重型病毒性肝炎的診斷與治療課件

重型病毒性肝炎的

診斷及治療

北京大學(xué)一院王勤環(huán)

重型病毒性肝炎（以下簡稱重型肝炎）是病毒性肝炎中發(fā)病率低病死率極高的一型，其發(fā)病率小于0.2%，其主要病理特點是急劇發(fā)生的大面積的肝壞死。臨床主要表現(xiàn)是急劇發(fā)展的重癥黃疸，除肝炎癥狀極重外，還伴有出血、水腫及肝性腦病等肝功能衰竭表現(xiàn)。本病進(jìn)展急劇、病情兇險復(fù)雜，缺乏非常有效治療措施，治療十分困難，病死率高達(dá)70%~90%。故其治療仍為臨床上急待解決的問題。

一.分型：重型肝炎又稱暴發(fā)型肝炎及肝衰竭。1943年發(fā)生流行，病死率為73%（94/178），死于10日內(nèi)。1944年Lucke首次提出致死性流行性肝炎，2年后進(jìn)一步分為急性暴發(fā)性（指大塊肝壞死）和亞急性（亞大塊壞死），。

歐美國家仍沿用1971年國際肝炎會議的診斷標(biāo)準(zhǔn)，日本1981年第12次犬山會議亦制訂類似標(biāo)準(zhǔn)。1993年Grady提出，黃疸在出現(xiàn)肝性腦病0－7日為超急性，8－28日為急性，29日－12周為亞急性。并有的提出8－24周內(nèi)出現(xiàn)腦病者為后起病的肝衰竭(LastofhepaticFailure，LOHF)。

我國1978年杭州全國病毒性肝炎會議上制定標(biāo)準(zhǔn)將重型肝炎分為急性、亞急性及慢性，此后對此標(biāo)準(zhǔn)不斷修改完善，1984南寧會議、1990年上海、1995年北京會議，目前則按2000年西安第十次全國肝炎肝病學(xué)術(shù)會議修訂的標(biāo)準(zhǔn)，仍分為急性，亞急性及慢性重型肝炎，具體內(nèi)容后述。

二、病原發(fā)病機(jī)理及

病理變化

2.不同型病毒引起者

可有不同特點(3)

HCV感染發(fā)生暴肝者少，一般0.5%-1.5%，其發(fā)生較晚，多呈亞臨床經(jīng)過，年齡輕，發(fā)生腦水腫者多見。我國HDV感染率各地不一，呈地方性發(fā)病傾向，少數(shù)民族地區(qū)和四川發(fā)病率高，但在華北、華東、東北、西北、西南及中南6大區(qū)檢測，無明顯差異，在HbsAg陽性者中，平均HDAg的陽性率為162/1764（9.13%）。(5)

HEV感染兒童為亞臨床型，發(fā)病以中老年高，孕婦病死率可高10%-20%。

3.引起重肝的病原除上述肝炎病毒外，還有許多其他病原，如皰疹病毒、CMV、EBV、漢坦病毒及登革熱病毒等，鉤端螺旋體及多種藥物如撲熱息痛、抗結(jié)核藥及鎮(zhèn)靜藥等。（二）發(fā)病機(jī)理

1、肝炎病毒及其引起機(jī)體的免疫功能紊亂；

（1）在HAV引起的急性重型肝炎的肝組織中有大量的HAV，含有HAV的肝細(xì)胞可做為免疫反應(yīng)的靶細(xì)胞而造成肝細(xì)胞損害，故認(rèn)為HAV本身及其引起的機(jī)體免疫反應(yīng)均參與發(fā)病；

（2）HDV則被認(rèn)為其本身就有嚴(yán)重的致細(xì)胞病變作用；

②Dudley亦提出HBV在肝細(xì)胞內(nèi)增殖時并不引起肝細(xì)胞損傷，當(dāng)釋入血流后則致敏淋巴細(xì)胞與靶細(xì)胞的抗原產(chǎn)生反應(yīng)，并釋放可溶因子如傳遞因子、細(xì)胞趨化因子、淋巴因子如IL-1、TNF-α及巨細(xì)胞移動抑制因子等而導(dǎo)致靶細(xì)胞的壞死，提示細(xì)胞免疫亦參與此作用。除肝細(xì)胞壞死外，亦可發(fā)生肝細(xì)胞凋亡(apoptosis)，凋亡是細(xì)胞程序化死亡，一方面（生理）維持正常肝細(xì)胞體積，另一方面（病理）亦可引起肝細(xì)胞大量死亡發(fā)生暴肝。HBV誘導(dǎo)Tc表達(dá)Fas-Ligand，HBV-Ag在肝細(xì)胞面大量表達(dá)，同時亦引起Fas及Fas-L大量表達(dá)，二者結(jié)合引起肝細(xì)胞凋亡。

