復發(fā)卵巢癌的治療策略

主 題 ： 復 發(fā) 卵 巢 癌 的 治 療 策 略主講：郝權(quán)教授單位：天津市腫瘤醫(yī)院發(fā)布時間：2010年09月27日點擊數(shù)：3042次字體：小大演講全文復發(fā)卵巢癌的治療策略一、在這個卵巢癌的治療中，復發(fā)卵巢癌始終是治療起來比較棘手的一部分，而且是目前在婦科腫瘤屆存在著爭議和問題比較多的一部分。今天我就針對復發(fā)性卵巢癌的一些主要部分進行探討。剛才就像薛教授所說的，多數(shù)卵巢癌病例將近70%在診斷的時候已經(jīng)是晚期了（Ⅲ或者Ⅳ期），而且目前仍然缺乏有效的早期治療手段。而且盡管初次治療的成功率已有提高，大多數(shù)病例仍然表現(xiàn)為復發(fā)或腫瘤持續(xù)存在，因而尚需接受除了初次治療以外一些其他治療。這是一個大概的概括，就是目前卵巢癌面臨的非常重要的一個臨床問題就是卵巢癌的復發(fā)。對于Ⅰ或者Ⅱ期患者來說，所有的患者接受手術(shù)和化療后，基本上都能夠獲得完全的臨床緩解，但是仍然有20~25%的病例會復發(fā)。而對于Ⅲ期的患者，接受了滿意的腫瘤細胞減滅術(shù)后，超過90%的患者能夠獲得一個完全的臨床緩解，但是不幸的是仍然有75%的病例會復發(fā)。而對于未能接受滿意腫瘤細胞減滅術(shù)的Ⅲ期或Ⅳ期的患者來說，50%的病例可能獲得完全的臨床緩解，超過90%的病例仍然會復發(fā)。二、 所以我今天主要針對幾個復發(fā)性卵巢癌形態(tài)問題比較大，而且爭論比較大的問題進行一個初步探討。復發(fā)性卵巢癌的定義和分型國外一般是將治療后所有無效的患者均定義為復發(fā)，但是中國學者存有異議，按照腫瘤的發(fā)展規(guī)律，腫瘤達到緩解后一段時間內(nèi)再次出現(xiàn)為復發(fā)， 因此2002年中國婦科腫瘤學組提出兩個概念，一個是復發(fā)，一個是未控。所謂復發(fā)，即經(jīng)過滿意的細胞腫瘤減滅術(shù)和正規(guī)足量的化療達到完全的臨床緩解以后，停藥半年，臨床上再次出現(xiàn)腫瘤的證據(jù)，我們稱為復發(fā)。而未控是指雖然經(jīng)過滿意的細胞腫瘤減滅術(shù)和正規(guī)足量的化療，但腫瘤仍有進展，二次探查術(shù)發(fā)現(xiàn)殘余病灶或停化療半年之內(nèi)，發(fā)現(xiàn)復發(fā)證據(jù)的，我們稱未控。GOG是美國婦科腫瘤學組將復發(fā)性卵巢癌分為幾種類型?；熋舾行停褐赋醮尾捎勉K類藥物為基礎的化療并已獲得臨床證實的緩解，停藥超過六個月才出現(xiàn)復發(fā)病灶，稱之為化療敏感型。耐藥型卵巢癌：是指初次治療有效，但在完成化療相對短的時間內(nèi)，已經(jīng)在六個月以內(nèi)復發(fā)了，應考慮為鉑類耐藥的，復發(fā)的卵巢癌。持續(xù)性卵巢癌：指已完成了初次治療，但對化療有反映出現(xiàn)的部分緩解，但是存在殘余病灶的患者。比如說二探術(shù)以后，有陽性的患者，定義為持續(xù)的卵巢癌。另外一部分是指難治性的卵巢癌：是指初次治療未達到部分緩解，包括治療中疾病穩(wěn)定甚至不斷進展的患者，大約發(fā)生率在20%左右，這類患者對二線治療的有效反應率比較低。三、2009年NCCN婦科腫瘤治療指南對復發(fā)性卵巢癌有一個新的分類：難治性復發(fā):卵巢癌在初始化療中進展或穩(wěn)定；鉑耐藥型復發(fā)，包括兩個部分：卵巢癌在治療達到完全緩解后，六個月以內(nèi)復發(fā)的；Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期病人在初始化療中達到部分緩解，也就是過去所指的持續(xù)型的卵巢癌。