高血壓藥物的應(yīng)用及現(xiàn)況研究課件

高血壓藥物的應(yīng)用及現(xiàn)況研究張順祥高血壓的流行病學(xué)調(diào)查高血壓(定義為收縮壓≥140mmHg和(或)舒張壓≥90mmHg以上)1959年為5.11%,1979年為7.73%,1991年為11.88%,呈明顯上升趨勢。近10年來,經(jīng)濟(jì)的發(fā)展及生活水平的提高,人們的生活方式也發(fā)生了很大的變化,各地流行病學(xué)研究明確提示人群高血壓患病率較10年前明顯增高。既往調(diào)查顯示,我國北方高血壓患病率高于南方,近年來,各地流行病學(xué)調(diào)查表明,這些差距雖依然存在,但南北方高血壓患病率增長速度是相似的。我國各地高血壓的流行病調(diào)查1、北京地區(qū)歷來是我國高血壓病高發(fā)區(qū),王蘇中等對(duì)北京方莊社區(qū)44個(gè)居委會(huì)登記的37080人中進(jìn)行多階段抽樣調(diào)查,調(diào)查人群年齡確定為35~64歲,高血壓標(biāo)化患病率男性23.85%,女性24.33%,男女總高血壓標(biāo)化患病率23.38%2、江浙地區(qū)江蘇省高血壓患病率接近北方地區(qū),盡管患病率仍有城鄉(xiāng)差別,但農(nóng)村人群高血壓患病率已屬高發(fā)區(qū)之列,如調(diào)查蘇北農(nóng)村35歲以上常住居民20364例,高血壓標(biāo)化患病33.7%,男性患病率(34.3%)高于女性(32.6%),高血壓患病率隨年齡增長呈明顯上升趨勢,60歲以上老年人現(xiàn)患率高達(dá)57.7%南方地區(qū)資料南方地區(qū)高血壓患病率雖明顯低于全國高發(fā)區(qū),但已高于1991年的全國平均水平。陳維芊等隨訪調(diào)查柳州市15歲及以上成人41057例,標(biāo)化患病率男性15.08%,女性10.84%,總標(biāo)化患病率12.85%。西北地區(qū)西北地區(qū)發(fā)病率略低于東北地區(qū),但也已進(jìn)入全國高發(fā)區(qū)之列。方懷天等于1999年使用整群調(diào)查法,對(duì)甘肅省金昌地區(qū)金川區(qū)鄉(xiāng)村、永昌縣鄉(xiāng)村、市區(qū)十二區(qū)居民4136例(年齡15~82歲)調(diào)查,高血壓患病率19.02%。夏曉利等調(diào)查新疆哈族(946例、>18歲)、漢族(941例、>18歲),哈族患病率16.06%,其中男25.6%,女15.14%,漢族患病率8.7%,其中男10.8%,女5.6%。高血壓病因和發(fā)病機(jī)制病因：1、遺傳和基因2、環(huán)境因素發(fā)病機(jī)制：1.交感神經(jīng)活性亢進(jìn)2、RAAS系統(tǒng)激活3、鈉水潴留4、血管重建5、血管內(nèi)皮受損6、胰島素抵抗病因1、遺傳和基因因素高血壓病有明顯的遺傳傾向，據(jù)估計(jì)人群中至少20％～40％的血壓變異是遺傳決定的。流行病學(xué)研究提示高血壓發(fā)病有明顯的家族聚集性。雙親無高血壓、一方有高血壓或雙親均有高血壓，其子女高血壓發(fā)生幾率分別為3％、28％和46％。單卵雙生的同胞血壓一致性較雙卵雙生同胞更為明顯。高血壓病被認(rèn)為是一種多基因疾病，這些基因的突變、缺失、重排和表達(dá)水平的差異，亦即多個(gè)"微效基因"的聯(lián)合缺陷可能是導(dǎo)致高血壓的基礎(chǔ)。那些已知或可能參與高血壓發(fā)病過程的基因稱為高血壓病的候選基因，據(jù)推測可能有5～8種。