亦發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子（TNF）在肝壞死的發(fā)生中亦起重要作用，發(fā)現(xiàn)重型肝炎患者血清及末梢血單個核細(xì)胞上清液中TNF活性明顯高于一般急性肝炎及正常對照組，重型肝炎病人中死亡病例之TNF活性亦明顯高于存活病例；動物實驗亦證實TNF可引起及加重實驗性肝壞死。此外非特異性免疫如吞噬系統(tǒng)補(bǔ)體系統(tǒng)等亦發(fā)生相應(yīng)變化，因而認(rèn)為肝炎病毒侵入是發(fā)病的一個重要因素，但是否發(fā)病及感染后病理損害的程度則主要取決于機(jī)體的免疫反應(yīng)，是誘發(fā)重型肝炎的重要因素。(2)有人認(rèn)為重型肝炎時多為非氨性腦病，是數(shù)種因子協(xié)同作用的結(jié)果。Berthelet等實驗證明，硫醇、氨鹽及脂肪酸均有促進(jìn)肝昏迷的作用，硫醇系腸內(nèi)細(xì)菌作用于甲硫氨酸而生成，正常情況下門靜脈內(nèi)硫醇可在肝內(nèi)清除，而重型肝炎患者血液中此三成份均高于正常，僅只一種不足以促成昏迷，三者協(xié)同作用可導(dǎo)致昏迷。

(3)γ-氨基丁酸（GABA）學(xué)說：抑制性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)介導(dǎo)的神經(jīng)傳導(dǎo)增強(qiáng)，抑制性的減弱。（4）內(nèi)源性苯二氮卓類物質(zhì)增加，其受體是GABA超分子受體復(fù)合物的一部分。（5）其他：肝硬化患者腦蒼白球有錳沉積、腦內(nèi)β-內(nèi)腓肽或血漿阿片類物質(zhì)水平升高等。3、內(nèi)毒素血癥：內(nèi)毒素是革蘭陰性細(xì)菌細(xì)胞壁上的類脂多糖成份，位于細(xì)胞壁外表，菌體裂解或自溶時可釋出而形成內(nèi)毒素血癥，正常情況下腸道細(xì)菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素可經(jīng)腸壁吸收進(jìn)入門靜脈，肝的吞噬細(xì)胞如枯否細(xì)胞可清除內(nèi)毒素而阻止其進(jìn)入體循環(huán)，肝病尤其重型肝炎時肝降解內(nèi)毒素功能明顯降低而形成內(nèi)毒素血癥，據(jù)報導(dǎo)重型肝炎發(fā)生內(nèi)毒素血癥70～100%。已證實內(nèi)毒素血癥可加重肝損害甚至導(dǎo)致肝功能衰竭，故內(nèi)毒素血癥亦是重型肝炎發(fā)生的重要原因之一。同時其亦與腎功能衰竭、出血、休克及DIC的發(fā)生有關(guān)。內(nèi)毒素可刺激單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)活躍，分泌IL-1、IL-6及TNF等炎性介質(zhì)，參與各種免疫病理過程。

4、其他：HBV變異等

（三）病理變化：

1．急性重型肝炎：肝細(xì)胞呈一次性壞死，壞死面積≥肝實質(zhì)的2/3，或亞大塊壞死或橋接壞死，伴存活肝細(xì)胞的重度變性。壞死面積＞2/3肝實質(zhì)者，多不能存活；反之。肝細(xì)胞保留50%以上，肝細(xì)胞雖有變性及功能障礙，渡過急性階段，肝細(xì)胞再生迅速，可望恢復(fù)。如發(fā)生彌漫性小泡性脂肪變性，預(yù)后往往較差。

2．亞急性重型肝炎：可見肝組織新舊不一的亞大塊壞死，較陳舊的壞死區(qū)網(wǎng)狀支架塌陷，并可有膠原纖維沉積；殘留肝細(xì)胞增生成團(tuán)；可見大量小膽管增生及淤膽。3．慢性重型肝炎：在慢性肝?。愿窝谆蚋斡不┑牟∽儽尘吧?，出現(xiàn)又有大塊性（全小葉性）或亞大塊新鮮的肝細(xì)胞壞死。三、重型肝炎的診斷：重型肝炎的診斷和其他型病毒性肝炎一樣，亦應(yīng)包括臨床診斷病原診斷如有條件亦須做病理診斷，目前仍按2000年西安第十次全國病毒性肝炎肝病學(xué)術(shù)會議上修訂診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：（一）急性重型肝炎（又稱暴發(fā)型肝炎）

