中國執(zhí)業(yè)藥師培訓(xùn)-12-16海淀抗菌藥物臨床應(yīng)用與管理1課件

中國醫(yī)師全員培訓(xùn)課件(一)抗菌藥物臨床應(yīng)用若干問題與管理辦法

Clinicalapplicationofantibacterialdrugsproblemsandmanagementmeasures《中國國家處方集》《全國合理用藥監(jiān)測系統(tǒng)》辦公室2012年12月16日-北京市-2022/12/14

1區(qū)抗菌藥物臨床合理應(yīng)用

的若干問題與管理

匯報(bào)提綱:1.抗菌藥物概述2.抗菌藥物臨床應(yīng)用管理制度3.圍術(shù)期預(yù)防性應(yīng)用的原則與管理4.抗菌藥物應(yīng)用中若干問題(類型、給藥時(shí)間、聯(lián)合用藥、降階梯、序貫、皮膚試驗(yàn))52022/12/1422022/12/143抗菌藥物的概述(一)抗菌藥物的回顧

20世紀(jì)的中、后期是抗菌藥物(AntimicrobialDrugs)業(yè)績輝煌的歷史瞬間，從1935年德國藥學(xué)家多馬克推出的百浪多息(Prontosil)，紅色染料-磺胺，到1941年英國微生物學(xué)者弗萊明在1928年發(fā)現(xiàn)并由錢恩合成的青霉素(Penicillin)應(yīng)用于臨床，成為抗梅毒治療的主藥，開拓了現(xiàn)代抗微生物化療的新紀(jì)元。

此后，氨基糖苷類、頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、多肽類、糖肽類和氟喹諾酮類等抗菌藥物相繼上市，使有效地治療各種細(xì)菌感染的幻想成為可能，為人類的繁衍生息作出杰出的貢獻(xiàn)。2022/12/145抗菌藥物的概述

1928年9月15日,弗萊明于偶然之間發(fā)現(xiàn)青霉素,這使他在全世界贏得了25個(gè)名譽(yù)學(xué)位、15個(gè)城市的榮譽(yù)市民稱號(hào)及其他140多項(xiàng)榮譽(yù),其中包括諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。2022/12/146抗菌藥物的概述青霉素作用于胞膜黏肽，使大腸埃希桿菌胞壁膨脹2022/12/147抗菌藥物的概述青霉素使大腸埃希桿菌細(xì)胞壁過度膨脹-破裂2022/12/148抗菌藥物的概述抗菌藥物的概述

但60年后，自碳青霉烯抗生素比阿培南(Biapenem)美國Wyeth公司于2002年問世；環(huán)脂肽類抗生素達(dá)托霉素(Deptomycin)由美國Cubist公司于2004年在美國上市；第3代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素賽紅霉素(Cethromycin)由美國Abbott公司于2004研制第5代頭孢菌素的頭孢吡普(Ceftobiprole)由瑞士Basilea公司開發(fā),2008年上市；德國先靈葆雅公司研制第3代三唑類抗真菌藥泊沙康唑(Posaconazole)于2005年在美國和歐盟上市?？股氐难邪l(fā)速度越來越慢?！昂罂股貢r(shí)代”已為時(shí)不遠(yuǎn)！

2022/12/1410抗菌藥物的概述(三)現(xiàn)狀微縮(三項(xiàng)危機(jī))：1.抗菌藥物的研發(fā)和上市速度越來越慢，遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于上世紀(jì)80年代抗生素的頂峰時(shí)期;(后時(shí)代)2.迄今，幾乎沒有一種抗菌藥物能夠幸免耐藥性！據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道：耐紅霉素的金黃色葡萄球菌已超50％，耐頭孢菌素的菌株幾達(dá)40％，耐氟喹諾酮的菌株已達(dá)50％～75％，臨床分離葡萄球菌對(duì)青霉素耐藥超過90%。(制勝焦點(diǎn))3.世界、WHO和中國政府對(duì)合理應(yīng)用的干預(yù)力度和行政管理日趨增強(qiáng)。問責(zé)出臺(tái)。(高壓)肖永紅.細(xì)菌耐藥：挑戰(zhàn)與對(duì)策[J].中國執(zhí)業(yè)藥師雜志，2011年，18(6):3-5.2022/12/1412抗菌藥物的概述表2.衛(wèi)生部關(guān)于抗菌藥物應(yīng)用的監(jiān)測系統(tǒng)—————————————————————--——————————————————————————————————系統(tǒng)名稱主要工作成立時(shí)間————————————————————————————————————————————————————————衛(wèi)生部合理用藥專家委員會(huì)制訂政策2009年抗菌藥物合理應(yīng)用委員會(huì)實(shí)施、培訓(xùn)、檢查2011年衛(wèi)生部《細(xì)菌耐藥性監(jiān)測網(wǎng)》監(jiān)測細(xì)菌耐藥性2005年衛(wèi)生部、中國醫(yī)院協(xié)會(huì)《抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測中心》2004年衛(wèi)生部、中國醫(yī)院協(xié)會(huì)《全國合理用藥監(jiān)測系統(tǒng)》2009年衛(wèi)生部《中國國家處方集》辦公室制訂和修改處方集2008年————————————————————————————————————————————————————————2022/12/1414抗菌藥物的概述

抗菌藥物應(yīng)用現(xiàn)狀

眾所周知,抗菌藥物是最被濫用藥物之一，圍術(shù)期預(yù)防性用藥則是重災(zāi)區(qū)，尤其是亞洲(包括使用率、應(yīng)用強(qiáng)度)。依據(jù)統(tǒng)計(jì)，國外住院患者使用抗菌藥物處方率為30％，美國為20％，我國達(dá)67％～80％。近年來，部分醫(yī)師過分依賴抗生素來預(yù)防圍術(shù)期感染，甚至濫用，致使耐藥菌株越來越多，甚至多重耐藥菌。中國住院患者平均使用率79%(50%)中國門診患者平均使用率56%(15%)