第三部分是新提出來的，是指鉑部分敏感型復發(fā)，是指卵巢癌在治療達到完全緩解后，6~12個月內(nèi)復發(fā)的。鉑類敏感型復發(fā)：是指卵巢癌治療在達到完全緩解后，大于十二個月復發(fā)。四、下面講的是影響卵巢癌復發(fā)的一個危險因素，包括很多種因素：1) 臨床分期：臨床分期早的患者復發(fā)率低，而中晚期的患者則多數(shù)在 1~2年內(nèi)復發(fā)。病理類型：不同類型的卵巢上皮性癌，惡性程度不同，對復發(fā)的影響也不同，漿液性癌、透明細胞癌比較粘液性癌來說容易復發(fā)。殘留病灶的大?。耗[瘤細胞減滅術(shù)以后，殘余病灶的大小直接影響腫瘤對化療的敏感性，殘余病灶直徑大于1cm的患者比較容易復發(fā)。分化程度：腫瘤細胞的分化程度決定了細胞分裂的速度及轉(zhuǎn)移能力，因此細胞分化程度低的（Ⅱ~Ⅲ級）的，這樣的病人容易復發(fā)。術(shù)后的化療方案：大規(guī)模的臨床研究發(fā)現(xiàn)，選擇以非鉑類為基礎的化療方案的患者復發(fā)率顯著的高于采用鉑類化療的患者；再有一些其他的因素，比如患者的身體狀況比較差、年齡比較大或有其他合并癥者患者相較年輕的、無合并癥的患者來說比較容易復發(fā)。五、下面我們再來討論一個復發(fā)性卵巢癌的診斷，加強了對卵巢癌治療后的檢測、及早的發(fā)現(xiàn)復發(fā)的一些可疑的征象，確定卵巢癌復發(fā)的診斷，是治療卵巢癌全過程中一個非常重要的環(huán)節(jié)。但是目前就像薛教授所說的，仍然缺乏有效的監(jiān)測手段，臨床上常用有：CA125的測定、盆腔的檢查、超聲的檢查、CT和MRI等等，但是均有一定的局限性。近年來發(fā)現(xiàn)，PET對卵巢癌病情的檢測效果比較好，有望成為卵巢癌病情監(jiān)測的一個理想的方案。但目前推廣起來比較不現(xiàn)實，因為是檢查費用比較昂貴。六、 再有一個就是卵巢癌發(fā)生的一些跡象和證據(jù)，包括幾方面的證據(jù)：腫瘤標志物的升高：目前常用的是血的CA-125的檢測，大約70%左右的患者血的CA125水平在臨床復發(fā)前4~6個月內(nèi)升高，而多數(shù)學者認為CA125診斷復發(fā)的敏感性為85%，特異性為91.3%，而陽性的預測值為94.8%,而陰性的預測值為77.8%，而假性的預測值為2.0%以下。目前相對來說CA125是一個比較好的卵巢癌復發(fā)的預測指標。再有一些其他的跡象，比如說出現(xiàn)了胸腹腔積液；體格檢查我們發(fā)現(xiàn)腫塊；或者影像學檢查發(fā)現(xiàn)腫塊；發(fā)生不明原因的腸梗阻。目前認為以上各項只要存在一項，即可考慮為復發(fā)性卵巢癌，如果出現(xiàn)兩項，腫瘤復發(fā)的可能性就更大。七、下面我們重點講一講復發(fā)性卵巢癌的治療策略，這是目前爭論最大的。我今天主要針對幾個方面進行探討：個體化治療：我們認為復發(fā)性卵巢癌應該根據(jù)患者對既往治療的反應性、完全緩解的時間間隔以及是否符合臨床試驗的入選標準等等、制定相對個體化的治療方案。在制定治療方案之前，應該詳細了解初次的手術(shù)情況，有無先期化療以及所謂的新輔助化療、術(shù)后的化療方案、途徑、療效以及副反應等等，其中以停藥和復發(fā)之間的時間間隔最為重要。根據(jù)上述的信息制定相對個體化的治療方案。