現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式與糖尿病的防治課件

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式(4p)與糖尿病的防治鹽城市第三人民醫(yī)院內(nèi)分泌科袁磊現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式(4p)與糖尿病的防治鹽城市第三人民醫(yī)院內(nèi)分泌科1一、 預(yù)測性predictive 關(guān)注糖尿病高危人群 45歲以上，肥胖，超重，高血壓，血脂異常，冠心病，吸煙 妊娠糖尿病史，分娩過巨大胎兒，糖尿病家族史二、 預(yù)防性：preventive 對高危人群的干預(yù)措施 健康生活方式為基礎(chǔ) 需要時輔以藥物(二甲雙胍、阿卡波糖)三、 個體化personalized治療 針對患者年齡、性別、糖尿病類型、病程階段、多重危險因素、并發(fā)癥狀況、經(jīng)濟條件、生活習(xí)慣、文化背景等進行個體化處理四、 參與性participating 患者及家屬的積極參與，實施防治計劃，為提高效果的關(guān)鍵一、 預(yù)測性predictive2高血糖的診斷標準IFG空腹血糖調(diào)節(jié)減損;IGT糖耐量減損;IPH單一負荷后高血糖IFGIGTIPH空腹血糖負荷后血糖6.1mmol/L7.0mmol/L7.8mmol/L11.1mmol/LIFG/IGTDM5.6高血糖的診斷標準IFG空腹血糖調(diào)節(jié)減損;IGT糖耐量減3糖尿病(DM)是一組以血葡萄糖水平增高為特征的代謝性疾病慢性長期高血糖，往往伴有高血脂、高血壓、高凝狀態(tài)，導(dǎo)致微血管病變(眼、腎、神經(jīng)等)及大血管病變(心、腦、下肢)，使糖尿病成為人類致殘、致死的重要原因糖尿病(DM)是一組以血葡萄糖水平增高為特征的代謝性疾病4β-細胞功能T2DM初診時β細胞功能僅剩50%β-細胞功能T2DM初診時β細胞功能僅剩50%5一、流行病學(xué)(一)我國于1980年第一次普查全國14省市(含北京及上海)、40萬人糖尿病患病率為0.61%，以當(dāng)時人口8億計算，約480萬人患糖尿病 1994年第二次普查19省及地區(qū)20余萬人，患病率2.5% 1996年第三次普查11省市4萬人，糖尿病患病率為3.2%，比80年增加5倍，以當(dāng)時人口10億計算，患病人數(shù)約3200萬，總患者數(shù)增加7倍 最近幾年，流調(diào)發(fā)現(xiàn)在北京、上海兩地，糖尿病社區(qū)人群的患病率已高達12－15%；廣州、武漢地區(qū)患病率為7－14%，增長速度迅猛，而且呈年輕化趨勢 此與生活方式現(xiàn)代化、飲食高熱量、活動減少有關(guān)，同時提示華人是糖尿病的易感人群。我國已成為僅次于印度的糖尿病重災(zāi)區(qū)，占全球患者的1/6。 經(jīng)幾次流調(diào)，我國糖尿病患者約95%為T2DM一、流行病學(xué)6(二)由于上述普查需大量資金、人力、物力，比較困難，近年許多單位為節(jié)約衛(wèi)生資源，可對高危人群進行篩查以發(fā)現(xiàn)IGR(IFG及IGT)及DM，并已對他們作干預(yù)及治療，以防止IGT向DM轉(zhuǎn)化，初步取得良好的成績。(三)2006年底，聯(lián)合國通過決議，決定從2007年起將每年的11月14日“世界糖尿病日”更名為“聯(lián)合國糖尿病日”，要求所有成員國共同行動，制定預(yù)防、治療和護理的國家政策。新的黨中央領(lǐng)導(dǎo)集體提出“堅定不移地實現(xiàn)全面建設(shè)小康社會的宏偉目標”，“小康看健康，健康護小康”。必然更加關(guān)心人民健康，這將為糖尿病防治工作提供良好的條件和契機。(二)由于上述普查需大量資金、人力、物力，比較困難，近年許7二、對高危人群的干預(yù) 由于IGT的天然轉(zhuǎn)歸，每年約5－8%的人轉(zhuǎn)為糖尿病，過去已有不少的干預(yù)研究獲得效果： (一)生活方式干預(yù)(運動鍛煉及飲食管理)：為防治的基本措施，可使IGT轉(zhuǎn)為T2DM的相對危險率(RRR)(與對照組比較)下降的%： (1)(1991年)瑞典Malmo研究，中年男性，試驗組217例，6年↓59%，研究結(jié)束后，繼續(xù)隨訪6年，原IGT強化干預(yù)組的生存率與原NGT相同，而原IGT對照組患者的死亡率較強化干預(yù)組高1倍 (2)(1997年)中國大慶研究，577人，5年↓40－60% (3)(2001年)芬蘭糖尿病預(yù)防研究(DPS)，523人，3.2年↓58% (4)(2002年)美國糖尿病預(yù)防計劃(DPP)，2161人，3年↓58%二、對高危人群的干預(yù)8(二)藥物干預(yù)：臨床中，往往生活干預(yù)很難改變某些人沿襲多年的生活習(xí)慣，尤其是老年人，20世紀90年代開展了藥物干預(yù)IGT的探討： (1)STOP-NIDDM，用阿卡波糖(拜唐平)1368人，3.3年， 1次OGTT↓25%，2次OGTT↓33% (2)DPP，用二甲雙胍(MET)，2156人，3年↓31% (3)中國6中心，321人，3年，用阿卡波糖↓87.8%，用二甲雙胍↓76.8% (4)DREAM試驗，5269例IGT及IFG，191個地區(qū)，21國家，3年，↓62%(二)藥物干預(yù)：臨床中，往往生活干預(yù)很難改變某些人沿襲多年9三、糖尿病患者飲食管理[也稱為醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療(medicalnutritiontherapy,MNT)] 為糖尿病預(yù)防的基礎(chǔ)措施，已發(fā)展為一門新興學(xué)科 1、每日總熱量的估計： 成人糖尿病患者每日總熱卡需要量(Kcal/kg標準體重)營養(yǎng)狀況臥床休息輕體力勞動中度體力勞動重體力勞動肥胖、超重15253035正常20303540消瘦、體重不足25354045兒童糖尿病所需的熱量可按照年齡計算1歲時每日供給1000Kcal，以后每歲遞增100Kcal，即按下列公式計算：1日總熱量(Kcal)＝1000＋(年齡－1)×100Kcal三、糖尿病患者飲食管理[也稱為醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療(medical102、目前多以體重及身高評估胖或瘦 通用指標為體重指數(shù)(BMI)＝體重(kg)/身高(m2)亞洲人群BMI分類BMI(kg/m2)定義<18.5體重不足(消瘦)18.5－22.5體重正常23.0－24.9超重25.0－29.9肥胖≥30.0重度肥胖注：此指數(shù)不適用于孕婦、兒童和肌肉發(fā)達的運動員，我國大約有1/5的人口體重達到超重以上(BMI＞23.0kg/m2)，在糖尿病人群中有1/2的人超重2、目前多以體重及身高評估胖或瘦BMI(kg/m2)定義<113、以腰圍估計腹內(nèi)脂肪 由于中國糖尿病患者很多人的BMI并未達到超重或肥胖，而腹腔內(nèi)脂肪卻增多，呈中心型或腹型肥胖(俗稱“蘋果肚子”)，為代謝綜合征(MS)中的必備條件(MS的組分有肥胖、高血糖、高血壓、血脂紊亂等) 腹內(nèi)脂肪量與胰島素抵抗相關(guān)，并可分泌多種對人體不利的細胞因子如CRP、IL-6、IL-18、TNF-α、抵抗素(Resistin)等 腰圍與腹型肥胖相關(guān)，測量簡便，易于執(zhí)行 中國人腰圍：男性≥90cm(2市尺7寸) 女性≥80cm(2市尺4寸) 即為腹型肥胖 其代謝性疾病的發(fā)病風(fēng)險顯著增加3、以腰圍估計腹內(nèi)脂肪124、飲食管理 三大營養(yǎng)物質(zhì)(1)(2)(3)占每日總熱量%(1)碳水化合物(CHO)應(yīng)占總熱量的50－60%(2)蛋白質(zhì)占10－20%，處于生長發(fā)育階段的兒童或合并感染、妊娠、哺乳、營養(yǎng)不良及消耗性疾病可適當(dāng)放寬(3)脂肪占20－25%(包括烹調(diào)油和食物中所含的脂肪)(4)維生素及微量元素(在采用均衡和足量的飲食中無需補充) 主要為VitE、VitC、鋅、三價鉻、鎂及鈣(5)膳食纖維：我國建議每日攝入30g膳食纖維，有腹瀉者少用或不用，2002年，中國居民營養(yǎng)調(diào)查調(diào)查，我國每人每日膳食纖維攝入平均約為12g，要求多食粗糧及蔬菜、帶皮的水果以補充具體方案，一般由營養(yǎng)師幫助計算安排4、飲食管理135、為了方便記憶，又切實可行，謹獻每日飲食8項要求(順口溜)(1)蔬菜1斤1日消：如青菜1市斤(含糖量＜4%)，相當(dāng)于豆角類半市斤，可以自由換算。(2)2兩主糧每餐夠：每日不超過6兩，不少于3兩。(3)3匙素油(27克)不算少。(4)4點注意吃水果：①選含糖量低于10%的、血糖指數(shù)低于55的水果。②算入總熱量中。③擇時食用(下午3~4時最佳)。④血糖過高者待適當(dāng)控制后再食用。(5)5種蛋白供營養(yǎng)：①1個蛋。②1兩瘦肉(豬、牛、羊、禽)。③1兩河、海鮮肉。④1兩香豆腐干。⑤1袋牛奶(220ml)。(6)6克食鹽最健康。(7)7杯湯水日必需(白開水、茶水、湯等)(因每人每天約需水2500ml，由食物供應(yīng)約1000ml，還有1500ml需飲湯水補充)。(8)禁煙、少酒福壽長。 【注】①總之，糖尿病患者最好進食速度不要太快，有閑之士只要按照總熱量計算，也可少食多餐，吃飽不吃脹，以免引起餐后血糖、血脂峰值過高，少吃、最好不吃油炸食品，用筷子夾菜吃，勿食炒菜下邊的鹵汁，因油、鹽、糖主要在鹵汁中。②由于現(xiàn)代社會中2~3口之家共食較多，筆者了解不少糖尿病患者未能正規(guī)執(zhí)行個人的飲食管理，謹獻上述順口溜，便于記憶，日食主糧3兩者，總熱量約1300千卡；4兩/日者總熱量1470千卡；5兩/日者總熱量1640千卡；6兩/日者總熱量1810千卡，以供參考。5、為了方便記憶，又切實可行，謹獻每日飲食8項要求(順口溜14四、運動 運動量的計算： 在運動中，只有達到中等強度的運動量(相當(dāng)于60%的最大耗氧量)才能達到對肌肉有合適的刺激，才能起到降糖作用，要求運動中最大脈率(次/分鐘)＝170－年齡 運動量需緩慢增加，每天至少30分鐘，建議運動中當(dāng)時已感覺有4個“微微”：微微心悸、微微氣喘、微微出汗、微微腿酸，即可暫停，如尚未滿30分鐘/日，可休息片刻，重新開始，逐漸適應(yīng)，以達標 T1DM及年老的T2DM，病程長，或有冠心病的高危因素，或已有并發(fā)癥的，需在醫(yī)師允許下才可開始作適合的運動 運動可選擇在餐后30－60分鐘，以避免發(fā)生低血糖四、運動15糖尿病的治療(強調(diào)個體化) 目前國際公認的糖尿病綜合治療的5項措施(5駕馬車)包括飲食、運動、藥物、糖尿病知識的健康教育和血糖自我監(jiān)測 飲食和運動已如前述，除了作為代謝綜合征及糖尿病的預(yù)防手段外，也為糖尿病治療必不可少的基礎(chǔ) 藥物治療： 有口服藥及注射藥 (一)目前常用的口服降糖藥及作用原理