英國使用率22%美國使用率20%

2022/12/1415抗菌藥物的概述1.抗菌藥物應(yīng)用現(xiàn)狀-應(yīng)用強(qiáng)度超標(biāo)2009年度我國AUD=80.1DDD/人百張床位2010年度我國AUD=77.6DDD/人百張床位(衛(wèi)生部指標(biāo)40.0DDD/人百張床位;國際指標(biāo)30.0DDD/人百張床位)且不同醫(yī)院之間的AUD相差極大!2009年度最大AUD為179.6,最小為35.7,相差近5倍;2010年度最大AUD為183.6,最小為34.0,相差5倍多;目前，可供臨床應(yīng)用的抗菌藥物(通用名稱單體)212種;市場流通抗菌藥物的品規(guī)數(shù)5000多種。何綏平.抗菌藥物分級(jí)管理的原則[J].中國醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析雜志，2012，12（12）：1037-10392022/12/1416抗菌藥物的概述表3.我國臨床圍術(shù)期預(yù)防性用藥5年簡況(%)————————————————————————————————————————————————————————年份2006年2007年2008年2009年2010年————————————————————————————————————————————————————————術(shù)前0.5-2h33.431.839.240.145.8大于術(shù)前2h15.818.917.819.421.4手術(shù)當(dāng)日50.849.343.040.432.8一類切口人7.47.07.07.36.4均用藥天數(shù)(d)————————————————————————————————————————————————————————2022/12/14172022/12/1418抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題衛(wèi)生部84號(hào)文件中抗菌藥物臨床應(yīng)用的若干問題需要思考:1.抗菌藥物管理(分級(jí)、品規(guī)、應(yīng)用強(qiáng)度、管理)2.感染預(yù)防用藥與治療用藥的區(qū)別(圍術(shù)期)3.細(xì)菌耐藥性趨勢與控制對(duì)策4.抗菌藥物類型的給藥時(shí)間5.抗菌藥物臨床應(yīng)用中的若干問題(1)降階梯治療；(2)序貫治療；(3)聯(lián)合治療與程序；(4)皮膚敏感試驗(yàn);(5)注射溶劑。

抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題

-抗菌藥物的管理原則

(1)組織機(jī)構(gòu)第四條

國家建立抗菌藥物臨床應(yīng)用管理制度，對(duì)臨床應(yīng)用的抗菌藥物實(shí)行分級(jí)管理。第九條

二級(jí)以上醫(yī)院應(yīng)在藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)(TDC)下設(shè)立抗菌藥物管理工作組，由醫(yī)、藥、感染性疾病、微生物、護(hù)理、醫(yī)院感染管理等部門負(fù)責(zé)人和具高級(jí)技術(shù)職務(wù)資格人員組成。其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)設(shè)立抗菌藥物管理工作小組或指定專職人員負(fù)責(zé)管理。第十條

醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)建立、健全抗菌藥物管理相應(yīng)工作制度和監(jiān)管機(jī)制，日常工作由醫(yī)務(wù)部門負(fù)責(zé)。2022/12/1420抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題

-抗菌藥物的管理原則

(2)數(shù)量、品規(guī)(一品兩規(guī))

第十六條

醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)按照經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的藥品通用名稱購藥。優(yōu)先選用《中國國家處方集》、《國家基本藥物》和《國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》收錄的抗菌藥物。

三級(jí)醫(yī)院抗菌藥物品種不得超過50種；二級(jí)醫(yī)院不得超過35種，口腔醫(yī)院、腫瘤醫(yī)院不超過35種，兒童醫(yī)院原則上不超過50種，精神病醫(yī)院不超過10種，婦產(chǎn)醫(yī)院(含婦幼保健院)原則上不超過40種。

同一通用名稱藥品品種，注射劑型和口服劑型各不得超過2種，處方組成類同的復(fù)方制劑1-2種。具有相似或相同藥學(xué)特征藥品不得重復(fù)采購。2022/12/1421抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題

-抗菌藥物的管理原則(4)分級(jí)管理第十九條

醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)實(shí)施抗菌藥物分級(jí)管理(一)非限制使用級(jí)：經(jīng)臨床長期應(yīng)用證明安全、有效，對(duì)細(xì)菌耐藥性影響較小，價(jià)格相對(duì)較低廉的。(二)限制使用級(jí)：與非限制使用級(jí)抗菌藥物相比，在療效、安全、對(duì)細(xì)菌耐藥性影響、藥品價(jià)格等某方面存在局限性，不宜作非限制級(jí)藥使用。(三)特殊使用級(jí)：具有明顯或嚴(yán)重不良反應(yīng)，不宜隨意使用;需加以保護(hù)以免細(xì)菌過快產(chǎn)生耐藥而致嚴(yán)重后果的；新上市不足五年的，療效或安全性任何一方面的臨床資料較少，或并不優(yōu)于現(xiàn)用藥物；藥價(jià)昂貴。2022/12/1423抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題

-抗菌藥物的管理原則(5)處方資質(zhì)與考核

第二十一條

二級(jí)以上醫(yī)院應(yīng)對(duì)本機(jī)構(gòu)執(zhí)業(yè)醫(yī)師和藥師進(jìn)行抗菌藥物使用知識(shí)和規(guī)范化管理的培訓(xùn)。執(zhí)業(yè)醫(yī)師經(jīng)考核合格后取得抗菌藥物處方權(quán)，藥師經(jīng)考核合格后取得抗菌藥物調(diào)劑資格。