再一個就是制定治療方案之前，應該詳細評估患者的身體狀況，諸如可能的骨髓儲備能力、肝腎功能的代償能力、患者的飲食狀況以及其他臟器的功能情況制定個體化的治療方案。在制定個體化的治療方案之前還應該詳細評估復發(fā)灶情況、 包括復發(fā)的部位、累犯的臟器、復發(fā)灶的大小、單發(fā)或多發(fā)、以及患者對手術(shù)的耐受性、手術(shù)對生活質(zhì)量的影響、另外有無可能有效的二線藥物等制定個體化治療方案。再一個就是對于復發(fā)性卵巢癌治療的過程中，一個尤其尤其應該注意或者注重的方面就是一定要注重患者的生活質(zhì)量，保護或者改善生活質(zhì)量是復發(fā)性卵巢癌治療的一個重要的原則，無論是藥物治療，抑或是手術(shù)治療，如果可能導致患者生活質(zhì)量的嚴重下降，我們認為就是不足取的。八、還有一方面一定要根據(jù)無瘤間隔不同選擇不同的方法，也就是說根據(jù)復發(fā)的類型來制定相應的治療策略。比如說對于化療敏感性的復發(fā)性卵巢癌，無論是部分敏感或者是完全敏感，無瘤間隔時間越長，那么再次治療緩解的可能性就越大。初次治療如果無瘤生存超過兩年，那么重新治療緩解的可能性極大，因此對于這一類病人，我們治療的態(tài)度應該是積極的。有幾個方面可以去考慮：第一個就是參加臨床試驗，來進行評估新的治療方法；再一個就是采用化療?；熆梢赃x擇一線化療方案，比如說鉑類或者紫杉醇等等；或者選擇目前明確有效的二線化療藥物，比如吉西他賓、拓撲替康、多西紫杉醇、奧沙利鉑以及脂質(zhì)體阿霉素等等；再一個就是可以選擇再次細胞腫瘤減滅術(shù)，我們對于一些孤立的可切除的病灶，或者多發(fā)的手術(shù)水平仍可切除、術(shù)后不會造成嚴重生活質(zhì)量下降的患者、手術(shù)治療。術(shù)后輔以可能有效的化療（一線或二線化療）。免疫治療：這個我想目前不僅在卵巢癌的治療中，在惡性腫瘤治療中，越來越提到一個重要的位置。目前天津醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院婦科腫瘤科聯(lián)合生物治療科開展化療聯(lián)合免疫治療應用于復發(fā)性卵巢癌的治療中，探索新的治療方法，以期使復發(fā)性卵巢癌患者受益。目前我們常用的有幾種免疫治療方法：細胞因子:比如說白細胞介素-2、干擾素、胸腺肽；2) 過繼性免疫細胞治療：我們醫(yī)院常用的是 LAK細胞治療、CIK細胞、TIL細胞治療。3) 還有一個就是我們醫(yī)院比較常用的就是腫瘤疫苗，包括兩種 :肽疫苗、DC疫苗。也就是說叫豎粗壯細胞。再一個我們比較常用，而且目前對于復發(fā)性卵巢癌對于改善癥狀、控制腫瘤發(fā)展比較明確的療效的就是異基因半嵌合骨髓造血干細胞治療。目前在短期內(nèi)，比如說一兩個內(nèi)改善患者的癥狀、控制CA125的發(fā)展取得了一定的療效，目前存在的問題就是它在長期療效不足。九、再一個對于難治性或者耐藥性卵巢癌，我們的治療重點是最大限度的延長無進展生存期，改善生存時間。盡管在以鉑類為基礎的化療中，觀察到耐藥型和敏感型之間的存在差異，但是對于大多數(shù)的藥物而言，它的耐藥模式與藥物作用的機制是有差別的，而且對聯(lián)合化療的耐藥并不意味著對方案中的所有藥物均耐藥， 因此，相當比例的鉑類藥物的患者有能對單獨使用紫杉醇或已證實對卵巢癌二線治療有一定作用的藥物會有反應。