（2）國人平均體重指數(shù)（BMI）

BMI與血壓呈顯著的正相關(guān)，前瞻性研究表明，基線BMI每增加1，高血壓發(fā)生危險(xiǎn)5年內(nèi)增加9％。胎兒營養(yǎng)不良導(dǎo)致出生時(shí)體重偏低，此種低體重嬰兒以后發(fā)生高血壓的幾率增加，即使產(chǎn)后增加喂養(yǎng)亦不能改變其8歲時(shí)的血壓水平，提示已經(jīng)出現(xiàn)持久性的疾病標(biāo)記。（3）飲酒我國人群每周至少飲酒一次者男性約30％-66％，女性約2％～7％。每日飲酒量與血壓呈線性正相關(guān)。尤其是收縮壓，男性持續(xù)飲酒者較之不飲酒者4年內(nèi)高血壓發(fā)生的危險(xiǎn)增加40％。其他因素（1）避孕藥：服避孕藥婦女血壓升高發(fā)病率及程度與服藥時(shí)間長短有關(guān)（2）睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（SAHS）該患者50%有高血壓，血壓高度與SAHS病程有關(guān)。2.腎素一血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）

AT-Ⅱ是循環(huán)RAAS的最重要成分，通過強(qiáng)有力的直接收縮小動(dòng)脈或通過刺激腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌醛固酮而擴(kuò)大血容量，或通過促進(jìn)腎上腺髓質(zhì)和交感神經(jīng)末梢釋放兒茶酚胺，均可顯著升高血壓。此外，體內(nèi)其他激素如糖皮質(zhì)激素、生長激素、雌激素等升高血壓的途徑亦與RAAS有關(guān)。局部RAAS存在于心臟、腦、腎上腺皮質(zhì)以及血管壁，尤其大動(dòng)脈之中。除了腎素的來源仍有爭論外，其他成分如血管緊張素原、ACE、AT-Ⅱ等均可在局部合成、分泌。血管壁局部AT-Ⅱ激活平滑肌受體，刺激血管收縮以及促進(jìn)交感神經(jīng)末梢釋放兒茶酚胺，從而使血壓升高。3.腎臟潴留過多鈉鹽各種原因引起的腎性水鈉潴留，通過全身血流自身調(diào)節(jié)使外周血管阻力和血壓升高。根據(jù)鹽負(fù)荷后誘發(fā)高血壓的狀況，高血壓人群可分為鹽敏和鹽耐兩類。攝人鈉鹽后平均動(dòng)脈壓顯著上升者稱為鹽敏性高血壓。業(yè)已證明，許多途徑可誘導(dǎo)腎臟潴留過量攝人的鈉鹽，使體液容量增大，而個(gè)體對(duì)鈉鹽的敏感性存在明顯差異，由此可解釋過多的鈉鹽僅使一部分人產(chǎn)生升壓反應(yīng)。4.血管重建既是高血壓所致的病理變化，又是高血壓維持和加劇的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。血管壁具有感受和整合急慢性刺激并作出反應(yīng)的能力，其結(jié)構(gòu)處于持續(xù)的變化狀態(tài)。高血壓伴發(fā)的血管重建包括血管壁增厚、血管壁腔比增加、小動(dòng)脈稀少以及血管功能異常。血管壁增厚的原因一是內(nèi)膜下間隙與中層的細(xì)胞總體積以及細(xì)胞外基質(zhì)的增加，二是血管總體積不變但組成成分重新排布導(dǎo)致血管內(nèi)外徑縮小。高血壓血管重建包括上述這兩個(gè)過程。血壓因素、血管活性物質(zhì)和生長因子以及遺傳因素共同參與了高血壓血管重建過程。5、內(nèi)皮細(xì)胞功能受損內(nèi)皮細(xì)胞不僅是一種屏障結(jié)構(gòu)，而且具有調(diào)節(jié)血管舒縮功能、血流穩(wěn)定性和血管重建的重要作用。血壓升高使血管壁剪切力和應(yīng)力增加，去甲腎上腺素和AT-Ⅱ等血管活性物質(zhì)增多，均可明顯損害血管內(nèi)皮及其功能。內(nèi)皮受損后使血管通透性增加，血流中大分子物質(zhì)如LDL、胰島素以及各種細(xì)胞生長因子可進(jìn)入血管壁；NO與前列環(huán)素（PGI2）釋放減少，而具有強(qiáng)力縮血管作用的內(nèi)皮素和血栓素（TXA2）釋放增加，導(dǎo)致血管舒張減弱和收縮增強(qiáng)；此外，內(nèi)皮的抗血栓形成能力亦明顯減弱。這些改變繼發(fā)于血壓升高，系高血壓的必然結(jié)果，但又促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。白細(xì)胞的粘附和遷移可為動(dòng)脈粥樣硬化的最早期病理改變。因此，內(nèi)皮功能障礙可能是高血壓導(dǎo)致靶器官損害及其合并癥的重要原因。6.胰島素抵抗高血壓病患者中約半數(shù)存在胰島素抵抗現(xiàn)象。胰島素抵抗指的是機(jī)體組織的靶細(xì)胞對(duì)胰島素作用的敏感性和（或）反應(yīng)性降低的一種病理生理反應(yīng)。