1.以急性黃疸型肝炎起病，2.2周內(nèi)出現(xiàn)極度乏力，明顯消化道癥狀，3.迅速出現(xiàn)Ⅱ度以上（按Ⅳ度劃分）肝性腦病，4凝血酶元活動度低于40%，并排除其他原因者，肝濁音界進(jìn)行性縮小，黃疸急劇加深。5.或黃疸很淺，甚至尚未出現(xiàn)黃疸，但有上述表現(xiàn)者均應(yīng)考慮本病。（二）亞急性重型肝炎（亦稱亞急性肝壞死）：1.急性黃疸型肝炎起病，2.15天至24周出現(xiàn)極度乏力，明顯消化道癥狀，3.同時凝血酶原時間明顯延長，凝血酶原活動度低于40%并排除其他原因者。4.出現(xiàn)II度以上肝性腦病癥狀；5.黃疸迅速加深，每天血清膽紅素上升大于17.1umol/L或大于正常值10倍。6.首先出現(xiàn)Ⅱ度以上肝性腦病者，稱腦病型（包括腦水腫，腦疝等；首先出現(xiàn)腹水及其相關(guān)癥候（包括胸水等）者，稱為腹水型。（三）慢性重型肝炎：1.其發(fā)病基礎(chǔ)有①慢性肝炎或肝硬化病史；②慢性乙型肝炎病毒攜帶史；2.無肝病史及HbsAg攜帶史，但有慢性肝病體征（如肝掌、蜘蛛痣等）、影像學(xué)改變（如脾臟增厚等）及生化檢測改變者（如丙種球蛋白升高、白/球蛋白比值下降或倒置）；肝穿刺病理學(xué)檢查支持慢性肝炎；3.慢性乙型或丙型肝炎或慢性HbsAg攜帶者，重疊甲型、戊型或其他肝炎病毒感染時要具體分析，應(yīng)除外由甲型、戊型或其他肝炎病毒引起的急性或亞急性重型肝炎。4.臨床表現(xiàn)同亞急性重肝。慢性重型肝炎起病時的臨床表現(xiàn)同亞急性重型肝炎，隨著病情發(fā)展而加重，達(dá)到重型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)（凝血酶原活動度低于40%，血清總膽紅素大于正常10倍）。為便于判定療效及預(yù)后估計，亞急性和慢性重型肝炎可根據(jù)其臨床表現(xiàn)，分為早、中、晚三期。

1、早期符合重型肝炎的基本條件，如嚴(yán)重乏力及消化道癥狀，黃疸迅速加深，血清膽紅素正常10倍,凝血酶原活動度30%～40%，或經(jīng)病理學(xué)證實，但未發(fā)生明顯的腦病，亦未出現(xiàn)腹水。

40%2、中期有II度肝性腦病或明顯腹水、出血傾向(出血點或淤斑)，凝血酶原活動￡30%~＞20%。

3、晚期有難治性并發(fā)癥如肝腎綜合征、消化道大出血、嚴(yán)重出血傾向（如注射部位瘀斑）、嚴(yán)重感染、難以糾正的電解質(zhì)紊亂或II度以上肝性腦病、腦水腫。凝血酶原活動度＜20%。

重型肝炎的病原診斷同普通型各型肝炎。

四、并發(fā)癥及預(yù)后

（一）并發(fā)癥重型肝炎病人可發(fā)生多種嚴(yán)重并發(fā)癥且經(jīng)常是其死亡直接原,

Gazzard報告尸檢96例重型肝炎病人，其中74%死亡于并發(fā)癥。

1、出血：是最重要的并發(fā)癥，亦是死亡的重要原因，重肝病人出血的發(fā)生率和病死率國外報告是41～75%和10～65%，國內(nèi)報告是50%和30%。出血可有皮膚粘膜及消化道出血甚至顱內(nèi)出血（1.72%）。其中消化道出血常見，據(jù)報道占50～70%，尸檢發(fā)現(xiàn)72%病人胃腸道有病變，其中胃粘膜糜爛占60%，潰瘍占40%，粘膜下出血17%，出血原因是多方面的，包括凝血機(jī)制異常，內(nèi)毒素血癥，胃酸過多等均有關(guān)。（1）凝血機(jī)制異常：包括凝血因子合成減少，消耗增加、DIC及繼發(fā)性纖溶等。

1）凝血因子合成減少：合成能力大大下降。肝內(nèi)抗凝血酶Ⅲ合成減少，肝對纖維蛋白溶酶原激活劑的清除作用減少，纖維蛋白溶解增加致血纖維蛋白減少。同時凝血因子消耗亦增加。凝血酶原時間延長，凝血酶原活動度明顯下降。2）重肝時由于對骨髓造血系統(tǒng)的抑制，使巨核細(xì)胞及血小板合成因子亦減少，血小板及纖維蛋白形成減少。病人血循環(huán)中有血小板毒性因子及花生四烯酸下降，致血小板代謝障礙及功能異常。