其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)執(zhí)業(yè)醫(yī)師、藥師由設(shè)區(qū)的市級(jí)衛(wèi)生行政部門組織相關(guān)培訓(xùn)、考核，經(jīng)考核合格的，授予抗菌藥物處方權(quán)或調(diào)劑資格2022/12/1424抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題

-抗菌藥物的管理原則抗菌藥物使用比例、使用強(qiáng)度(1)綜合醫(yī)院住院患者抗菌藥物使用率不超過60%，門診患者處方比例不超過20%，急診患者處方比例不超過40%，使用強(qiáng)度控制在40DDDs以下。綜合醫(yī)院兒科、婦產(chǎn)科、口腔科抗菌藥物臨床應(yīng)用相關(guān)指標(biāo)參照兒童醫(yī)院、婦產(chǎn)醫(yī)院(含婦幼保健院)、口腔醫(yī)院的標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。

(2)口腔醫(yī)院住院患者抗菌藥物使用率不超過70%，門診患者處方比例不超過20%，急診患者處方比例不超過50%，使用強(qiáng)度力爭控制在40DDDs以下。

2022/12/1426抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題

-抗菌藥物的管理原則抗菌藥物使用強(qiáng)度(AUD)計(jì)算

可測算住院人群暴露于抗菌藥物的廣度、強(qiáng)度。

采用WHO推薦限定日劑量(DDD)方法，DDD值根據(jù)《中國藥典臨床用藥須知》2010年版、《新編藥物學(xué)》第17版、藥品說明書并結(jié)合臨床用藥習(xí)慣確定。某個(gè)抗菌藥物DDD數(shù)(DDDs)=抗菌藥物消耗量(g數(shù))/日限定劑量(DDD)?？咕幬锸褂脧?qiáng)度以平均每日每百張床位所消耗抗菌藥物的DDD數(shù)(即DDD/100人天)表示。2022/12/1427抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題

-抗菌藥物的管理原則AUD=(DDDs/用藥總?cè)颂鞌?shù))×100

抗菌藥物使用強(qiáng)度=抗菌藥物消耗量(累計(jì)DDD數(shù))×100/(同期收治患者人天數(shù))注：同期收治患者人天數(shù)=同期出院患者人數(shù)×同期患者平均住院天數(shù)2022/12/1428抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題

-抗菌藥物的管理原則

(7)手術(shù)預(yù)防性應(yīng)用(1)I類切口手術(shù)者預(yù)防使用抗菌藥物比例不超過30%;(2)原則上不聯(lián)合預(yù)防使用抗菌藥物;(3)腹股溝疝修補(bǔ)術(shù)(包括補(bǔ)片修補(bǔ)術(shù))、甲狀腺疾病、乳腺疾病、關(guān)節(jié)鏡檢查、頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)、顱骨腫物切除和經(jīng)血管途徑介入診斷術(shù)患者原則上不預(yù)防使用抗菌藥物；(4)給藥時(shí)間應(yīng)在術(shù)前0.52小時(shí);(5)I類切口手術(shù)者預(yù)防使用抗菌藥物時(shí)間不超過24小時(shí)。2022/12/14302022/12/1431抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題二.預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物的意義—分水嶺

預(yù)防性用藥與治療用藥的概念截然不同！預(yù)防性用藥是在感染尚未發(fā)生之前開始用藥，主要因?yàn)榛颊呔哂袑⒔?jīng)感染高危因素(手術(shù)、創(chuàng)傷、分娩、侵襲性操作)的經(jīng)歷，要有明確的時(shí)間性和目標(biāo)性。預(yù)防手術(shù)所致的感染，應(yīng)強(qiáng)調(diào)在手術(shù)操作時(shí)人體組織中的抗生素濃度保持在有效殺菌水平，術(shù)后則應(yīng)盡快停用。

長時(shí)間應(yīng)用預(yù)防性抗菌藥物不但失去預(yù)防的意義，且可能誘發(fā)耐藥、更為嚴(yán)重的難治性感染的可能(二重感染-口腔、腸道、肺部、陰道)，甚至死亡！2022/12/1432抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題

1.分清手術(shù)類別和選藥

(1)一類手術(shù)(無菌):一般不推薦應(yīng)用!但對(duì)創(chuàng)面大，一旦發(fā)生感染后果嚴(yán)重；有人造物遺留病例如心臟人工瓣膜、血管搭橋、關(guān)節(jié)置換術(shù)、頭顱、眼內(nèi)手術(shù)、永久性心臟起博器放置；高齡或免疫缺陷者等高危人群(2)二類手術(shù)(無菌-污染)：空腔臟器術(shù)，如消化道、肺、支氣管、氣管、泌尿生殖道術(shù)；(3)三類手術(shù)(污染和感染):如腸道手術(shù)、嚴(yán)重的組織損傷及污染的創(chuàng)傷手術(shù)；大面積燒傷；器官移植術(shù)；特殊情況有引發(fā)感染可能性的病例，如糖尿病、粒細(xì)胞減少、接受腎上腺皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和抗腫瘤藥治療者。而術(shù)前已存在細(xì)菌性感染的手術(shù)，如腹腔臟器穿孔腹膜炎、膿腫切除術(shù)屬于抗菌藥物治療性應(yīng)用。