1、促泌劑 (1)磺酰脲類(SU)：如甲磺丁脲(D860)，格列本脲，格列齊特，格列美脲，格列吡嗪等 (2)非磺脲類促泌劑：格列奈類，瑞格列奈，那格列奈等 作用原理糖尿病的治療(強調(diào)個體化)16GlucoseG-6-PGlucokinaseMetabolism磺脲結(jié)合點去極化Ca2+

↑Ca2+

↑k＋ATP

ATPADPSIGNAL(S)SecretoryGranulesGlucoseGLUT-2胰島素分泌

磺酰脲類：葡萄糖代謝產(chǎn)生的ATP及磺酰脲類作用于鉀通道并刺激胰島素釋放GlucoseG-6-PGlucokinaseMetabol17Kir6.2↑Ca2+

Ca2+

k＋ATP

SUR1去極化ATP及磺脲受體結(jié)合過程瑞格列奈結(jié)合位點：與胰島β細胞處ATP依賴的鉀離子通道上的36Kda蛋白特異性受體結(jié)合磺脲結(jié)合位點：格列本脲與SU受體上分子量大的140Kda亞基相結(jié)合

格列美脲與SU受體上的65Kda亞基相結(jié)合，只需每天一次用藥ATP敏感的鉀通道（KATP）是將細胞膜電活動與細胞物質(zhì)代謝聯(lián)系在一起的重要通道，由內(nèi)向整流鉀通道（Kir6.X）構(gòu)成通道的功能單位，磺脲受體（SuR）是通道的調(diào)節(jié)單位Kir6.2↑Ca2+Ca2+k＋ATPSUR1去極18磺脲類新品種、新劑型、新認識格列齊特，緩釋劑格列吡嗪，控釋劑格列美脲(長效制劑)磺脲類受體(SUR)結(jié)合位點的差別 結(jié)合及解離速度的差別不同組織SUR結(jié)合的選擇性 SUR1 β細胞，高血糖時關(guān)閉KATP，分泌胰島素 SUR2A 心肌細胞，缺血時KATP開放，保護心臟免因動作 電勢縮短受損 SUR2B 血管平滑肌細胞，調(diào)節(jié)血管張力，缺血時KATP開 放，血管舒張對心血管潛在不良影響的差別節(jié)省胰島素效果 在相仿降血糖效果條件下，釋放的胰島素較少增體重的作用較輕重度低血糖的發(fā)生率較少降血糖的“胰外作用”，不依賴于促胰島素釋放的作用降糖以外的效果，抗氧化應(yīng)激作用、抗血小板凝集作用磺脲類新品種、新劑型、新認識格列齊特，緩釋劑格列19瑞易寧(格列吡嗪控釋片)5mg/片每日1-4片頓服格列吡嗪胃腸道液體可使此層膨脹，逐漸向上推動，藥物全部推完約為16小時(格列吡嗪的半衰期有數(shù)小時，故大致可維持24小時)，不可咬碎，殼子隨糞便排出體外。瑞易寧(格列吡嗪控釋片)5mg/片每日1-4片頓20

本品促胰島素分泌的作用機制同為磺酰脲類（SU）抗糖尿病藥，但本品與SU受體上的65Kda亞基相結(jié)合，不似格列本脲與分子量更大的140Kda亞基相結(jié)合(只有格列本脲有兩個結(jié)合位點)本品與SU受體結(jié)合及解離的速度皆較格列本脲要快，這一特點可能與其較少引起較重低血糖有關(guān)本品口服后較迅速而完全地吸收，空腹或進食時服對吸收無明顯影響，服后2~3小時達血藥峰值，口服4mg平均峰值約為300ng/ml，T1/2約為5~8小時。本品在肝臟內(nèi)通過細胞色素P450氧化全部代謝成環(huán)己羥甲基及羧基2類衍生物，二者皆無降血糖活性格列美脲（Glimepiride）[藥理]本品促胰島素分泌的作用機制同為磺酰脲類（SU）抗糖尿病格21[不良反應(yīng)]低血糖：本品引起的低血糖癥，尤其在治療初期，較格列本脲為少。有報道經(jīng)化驗證實<60mg/dl低血糖的年發(fā)生率<2%消化系癥狀：惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛，少見皮膚過敏反應(yīng)：瘙癢、紅斑、蕁麻疹，少見有個別病例報道血清轉(zhuǎn)氨酶升高[注意事項]孕婦及乳母禁用有明顯肝損害者禁用，需用胰島素治療有輕度腎功能減退者，可用小劑量（每日1mg），重度腎損害時禁用，需用胰島素[不良反應(yīng)]低血糖：本品引起的低血糖癥，尤其在治療初22本品每日只需服一次，于早餐前即服或在進早餐時服，不必在餐前半小時服服藥時用水整片吞服，不要嚼碎[給藥說明][用法與用量][制劑與規(guī)格]格列美脲片，1mg，2mg開始用量每日1mg,以后每隔1-2周按血糖測定調(diào)整劑量，每日用量一般1-4mg，最大劑量6mg，在達到滿意療效后,可試行減量，宜采用最小有效劑量,避免低血糖。在由其他口服糖尿病藥改用本品時，亦須按上述由小劑量開始，逐步調(diào)整本品每日只需服一次，于早餐前即服或在進早餐時服，[給藥23達美康(格列齊特)緩釋片：(1)每天僅需一次口服，(30～120mg/日，有55%的人僅用30～60mg/日) 除了與格列美脲有同樣的24h降糖作用外，能在一定程度上恢復(fù)T2DM中胰島素分泌的第一時相。(2)增加胰島素的敏感性，增加體重較少，低血糖事件很少，順應(yīng)性高。(3)有不依賴血糖的獨特的血管保護特性，對抗T2DM中的高凝狀態(tài)，抗血栓形成(4)氧化應(yīng)激和晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGE)的沉積，參與DM血管內(nèi)皮功能障礙的發(fā)生，達美康緩釋片有一些保護內(nèi)皮功能的作用(5)能顯著地減少微量白蛋白尿達美康(格列齊特)緩釋片：24STENO2:以達美康為基礎(chǔ)的強化治療組