3）DIC及繼發(fā)性纖溶而消耗大量凝血因子。

4）消化道黏膜損傷：消化道粘膜微循環(huán)亦發(fā)生障礙而造成粘膜病變，尸檢證實有粘膜糜爛、潰瘍。另外由于嚴(yán)重肝損害時，對5-羥色胺及組織胺等物質(zhì)滅活能力減低，致胃酸分泌增加亦是造成粘膜病變的重要原因。2、腦水腫：亦是重要并發(fā)癥，尤其急性重型肝炎時發(fā)生率可達(dá)80%，是造成肝昏迷的主要原因。由于意識障礙而易發(fā)生繼發(fā)感染，更重要的是可發(fā)生腦疝而直接致死。表現(xiàn)為病人意識障礙進(jìn)行性加重，可有抽搐、高血壓及瞳孔變化。腦CT檢查見腦實質(zhì)顯影差，腦室變窄，中腦導(dǎo)水管模糊。腦水腫顱壓升高是致死原因。研究發(fā)現(xiàn)Ⅰ、Ⅱ度腦患者，顱內(nèi)壓（intracranialpressure,ICP）多正常（＜2.67Kpa，Ⅲ度以上腦病患者，ICP升高，當(dāng)其＞４.0Kpa時，則出現(xiàn)臨床癥狀。腦灌注壓（cranialperfusionpressure,CPP）與病情密切相關(guān)，

CPP=平均動脈壓－ICP。CPP正常值＞6.66Kpa,如CPP下降＜5.3Kpa,則易發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，?？芍滤劳?。脫水治療后使ICP恢復(fù)正常，CPP上升，可使病情恢復(fù)，并可減少神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生。其發(fā)生機(jī)理尚不十分清楚?？赡苡腥缦略颍?/p>

（1）

腦血流動力學(xué)改變：實驗研究發(fā)現(xiàn)①早期腦組織缺血，腦血流不足，腦內(nèi)靜水壓及滲透壓梯度上升，水進(jìn)入腦內(nèi)；②組織缺血缺氧，無氧代謝致乳酸鹽增加，細(xì)胞膜破壞，其上之K-Na-ATP酶活性下降，水入細(xì)胞內(nèi)。甘露醇不僅脫水降顱壓，且可增加腦血流量；前列腺素可使腦組織氧代謝增加。（2）

血腦屏障破壞：動物實驗電鏡觀察發(fā)現(xiàn)，①重肝時神經(jīng)原及血管周圍細(xì)胞明顯腫脹；腦灰質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞是血腦屏障的重要組成部分，亦隆起腫脹，表面塌陷，細(xì)胞內(nèi)線粒體腫大，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增寬，其內(nèi)有電子密度高的顆粒。且發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)細(xì)胞損傷的出現(xiàn)早于腦水腫。②乳酸、辛酸或氨灌注后，血腦屏障上的孔徑增寬。125I標(biāo)記的牛血清白蛋白轉(zhuǎn)移到腦組織的指數(shù)增加。③腦組織中興奮性氨基酸（谷氨酸、門冬氨酸）減少，腦脊液中膠質(zhì)細(xì)胞釋放的、參與腦通透性調(diào)節(jié)的?；撬嵩黾?，亦提示膠質(zhì)細(xì)胞損傷。（3)K-Na-ATP酶活性抑制：重肝病人血清中存在此酶抑制活性物質(zhì)，腦細(xì)胞膜此酶活性降低，Na離子將水分帶入腦細(xì)胞內(nèi)。

（4)低蛋白血癥。

（5)氨基酸代謝異常及毒性物質(zhì)增加。（6）

血氨及谷氨醯胺升高：血氨增高時，腦血流量下降，星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹，破壞血腦屏障，均可使顱內(nèi)壓增高。氨與谷氨酸結(jié)合形成谷氨醯胺，在鈉泵作用下，隨鈉離子進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，造成腦水腫及顱壓增高。故認(rèn)為不宜應(yīng)用谷氨酸鈉治療。

（7）

內(nèi)毒素血癥：腸道毒性物質(zhì)吸收等形成內(nèi)毒素血癥，內(nèi)毒素及膽汁酸造成腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙及通透性增加而形成腦水腫。3、繼發(fā)感染：重肝病人機(jī)體免疫功能低下，包括單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)、補(bǔ)體、調(diào)理素等均降低，網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)亦受到嚴(yán)重?fù)p害，不能消滅來自門脈和體循環(huán)中的細(xì)菌，故極易繼發(fā)感染，多見的是肺部感染及敗血癥。另報告50例急重肝病人中40例（80%）發(fā)生細(xì)菌學(xué)證實的感染53次。24例重肝并發(fā)敗血癥，血培養(yǎng)革蘭陰性細(xì)菌占53.7%,包括大腸桿菌、綠膿桿菌等；革蘭陽性細(xì)菌占30.8%，包括表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌及肺炎球菌等；真菌占15.4%。16例（84.2%）死亡，5例自動出院。由于病人全身情況差，故一旦感染難以控制，并促進(jìn)肝病加重甚至死亡。