許恒忠.我院外科系統(tǒng)預(yù)防性應(yīng)用抗生素評(píng)價(jià)[J].中國醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析雜志,2008，8(2)：94..抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題2.分清手術(shù)類別和易感菌株(1)心臟、頭頸、胸腹、四肢：金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌—頭孢唑林、頭孢拉定(2)腹腔、盆腔、空腔臟器：大腸桿菌、腸桿菌(產(chǎn)氣桿菌、陰溝桿菌)、肺炎克雷白桿菌—頭孢呋辛(3)食管、下消化道(膽、闌尾、結(jié)直腸)：厭氧菌(脆弱類桿菌、梭狀芽孢)、革蘭陰性菌—頭孢呋辛、頭孢噻肟+硝基咪唑(4)泌尿道：革蘭陰性菌—頭孢唑林、頭孢呋辛(5)婦產(chǎn)生殖：革蘭陰性菌、腸球菌、B族鏈球菌、厭氧菌—頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢噻肟+硝基咪唑?qū)η嗝顾睾皖^孢菌素過敏者，針對(duì)革蘭陽性球菌可選克林霉素，針對(duì)桿菌可用氨曲南，或兩者聯(lián)合使用。2022/12/1433抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題3.分清手術(shù)類別和感染率不同表4.不同手術(shù)切口的感染率——————————————————————————————————————————————————————手術(shù)切口類別感染幾率%——————————————————————————————————————————————————————一類手術(shù)(無菌)1二類手術(shù)(無菌-污染)7三類手術(shù)(污染和感染)20污穢-感染手術(shù)40——————————————————————————————————————————————————————北京11家三甲醫(yī)院對(duì)2002-2005年(n=2202)骨科手術(shù)感染率為0.14%，其中一類手術(shù)切口為0.09%，二類為0.65%，三類為1.78%。符合國外研究結(jié)果，不同切口的感染率顯著不同。

李紅，王洪源，趙愛民.骨科手術(shù)部位感染分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2008，18(10)：1384-1392.2022/12/1434抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題表2.各類手術(shù)最易感染病原菌及預(yù)防性用藥選擇—————————————————————————————————————————手術(shù)種類最易引起感染病原菌用藥選擇—————————————————————————————————————————心臟手術(shù)

金葡、凝固酶陰性葡萄菌頭孢唑林、頭孢拉定、頭孢呋辛神經(jīng)外科手術(shù)金葡、凝固酶陰性葡萄菌頭孢唑林、頭孢拉定、頭孢呋辛血管、乳房、頭頸外科金葡、凝固酶陰性葡萄菌頭孢唑林、頭孢拉定經(jīng)口咽黏膜切口手術(shù)金葡、鏈球菌、厭氧菌(消化鏈球菌)頭孢唑林、頭孢拉定+甲硝唑植入和假體手術(shù)金葡、凝固酶陰性葡萄菌頭孢唑林、頭孢拉定、頭孢呋辛矯形外科手術(shù)金葡、凝固酶陰性、陰性桿菌

頭孢唑林、頭孢拉定、頭孢呋辛胸外科手術(shù)金葡、肺炎、凝固酶陰性、陰性桿菌

頭孢唑林、頭孢拉定、頭孢呋辛腹部外科及疝金葡、凝固酶陰性葡萄菌

頭孢唑林、頭孢拉定胃、十二指腸手術(shù)陰性菌、鏈球、口咽厭氧菌(消化鏈球菌)頭孢呋辛、頭孢美唑膽道手術(shù)陰性菌、厭氧菌(脆弱類桿菌)頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢呋辛闌尾手術(shù)陰性菌、厭氧菌(脆弱類桿菌)頭孢呋辛或頭孢哌酮+甲硝唑結(jié)腸、直腸手術(shù)陰性菌、厭氧菌(脆弱類桿菌)頭孢呋辛、噻肟或頭孢哌酮+甲硝唑泌尿外科手術(shù)陰性菌

頭孢唑林、頭孢呋辛婦產(chǎn)科手術(shù)陰性菌、腸球菌、B族鏈球、厭氧菌

頭孢呋辛、噻肟或頭孢曲松+甲硝唑—————————————————————————————————————————2022/12/14352022/12/1436抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題

5.選擇適宜的給藥途徑和時(shí)間

(1)必須選擇殺菌劑；(2)以靜脈滴注途徑給藥；(3)以小容積量溶劑稀釋，在短時(shí)間(30min)滴注；

以保證在短時(shí)間內(nèi)盡快達(dá)到血漿峰濃度，保證手術(shù)部位在切開細(xì)菌植入時(shí)有足夠的血藥濃度;(4)給藥時(shí)間應(yīng)在術(shù)前0.5～2h(刀碰皮)。抗生素須在細(xì)菌污染前已在組織內(nèi)有一定殺菌血漿峰濃度，才能有效地預(yù)防感染。手術(shù)結(jié)束后給藥，此時(shí)細(xì)菌已侵入組織并可能開始繁殖。手術(shù)時(shí)間超過抗生素的血漿半衰期，術(shù)中應(yīng)加用。術(shù)后預(yù)防性抗生素的時(shí)間不宜過長，盡可能縮短，要求能覆蓋感染期，因而有時(shí)(超過3h、出血量≥3000ml)需重復(fù)給藥?？咕幣R床應(yīng)用若干問題6.選擇適宜的給藥途徑和時(shí)間-起始時(shí)間

手術(shù)切口前30～60min靜脈給藥更為有效！預(yù)防性應(yīng)用抗生素主要品種的血漿濃度達(dá)峰時(shí)間均較迅速，時(shí)間按分鐘計(jì)，靜脈滴注給藥多數(shù)藥品為5～10min，所有藥品均不超過20min，在稀釋于溶劑中30min內(nèi)滴入，可在30min左右達(dá)到血漿峰濃度，等待手術(shù)切開后細(xì)菌的侵入。因此，給藥時(shí)間不宜過早，主要緣于：①切勿無的放失；②與細(xì)菌侵入時(shí)間同步，達(dá)到最佳殺菌效果；③避免血漿濃度由于半衰期過早衰落;④萬古霉素、去甲萬古或克林霉素應(yīng)在術(shù)前2h給藥。