更好保存胰島素分泌功能維持長期血糖控制0100200300400500600700800048yearsp=0.0160100200300400500600700800

細胞功能改善(HOMA)048years隨訪時間（年）p=0.016傳統(tǒng)治療組Diabetes2004,53,S3,39-47強化治療組STENO2:以達美康為基礎(chǔ)的強化治療組

更好保存胰島素25β-細胞生存率%磺脲類藥物濃度(μM)######P<0.01vs對照組#P<0.01vs格列本脲KimotoKetal.BiochemBiophysRes

Com.2003;303:112-119.達美康緩釋片與格列本脲相比，能夠顯著提高H2O2

介導(dǎo)的氧化應(yīng)激下β-細胞生存率β-細胞生存率%26KatakamiN,YamasakiY,Hayaishi-OkanoR,etal.Diabetologia.200447:1906-1913.達美康能減緩2型糖尿病患者

頸動脈內(nèi)膜增厚的速度KatakamiN,YamasakiY,Hayais27

多因素強化治療的循證研究證實強化治療的臨床益處

Steno-2study,GaedePetalNEnglJMed2003;348:383-393n=160

53%以達美康為基礎(chǔ)的強化降糖方案可降低心血管危險達53%STENO2研究8年干預(yù)結(jié)果多因素強化治療的循證研究證實強化治療的臨床益處

Steno28達美康緩釋片24小時全面控制血糖

GuillausseauPJ.DiabetMetab.2001;27:133-137*8:0012:0017:0020:003:008:00早餐午餐晚餐4.06.08.010.012.014.0血糖水平(mmol/L)服藥前服藥70天后*********P<0.001達美康緩釋片24小時全面控制血糖Guillausseau29

07075808590體重（Kg）246810月所有患者 肥胖患者(n=131)(n=377)DrouinP.JDiabetesComplications2000(14):185-191達美康?緩釋片治療不影響患者體重，即使在肥胖的患者——國際III期研究

07075808590體重（Kg）246810月所有患30結(jié)果：HbA1c治療前后對比HbA1c(%)*P<0.0001

比較治療前n=154-1.8%項坤三等，中華醫(yī)學(xué)雜志2005年9月第85卷第37期（評價達美康緩釋片治療2型糖尿病對提高疾病管理和控制水平的影響）

*達美康緩釋片有效降低HbA1c達1.8%國際DINAMIC2中國研究報告結(jié)果：HbA1c治療前后對比HbA1c(%)*P<0.31(2)格列奈類：有瑞格列奈(諾和龍，為苯甲酸衍生物)和那格列奈(唐力，為苯丙氨酸衍生物)。均為餐時服用的快速而短暫的促泌劑，具快速降低餐后高血糖的作用 單獨應(yīng)用低血糖較少(2)格列奈類：有瑞格列奈(諾和龍，為苯甲酸衍生物)和那格32 化學(xué)結(jié)構(gòu)：非磺酰脲類，為苯甲酸衍生物 促進β細胞分泌胰島素的作用機理基本上同磺脲類促進ATP敏感的鉀離子通道關(guān)閉，細胞內(nèi)K+增高，細胞胞膜去極化，鈣離子通道開啟，細胞外液鈣離子進入胞漿，引起胰島素顆粒向細胞膜轉(zhuǎn)移，繼而釋放胰島素 瑞格列奈與SU有以下區(qū)別與鉀離子通道上分子量為36kDa蛋白質(zhì)亞基特異性結(jié)合，不像格列苯脲與140kD的受體蛋白結(jié)合促進胰島素分泌作用較迅速，在就餐時服用即可，不必在餐前半小時服用快速超效―１小時達最大血藥濃度，半衰期１小時 本品白色片(0.5mg)或黃色片(1.0mg)或桃紅色片(2.0mg)，推薦起始量為0.5mg，按需調(diào)整，在餐前0－30分鐘內(nèi)服用非磺脲類胰島素促泌劑瑞格列奈（Repaglinide） 化學(xué)結(jié)構(gòu)：非磺酰脲類，為苯甲酸衍生物非磺脲類胰島素促33單獨應(yīng)用于２型糖尿病，可使空腹及餐后血糖下降，HbA1c↓與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用可取得良好降糖效果，明顯優(yōu)于二藥單獨應(yīng)用單獨應(yīng)用時，低血糖發(fā)生較少，且多輕微，與二甲雙胍合用時則必須注意避免較重低血糖此藥主要由肝臟CYP3A4酶系代謝為非活性物，肝損害者血漿藥物濃度高CYP3A4抑制劑，如酮唑康、紅霉素等可升高此藥濃度CYP誘導(dǎo)劑，如利福平、苯妥因鈉可降低此藥血漿濃度此藥特點為能快速使胰島素釋放，有利于控制餐后高血糖，便于病人就餐時服用模擬生理性胰島素分泌，有效降低血糖水平單獨應(yīng)用于２型糖尿病，可使空腹及餐后血糖下降，HbA134化學(xué)結(jié)構(gòu)：非磺酰脲類，為苯丙氨酸衍生物作用方式基本同于磺脲類，促進KATP通道關(guān)閉，膜去極化，鈣通道開放，鈣離子內(nèi)流，胰島素顆粒移動，胰島素分泌,但與KATP通道結(jié)合、離解的速度皆快，刺激胰島素分泌的作用快速而短暫，而且與血糖濃度有關(guān)，血糖高時其作用增強，血糖低時則效果減弱，因而降低餐后血糖的作用較強，可減少低血糖的發(fā)生率KATP通道的組織選擇性較SU好，對血管內(nèi)皮細胞、心肌細胞KATP通道的結(jié)合較少本品為薄膜衣片，120mg餐時即服具快速降低餐后高血糖的作用，單獨應(yīng)用低血糖較少