其結(jié)果是胰島素在促進(jìn)葡萄糖攝取和利用方面的作用明顯受損一定量的胰島素產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)低于預(yù)計(jì)水平，導(dǎo)致代償性胰島素分泌增加，發(fā)生繼發(fā)性高胰島素血癥（高胰島素原或其分子片段血癥），可使電解質(zhì)代謝發(fā)生障礙，通過Na+-K+交換和Na+-K+ATP酶激活，細(xì)胞內(nèi)鈉增加，并可使APⅡ刺激醛固酮產(chǎn)生和作用加強(qiáng)，導(dǎo)致鈉滯留；還使血管對(duì)體內(nèi)升壓物質(zhì)反應(yīng)增強(qiáng)，血中兒茶酚胺水平增加，血管張力增高。高胰島素血癥可影響跨膜陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)，使細(xì)胞內(nèi)鈣升高，加強(qiáng)縮血管作用，并增加內(nèi)皮素釋放，減少擴(kuò)血管的前列腺素合成，從而影響血管舒張功能。上述這些改變均能促使血壓升高，誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化病變。利尿降壓藥作用機(jī)制：通過排鈉，減少細(xì)胞外容量，降低外周血管阻力，降壓起效平穩(wěn)、緩慢，持續(xù)時(shí)間相對(duì)較長，作用持久，服藥2-3周后作用達(dá)到高峰。適應(yīng)癥：適用于輕、重度高血壓，對(duì)鹽敏感性高血壓，合并肥胖或者糖尿病，更年期女性和老年患者療效較好。它能與其他降壓藥起到協(xié)同作用。禁用于：痛風(fēng)，腎功能不全患者。利尿降壓藥主要通過減少鈉和體液潴留,降低血容量而使血壓下降。最主要的是噻嗪類,有氫氯噻嗪、氯噻嗪、氯噻酮等。它們能減輕左心室肥大(LVH),其效果比其他常用抗高血壓藥更明顯。近期一些長期臨床研究表明,在大劑量使用噻嗪類藥物時(shí)發(fā)現(xiàn)它可引起高糖、高血脂、高尿酸及降低胰島素敏感性等代謝上的副作用。非噻嗪類利尿藥吲噠帕胺(indapamide)和托拉塞米除有與氫氯噻嗪相似的降壓作用外,尚有一定的抗鈣作用,對(duì)血糖、血脂、血鉀和尿酸的影響很小,是氫氯噻嗪較好的替代藥。2．內(nèi)在擬交感活性有些β腎上腺素受體阻斷藥與β受體結(jié)合后除能阻斷受體外，對(duì)β受體具有部分激動(dòng)作用（partialagonisticaction），也稱內(nèi)在擬交感活性（intrinsicsympathomimeticactivity，ISA）。3．膜穩(wěn)定作用實(shí)驗(yàn)證明，有些β受體阻斷藥具有局部麻醉作用（localanestheticaction）和奎尼丁樣作用，這兩種作用都由于其降低細(xì)胞膜對(duì)離子的通透性所致，故稱為膜穩(wěn)定作用。這一作用在常用量時(shí)與其治療作用無明顯相關(guān)。4．其他普萘洛爾有抗血小板聚集作用。β受體阻斷藥尚有降低眼內(nèi)壓作用，這可能是由于減少房水的形成所致。與其他藥物合用發(fā)揮協(xié)同降壓作用:①可與利尿藥合用;②可與CCB類藥物合用,但主張使用CCB的長效緩釋或控釋制劑,同時(shí)也應(yīng)注意劑量的調(diào)整;這是因?yàn)閮深愃幬锒加胸?fù)性頻率、負(fù)性肌力和負(fù)性傳導(dǎo)作用相互疊加,因而對(duì)心功能、心輸出量和腎血流均有不利影響;但與CCB的長效緩釋或控釋制劑合用則對(duì)心臟的影響并不明顯;③與ACEI或AT1AR合用療效增加不明顯,通常不合用。鈣拮抗劑作用機(jī)制：1．對(duì)心肌的作用（1）負(fù)性肌力作用（2）負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用2．對(duì)平滑肌的作用（1）血管平滑肌：血管收縮時(shí)所需要的Ca2+主要來自細(xì)胞外，故血管平滑肌對(duì)鈣通道阻滯藥的作用很敏感。該類藥物能明顯舒張血管，主要舒張動(dòng)脈，對(duì)靜脈影響較小。腦血管也較敏感，尼莫地平舒張腦血管作用較強(qiáng)，能增加腦血流量。（2）其他平滑?。衡}通道阻滯藥對(duì)支氣管平滑肌的松弛作用較為明顯，較大劑量也能松弛胃腸道、輸尿管及子宮平滑肌。3．抗動(dòng)脈粥樣硬化作用4．對(duì)紅細(xì)胞和血小板結(jié)構(gòu)與功能的影響5．對(duì)腎臟功能的影響鈣拮抗劑主要有三類:①苯烷胺類,以維拉帕米(verapamil)為代表,此外尚有噻帕米(tiapamil)、依莫帕米(emopamil)、阿尼帕米(anipamil);②苯并硫氮雜卓類,以地爾硫卓為代表;③二氫吡啶類,硝苯地平為第一個(gè)上市的此類藥,具強(qiáng)大的降壓作用。此外尚有尼莫地平、氨氯地平、非洛地平、尼索地平、巴尼地平、波依定等