4、急性腎功能衰竭：重肝時急性腎功能衰竭發(fā)生率41.95~79.2%，一旦發(fā)生預(yù)后極差幾無存活，表現(xiàn)為進(jìn)行性少尿至無尿，伴水電解質(zhì)紊亂而有浮腫、腹水、氮質(zhì)血癥、代謝性酸中毒及高血鉀。，，，（1）腎小球濾過率降低，腎灌注不良

（2）RAAS激活：重肝病人血漿腎素及血管緊張素II活性顯著升高，此可有強(qiáng)的收縮腎血管作用，并激活醛固酮系統(tǒng)，加重腎血管收縮及水鈉貯留。

（3）

重肝時多有內(nèi)毒素血癥，內(nèi)毒素亦有強(qiáng)的腎血管收縮作用，并可導(dǎo)致腎小球腎小管周圍纖素沉著而引起腎損害，甚至可引起急性腎小管壞死，而發(fā)生腎衰。

（4）

其他原因如病毒本身對腎病變，損腎藥物的應(yīng)用及血容量不足、繼發(fā)感染等均是發(fā)生腎衰的原因。（二）預(yù)后

由于對重肝病人監(jiān)護(hù)措施加強(qiáng)，早期診斷水平提高及治療措施的不斷增加，使病死率有所下降，國外報告大多在70%~80%，國內(nèi)重肝的病死率亦在80%以上。八十年代始列入國家攻關(guān)項目，據(jù)重肝協(xié)作組報告（包括急重肝和亞急重肝），六五攻關(guān)期間（1981~1985年）采用綜合基礎(chǔ)治療，病死率下降為42.1~54.54%。七五攻關(guān)期間（1986~1990年）則進(jìn)一步下降至30%多。

死亡原因為肝功衰竭及并發(fā)癥，據(jù)71例重肝死亡原因分析，出血33.8%,感染32.4%,腦病25.35%,肝腎綜合征7.04%,高血鉀1.4%。重肝因病情危重，大多認(rèn)為雖然經(jīng)搶救成活，但遠(yuǎn)期預(yù)后差，極易形成壞死后肝硬變，但據(jù)報告22例急重肝成活病人遠(yuǎn)期隨訪，預(yù)后良好，并未發(fā)展成肝硬化。

影響預(yù)后因素：

1、性別年齡：認(rèn)為男性病人預(yù)后更差；年齡亦有明顯差別，小于2歲及大于60歲者差，則年輕者好，據(jù)Bernuan報告115例重肝中89例死亡，死亡組年齡45±19歲，成活組30±12歲；Sherlock報告大于30歲組病死率91.1%，小于30歲組60%。

2、黃疸及凝血酶原活動度（PTA）：黃疸程度與肝壞死程度成正比，黃疸越高預(yù)后越差。見下表：

表：血清總膽紅素及PTA與預(yù)后的關(guān)系：

死亡組存活組P值

TBiL312.4μmol/L±65258.5±98.5＜0.05

PTA17.7%±5.732.4±6.8

凝血酶原活動度≤20%者病死率為93.6%，≥30%者為7.4%。

3、病原及病型：我國重肝主要有HBV感染引起，病死率亦高，但肝炎病毒混合感染（HBV與HAV、HDV、HEV或HCV，可二型、三型甚至四型）者病情更重、病死率更高，與單純HBV感染比較，肝炎病毒混合感染者，PTA下降更明顯，血清總膽紅素升高亦更明顯，二者引起重肝的病死率分別為44.7%和53.2%。慢性存活率低。

4、有無并發(fā)癥：有嚴(yán)重并發(fā)癥者預(yù)后差，據(jù)統(tǒng)計因并發(fā)癥而死亡者占84.9%，此點與性別及年齡無關(guān)。尤其肝性腦病越重者預(yù)后越差，小于II度者尤其未出現(xiàn)肝性腦病者預(yù)后好，IV度以上者更差，V度者病死率在90%以上。

5、AFP：升高者病死率為40.5%,正常者78.8%。

6、Gc蛋白：Gc（groupspecificcomponent）蛋白是反映肝細(xì)胞壞死程度和其貯備能力的可靠指標(biāo)，對判斷其預(yù)后及轉(zhuǎn)歸有重要參考價值。Gc是56Kd的一種α球蛋白，是血清蛋白的主要成分，與人血清白蛋白及AFP同屬一種多基因家族蛋白，結(jié)構(gòu)與白蛋白近似，在肝內(nèi)合成。

（１）是一種多功能蛋白，①是VitD轉(zhuǎn)運(yùn)（結(jié)合）蛋白載體，調(diào)節(jié)VitD的代謝，降低其過量合成的毒性作用。②清除肌動蛋白，降低其在血管的沉積，可能是衡量多器官衰竭的指標(biāo)。肌動蛋白是細(xì)胞的一種結(jié)構(gòu)蛋白，正常時肝細(xì)胞僅含５％～１５％，肝細(xì)胞壞死時大量釋出入血，在微循環(huán)中沉積，引起病理甚至多器官功能衰竭。肌動蛋白與肌動蛋白結(jié)合蛋白（golsolim,G）解聚形成Ｇ－肌動蛋白，與Gc高親合結(jié)合成Gc-G-肌動蛋白復(fù)合物，從微循環(huán)中清除肌動蛋白。