口服后在肝中通過細胞色素p450酶系充分代謝，主要通過CYP2C9(70%)和CYP3A4(30%)。原藥及代謝物約80%由腎臟排泄，16%以原藥形式排出，最終半衰期為1.5~1.8h非磺脲類胰島素分泌劑那格列奈(Nateglinide)(唐力)化學(xué)結(jié)構(gòu)：非磺酰脲類，為苯丙氨酸衍生物非磺脲類胰島35唐力治療肥胖的2型糖尿病患者時并不增加胰島素的分泌總量，而是通過恢復(fù)正常胰島素分泌模式降低血糖因此從生理意義上說，唐力是胰島素分泌模式調(diào)節(jié)劑唐力治療肥胖的2型糖尿病患者時并不增加胰島素的分泌總量，而是36(3)新的促泌劑 類胰高糖素肽-1(GLP-1)(又稱葡萄糖依賴的促胰島素分泌肽)、及其類似物、以及DPP-4抑制劑治療2型糖尿病：腸促胰島素分泌因子(Incretins)1935年，Heller,H證實十二指腸提取物可使餐后高血糖降低1970年由豬腸中分離出第一種incretin，抑胃肽(GIP)，由于此物抑制胃動力及胃酸分泌，以后證實GIP以葡萄糖依賴方式刺激胰島素分泌1982年編碼胰高糖素原的cDNA被克隆，預(yù)示胰高糖素原中還含有相關(guān)肽，由此發(fā)現(xiàn)了GLP-1及GLP-2GLP-1約占incretin的3/4，GIP約1/4(3)新的促泌劑腸促胰島素分泌因子(Incretins)37類胰高糖素肽-1(GLP-1)由腸L細胞產(chǎn)生的腸道促胰島素分泌肽進餐后高血糖及營養(yǎng)料促使腸GLP-1分泌GLP-1刺激胰島β細胞分泌胰島素還具有多種其他生物學(xué)效應(yīng)可用于2型糖尿病而受重視GLP-1在體內(nèi)的降解其氨基端(N端)為組氨酸(His)，第2位為丙氨酸(Ala)，羧基端為甘氨酸(Gly)GLP-1在體內(nèi)迅速降解、失去活性外源性GLP-1在血循環(huán)中的半衰期僅約1分鐘原因是組織中普遍存在二肽酰肽酶IV(dipeptidylpeptidaseIV，DPP-IV)將GLP-1N端的兩個氨基酸(組氨酸和丙氨酸)裂解下來，使其失去生物活性N端第2位為丙氨酸的肽是DPP-IV最合適的酶作用底物類胰高糖素肽-1(GLP-1)由腸L細胞產(chǎn)生的腸道促胰38GLP-1分泌及滅活混合餐GLP-1(9-36)無活性占80%以上腸GLP-1釋放GLP-1(7-36)活性DPP-4t1/2＝1to2min混合餐GLP-1(9-36)無活性腸GLP-1釋放GLP-1(7-36)活性DPP-4DPP-4抑制劑增多，內(nèi)源性GLP-1水平提高抑制DPP-4增加活性GLP-1GLP-1分泌及滅活混合餐GLP-1(9-36)腸GLP-39GLP-1及類似物的生物學(xué)效應(yīng)促進胰島素的分泌GLP-1具促胰島素分泌的效應(yīng)，呈葡萄糖依賴性，效應(yīng)的強弱與血糖濃度的高低有關(guān)，血糖愈高，作用愈強，血糖下降時減弱，血糖低至60mg/dl時不再有刺激胰島素分泌的作用GLP-1促進胰島素的生物合成從胰島素基因轉(zhuǎn)錄到胰島素生物合成的多個步驟皆受到興奮保證胰島素的供應(yīng)以備分泌之需上調(diào)與胰島素分泌機制有關(guān)組成分子的基因轉(zhuǎn)錄PKA可使CRE結(jié)合蛋白(CREB)的核轉(zhuǎn)錄因子磷酸化并活化CREB與胰島素原基因啟動子區(qū)的關(guān)鍵性的DNA序列：cAMP反應(yīng)元件(cAMPresponseelement,CRE)結(jié)合加強胰島素原基因轉(zhuǎn)錄的效率GLP-1及類似物的生物學(xué)效應(yīng)促進胰島素的分泌GLP-1促進40GLP-1增加胰島β細胞的數(shù)量GLP-1可興奮β細胞增殖促使胰管上皮細胞的前體細胞(progenitorcells)分化成新的β細胞使老年糖耐量下降大鼠胰腺內(nèi)分泌細胞的數(shù)量增加GLP-1及Exendin-4已被證明可通過不同機制增加β細胞數(shù)量前體細胞的分化/新生及β細胞的凋亡減少GLP-1抑制胰高糖素的分泌GLP-1抑制胰高糖素分泌這種作用可為直接的效應(yīng)，作用于胰島α細胞或是間接的，通過興奮β細胞分泌胰島素，以旁分泌方式興奮生長抑素，后者再抑制α細胞分泌胰高糖素GLP-1對胰高糖素作用也呈葡萄糖依賴性，當(dāng)血糖降低時即不再抑制，故低血糖時glucagon的反應(yīng)仍然存在，促進肝糖輸出GLP-1增加胰島β細胞的數(shù)量GLP-1可興奮β細胞增殖GL41GLP-1抑制食欲及攝食，降體重于正常人、肥胖者及肥胖的2型糖尿病患者對食欲和攝食有抑制作用GLP-1作用于下丘腦促進飽足感的機制：神經(jīng)性，進食引起迷走神經(jīng)活動增強，刺激位于下丘腦的迷走神經(jīng)核的受體體液性：腸L細胞將GLP-1分泌入血循環(huán)，通過脈絡(luò)膜叢被攝取而達到下丘腦能量攝入減少，體重下降GLP-1延緩胃內(nèi)容物排空作用GLP-1抑制胃腸的分泌功能及動力延緩胃內(nèi)容物的排空胃排空速率減慢可減輕餐后高血糖GLP-1抑制食欲及攝食，降體重于正常人、肥胖者及肥胖的2型42艾桑丁-4為一天然的GLP-1類似物，是由一種蜥蜴(Gilamonsterlizard)唾腺所分泌毒液中提出的39肽EX-4與GLP-1的氨基酸序列呈53%同源性EX-4可與GLP-1受體結(jié)合，為一完全的受體激活物由于其第2位為甘氨酸而不似GLP-1為丙氨酸，能免受DPP-IV迅速降解皮下注射后的效果可持續(xù)數(shù)小時，不像GLP-1需持續(xù)靜脈或皮下滴注方能奏效天然的GLP-1類似物：艾桑丁-4(exendin-4)艾桑丁-4為一天然的GLP-1類似物，是由一種蜥蜴(Gila43抑制DPP-4增加內(nèi)源性活性GLP-1混合餐GLP-1(9-36)無活性腸GLP-1釋放GLP-1(7-36)活性DPP-4DPP-4抑制劑西格列汀，維格列汀已在國內(nèi)完成注冊試驗，已經(jīng)上報SFDA，2008年有可能上市抑制DPP-4增加內(nèi)源性活性GLP-1混合餐GLP-1(44維格列汀Viltagliptin(Galvus)，西格列汀Sitagliptin(Januvia)二者皆口服有效，迅速吸收皆能抑制DPP-4活性，口服后15~30分鐘，血漿DPP-4活性被抑制近于100%，抑制＞80%達16小時以上皆可每日口服1次，劑量皆為每日100mg肝功能減退時，二者藥動學(xué)無明顯變化腎功能減退時Sitagliptin血濃度升高 肌酐清除率 ＜50ml/分，用量減為50mg/日 ＜30ml/分，用量減為25mg/日 FDA建議用Sitagliptin前測腎功能維格列汀Viltagliptin(Galvus)，西格列汀45維格列汀用于2型糖尿病(單藥治療)單藥治療，于基線HbA1c在7.5%左右者空腹血糖下降0.7~0.9mmol/L餐后血糖降1.5mmol/LHbA1c降0.4~0.6%于基線HbA1c8%或以上，降0.7~0.9%單藥與羅格列酮(RSG)比較，HbA1c下降相仿(24周)體重不變，RSG增加1.6kg水腫較少(2.1%比4.1%）單藥與二甲雙胍(Met)比較HbA1c下降較少(1.0%比1.4%）維格列汀用于2型糖尿病(單藥治療)單藥治療，于基線HbA146維格列汀用于2型糖尿病(聯(lián)合用藥)加用至原用二甲雙胍控制不佳者 HbA1c↓0.7%(3個月)↓1.1%(1年時)592例分至單用維汀，維汀加吡格列酮(PIO)，單用PIO，維汀100mg＋PIO30mg，HbA1c降1.9%維汀加用至病程14.6年，已用胰島素6.3年，日均Ins量82單位，HbA1c8.9%療程24周：HbA1c于聯(lián)合維汀↓0.5%，單用Ins↓0.2%低血糖事件：聯(lián)合維汀組較少，較輕 (33例，113事件，嚴重者0，比45例，185事件，嚴重者6)維格列汀用于2型糖尿病(聯(lián)合用藥)加用至原用二甲雙胍控制不佳47西格列汀(Sitagliptin，“Januvia”)用于2型糖尿病單藥治療，兩種劑量，100mg，200mg/日安慰劑對照，24周，基線HbA1c8.1%HbA1c分別下降0.79%，0.94%空腹血糖下降1.2mmol/L，餐后血糖下降3.0mmol/L聯(lián)合用藥：原用二甲雙胍，加用西格列汀100mg/日，24周時，HbA1c由基線降低0.65%聯(lián)合用藥：原用二甲雙胍，基線HbA1c7.5%，分別加用西格列汀或格列吡嗪2組血糖下降相仿低血糖格列吡嗪組明顯較多(32%比5%)體重比較，格列吡嗪組增加2.5kg原用吡格列酮，基線HbA1c8.0%，加用西格列汀24周，HbA1c降低0.7%西格列汀(Sitagliptin，“Januvia”)用于2482、增敏劑(1)二甲雙胍以抑制肝糖輸出為主的胰島素增敏劑(降低糖原異生和糖原分解)作用機制： 增加GLUT-1、GLUT-4的活性降低空腹及餐后血糖作用皆效果顯著對血脂譜具有利影響(↓TC、LDL-C、VLDL5-10%，↓FFA約10-20%)不增加體重，有輕度降體重作用不刺激胰島素分泌單用甚少引起低血糖降低PAI-1(PAI-1水平降低，可增加纖維蛋白溶解，使心血管事件的發(fā)生率下降)適用于IGT，T2D早期，及較后作聯(lián)合治療肥胖患者效果顯著2、增敏劑49二甲雙胍的多重作用機制細胞膜：增強受體，轉(zhuǎn)運子的流動性及可塑性增強胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程： 受體磷酸化及激酶活化葡萄糖轉(zhuǎn)運子移位至細胞膜上 增強葡萄糖的攝取使AMP激活的激酶(AMPK)活化促進葡萄糖氧化、利用提高脂肪的氧化、利用二甲雙胍的多重作用機制細胞膜：增強受體，轉(zhuǎn)運子的流動性及可塑502)噻唑烷二酮類（TZDs）(Thiozolidiones)(羅格列酮、吡格列酮)TZDs改善胰島素抵抗的作用及機理通過激活核轉(zhuǎn)錄因子PPARγ調(diào)控多種與糖、脂代謝等有關(guān)基因轉(zhuǎn)錄(增強或抑制)，而明顯提高胰島素敏感性(主要肌、脂組織，次要肝臟)加強胰島素受體底物-2(IRS-2)葡萄糖轉(zhuǎn)運體-４（GLUT-4）脂蛋白脂酶的表達以及抑制腫瘤壞死因子-α、瘦素的表達降低空腹及餐后血糖并降低血胰島素、C肽、胰島素原降血糖作用可維持4年，不減弱HOMAβ細胞功能4年內(nèi)不下降，反有上升明顯降血游離脂肪酸作用對血脂譜可起有利影響多項結(jié)局性隨機對照試驗如DREAM、ADOPT、RECORD(中期)、Proactive皆已有結(jié)論適用于IGT，T2D早期，及較后期作聯(lián)合治療注意此類藥物水腫、骨折等問題，需按指征選擇病人