WeberrWP，MartiWR，ZwahlenM,etal.Thetimingofsurgicalantimicrobialprophylaxis[J].ANNALSOFSURGERY,2008,247(6):918-926.2022/12/1437抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題表5.圍術(shù)期預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(1g，靜脈滴注)—————————————————————————————————————藥物

生物利血漿達(dá)峰血漿峰濃尿液峰濃血漿半

血漿結(jié)

維持

排泄

用度(%)時(shí)間(min)度(μg/ml)度(μg/ml)衰期(h)合率(%)時(shí)間(h)途徑——————————————————————————————————-——頭孢唑林9920(60)10610001.8～2.380～856～8尿液頭孢拉定9958616001.56～203～4尿液、膽汁頭孢呋辛981532.113001.333～505～8尿液、膽汁頭孢曲松98151508006～890～958～12尿液、膽汁頭孢噻肟953012010001.030～453～4尿液、膽汁頭孢哌酮985～101786002～2.370～945～8尿液、膽汁頭孢米諾995～1050～10012002～2.5-5～8尿液、膽汁美羅培南985～1023～4913001.12～135～8尿液、膽汁氨曲南1005125～130-1.4～2.256～606尿液、糞便克林霉素(0.3g)991014～15-392～946～8糞便、尿液

萬古霉素995～1025～501004～1130～606～8尿液、膽汁甲硝唑90～1001525500810～208～9尿液、膽汁替硝唑901532.13001.310～125～8尿液、膽汁——————————————————————————————————————————2022/12/1438抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題6.圍術(shù)期預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物的給藥時(shí)間與感染預(yù)防性應(yīng)用抗生素時(shí)間：(1)手術(shù)早期-術(shù)前2～24h;(2)術(shù)前-切開前0.5～2h;(3)術(shù)中-切開后3h內(nèi);(4)術(shù)后-切開后3～24h表6.給藥時(shí)間與感染的關(guān)系(n=2847)

————————————————————————————————時(shí)間應(yīng)用例數(shù)感染例數(shù)感染率%相對(duì)危險(xiǎn)(95%可置信限)

————————————————————————————————術(shù)早36914

3.86.7(2.9～14.7)術(shù)前1708100.0060術(shù)中28240.152.4(0.9～7.9)術(shù)后448163.3

5.8(2.9～12.3)—————————————————————————————————2022/12/1439抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題7.選擇適宜的給藥途徑和時(shí)間-持續(xù)時(shí)間

目前雖不能對(duì)每種手術(shù)感染危險(xiǎn)期作出絕答，但某些手術(shù)危險(xiǎn)期已被證實(shí)：陰道手術(shù)4～6h，右半結(jié)腸手術(shù)12h，左半結(jié)腸術(shù)為24h。術(shù)后用藥的持續(xù)時(shí)間不宜過長，要求能覆蓋感染期，因而有時(shí)需重復(fù)給藥?？咕幬锏挠行Ц采w時(shí)間應(yīng)包括整個(gè)手術(shù)過程和手后4h，總預(yù)防用藥時(shí)間不超過24h，個(gè)別情況可延至48h。故認(rèn)為術(shù)后48h未發(fā)生感染再繼續(xù)使用抗菌藥物已屬毫無必要！同時(shí)單劑給藥與多劑給藥相比預(yù)防感染效果并無明顯差異!

Taoka,Matsuoka,Kita,etal.Antimicrobialprophylaxisinradicalprostatectomy:singledoseversus1-daytreatment[J].Hinyokikakiyo.ActaurologicaJaponica,2010,56(10):559-563.HiguchiY,TakesueY,YamadaY,etal.Asingle-doseregimenforantimicrobialprophylaxistopreventperioperativeinfectioninurologicalcleanandclean-contaminatedsurgery[J].JOURNALOFINFECTIONANDCHEMOTHERAPY,2011，17(2):219-223.2022/12/14402022/12/1441抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題表7.抗生素用藥時(shí)間與術(shù)后感染情況————————————————————————給藥時(shí)間例數(shù)感染例次感染比例％————————————————————————術(shù)前0.5～1h5411.85術(shù)中給藥19452.58術(shù)后當(dāng)日3974711.84————————————————————————張石革，王愛霞.抗菌藥物合理應(yīng)用專家圓桌會(huì)議[J].中國醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析雜志,2006，6(6)：294-297.2022/12/1442抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題8.預(yù)防性應(yīng)用抗生素的持續(xù)時(shí)間不宜過長！

術(shù)后延長用藥時(shí)間，可明顯改變感染菌對(duì)抗生素的敏感度，導(dǎo)致急性耐藥菌株產(chǎn)生。因此，在無特殊情況下，一般術(shù)后使用1～2d即達(dá)預(yù)防效果。避免毫無理由延長術(shù)前、術(shù)后用藥時(shí)間，以減少細(xì)菌耐藥性。表8.抗生素用藥的天數(shù)與術(shù)后感染情況————————————————————————————————用藥天數(shù)例數(shù)感染例次感染率(%)————————————————————————————————1～411621.725～10193115.77～103364011.92