推薦幾種可能的方法：首先就是參加臨床試驗；再一個就是繼續(xù)應用已經(jīng)產(chǎn)生療效的藥物，增加療程數(shù)；單獨或者聯(lián)合應用紫杉醇，也許還會有救；選擇已經(jīng)證實在卵巢癌二線治療中顯效的藥物，諸如吉西他賓、拓撲替康、多西紫杉醇、奧沙利鉑等；應用免疫治療，主要目的就是維持腫瘤穩(wěn)定，改善生存質(zhì)量。目前我院已在應用免疫治療維持復發(fā)卵巢癌腫瘤穩(wěn)定，改善生存質(zhì)量方面取得一定的進展；他莫昔芬或其他藥物（包括來曲唑、阿那曲唑、醋酸亮丙瑞林或者醋酸甲羥孕酮等）的內(nèi)分泌治療仍可作為一種可行的治療選擇。十、還有一個原則對于復發(fā)性卵巢癌在治療過程中，就是注意延長無鉑化療間隔：對鉑類藥物的敏感性是影響后繼化療效果的最主要的的因素，無鉑類藥物治療間隔期已經(jīng)成為影響再次化療療效和化療方案選擇的最重要的獨立因素；無鉑類藥物治療間隔超過兩年的患者，給予鉑類+紫杉醇聯(lián)合化療，反應率可達到84%~94%，但隨著療程的增加，治療間歇或無鉑類藥物治療間隔期有逐漸縮短的趨勢，且鉑類藥物的累積毒性影響后繼治療；部分患者仍對鉑類藥物敏感，但累計的腎毒性和或骨髓功能障礙極大影響了鉑類藥物的再次使用；選用其他藥物治療，延長無鉑類藥物治療間隔期可使用鉑類藥物敏感性可得到部分恢復?？傊?，在復發(fā)性卵巢癌化療方案制定中，盡可能延長患者無鉑化療間歇期，尤其對于無鉑類藥物治療間隔期屆于六個月和兩年之間的，可根據(jù)患者的具體情況選擇其他二線化療藥物單劑或者聯(lián)合方案，延長無鉑間隔，提高再次使用鉑類藥物的有效性。十一、帶瘤生存也是很好的治療目標：隨著對惡性腫瘤研究的逐漸深入，對惡性腫瘤概念理解的逐漸深刻，惡性腫瘤會逐漸被視為類似于心腦血管疾病、糖尿病的慢性疾病對待，應用簡單的藥物、定期的檢查、保持良好的生活質(zhì)量、機體與腫瘤和平共處、長期共存也是針對復發(fā)性卵巢癌很好的治療目標。十二、 這是另外一個焦點問題， 就是復發(fā)性卵巢癌的治療時機 :主要圍繞缺乏臨床證據(jù)、缺乏影像學證據(jù)，僅以 CA125增高作為唯一腫瘤進展或腫瘤復發(fā)的患者是否需要治療、何時需要治療一直以來存在很大的差異。 這是一項隨機的臨床對照研究，發(fā)表在2000年ASCO會議上，它的目的就是研究僅有 CA125升高作為證據(jù)的復發(fā)性卵巢癌患者給予早期治療比較對根據(jù)傳統(tǒng)臨床指征判定的復發(fā)性卵巢癌患者進行治療是否獲益。因為現(xiàn)在在臨床上有的醫(yī)生見到 CA125增高了就給予治療，有的醫(yī)生是直到她出現(xiàn)臨床癥狀或出現(xiàn)了明顯的影像學證據(jù)才可以治療，它的入組標準是：組織學類型：是指上皮性卵巢癌、輸卵管癌或者原發(fā)性的腹膜癌；經(jīng)過以鉑類藥物為基礎的一線化療后CA125正常，腫瘤完全緩解；再有就是能夠保證正常的隨訪和常規(guī)的血化驗；再有一個就是非常重要的一點就是能夠保證不探究CA125的化驗結(jié)果并參與個人同意的生活質(zhì)量保證計劃；再有就是簽訂知情同意書。經(jīng)過上述的設計，它涉及到的患者是 1400例，但是CA125超過正常上限的兩倍以后，就開始隨機分組，一共有 259例患者隨機分組，分成兩組，一組就是 CA125開始升高就開始治療，這指的是早治療組；另一組就是當出現(xiàn)明顯的臨床癥狀或者是明顯的影像學證據(jù)以后，才開始治療的延遲治療組。兩組的情況無論從患者的年齡、從分期、從種類類型來說是非常相似，而且兩組的化療方案也非常相似，基本上都是以鉑類為主，一線化療方案。