2)噻唑烷二酮類（TZDs）(Thiozolidione51格列酮類有利的臨床作用延緩、預(yù)防糖尿病60%(R)降糖作用較SU/Met持久(R)↓HbA1c~1.5%↓胰島素抵抗降低血游離脂酸降低血壓~3.5/1.8mmHg降低白蛋白尿降低炎癥因子CRP升高脂聯(lián)素降低肝轉(zhuǎn)氨酶減輕脂肪肝降低腰/臀比值減少經(jīng)皮冠脈介入后再狹窄升高HDL-C(PIO、RSG)降低甘油三酯(PIO、 RSG僅在TG達400~600mg/dl)TZDs的臨床用量噻唑烷二酮類（Thiozolidione）（TZDs）羅格列酮（Rosiglitazone)(文迪雅)

每日４mg或８mg，大劑量較小劑量效果更明顯，但小劑量較安全。１次服或分２次服，分２次服效果稍優(yōu)于１次

文達敏met500mg，ROS2mg，1-2次/日吡格列酮（Pioglitazone）鹽酸比格列酮片，艾可拓(Actos)

15mg／片，30mg／片，每日15、30、或45mg，日服一次即可格列酮類有利的臨床作用延緩、預(yù)防糖尿病60%(R)升高脂52格列酮類的不利臨床作用體重增加血紅蛋白降低鈉、水潴留、水腫充血性心衰↑ 但CHF死亡率不增黃斑水腫(較少見)骨折(女性，外周)LDL-C上升格列酮類的不利臨床作用體重增加骨折(女性，外周)53羅格列酮與心血管事件及心血管死亡Nissen、meta分析，200742項隨機對照試驗，40項小型，多為6個月心血管事件 風(fēng)險比1.43 p＝0.03心血管死亡 風(fēng)險比1.64 差異無顯著性3項大型、多中心RCT(DREAM、ADOPT、RECORD中期)平均隨訪3.5年RSG(6311例)、對照(7756例)心梗、卒中、心血管死亡相對危險比：1.03比1，無差別羅格列酮與心血管事件及心血管死亡藥物安全性流行病學(xué)研究3項美國保健數(shù)據(jù)心梗住院或行冠脈搭橋涵135萬2型糖尿病患者心梗風(fēng)險RSG與其他抗糖尿病藥物相仿心梗風(fēng)險RSG與PIO之間無差異羅格列酮與心血管事件及心血管死亡Nissen、meta分析，54美國FDA，2007年7月30日 顧問專家委員會(內(nèi)分泌代謝、藥物安全性) 22位/23人：將羅格列酮保留在市場 20位/23人：在藥物說明書上加框警示內(nèi)容中 增加該藥有潛在的心血管風(fēng)險美國FDA，2007年11月14日文迪雅被保留在市場上，同時繼續(xù)評定其安全性目前尚無足夠的證據(jù)表明文迪雅在心臟事件或死亡上與另一些口服治療糖尿病藥物有差別已有心臟病或心血管高危的2型糖尿病患者需與醫(yī)生討論這一重新修訂的警示，并對其治療方案進行評估FDA告知醫(yī)護人員對服用文迪雅的患者密切觀察心血管危險性羅格列酮與心血管事件美國FDA，2007年7月30日羅格列酮與心血管事件55抑制小腸α-糖苷酶活性延緩葡萄糖吸收降低餐后血糖不興奮胰島素分泌