—————————————————————————————+———2022/12/1443抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題9.重視外科手術(shù)的質(zhì)量管理部分醫(yī)師對(duì)預(yù)防用藥指征缺乏全面認(rèn)識(shí)，把“抗感染法寶全部壓在用藥上”，過分依賴抗菌藥物的防治作用而忽略必需的外科處理，如手術(shù)切口、手術(shù)創(chuàng)傷、手術(shù)技能、麻醉、換藥技能等手術(shù)的質(zhì)量管理。主動(dòng)尋找感染可能發(fā)生的原因，改進(jìn)手術(shù)操作及術(shù)后護(hù)理質(zhì)量，降低手術(shù)感染率(控制吸煙-3倍、控制血糖、減少插管、侵襲性操作、嚴(yán)格消毒制度、控制院內(nèi)感染)。2022/12/1444抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題表8.手術(shù)危險(xiǎn)指數(shù)等級(jí)的感染率———————————————————————————危險(xiǎn)等級(jí)(分)手術(shù)例數(shù)感染例數(shù)感染率(%)———————————————————————————046530.651701152.1421108393.523653375.674

922527.17———————————————————————————王燕，張有英，安麗莎.外科手術(shù)醫(yī)師切口感染專率監(jiān)測[J].中國醫(yī)院用藥與評(píng)價(jià)與分析雜志,2007，7(4)：316-319.2022/12/1445抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題表9.抗菌藥物應(yīng)用合理的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)—————————————————————————————————————————————項(xiàng)目評(píng)價(jià)具體指標(biāo)—————————————————————————————————————————————適應(yīng)證有無術(shù)前初次給藥時(shí)間術(shù)前(切皮)2h

術(shù)前(切皮)大于2h或不用藥、術(shù)后用藥術(shù)中追加用藥手術(shù)大于３h手術(shù)大于3h未追加用藥術(shù)后用藥時(shí)間１類切口用藥24h停藥時(shí)間大于＞24h２類切口用藥48h停藥時(shí)間大于＞48h３類切口用藥3～7d時(shí)間＞7d

聯(lián)合用藥有指征，有協(xié)同作用無指征，無協(xié)同作用，拮抗或有毒性藥物選擇正確不正確給藥途徑正確不正確用法用量正確不正確溶媒與體積正確適宜不正確禁忌證無有更換藥物有依據(jù)無依據(jù)——————————————————————————————————————————————

浦錫娟，林小魯，羅玉榮.1類切口圍術(shù)期抗菌藥物預(yù)防應(yīng)用調(diào)查[J].中國醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析雜志，2010，10(4)：310-313..抗菌藥臨床應(yīng)用-整治前后橫向比較整治前后Ⅰ類切口圍術(shù)期預(yù)防性抗菌藥物頻次及構(gòu)成比抗菌藥物分類

整治前（n=1730）

整治后（n=1870）

使用頻次

構(gòu)成比%

使用頻次

構(gòu)成比%第1代頭孢菌素

20012.8276068.47第2代頭孢菌素

53033.9723020.72第3代頭孢菌素

21013.46100.90頭霉素類

1509.62201.80β-內(nèi)酰胺+β-內(nèi)

1207.6900.00酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑氨基糖苷類

503.2100.00大環(huán)內(nèi)酯類

603.85100.90林可霉素類

905.77706.31氟喹諾酮類

805.13

100.90硝基咪唑類

704.4900.00合計(jì)

1560100.001110100.002022/12/14462022/12/1447抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題

三.抗菌藥物濃度和時(shí)間類型與給藥時(shí)間

抗菌藥物的評(píng)價(jià),藥效學(xué)指標(biāo)(PD)是最低抑菌濃度(MIC)、抗生素后效應(yīng)(PAE)；藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)(PK)是藥-時(shí)曲線下面積(AUC)、峰濃度(Cmax)、血漿半衰期(t1/2)、作用時(shí)間(T)。PK/PD旨在研究抗菌藥物的給藥劑量相關(guān)的時(shí)間－效應(yīng)過程，即闡明抗菌活性與血漿濃度或作用時(shí)間的相關(guān)性。

抗菌藥物類型關(guān)系到:(1)抗菌藥物的有效性;(2)抗菌藥物的安全性(毒性和不良反應(yīng));(3)成本/治療效果。

抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題１.濃度依賴型：(1)抗菌活性與濃度密切相關(guān)，濃度越高抗菌活性越強(qiáng)，與細(xì)菌接觸時(shí)間關(guān)系不密切;與持續(xù)、恒定的藥液濃度無關(guān)；(2)具首劑接觸作用(FEE);(3)有較長的PAE;靜止期菌更易被人體白細(xì)胞所吞噬；(4)提高峰濃度可提高療效，有效率可達(dá)90%；(5)每日1次給藥在腎皮質(zhì)蓄積相對(duì)于分次給藥較小(腎皮質(zhì)對(duì)氨基糖苷類攝取具有可飽和性，藥物峰濃度較高時(shí)，腎皮質(zhì)的攝取并無明顯增加)，給藥次數(shù)少，攝取藥物的百分比相對(duì)較低；2022/12/1448抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題(6)藥效與副作用、不良反應(yīng)與濃度呈雙依賴性(氟喹諾酮類,但氨基糖苷類的谷濃度對(duì)耳毒性高)，提高劑量時(shí)應(yīng)注意藥品不良反應(yīng)。藥物有氨基糖苷類、氟喹諾酮類、泰利霉素、兩性霉素Ｂ、阿奇霉素、甲硝唑、替硝唑等。2022/12/1449抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題1.氨基糖苷類-濃度依賴型抗生素給藥原則(1)集中一日劑量1次給藥，利于Cmax/MIC>8～12倍;(2)提高血漿峰濃度;不必顧慮與細(xì)菌接觸時(shí)間;(3)1次給藥耳、腎毒性≤多次給藥，一次給藥消除加快，dC/dt=－kC，多次給藥在體內(nèi)積累多。(4)腎毒性低，腎皮質(zhì)對(duì)氨基糖苷類抗生素?cái)z取具飽和性，血漿濃度與近曲小管吸收無線性關(guān)系，相同日劑量單次給藥血漿峰濃度相對(duì)較高，但腎皮質(zhì)對(duì)藥物攝取無明顯增加，一日多次給藥或持續(xù)靜脈滴注，盡管血漿濃度低，但維持時(shí)間長，有較多藥物被腎皮質(zhì)吸收，易造成蓄積性中毒。異帕米星一日1次給藥可減少耳、腎毒性，與一日2次或阿米卡星一日2次給藥相比，耳、腎毒性(血肌酐增高和腎損傷)低2022/12/1450抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題(5)減少耐藥:一日內(nèi)單次給藥通過減少藥物與細(xì)菌接觸時(shí)間,降低細(xì)菌產(chǎn)生鈍化酶(耐藥)的可能性。(6)通道關(guān)閉：首劑給藥后陰性菌可產(chǎn)生適應(yīng)性耐藥，第1次給藥后6～16h耐藥性最高，24h敏感性又恢復(fù)，在第２次給藥時(shí)不僅殺菌作用弱，且增加耐藥。基于上述結(jié)論：氨基糖苷類抗生素的給藥應(yīng)每日１次，不應(yīng)多次！

