[J].中華腫瘤雜志,2014,36(11):876-879共識二：CIT的治療使用rhTPO/rhIL-11輸注血小板輸注血小板+rhTPO是否出血腫瘤化療所致血小板減少癥PLT<10x109/L是否75×109/L≤PLT＜100×109/L10x109/L≤PLT<75x109/L預(yù)防性輸注血小板輸注血小板+rhTPO密切觀察血小板及出血情況注：1、血小板生長因子停藥指征：血小板≥100×109/L或至血小板較用藥前升高50×