3、阿卡波糖拜唐蘋抑制碳水化合物的分解α-糖苷酶

腸微絨毛碳水化合物（雙、多糖）葡萄糖/單糖拜唐蘋抑制小腸α-糖苷酶活性3、阿卡波糖拜唐蘋抑制碳水化56消化/吸收用拜唐蘋不用拜唐蘋拜唐蘋延緩碳水化合物的吸收十二指腸空腸回腸消化/吸收用拜唐蘋不用拜唐蘋拜唐蘋延緩碳水化合物的吸收十二57α-糖苷酶抑制劑：阿卡波糖特點抑制α-糖苷酶，延緩單糖吸收減輕餐后高血糖、高甘油三酯血癥減少餐后胰島素分泌：節(jié)省胰島素 減輕β細胞負擔(dān)單獨應(yīng)用或聯(lián)合用藥可保持降糖作用達5年單獨應(yīng)用不引起低血糖不增加體重，反可降低體重可促進進餐后期(60～240分鐘)腸道分泌GLP-1，對糖尿病起有益影響：抑制胰高糖素、抑制食欲高胰島素、正葡萄糖鉗夾試驗提示胰島素敏感性提高，尤其對較早期、血糖控制較佳者作用明顯阿卡波糖可用于2型糖尿病的全過程并奏效糖耐量減退期防止2型糖尿病，恢復(fù)正常糖耐量早期、血糖升高較輕，β細胞功能尚可，單獨用藥奏效較后期，可與各類降糖藥聯(lián)合用藥取得效果伏格列波糖作用相仿α-糖苷酶抑制劑：阿卡波糖特點抑制α-糖苷酶，延緩單糖吸收584、胰島素用于2型糖尿病(注射用藥)胰島素的類型速效短效中效預(yù)混長效超長效速效(如門冬胰島素、賴脯胰島素、谷賴胰島素)短效(如正規(guī)胰島素)起效10-15分30-60分峰值60-90分2-4小時有效時間4-5小時5-8小時4、胰島素用于2型糖尿病(注射用藥)胰島素的類型速效短效起效59胰島素的類型中效胰島素(NPH,)預(yù)混胰島素(75%/25%賴脯，70%/30%門冬，70%NPH/30%R)起效1-3小時含固定比例的速效或短效及中效胰島素峰值5-8小時有效時間最長18小時長效胰島素(如ultralente)極長效(甘精胰島素，地特胰島素)起效3-4小時1.5-3小時峰值8-15小時甘精胰島素?zé)o峰值，地特胰島素有劑量依賴性峰值有效時間22-26小時9-24小時(地特)20-24小時(甘精)胰島素的類型中效胰島素預(yù)混胰島素起效1-3小時含固定比例的60胰島素治療的優(yōu)點現(xiàn)有的藥物中歷史最長，臨床經(jīng)驗最豐富降低血糖最有效的糖尿病藥物可以降低升高到任何水平的HbA1c胰島素沒有達不到療效的最高劑量Nomaximumdoseofinsulinbeyondwhichatherapeuticeffectwillnotoccur對甘油三酯和HDL膽固醇水平有益作用胰島素治療的優(yōu)點現(xiàn)有的藥物中歷史最長，臨床經(jīng)驗最豐富61隨機、雙盲、安慰劑對照、9個月的研究，用于31名接受NPH胰島素(n=15)或格列本脲(n=15)治療的2型糖尿病患者甘油三酯甘油三酯水平(mmol/L)HDL-CHDL-C(mmol/L)胰島素對甘油三酯和HDL-C水平的作用0.34mmol/Lp=0.07n=150.22mmol/Lp=0.07n=15隨機、雙盲、安慰劑對照、9個月的研究，用于31名接受NPH胰62理想的胰島素替代治療模式理想的胰島素替代治療模式63理想的基礎(chǔ)胰島素作用模式理想的基礎(chǔ)胰島素作用模式64胰島素治療的缺點增重~2-4kg可能對心血管健康有不良影響低血糖但是，2型糖尿病患者的低血糖發(fā)生率低……－1型DM：每100患者年61次事件－2型DM：每100患者年1-3次事件胰島素治療的缺點增重~2-4kg65對空腹血糖達250～270mg/dl，顯示葡萄糖毒性狀態(tài)，立即用胰島素控制血糖，以迅速改善胰島素抵抗及β細胞功能，數(shù)月以后可能改用或合用口服降糖藥重癥監(jiān)護病人呈高血糖者，應(yīng)激高血糖，原潛隱糖尿病，強化胰島素治療控制血糖可降低死亡率速效胰島素類似物L(fēng)ispro或Aspart用于餐前，特慢類似物glargine或detemir作為基礎(chǔ)補充可模擬生理性胰島素分泌口服降糖藥效果不佳(1種或2種)及時合用睡前NPH，或用特慢胰島素類似物作基礎(chǔ)，如Lantus(來得時)或Determir，按需調(diào)量，必要時全天用胰島素，如預(yù)混30/70胰島素，早、晚餐前各1次據(jù)臨床特點考慮LADA，有條件時測GAD抗體，以合理采用胰島素治療對空腹血糖達250～270mg/dl，顯示葡萄糖毒性狀態(tài)，665、藥物選擇及聯(lián)合用藥建議肥胖、超重者先用MET或TZD或二者小劑量合用體重正?；蛳菔走x磺脲類或開始即用胰島素，尤其以血糖較高者(HbA1c＞8.5%)當(dāng)單藥用3個月尚未達標，則聯(lián)合用藥，爭取6個月內(nèi)達標5、藥物選擇及聯(lián)合用藥67聯(lián)合用藥示意圖雙胍類(二甲雙胍)(胰島素增敏劑)格列酮類(羅格列酮，吡格列酮)(胰島素增敏劑)胰島素，胰島素類似物(餐時胰島素或基礎(chǔ)胰島素)不推薦聯(lián)合應(yīng)用胰島素促泌劑磺脲類(瑞格列奈、那格列奈)GLP-1類似物DPP-IV抑制劑α-糖苷酶抑制劑(阿卡波糖、伏格列波糖等)聯(lián)合用藥示意圖雙胍類格列酮類胰島素，胰島素類似物不推薦聯(lián)68四、DM知識的健康教育通過各種形式的健康宣教方式，使DM患者了解該疾病的基本知識，學(xué)會測血糖、注射胰島素等有關(guān)技術(shù)，和在醫(yī)護人員的指導(dǎo)下掌握飲食調(diào)控及體力活動的方法，以達到自我控制病情，自我保健的目的，并定期作醫(yī)患交流四、DM知識的健康教育69五、糖尿病自我監(jiān)測和管理對血糖等指標的控制，進行自我監(jiān)測，為患者(及/或家屬)必須積極參與的工作，是減緩和預(yù)防多種并發(fā)癥的有效措施，是調(diào)整治療方案的依據(jù)，是糖尿病良好控制的保證通過監(jiān)測臨床表現(xiàn)：如“三多一少”情況、全身乏力與否、心臟的大小、節(jié)律、血壓的高低、下肢情況、浮腫、眼底、肌肉與張力、腱反射、皮膚潰瘍等各種有關(guān)化驗指標：主要監(jiān)測血糖(常備簡便血糖儀)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血脂、尿量、尿糖、尿蛋白，必要時酮體，腎功能等加深對糖尿病知識的理解，它是糖尿病患者自我管理的重要手段，必須維持終身五、糖尿病自我監(jiān)測和管理70謝謝！謝謝！71現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式(4p)與糖尿病的防治鹽城市第三人民醫(yī)院內(nèi)分泌科袁磊現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式(4p)與糖尿病的防治鹽城市第三人民醫(yī)院內(nèi)分泌科72一、 預(yù)測性predictive 關(guān)注糖尿病高危人群 45歲以上，肥胖，超重，高血壓，血脂異常，冠心病，吸煙 妊娠糖尿病史，分娩過巨大胎兒，糖尿病家族史二、 預(yù)防性：preventive 對高危人群的干預(yù)措施 健康生活方式為基礎(chǔ) 需要時輔以藥物(二甲雙胍、阿卡波糖)三、 個體化personalized治療 針對患者年齡、性別、糖尿病類型、病程階段、多重危險因素、并發(fā)癥狀況、經(jīng)濟條件、生活習(xí)慣、文化背景等進行個體化處理四、 參與性participating 患者及家屬的積極參與，實施防治計劃，為提高效果的關(guān)鍵一、 預(yù)測性predictive73高血糖的診斷標準IFG空腹血糖調(diào)節(jié)減損;IGT糖耐量減損;IPH單一負荷后高血糖IFGIGTIPH空腹血糖負荷后血糖6.1mmol/L7.0mmol/L7.8mmol/L11.1mmol/LIFG/IGTDM5.6高血糖的診斷標準IFG空腹血糖調(diào)節(jié)減損;IGT糖耐量減74糖尿病(DM)是一組以血葡萄糖水平增高為特征的代謝性疾病慢性長期高血糖，往往伴有高血脂、高血壓、高凝狀態(tài)，導(dǎo)致微血管病變(眼、腎、神經(jīng)等)及大血管病變(心、腦、下肢)，使糖尿病成為人類致殘、致死的重要原因糖尿病(DM)是一組以血葡萄糖水平增高為特征的代謝性疾病75β-細胞功能T2DM初診時β細胞功能僅剩50%β-細胞功能T2DM初診時β細胞功能僅剩50%76一、流行病學(xué)(一)我國于1980年第一次普查全國14省市(含北京及上海)、40萬人糖尿病患病率為0.61%，以當(dāng)時人口8億計算，約480萬人患糖尿病 1994年第二次普查19省及地區(qū)20余萬人，患病率2.5% 1996年第三次普查11省市4萬人，糖尿病患病率為3.2%，比80年增加5倍，以當(dāng)時人口10億計算，患病人數(shù)約3200萬，總患者數(shù)增加7倍 最近幾年，流調(diào)發(fā)現(xiàn)在北京、上海兩地，糖尿病社區(qū)人群的患病率已高達12－15%；廣州、武漢地區(qū)患病率為7－14%，增長速度迅猛，而且呈年輕化趨勢 此與生活方式現(xiàn)代化、飲食高熱量、活動減少有關(guān)，同時提示華人是糖尿病的易感人群。