CraigWA.JAntimicrobChemother,1993,31(SupplD):149.抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題1.氨基糖苷類-濃度依賴型抗生素

一項(xiàng)對(duì)腎皮質(zhì)細(xì)胞損傷和凋亡的研究顯示，異帕米星的毒性較其他氨基糖苷類低。最新研究表明，氨基糖苷類的腎毒性與每日給藥時(shí)間與次數(shù)也密切相關(guān)，當(dāng)每日1次、于下午1:30給藥時(shí)，腎毒性發(fā)病率最低。主要機(jī)制是腎臟腎小管細(xì)胞攝取氨基糖苷類的藥動(dòng)學(xué)呈非線性和飽和性以及晝夜節(jié)律性。應(yīng)盡量避免午夜～凌晨期間給藥。

ElMoueddenM，LaurentG，Mingeot-LeclercqMP，etal.Evaluationindexofantibiotic(PD/PK)[J].AntimicrobAgentsChemother,2000,44(3):665-669.OugierF，laudeD，MaurinM，etal.AntimicrobAgentsChemother,2003;47(3):1010-1020.2022/12/1452抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題2.短效β-內(nèi)酰胺類-時(shí)間依賴型抗生素(1)血漿半衰期較短(4h內(nèi))；(2)抗菌活性與藥液濃度接觸細(xì)菌時(shí)間密切相關(guān)，時(shí)間越長活性越大；(3)與血漿峰濃度關(guān)系較小，僅高于MIC的40%即可；(4)殺菌率在低倍MIC時(shí)已趨飽和(4～5個(gè))，在此濃度上殺菌活性(強(qiáng)度、速度)并非增加;(5)幾無PAE和首劑接觸作用;(6)

對(duì)繁殖期細(xì)菌作用明顯，對(duì)靜止期細(xì)菌影響小。此外，在高滲環(huán)境中，細(xì)菌胞壁損傷但仍繼續(xù)生存，無致病力，停藥后可迅速修補(bǔ)與合成胞壁，恢復(fù)致病力。2022/12/1453抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題藥物包括青霉素類、短效頭孢菌素(血漿半衰期≤4h的頭孢氨芐、頭孢唑林、頭孢拉定、頭孢羥氨芐、頭孢替安、頭孢呋辛、頭孢克洛、頭孢尼西、頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢地尼、頭孢唑肟、頭孢甲肟、頭孢他啶、頭孢布烯、頭孢地秦)、氨曲南、短效大環(huán)內(nèi)酯類（阿奇霉素除外)、萬古霉素、林可霉素、克林霉素、磷霉素、氟胞嘧啶。2022/12/1454抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題2.短效β-內(nèi)酰胺類-時(shí)間依賴型抗生素(1)血漿峰濃度不宜過高，當(dāng)血漿濃度低于MIC時(shí)，細(xì)菌很快生長，達(dá)到MIC時(shí)增加濃度并非增加療效；(2)延長高于MIC的持續(xù)時(shí)間，高于MIC40%時(shí)的療效最佳。需維持一定時(shí)間的血漿濃度，才可保證療效。(3)低劑量多次或持續(xù)靜滴，一日多次(2～4次)，保持持續(xù)接觸和打擊細(xì)菌時(shí)間；或制成緩釋制劑。

青霉素療效與給藥方法直接相關(guān)，給藥方法為每隔6h給藥１次，保持有效血漿濃度。青霉素僅在細(xì)胞分裂后期細(xì)胞壁形成的短時(shí)有效，在短時(shí)間以較高的血漿濃度對(duì)治療有利。2022/12/1455抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題３.時(shí)間依賴型且持續(xù)較長的抗菌藥物(1)具有時(shí)間依賴性抗生素的基本性質(zhì)，(2)有較長的PAE或血漿半衰期，(3)給藥時(shí)間間隔可以延長,要求延長藥物接觸時(shí)間，允許血漿藥物濃度有一定波動(dòng)。包括:鏈陽霉素、四環(huán)素類、碳青霉烯類、第四代頭孢菌素類、糖肽類(萬古霉素、替考拉寧)、唑酮類(利奈唑烷)、大環(huán)內(nèi)酯(克拉霉素)、氟康唑。