主要的評價指標就是總的生存期，次要的評價指標就是從：實驗開始到應用二線化療開始的時間；第二個次要目標就是從實驗開始到應用三線化療開始的時間；生活質(zhì)量。這個實驗的截止日期是 2009年的2月份。這張圖表就是反應總的生存期， 早治療和延遲治療在生存方面沒有明顯的區(qū)別。而早治療與延遲治療相比，更多的患者需要進行三線治療。再一個就是延遲治療可以推遲治療五個月。而早治療與延遲治療相比，生活質(zhì)量發(fā)生變化也更早，而且生活質(zhì)量不能因為早治療而得到改善。十三、 所以它有一個結(jié)論就是：1. 根據(jù)CA125的升高而開始的早期治療通常提早 4.8個月進入二線治療，提早4.6個月開始三線治療。而且早期治療并不會改善或提高總的生存期；再一個早期治療不會改善患者的生活質(zhì)量，反而使患者生活質(zhì)量提早進行下降。十四、那么根據(jù)這個臨床實驗應該如何影響臨床實踐呢？常規(guī)的CA125檢測并不能使早期卵巢癌復發(fā)的早期檢測獲益；再有即使CA125升高了，化療仍可推遲到卵巢癌復發(fā)的臨床跡象或臨床癥狀出現(xiàn)之后；患者在隨訪的時候?qū)A125的檢測方案應選擇充分知情，包括兩種方案；1） 常規(guī)檢測：2） 不常規(guī)檢測CA125水平，但是出現(xiàn)復發(fā)的癥狀或體征時應該及時檢測 CA125。十五、 總之：僅以CA125升高判斷卵巢癌早期復發(fā)不能使患者治療收益。再有即使CA125升高了，仍可等待出現(xiàn)臨床癥狀或跡象后再開始治療。十六、 但是另一方面，有些學者認為：雖然單純根據(jù) CA125升高就開始干預，可能會時機太早了，但是等到出現(xiàn)廣泛的復發(fā)灶時，再治療就可能太晚，所以為了選擇適宜的治療時機，提出了一些可能的適應癥 :不管CA125是否升高，出現(xiàn)癥狀和臨床或影像學檢查有復發(fā)的證據(jù)；再有就是無癥狀，CA125升高、臨床或影像學檢查提示復發(fā)灶超過2~3cm。出現(xiàn)癥狀，CA125升高，臨床或影像學檢查無復發(fā)的證據(jù)；系列測定CA125持續(xù)升高，除外其他CA125升高的原因。但是針對第四點，我們還是有一點疑問，就是CA125持續(xù)升高是在正常范圍內(nèi)持續(xù)升高，還是超過它的正常值以外的持續(xù)升高，持續(xù)升高到什么程度才開始治療，會不會與過早治療或者延遲治療有矛盾，目前也是存在著爭議。十七、另一個重要的問題就是針對復發(fā)性卵巢癌的手術(shù)治療，目前存在著一些問題：比如說缺乏有效的二線藥物，那么再次腫瘤細胞減滅術(shù)的意義是否很大；再次細胞腫瘤減滅術(shù)前是否行先期化療，目前尚有爭議；一種觀點認為先期化療可以提高二次手術(shù)的質(zhì)量并且改善預后；但是另一種觀點卻認為：先期化療可使患者體內(nèi)已經(jīng)存在的耐藥細胞在二次手術(shù)前有額外的生長時間相對于我們天津醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院的婦科腫瘤大夫來說，我們有自己的一些經(jīng)驗，在對患者復發(fā)性卵巢癌全面的評估以后，對可行再次手術(shù)者，一般我們先行1~2個療程的化療（不超過兩種方案），一方面，主要的目的是以期獲得有效的治療方案，用于術(shù)后的輔助化療，從而提高手術(shù)的效果和治療的有效率，另一方面，能夠提高手術(shù)的成功率，減少創(chuàng)傷，改善生活質(zhì)量，并且利于術(shù)后化療的完成，再者，對于手術(shù)的患者生存期可以根據(jù)術(shù)前的先期化療的效果進行有根據(jù)的評估，主旨目的就是延長患者的生存期。