我國已成為僅次于印度的糖尿病重災(zāi)區(qū)，占全球患者的1/6。 經(jīng)幾次流調(diào)，我國糖尿病患者約95%為T2DM一、流行病學(xué)77(二)由于上述普查需大量資金、人力、物力，比較困難，近年許多單位為節(jié)約衛(wèi)生資源，可對高危人群進行篩查以發(fā)現(xiàn)IGR(IFG及IGT)及DM，并已對他們作干預(yù)及治療，以防止IGT向DM轉(zhuǎn)化，初步取得良好的成績。(三)2006年底，聯(lián)合國通過決議，決定從2007年起將每年的11月14日“世界糖尿病日”更名為“聯(lián)合國糖尿病日”，要求所有成員國共同行動，制定預(yù)防、治療和護理的國家政策。新的黨中央領(lǐng)導(dǎo)集體提出“堅定不移地實現(xiàn)全面建設(shè)小康社會的宏偉目標”，“小康看健康，健康護小康”。必然更加關(guān)心人民健康，這將為糖尿病防治工作提供良好的條件和契機。(二)由于上述普查需大量資金、人力、物力，比較困難，近年許78二、對高危人群的干預(yù) 由于IGT的天然轉(zhuǎn)歸，每年約5－8%的人轉(zhuǎn)為糖尿病，過去已有不少的干預(yù)研究獲得效果： (一)生活方式干預(yù)(運動鍛煉及飲食管理)：為防治的基本措施，可使IGT轉(zhuǎn)為T2DM的相對危險率(RRR)(與對照組比較)下降的%： (1)(1991年)瑞典Malmo研究，中年男性，試驗組217例，6年↓59%，研究結(jié)束后，繼續(xù)隨訪6年，原IGT強化干預(yù)組的生存率與原NGT相同，而原IGT對照組患者的死亡率較強化干預(yù)組高1倍 (2)(1997年)中國大慶研究，577人，5年↓40－60% (3)(2001年)芬蘭糖尿病預(yù)防研究(DPS)，523人，3.2年↓58% (4)(2002年)美國糖尿病預(yù)防計劃(DPP)，2161人，3年↓58%二、對高危人群的干預(yù)79(二)藥物干預(yù)：臨床中，往往生活干預(yù)很難改變某些人沿襲多年的生活習(xí)慣，尤其是老年人，20世紀90年代開展了藥物干預(yù)IGT的探討： (1)STOP-NIDDM，用阿卡波糖(拜唐平)1368人，3.3年， 1次OGTT↓25%，2次OGTT↓33% (2)DPP，用二甲雙胍(MET)，2156人，3年↓31% (3)中國6中心，321人，3年，用阿卡波糖↓87.8%，用二甲雙胍↓76.8% (4)DREAM試驗，5269例IGT及IFG，191個地區(qū)，21國家，3年，↓62%(二)藥物干預(yù)：臨床中，往往生活干預(yù)很難改變某些人沿襲多年80三、糖尿病患者飲食管理[也稱為醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療(medicalnutritiontherapy,MNT)] 為糖尿病預(yù)防的基礎(chǔ)措施，已發(fā)展為一門新興學(xué)科 1、每日總熱量的估計： 成人糖尿病患者每日總熱卡需要量(Kcal/kg標準體重)營養(yǎng)狀況臥床休息輕體力勞動中度體力勞動重體力勞動肥胖、超重15253035正常20303540消瘦、體重不足25354045兒童糖尿病所需的熱量可按照年齡計算1歲時每日供給1000Kcal，以后每歲遞增100Kcal，即按下列公式計算：1日總熱量(Kcal)＝1000＋(年齡－1)×100Kcal三、糖尿病患者飲食管理[也稱為醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療(medical812、目前多以體重及身高評估胖或瘦 通用指標為體重指數(shù)(BMI)＝體重(kg)/身高(m2)亞洲人群BMI分類BMI(kg/m2)定義<18.5體重不足(消瘦)18.5－22.5體重正常23.0－24.9超重25.0－29.9肥胖≥30.0重度肥胖注：此指數(shù)不適用于孕婦、兒童和肌肉發(fā)達的運動員，我國大約有1/5的人口體重達到超重以上(BMI＞23.0kg/m2)，在糖尿病人群中有1/2的人超重2、目前多以體重及身高評估胖或瘦BMI(kg/m2)定義<823、以腰圍估計腹內(nèi)脂肪 由于中國糖尿病患者很多人的BMI并未達到超重或肥胖，而腹腔內(nèi)脂肪卻增多，呈中心型或腹型肥胖(俗稱“蘋果肚子”)，為代謝綜合征(MS)中的必備條件(MS的組分有肥胖、高血糖、高血壓、血脂紊亂等) 腹內(nèi)脂肪量與胰島素抵抗相關(guān)，并可分泌多種對人體不利的細胞因子如CRP、IL-6、IL-18、TNF-α、抵抗素(Resistin)等 腰圍與腹型肥胖相關(guān)，測量簡便，易于執(zhí)行 中國人腰圍：男性≥90cm(2市尺7寸) 女性≥80cm(2市尺4寸) 即為腹型肥胖 其代謝性疾病的發(fā)病風(fēng)險顯著增加3、以腰圍估計腹內(nèi)脂肪834、飲食管理 三大營養(yǎng)物質(zhì)(1)(2)(3)占每日總熱量%(1)碳水化合物(CHO)應(yīng)占總熱量的50－60%(2)蛋白質(zhì)占10－20%，處于生長發(fā)育階段的兒童或合并感染、妊娠、哺乳、營養(yǎng)不良及消耗性疾病可適當(dāng)放寬(3)脂肪占20－25%(包括烹調(diào)油和食物中所含的脂肪)(4)維生素及微量元素(在采用均衡和足量的飲食中無需補充) 主要為VitE、VitC、鋅、三價鉻、鎂及鈣(5)膳食纖維：我國建議每日攝入30g膳食纖維，有腹瀉者少用或不用，2002年，中國居民營養(yǎng)調(diào)查調(diào)查，我國每人每日膳食纖維攝入平均約為12g，要求多食粗糧及蔬菜、帶皮的水果以補充具體方案，一般由營養(yǎng)師幫助計算安排4、飲食管理845、為了方便記憶，又切實可行，謹獻每日飲食8項要求(順口溜)(1)蔬菜1斤1日消：如青菜1市斤(含糖量＜4%)，相當(dāng)于豆角類半市斤，可以自由換算。(2)2兩主糧每餐夠：每日不超過6兩，不少于3兩。(3)3匙素油(27克)不算少。(4)4點注意吃水果：①選含糖量低于10%的、血糖指數(shù)低于55的水果。②算入總熱量中。③擇時食用(下午3~4時最佳)。④血糖過高者待適當(dāng)控制后再食用。(5)5種蛋白供營養(yǎng)：①1個蛋。②1兩瘦肉(豬、牛、羊、禽)。③1兩河、海鮮肉。④1兩香豆腐干。⑤1袋牛奶(220ml)。(6)6克食鹽最健康。(7)7杯湯水日必需(白開水、茶水、湯等)(因每人每天約需水2500ml，由食物供應(yīng)約1000ml，還有1500ml需飲湯水補充)。(8)禁煙、少酒福壽長。 【注】①總之，糖尿病患者最好進食速度不要太快，有閑之士只要按照總熱量計算，也可少食多餐，吃飽不吃脹，以免引起餐后血糖、血脂峰值過高，少吃、最好不吃油炸食品，用筷子夾菜吃，勿食炒菜下邊的鹵汁，因油、鹽、糖主要在鹵汁中。②由于現(xiàn)代社會中2~3口之家共食較多，筆者了解不少糖尿病患者未能正規(guī)執(zhí)行個人的飲食管理，謹獻上述順口溜，便于記憶，日食主糧3兩者，總熱量約1300千卡；4兩/日者總熱量1470千卡；5兩/日者總熱量1640千卡；6兩/日者總熱量1810千卡，以供參考。5、為了方便記憶，又切實可行，謹獻每日飲食8項要求(順口溜85四、運動 運動量的計算： 在運動中，只有達到中等強度的運動量(相當(dāng)于60%的最大耗氧量)才能達到對肌肉有合適的刺激，才能起到降糖作用，要求運動中最大脈率(次/分鐘)＝170－年齡 運動量需緩慢增加，每天至少30分鐘，建議運動中當(dāng)時已感覺有4個“微微”：微微心悸、微微氣喘、微微出汗、微微腿酸，即可暫停，如尚未滿30分鐘/日，可休息片刻，重新開始，逐漸適應(yīng)，以達標 T1DM及年老的T2DM，病程長，或有冠心病的高危因素，或已有并發(fā)癥的，需在醫(yī)師允許下才可開始作適合的運動 運動可選擇在餐后30－60分鐘，以避免發(fā)生低血糖四、運動86糖尿病的治療(強調(diào)個體化) 目前國際公認的糖尿病綜合治療的5項措施(5駕馬車)包括飲食、運動、藥物、糖尿病知識的健康教育和血糖自我監(jiān)測 飲食和運動已如前述，除了作為代謝綜合征及糖尿病的預(yù)防手段外，也為糖尿病治療必不可少的基礎(chǔ) 藥物治療： 有口服藥及注射藥 (一)目前常用的口服降糖藥及作用原理