（2）在某些疾病時，Gc均可降低，尤以重型肝炎（急性及亞急性）最顯著，且與肝壞死程度、PTA及預(yù)后呈正相關(guān)。PTA一直認(rèn)為是判斷重肝預(yù)后的重要指標(biāo)，其高低取決于肝合成凝血因子的多少，但其半衰期短，波動大，易受感染、出血、DIC及血漿輸注的影響，不能有效的反應(yīng)肝貯備能力。7、肝細(xì)胞損害程度，肝組織學(xué)檢查肝細(xì)胞壞死大于40%者預(yù)后差。

8、BCAA/AAA:外科發(fā)現(xiàn)如其比值＞２，能耐受大型肝切除，如為1.5~2，則僅耐受小手術(shù)，如＜１.5則禁忌肝切除。

9、診斷治療的早晚及治療措施的合理亦影響預(yù)后。

附：肝性腦病的分級：

I：睡眠節(jié)律發(fā)生顛倒，性格變化如抑郁或多語。

II：定向力計算力失調(diào)，行為異常，明顯的嗜睡。

III：定向力喪失，高度嗜睡或煩躁興奮，撲翼樣震顫。

IV：意識完全喪失，對痛覺尚有反應(yīng)。

V：深昏迷，生理反射及對疼痛刺激消失。

五、治療早期及綜合治療，抓注各階段的主要矛盾，兼顧全面。阻斷肝細(xì)胞壞死，促進(jìn)肝細(xì)胞再生。糾正肝細(xì)胞壞死導(dǎo)致的危及生命的病理生理改變，維持生命，積極防治并發(fā)癥，為肝細(xì)胞再生恢復(fù)創(chuàng)造有利條件。

（一）一般治療

1、飲食：限制蛋白攝入，每日0.5克/kg；補(bǔ)充熱量及維生素。

2、維持水、電解質(zhì)及酸堿平衡。

3、保護(hù)臟器功能，維持正常的循環(huán)及呼吸功能，預(yù)防腎功能不全。4、使用腸道清潔劑及口服乳果糖，在小腸內(nèi)不吸收，在結(jié)腸內(nèi)被細(xì)菌分解成低分子酸，①酸化腸道減少氨的吸收。抑制腸道內(nèi)堿性腐敗菌如大腸桿菌、變形桿菌及傷寒桿菌等革蘭陰性細(xì)菌的生長，減少內(nèi)毒素的產(chǎn)生。②刺激腸蠕動有緩瀉作用，有助于減少內(nèi)毒素的吸收及清除內(nèi)毒素，從而有助于肝壞死減輕及減少并發(fā)癥。

（二）綜合治療：為國家“六五”攻關(guān)重肝課題組研究制定的治療措施。包括阻斷肝細(xì)胞壞死、促進(jìn)肝細(xì)胞再生及防治各種并發(fā)癥。以后經(jīng)過不斷完善，提高重肝的存活率。

1、白蛋白及新鮮血漿：補(bǔ)充白蛋白，有利于防治水種、肝性腦病及維持血容量。新鮮血漿內(nèi)有大量凝血因子、血小板及免疫活性物質(zhì)，有利于防治出血及肝細(xì)胞再生。

2、支鏈氨基酸：有助于提高支鏈氨基酸及糾正支、芳比例，對改善肝功能及防治肝性腦病有一定效果。3、促肝細(xì)胞生長因子（ｐHGF）：1983年日本學(xué)者首次從肝部分切除的大鼠血清中分離出，1989年分子克隆成功，是由α－亞單位（69Kd）及β－亞單位（34Kd）組成的異聚二物。實驗證實對原代培養(yǎng)肝細(xì)胞有促進(jìn)存活及分裂作用。小鼠和狗靜脈輸注后，可明顯刺激肝切除后的肝再生。對CCL4的肝損傷，使肝細(xì)胞增殖及再生，防止肝衰竭。1988年國內(nèi)從新鮮乳豬肝內(nèi)提取的有促進(jìn)肝細(xì)胞DNA合成的低分子量多肽。

動物實驗對小鼠CCL4肝損傷①對肝細(xì)胞有明顯修建和保護(hù)作用，刺激肝細(xì)胞DNA合成而促進(jìn)肝細(xì)胞再生，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及線粒體的破壞得以恢復(fù)。活躍肝細(xì)胞生物氧化功能和蛋白質(zhì)的合成，為肝細(xì)胞修復(fù)提供能量需要。②提高枯否細(xì)胞功能，降低內(nèi)毒素，防止肝衰竭及并發(fā)癥的發(fā)生。③抑制TNF活性，阻斷肝細(xì)胞壞死，亦可防止肝衰竭及并發(fā)癥的發(fā)生。