。有報(bào)道認(rèn)為,二氫吡啶類鈣拮抗劑尚能引起血管內(nèi)皮NO釋放而間接發(fā)揮降壓作用。尼莫地平：（尼膜同30mg*20＃普通劑型20mg/片

）

30mg

Bid；主要用于改善腦血管血供，輕度降壓作用，治療輕度認(rèn)知功能障礙，保護(hù)神經(jīng)元。絡(luò)活喜：（苯磺酸氨氯地平5mg*7#

）5mg

p.oq.d

，可掰開，適用于高血壓及心絞痛，心衰伴有高血壓患者。肝功能不良者慎用。施慧達(dá)：（苯磺酸左旋氨氯地平

2.5mg/片）用于高血壓病，心絞痛。2.5mg

p.o

q.d

注意事項(xiàng)：應(yīng)避免將非雙氫吡啶類的鈣拮抗劑（即地爾硫卓，維拉帕米）與β受體阻滯劑合用，以免加重或誘發(fā)對(duì)心臟的抑制作用。注意藥物間的相互作用。當(dāng)發(fā)生心衰合并有高血壓或者心絞痛時(shí)，CCB宜選用氨氯地平或者非洛地平，長期應(yīng)用安全性高。ACEI類作用機(jī)制：1、阻止AngⅡ的生成及其作用：ACE抑制劑阻止AngⅡ的生成，從而取消AngⅡ收縮血管、刺激醛固酮釋放增加血容量、升高血壓與促心血管肥大增生作用，有利于高血壓、心力衰竭與心血管的重構(gòu)的防治。2、保存緩激肽的活性：ACE抑制劑可減少緩激肽的滅活，從而保存緩激肽的作用。NO與PGI2都有舒張血管，降低血壓，抗血小板聚集與抗心血管細(xì)胞肥大增生重構(gòu)作用。3、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞：可能與抗氧化作用有關(guān)抗心肌缺血與心肌保護(hù)作用：能減輕心肌缺血再灌注損傷，保護(hù)心肌對(duì)抗自由基的損傷作用。此心肌保護(hù)作用可能與激肽B2受體、PKC等有關(guān)。4、對(duì)胰島素敏感性的影響：能增加糖尿病與高血壓患者對(duì)胰島素的敏感性?？赡苁怯删徏る慕閷?dǎo)的。特別適用于伴有心衰，心梗后，IGT或糖尿病的高血壓患者。禁用于：高鉀血癥，妊娠婦女，雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄患者，Scr﹥225μmol/L。（心梗后EF<50%者必用）服ACEI的老人和糖尿病患者發(fā)生心肌梗死和心力衰竭少于服CCB者。PROGRESS研究證明培哚普利預(yù)防卒中再發(fā)有良好療效。HOPE證明雷米普利可以預(yù)防心腦血管疾病事件。目前還沒有足夠的證據(jù)表明新型ACEI可以取代傳統(tǒng)的卡托普利和依那普利。此類藥物的主要不良反應(yīng)：刺激性干咳（緩激肽聚積）,（首劑）低血壓，高血鉀，血管神經(jīng)性水腫，肝功能異常、味覺和胃腸功能紊亂，腎功能減退、蛋白尿等。