1、促泌劑 (1)磺酰脲類(SU)：如甲磺丁脲(D860)，格列本脲，格列齊特，格列美脲，格列吡嗪等 (2)非磺脲類促泌劑：格列奈類，瑞格列奈，那格列奈等 作用原理糖尿病的治療(強調(diào)個體化)87GlucoseG-6-PGlucokinaseMetabolism磺脲結(jié)合點去極化Ca2+

↑Ca2+

↑k＋ATP

ATPADPSIGNAL(S)SecretoryGranulesGlucoseGLUT-2胰島素分泌

磺酰脲類：葡萄糖代謝產(chǎn)生的ATP及磺酰脲類作用于鉀通道并刺激胰島素釋放GlucoseG-6-PGlucokinaseMetabol88Kir6.2↑Ca2+

Ca2+

k＋ATP

SUR1去極化ATP及磺脲受體結(jié)合過程瑞格列奈結(jié)合位點：與胰島β細胞處ATP依賴的鉀離子通道上的36Kda蛋白特異性受體結(jié)合磺脲結(jié)合位點：格列本脲與SU受體上分子量大的140Kda亞基相結(jié)合

格列美脲與SU受體上的65Kda亞基相結(jié)合，只需每天一次用藥ATP敏感的鉀通道（KATP）是將細胞膜電活動與細胞物質(zhì)代謝聯(lián)系在一起的重要通道，由內(nèi)向整流鉀通道（Kir6.X）構(gòu)成通道的功能單位，磺脲受體（SuR）是通道的調(diào)節(jié)單位Kir6.2↑Ca2+Ca2+k＋ATPSUR1去極89磺脲類新品種、新劑型、新認識格列齊特，緩釋劑格列吡嗪，控釋劑格列美脲(長效制劑)磺脲類受體(SUR)結(jié)合位點的差別 結(jié)合及解離速度的差別不同組織SUR結(jié)合的選擇性 SUR1 β細胞，高血糖時關(guān)閉KATP，分泌胰島素 SUR2A 心肌細胞，缺血時KATP開放，保護心臟免因動作 電勢縮短受損 SUR2B 血管平滑肌細胞，調(diào)節(jié)血管張力，缺血時KATP開 放，血管舒張對心血管潛在不良影響的差別節(jié)省胰島素效果 在相仿降血糖效果條件下，釋放的胰島素較少增體重的作用較輕重度低血糖的發(fā)生率較少降血糖的“胰外作用”，不依賴于促胰島素釋放的作用降糖以外的效果，抗氧化應(yīng)激作用、抗血小板凝集作用磺脲類新品種、新劑型、新認識格列齊特，緩釋劑格列90瑞易寧(格列吡嗪控釋片)5mg/片每日1-4片頓服格列吡嗪胃腸道液體可使此層膨脹，逐漸向上推動，藥物全部推完約為16小時(格列吡嗪的半衰期有數(shù)小時，故大致可維持24小時)，不可咬碎，殼子隨糞便排出體外。瑞易寧(格列吡嗪控釋片)5mg/片每日1-4片頓91

本品促胰島素分泌的作用機制同為磺酰脲類（SU）抗糖尿病藥，但本品與SU受體上的65Kda亞基相結(jié)合，不似格列本脲與分子量更大的140Kda亞基相結(jié)合(只有格列本脲有兩個結(jié)合位點)本品與SU受體結(jié)合及解離的速度皆較格列本脲要快，這一特點可能與其較少引起較重低血糖有關(guān)本品口服后較迅速而完全地吸收，空腹或進食時服對吸收無明顯影響，服后2~3小時達血藥峰值，口服4mg平均峰值約為300ng/ml，T1/2約為5~8小時。本品在肝臟內(nèi)通過細胞色素P450氧化全部代謝成環(huán)己羥甲基及羧基2類衍生物，二者皆無降血糖活性格列美脲（Glimepiride）[藥理]本品促胰島素分泌的作用機制同為磺酰脲類（SU）抗糖尿病格92[不良反應(yīng)]低血糖：本品引起的低血糖癥，尤其在治療初期，較格列本脲為少。有報道經(jīng)化驗證實<60mg/dl低血糖的年發(fā)生率<2%消化系癥狀：惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛，少見皮膚過敏反應(yīng)：瘙癢、紅斑、蕁麻疹，少見有個別病例報道血清轉(zhuǎn)氨酶升高[注意事項]孕婦及乳母禁用有明顯肝損害者禁用，需用胰島素治療有輕度腎功能減退者，可用小劑量（每日1mg），重度腎損害時禁用，需用胰島素[不良反應(yīng)]低血糖：本品引起的低血糖癥，尤其在治療初93本品每日只需服一次，于早餐前即服或在進早餐時服，不必在餐前半小時服服藥時用水整片吞服，不要嚼碎[給藥說明][用法與用量][制劑與規(guī)格]格列美脲片，1mg，2mg開始用量每日1mg,以后每隔1-2周按血糖測定調(diào)整劑量，每日用量一般1-4mg，最大劑量6mg，在達到滿意療效后,可試行減量，宜采用最小有效劑量,避免低血糖。在由其他口服糖尿病藥改用本品時，亦須按上述由小劑量開始，逐步調(diào)整本品每日只需服一次，于早餐前即服或在進早餐時服，[給藥94達美康(格列齊特)緩釋片：(1)每天僅需一次口服，(30～120mg/日，有55%的人僅用30～60mg/日) 除了與格列美脲有同樣的24h降糖作用外，能在一定程度上恢復(fù)T2DM中胰島素分泌的第一時相。(2)增加胰島素的敏感性，增加體重較少，低血糖事件很少，順應(yīng)性高。(3)有不依賴血糖的獨特的血管保護特性，對抗T2DM中的高凝狀態(tài)，抗血栓形成(4)氧化應(yīng)激和晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGE)的沉積，參與DM血管內(nèi)皮功能障礙的發(fā)生，達美康緩釋片有一些保護內(nèi)皮功能的作用(5)能顯著地減少微量白蛋白尿達美康(格列齊特)緩釋片：95STENO2:以達美康為基礎(chǔ)的強化治療組

更好保存胰島素分泌功能維持長期血糖控制0100200300400500600700800048yearsp=0.0160100200300400500600700800

細胞功能改善(HOMA)048years隨訪時間（年）p=0.016傳統(tǒng)治療組Diabetes2004,53,S3,39-47強化治療組STENO2:以達美康為基礎(chǔ)的強化治療組

更好保存胰島素96β-細胞生存率%磺脲類藥物濃度(μM)######P<0.01vs對照組#P<0.01vs格列本脲KimotoKetal.BiochemBiophysRes

Com.2003;303:112-119.達美康緩釋片與格列本脲相比，能夠顯著提高H2O2

介導(dǎo)的氧化應(yīng)激下β-細胞生存率β-細胞生存率%97KatakamiN,YamasakiY,Hayaishi-OkanoR,etal.Diabetologia.200447:1906-1913.達美康能減緩2型糖尿病患者

頸動脈內(nèi)膜增厚的速度KatakamiN,YamasakiY,Hayais98

多因素強化治療的循證研究證實強化治療的臨床益處

Steno-2study,GaedePetalNEnglJMed2003;348:383-393n=160

53%以達美康為基礎(chǔ)的強化降糖方案可降低心血管危險達53%STENO2研究8年干預(yù)結(jié)果多因素強化治療的循證研究證實強化治療的臨床益處

Steno99達美康緩釋片24小時全面控制血糖

GuillausseauPJ.DiabetMetab.2001;27:133-137*8:0012:0017:0020:003:008:00早餐午餐晚餐4.06.08.010.012.014.0血糖水平(mmol/L)服藥前服藥70天后*********P<0.001達美康緩釋片24小時全面控制血糖Guillausseau100

07075808590體重（Kg）246810月所有患者 肥胖患者(n=131)(n=377)DrouinP.JDiabetesComplications2000(14):185-191達美康?緩釋片治療不影響患者體重，即使在肥胖的患者——國際III期研究

07075808590體重（Kg）246810月所有患101結(jié)果：HbA1c治療前后對比HbA1c(%)*P<0.0001

比較治療前n=154-1.8%項坤三等，中華醫(yī)學(xué)雜志2005年9月第85卷第37期（評價達美康緩釋片治療2型糖尿病對提高疾病管理和控制水平的影響）

*達美康緩釋片有效降低HbA1c達1.8%國際DINAMIC2中國研究報告結(jié)果：HbA1c治療前后對比HbA1c(%)*P<0.102(2)格列奈類：有瑞格列奈(諾和龍，為苯甲酸衍生物)和那格列奈(唐力，為苯丙氨酸衍生物)。均為餐時服用的快速而短暫的促泌劑，具快速降低餐后高血糖的作用 單獨應(yīng)用低血糖較少(2)格列奈類：有瑞格列奈(諾和龍，為苯甲酸衍生物)和那格103 化學(xué)結(jié)構(gòu)：非磺酰脲類，為苯甲酸衍生物 促進β細胞分泌胰島素的作用機理基本上同磺脲類促進ATP敏感的鉀離子通道關(guān)閉，細胞內(nèi)K+增高，細胞胞膜去極化，鈣離子通道開啟，細胞外液鈣離子進入胞漿，引起胰島素顆粒向細胞膜轉(zhuǎn)移，繼而釋放胰島素 瑞格列奈與SU有以下區(qū)別與鉀離子通道上分子量為36kDa蛋白質(zhì)亞基特異性結(jié)合，不像格列苯脲與140kD的受體蛋白結(jié)合促進胰島素分泌作用較迅速，在就餐時服用即可，不必在餐前半小時服用快速超效―１小時達最大血藥濃度，半衰期１小時 本品白色片(0.5mg)或黃色片(1.0mg)或桃紅色片(2.0mg)，推薦起始量為0.5mg，按需調(diào)整，在餐前0－30分鐘內(nèi)服用非磺脲類胰島素促泌劑瑞格列奈（Repaglinide） 化學(xué)結(jié)構(gòu)：非磺酰脲類，為苯甲酸衍生物非磺