臨床應(yīng)用①重肝病人輸注后３小時，血清pHGF升高，１２小時達(dá)高峰，２４小時后下降。②重肝病人血清對鼠腦K-Na-ATP酶活性有明顯抑制作用(其活性為0.46±0.422)，加入正常人血清可提高其活性(1.05±0.479)，提示重肝病人血清有抑制因子。PHGF可降低此抑制作用。，綜合治療后病死率44％～47%，在此基礎(chǔ)上加用HGF，病死率又下降③臨床應(yīng)用后，亦證實有肝細(xì)胞保護(hù)幾促進(jìn)肝細(xì)胞再生作用。用于重肝治療，進(jìn)一步提高成活率為37.5%，早中期療效優(yōu)于晚期。用法：HGF120mg～200mg加入10%葡萄糖250毫升內(nèi)靜點，每日一次。

4

前列腺素1(PGE1)：重肝協(xié)作組報告，在綜合治療基礎(chǔ)上加用PGE1，其病死率為33.3%，類似于加用pHGF的療效。PGE1有如下作用：

（１）

肝細(xì)胞膜上有PGE1受體，可與PGE1結(jié)合，PGE1通過降低肝細(xì)胞內(nèi)CAMP濃度而減少肝糖原分解及肝細(xì)胞的分解代謝。防治肝細(xì)胞內(nèi)蛋白、脂肪代謝紊亂及促進(jìn)蛋白的合成。

（2）

PGE1有強(qiáng)的血管擴(kuò)張作用，增加肝血流量及氧的釋放，改善血循環(huán)從而促進(jìn)肝細(xì)胞再生及保護(hù)肝細(xì)胞；促進(jìn)肝細(xì)胞線粒體功能的恢復(fù)，減少和防止肝細(xì)胞壞死。擴(kuò)張腎血管，增加腎血流灌注，防治舍身功能衰竭。

（3）

保護(hù)毛細(xì)膽管、增加膽汁流量，而有利膽作用。

（4）

改善微循環(huán)抑制血小板凝集而防治DIC及出血。（4）

對腎素、血管緊張素醛固酮系統(tǒng)有拮抗作用，而利鈉利尿。

（5）

對抗糖皮質(zhì)激素引起的胃酸分泌過多及消化潰瘍的形成。

（6）

抑制TNF及IL-1等炎性細(xì)胞因子的分泌，增加環(huán)化腺苷酸（cAMP）產(chǎn)生，對肝和腦細(xì)胞有保護(hù)作用。

用法：PGE1100~200微克/日，加入葡萄糖液內(nèi)緩慢靜點。

5、N-乙醯半胱氨酸（N-acetylcystein，NAC）：是細(xì)胞內(nèi)谷光甘肽的前體，氧自由基的清除物，抑制自由基及炎性細(xì)胞因子如白三烯、ＴＮＦ的產(chǎn)生，從而減少其對肝細(xì)胞及神經(jīng)細(xì)胞的損傷，改善腦水腫，提高存活率。降低全身血管阻力，改善血液動力學(xué)，提高組織對氧的攝取和利用，糾正組織缺氧，抑制血小板的黏附和積聚，減少并發(fā)癥，提高生存率。通過調(diào)節(jié)免疫而抑制病毒復(fù)制；體外試驗有抗病毒作用。臨床應(yīng)用可提高存活率。用法：NAC150ｍg/kg加入10%葡萄糖250ml靜脈緩慢點滴，連用2日后，100mg/kg加入葡萄糖液500ml內(nèi)，靜脈點滴4小時。5日為一療程。

但不良反應(yīng)較多見，如惡心、尋麻疹、低血壓或血管性水腫等。

6、人工肝支持系統(tǒng)（arlificialLirtrsupportsystemAlss）：肝功能衰竭造成全身嚴(yán)重的功能紊亂及毒性物質(zhì)積聚，形成惡性循環(huán)，進(jìn)一步加重肝壞死。ALSS可暫時輔助代替損失的肝功能，清除有毒物質(zhì)，為治療及肝細(xì)胞再生贏得機(jī)會。其類型有非生物型、生物型、中間型及混合型。非生物型包括血漿置換、血液灌流、血液過濾、血液透析及血漿吸附等方法，單用或聯(lián)用，可提高重型肝炎的存活率。其作用：清除各種有害物質(zhì)、補(bǔ)充有效物質(zhì)、部分代償肝臟代謝功能，暫時輔助或替代嚴(yán)重病變的肝臟，使肝細(xì)胞再生而恢復(fù)。由于上述藥物治療療效不滿意，ＡＬＳＳ治療可提高療效，并為肝移植術(shù)創(chuàng)造條件。據(jù)統(tǒng)計國內(nèi)已有５０多家醫(yī)院開展此項治療，治療３０００多例重肝，治愈好轉(zhuǎn)率急重型、亞急重型為６２％～６８％，慢重為４１％～４５％。國內(nèi)浙江醫(yī)大、廣州中山及南京81醫(yī)院報告，共154例，慢重144，急、亞急重10例；早期20例，中期57例，晚期77例。每例1~6次（平均3次）。