而對于無有效化療藥物輔助手術(shù)效果者，根據(jù)不同情況具體分析，旨在減輕患者的癥狀，緩解腸梗阻，改善患者的生活質(zhì)量，同時不給患者帶來嚴重的創(chuàng)傷者，予以手術(shù)。而對于無有效藥物輔助手術(shù)效果者，如果手術(shù)可能造成嚴重的創(chuàng)傷，嚴重影響了患者的生活質(zhì)量，那么放棄手術(shù)，選擇其他的治療方案。所以再次手術(shù)的目的就是：主要就是切除腫瘤；延長生存期；解除患者的癥狀；另外一個重要一點就是改善患者的生活質(zhì)量。十八、 有一些卵巢癌的臨床研究，評價手術(shù)對復發(fā)性卵巢癌的治療作用，其中DESKTOPⅠ是一個多中心研究的描述性分析； 它明確了適宜的終點； 建立了能夠預測可切除的積分標準。 DESKTOPⅡ的研究主要是預測評分標準的驗證；對復發(fā)性卵巢癌病人進行手術(shù)的選擇偏倚進行一個描述性的研究。

DESKTOPⅢ是一個前瞻性的隨機對照研究，主要是評價手術(shù)對復發(fā)性卵巢癌的作用。

DESKTOPⅠ主要是一個回顧性的多中心研究，它主要涉及的減瘤術(shù)治療的復發(fā)性卵巢癌治療病人的人數(shù)是

267例，它初診時的

FIGO分期是Ⅰ期和Ⅱ期的

30%，Ⅲ期和Ⅳ期的

70%。首次手術(shù)后殘余瘤沒有的是58%，有殘余瘤的是 42%。無瘤生存期小于六個月的是 13%，6~12個月的是24%，大于12個月是63%。術(shù)后進行鉑類為基礎的化療患者占的比例是47%。它的結(jié)果就非常令人驚喜，對于再一次手術(shù)后無殘余瘤的患者其中位的總體生存是45.2個月，而殘余瘤在1~10mm的中位總體生存是19。6個月，而殘余瘤大于1cm的，中位生存是19.7個月。十九、所以它得出一個結(jié)論就是對于復發(fā)性的卵巢癌，再次手術(shù)達到完全切除的患者可以得到生存獲益。再一個就是提出預測復發(fā)病灶手術(shù)完全切除可能的相關(guān)因素，包括：生活狀況的評分；初次治療時的 FIGO分期；首次手術(shù)后是否有病灶的殘留；腹水量≤500ml。二十、 這是DESKTOPⅡ的研究，它主要的目的就是對鉑類敏感型的復發(fā)性卵巢癌的患者完全切除的預測因素的驗證，是一項開放性的、前瞻性的、多中心的研究。2006年開始入組，2009年10月結(jié)束入組。這是它整個的實驗設計，就是有一部分病人隨機分成手術(shù)治療組，有一部分病人分成非手術(shù)治療組。 DESKTOPⅢ研究主要的目的就是研究總體生存率，它次要的目的是研究無進展生存期；生活質(zhì)量；完全切除率是否作為預后的因素；以及手術(shù)的并發(fā)癥。其中在所有的研究中，

16項研究中有

12項認為完全切除是最重要的手術(shù)終點，在這

16項中，包括

4個病例數(shù)超過100例的研究。后來又出現(xiàn)第五個 100例的研究，它的研究結(jié)果就是說如果你第二次手術(shù)后殘余病瘤＜5mm，那么它的患者的總生存期是非常滿意的，如果大于5mm那就不滿意了，如果你手術(shù)能做到無腫瘤殘余，那么它的效果會更好。二十一、 因此通過這幾個實驗提出再次細胞腫瘤減滅術(shù)的適應證 ,包括交界性的卵巢腫瘤復發(fā)；早期上皮性癌的復發(fā)；惡性生殖細胞和性索間質(zhì)腫瘤復發(fā)；殘余瘤或復發(fā)灶有完整切除的可能；而且首次治療后緩解時間＞ 6個月；有敏感的化療藥物可選擇，這我覺得是非常重要的；再一個就是良好的生活狀態(tài)。