給藥原則可參考上述兩類權(quán)衡,減少一日給藥次數(shù)。臨床應(yīng)綜合半衰期、PAE、MIC、MBC、AUC、FEE、等權(quán)衡決定給藥方案。2022/12/1456抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題四、當(dāng)前應(yīng)用的主要問題的應(yīng)對(duì):1.對(duì)時(shí)間緊張、不能保證一日多次給藥者，盡量選擇濃度依賴型抗菌藥物治療；或選擇同類、同品種且能轉(zhuǎn)換替代治療的藥物(靜滴-口服);2.注意適宜的給藥時(shí)間間隔(靜滴-輸液-靜滴)，每日3次≠3餐，應(yīng)按時(shí)間間隔給藥,每隔8h給藥1次；3.青霉素與酸性較強(qiáng)(pH3.5～5.5)的葡萄糖注射液配伍,可促進(jìn)青霉素結(jié)構(gòu)裂解為無活性的青霉酸+青霉噻唑酸,失效并易致過敏，宜將一次劑量溶于氯化鈉注射液體50～100ml中,于0.5～1h滴畢。2022/12/1457抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題4.當(dāng)前的主要問題的應(yīng)對(duì):阿奇霉素

阿奇霉素的血漿半衰期極長(48～72h)，其特點(diǎn):①在體內(nèi)廣泛分布，組織細(xì)胞內(nèi)濃度為血漿濃度的10～100倍;②有特異靶向轉(zhuǎn)運(yùn)作用，可進(jìn)入細(xì)胞和組織間質(zhì)，并高度蓄積于吞噬細(xì)胞內(nèi)，通過趨化作用使藥物釋放和外排至感染部位;③在前列腺、子宮、陰道組織濃度可多倍超過沙眼衣原體的MIC，可維持治療水平10d以上;④對(duì)呼吸道感染的細(xì)菌有明顯PAE。不宜長時(shí)間連續(xù)服用(5d)，達(dá)到過飽和血漿濃度后必須停藥2d。許恒忠.以藥代/藥效動(dòng)力學(xué)相關(guān)參數(shù)為依據(jù)優(yōu)化抗菌藥物的應(yīng)用[J].中國感染治療學(xué)雜志，2010年，10(5)：23-252022/12/1458抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題5.降階梯治療(De-EscalationThrapy)血液疾病、器官移植、腦膜炎、HAP、VAD、COPD、哮喘急性發(fā)作，但應(yīng)考慮致病菌與宿主、定植菌的關(guān)系，同一細(xì)菌不同菌株之間的基因組不同可致感染后的病情不同。應(yīng)根據(jù)病原體、肺功能(FVE1)、心肝腎功能、基礎(chǔ)疾病、病情、當(dāng)?shù)丶?xì)菌耐藥情況盡早選用。嚴(yán)重感染的初期階段一旦決定使用抗菌藥物，需進(jìn)行分層以選擇適適宜抗生素；最佳的抗菌治療依賴于正確的診斷。應(yīng)分層選用，包括β-內(nèi)酰胺類、糖肽類、碳青霉烯類、氟喹諾酮和大環(huán)內(nèi)酯類，疑有銅綠假單胞菌和/或其他腸道細(xì)菌感染，可考慮聯(lián)合治療。2022/12/1459抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題

對(duì)危險(xiǎn)人群：年齡大、肺功能差、有心肺疾病、糖尿病、吸煙史、病程長、急性反復(fù)發(fā)作、每年COPD加重次數(shù)高發(fā)、重度氣流受阻、氣道高反應(yīng)者應(yīng)及早應(yīng)用抗菌藥物，同時(shí)依據(jù)病情嚴(yán)重程度分級(jí)，選擇適宜的抗生素進(jìn)行最處初經(jīng)驗(yàn)性治療，及早應(yīng)用廣譜、強(qiáng)效、耐酶抗生素(降階梯治療)，如碳青霉烯類、單酰胺環(huán)類、糖肽類、β-內(nèi)酰胺類+β-內(nèi)酰胺酶抑制劑等，同步做標(biāo)本的細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)、藥敏試驗(yàn)，一旦確立細(xì)菌，盡快選擇有針對(duì)性的抗生素。以便：(1)挽救生命，提高生存率；(2)降低細(xì)菌耐藥性；(3)節(jié)約治療費(fèi)用和縮短治療周期。

Thepinwheelsymbolaretredemarksofmerck&co,int.witehousestationNJ.USA,2003,W-9415ss2022/12/1460抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題2022/12/1461一項(xiàng)研究(n=655)證實(shí)：適宜的降階梯治療可降低全因死亡率和感染死亡率(52.2%vs43%,23%vs17%)抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題6.序貫治療=轉(zhuǎn)換療法(Switchtherapy)

當(dāng)病情穩(wěn)定(體溫、血象、感染癥狀控制、無耐藥風(fēng)險(xiǎn)、無并發(fā)癥)，及早從腸外給藥(靜脈)轉(zhuǎn)變?yōu)榭诜姆椒ā＋@益：(1)縮短平均住院天數(shù)；(2)減少給藥困難；(3)節(jié)約成本;(4)減少院內(nèi)感染和減少不良反應(yīng)。

以社區(qū)獲得性肺炎為例，使用頭孢唑肟靜滴(1g，bid)，或頭孢曲松(1g/d)。正常即改用“轉(zhuǎn)換療法”口服頭孢克肟(400mg/d)。結(jié)果75例中33例用頭孢唑肟靜滴平均2.76d，42例用頭孢曲松靜滴平均3.17d。治愈率99％，采用轉(zhuǎn)換療法平均住院天數(shù)4d：6d。2022/12/1462抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題6.序貫治療的方案頭孢噻肟——頭孢呋辛酯、頭孢泊肟酯頭孢他定——阿莫西林克拉維酸鉀頭孢曲松——頭孢克肟酯氨芐西林-舒巴坦——阿莫西林克拉維酸鉀紅霉素——阿奇霉素、克拉霉素左氧氟沙星、加替沙