療效：①急性、亞急性治愈率80%（對照12.5%）,慢性治愈好轉(zhuǎn)率44.4%(對照7.3%)。早期治愈率90%，中期68%，晚期19.5%。ALSS治療療效與治療早晚密切相關(guān)。副作用有血漿過敏反應(yīng)、皮疹、出血及血壓下降等。生物型復(fù)雜，尚未應(yīng)用。

混合型則包括充滿肝細(xì)胞的生物反應(yīng)器及其與病人間相互作用的界面裝置。用體外灌流酶消化技術(shù)獲取人肝細(xì)胞如非肝病死亡的人肝細(xì)胞，或豬肝細(xì)胞如新生中國小型香豬肝細(xì)胞，培養(yǎng)后接種于中空纖維型生物反應(yīng)器內(nèi)，繼續(xù)培養(yǎng)12~48小時備用。

治療時，將生物反應(yīng)器、血漿分離器、血漿吸附器及血漿池等，通過血泵、血路管連接成混合型生物人工肝支持系統(tǒng)。肝細(xì)胞在反應(yīng)器內(nèi)繼續(xù)保持培養(yǎng)狀態(tài)，整個系統(tǒng)配備保溫、給氧、自動控制體外血液循環(huán)速度等裝置。治療時將病人血液引入血漿分離器，先進(jìn)行1500ml血漿置換，分離出的病人血漿經(jīng)活性炭血漿吸附器和生物反應(yīng)器反復(fù)循環(huán)，吸附后的血漿在行回輸。其生物合成轉(zhuǎn)化及解毒功能更完善，可進(jìn)一步提高療效。國外FDA已批準(zhǔn)做臨床研究，Ⅰ期已結(jié)束，正進(jìn)行Ⅱ期。國外報告１１例暴肝治療１９次，治療后血ALTTbiLNH3及顱壓均下降，PTA上升，均行肝移植出院。國內(nèi)報告治療１０例，均為中、晚期的慢重肝，治療后顯效率為７０％。

7．肝移植：手術(shù)前后應(yīng)用ALSS可提高存活率。Friedmen等總結(jié)20世紀(jì)90年代初期至中后期的變化，肝移植生存率90年78.6%,94年83.9%，且病例數(shù)明顯增加，其中ALSS起重要作用。

（三）抗病毒治療包括干擾素、膦甲酸或拉米呋啶。干擾素可能更加重肝損害而多不主張用。另二藥雖然尚未批準(zhǔn)用于重肝，但臨床應(yīng)用初步認(rèn)為有效且未發(fā)現(xiàn)毒副作用。磷甲酸鈉（PFA，商品名可耐）為一種非核苷焦磷酸鹽類似物，主要抑制病毒聚合酶而抑制HBV復(fù)制，且可抑制細(xì)胞免疫、改善肝功能及促進(jìn)其恢復(fù)。

1986年即已開始用于暴發(fā)型肝炎的治療，可明顯提高存活率（13/15，86.7%）。國內(nèi)沈陽、上海、南京及海南等地醫(yī)院亦用于重肝，治療后膽紅素明顯下降，PTA上升，明顯優(yōu)于對照組。副作用主要是腎功能損害，應(yīng)密切觀察。拉米呋定對少數(shù)病例觀察亦有一定療效。

（四）免疫調(diào)控胸腺肽10~20毫克/天，有利于糾正重肝病人的免疫功能低下，減少并發(fā)癥，提高存活率。免疫抑制劑的應(yīng)用一直有爭論，可酌情應(yīng)用。

上述血制品、支鏈氨基酸及胸腺肽治療為重肝病人基礎(chǔ)綜合治療的主要內(nèi)容。

（五）并發(fā)癥防治

1、出血：

（1）補(bǔ)充凝血因子，可輸新鮮血漿、少量新鮮血及凝血酶原復(fù)合物，新鮮血漿及全血含全部凝血因子，并可補(bǔ)充血小板；擴(kuò)充血容量，降低血粘稠性，改善微循環(huán)；并可補(bǔ)充免疫活性物質(zhì)如補(bǔ)體、調(diào)理素等。凝血酶原復(fù)合物是由血漿精制而得的凍干制劑，每瓶200U相當(dāng)于200ml新鮮血漿的2、7、9、10凝血因子的含量，輸入量較小，但輸入后凝血因子可明顯增加而防治出血。（2）維生素K等止血藥的應(yīng)用，其可增加凝血因子的合成。但在重肝時VitK在肝臟利用降低而療效差。

（3