起始治療后1-2周應(yīng)監(jiān)測腎功能和血鉀。ACEI對(duì)于心衰患者（除非有禁忌癥）應(yīng)無限期、終生應(yīng)用，一般與利尿劑合用。不良反應(yīng)可能早期發(fā)生，但不妨礙長期應(yīng)用。治療心衰療效在數(shù)周或者才出現(xiàn)。開博通（卡托普利12.5mg*20片）：25mgp.otid開富特（復(fù)方卡托普利，卡托普利10mg/氫氯噻嗪6mg_）：1-2＃，bid-tid，。雅施達(dá)（培垛普利4mg*10片）：高血壓：4mgp.oq.d高血壓伴冠心病：8mgp.oq.d心衰：2-4mgp.oq.d一般從2mgq.d開始，逐步加量。飯后服，可改善動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性血管舒張功能的降壓藥。洛汀新（貝那普利10mg/片）：10-20mgp.oq.d<40mg/d降壓最好與噻嗪類利尿劑合用。治療期間應(yīng)監(jiān)測白細(xì)胞計(jì)數(shù)，出現(xiàn)面部浮腫(血管水腫)或膽汁淤積型黃疸時(shí)應(yīng)停用，雙通道代謝。蒙諾（福辛普利10mg*14片）：正常初始量10mg，p.o，qd<40mg/d肝腎雙通道代謝

7)悅寧定、依蘇（依那普利10mg/片）：10-20mgp.oq.d。ARB類此類藥物的主要不良反應(yīng)：刺激性干咳（緩激肽聚積）,（首劑）低血壓，高血鉀，血管神經(jīng)性水腫，肝功能異常、味覺和胃腸功能紊亂，腎功能減退、蛋白尿等。

起始治療后1-2周應(yīng)監(jiān)測腎功能和血鉀。ACEI對(duì)于心衰患者（除非有禁忌癥）應(yīng)無限期、終生應(yīng)用，一般與利尿劑合用。不良反應(yīng)可能早期發(fā)生，但不妨礙長期應(yīng)用。治療心衰療效在數(shù)周或者才出現(xiàn)。ARB類與ACEI相比,ARB具有以下優(yōu)點(diǎn):(1)可以從受體水平完全阻斷各種途徑生成的血管緊張素Ⅱ的作用,不發(fā)生血管緊張素Ⅱ、醛固酮逃逸;(2)僅作用于血管緊張素Ⅱ1型(AT1)受體,不影響AT2、AT3、AT4受體可能介導(dǎo)的有益作用;(3)對(duì)激肽系統(tǒng)無影響,咳嗽不良反應(yīng)與安慰劑相似;(4)其中氯沙坦具有尿酸排泄作用。LIFE試驗(yàn)證實(shí),氯沙坦與阿替洛爾相比,卒中發(fā)生減少25%,逆轉(zhuǎn)左室肥厚效果也較后者好。PRIME試驗(yàn)證明伊貝沙坦比氨氯地平更能減緩糖尿病腎病惡化和終末期腎病的進(jìn)展。代文（纈沙坦80mg*7）：80mgq.d/bid適用于治療輕、中度原發(fā)性高血壓。還可增強(qiáng)高血壓患者的胰島素敏感性，效力較弱，可增強(qiáng)性功能（而其他多種降壓藥可引起性功能障礙）。科素亞（氯沙坦鉀50mg/片100mg*7片）：適用于治療原發(fā)性原發(fā)性高血壓。治療3-6周達(dá)到最大抗高血壓效應(yīng)。50mgp.oq.d海捷亞（(氯沙坦鉀50mg/氫氯噻嗪12.5mg）治療高血壓，適用于聯(lián)合用藥治療的患者。常用起始和維持劑量為每日1次，每次1片。對(duì)此劑量反應(yīng)不足的患者，劑量可增至每日1次，每次2片。最大服用劑量為每日1次，每次2片。通常在服藥后三周內(nèi)達(dá)到抗高血壓療效。老年患者不需調(diào)整起始劑量。飯前、飯后均可服用?？膳c其它抗高血壓藥聯(lián)合使用。新型藥物1、5-羥色胺S2受體拮抗劑2、前列環(huán)紊合成促進(jìn)劑3、鉀外流促進(jìn)劑新型藥物1、5-羥色胺S2受體拮抗劑酮舍林(ketanserin)是一種S2受體拮抗劑，大劑量時(shí)兼有a1受體阻斷作用。該藥的特點(diǎn)是療效確切，尤對(duì)老年人降壓效果更好，系比利時(shí)Janssen公司研制生產(chǎn)，現(xiàn)已上市，為一有前途的新藥[1]。其作用原理，尚無定論。單純以S2阻斷或a1阻斷均不能解釋其降壓作用。有研究表明，它能抑制交感神經(jīng)放電，可能有中樞機(jī)制參與[7]。也有人提出其降壓作用與其對(duì)減壓反射的影響有關(guān)[3]。酮舍林對(duì)正常血壓的人或動(dòng)物無明顯的降壓作用，但能顯著地降低高血壓病人或動(dòng)物的血壓。降壓作用主要由于外周阻力的降低，對(duì)心輸出量影響不大。降壓時(shí)不伴有反射性心動(dòng)過速。我們發(fā)現(xiàn)酮舍林還能降低清醒SD大鼠的血仄波動(dòng)性，且其降壓作用與動(dòng)物的基礎(chǔ)血壓波動(dòng)性有關(guān)。2、前列環(huán)紊合成促進(jìn)劑Cicletanine屬呋喃吡啶類[8]，由法國Beaufour研究所研制，現(xiàn)已上市，它能增加前列環(huán)素的合成，能與動(dòng)員胞內(nèi)鈣離子的各類物質(zhì)相互作用，有直接松弛血管平滑肌的作用。對(duì)血管壁脆化、組織水腫等有保護(hù)作用。它還有H1受體阻滯作用和輕度的利尿作用。Cicletanine作用溫和，副作用少，不僅對(duì)高血壓本身，而且對(duì)防治冠心病亦有益處。3、鉀外流促進(jìn)劑鉀通道開放，鉀外流增多，細(xì)胞膜超極化，膜興奮性降低。提高鉀電導(dǎo)的物質(zhì)是較強(qiáng)的血管擴(kuò)張劑。這類新藥的代表是Pinaesdil和BRL34915。目前人們把長壓定和Nicorandn也歸入這一類。這類藥物的降壓效應(yīng)是是降低外周阻力的結(jié)果，降壓的同時(shí)常伴有反射性心動(dòng)過速和心輸出量增加。血管擴(kuò)張作用具有選擇性，見于冠狀動(dòng)脈、胃腸道血管和腦血管，而不擴(kuò)張腎或皮膚血管。Pinacidil和BRL34915是有效的臨床抗高血壓藥，但單用往往效果欠佳。若與利尿藥和(或)β受體阻斷劑合用，則可糾企其水鈉儲(chǔ)留和(或)反射性心動(dòng)過速的副作用。Pinacidil在丹麥已被批準(zhǔn)應(yīng)用于高血壓治療