二十二、同時它也提出一些不考慮再次細胞腫瘤減滅術(shù)的情況：肝肺腎的多發(fā)轉(zhuǎn)移灶；肝門部位的大塊病灶；無法切除的腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；小腸細膜根部的多發(fā)轉(zhuǎn)移；大塊的橫隔轉(zhuǎn)移。二十三、另外一大塊就是存在爭議的問題，也是目前研究結(jié)果比較多的問題就是復發(fā)性卵巢癌的二線藥物治療。在選擇二線藥物治療的時候，應該考慮一些問題：比如說根據(jù)復發(fā)的類型選擇二線的化療方案；再一個就是停藥時間越長，患者對二線治療的反應會越好，預后也會越好；參考一線化療的療效；還有一個需要參考的因素就是患者的意愿和經(jīng)濟能力；同時需要考慮的因素就是再次腫瘤細胞減滅術(shù)的滿意度會影響二線化療的效果。針對復發(fā)性卵巢癌化療的目前的狀態(tài)，因為復發(fā)性卵巢癌化療目前有一個狀態(tài)，因為對于復發(fā)性卵巢癌的化療，到底是使用單藥化療還是聯(lián)合化療，到底是使用什么樣方案的化療，目前爭議很大。有一些針對復發(fā)性卵巢癌單藥化療的對照研究，我這里介紹一下，首先介紹是單藥方案。這是一個針對拓撲替康（和美新）和紫杉醇的對照研究，它涉及的患者是以鉑類為基礎的方案治療后復發(fā)的患者，例數(shù)是226例，它隨機分成兩組，一組就是和美新組，它的方案就是1.5mg/㎡，然后連用五天，21天重復，然后對照組是紫杉醇組，它的方法就是175mg/㎡，然后每21天重復。主要療效指標就是：緩解率、緩解時間、進展時間以及生存時間。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)和美新和紫杉醇的總緩解率分別為 20.5%和13.2%，看起來兩個是有差異，但是實際上兩組之間的結(jié)果沒有明顯的統(tǒng)計學上的差異。再有就是和美新組患者的中位進展時間和紫杉醇組相比時間更長， 這是有顯著差異的，而中位緩解持續(xù)時間和中位生存時間與紫杉醇組是相當?shù)?。另一個研究是拓撲替康對照阿霉素脂質(zhì)體，也就是凱萊，它涉及的患者也是卵巢癌，首次復發(fā)，Ⅲ ~Ⅳ期的患者，中位年齡是60歲左右，它將這些病人隨機分成兩組， 一組仍然是和美新 1.5mg/㎡，連用5天，也就是傳統(tǒng)的五天療法，它每個 21天重復。另外一組也就是凱萊，50mg/㎡，每28天重復。它的結(jié)果就是凱萊能夠明顯的降低復發(fā)性卵巢癌死亡風險18%，而對于鉑類敏感型的，它降低死亡風險達到 30%。而且總體人群的緩解率拓撲替康和脂質(zhì)體阿霉素緩解率無顯著性差異。毒性比較，它的結(jié)果是脂質(zhì)體阿霉素手足綜合癥和口腔炎出現(xiàn)的機率比較大，而和美新（拓撲替康）它的骨髓抑制、中性粒細胞減少、血小板減少出現(xiàn)的機率比較大。另外一項研究主要是針對脂質(zhì)體阿霉素對照吉西他濱，它也是實際將它分為兩組，它的脂質(zhì)體阿霉素是 40mg/㎡，間隔28天，而吉西他濱是 1000mg/㎡，第1、8、15這是我們臨床常用的，也是 28天重復。是一個Ⅲ期的、多中心的比較研究，它的主要終點就是腫瘤進展時間，次要終點就是總體的生存時間、反應率、安全性 /毒性、生活質(zhì)量。那么它的研究結(jié)果就是總有效率：凱萊組是 16%，而吉西他濱是 29%，但是沒有統(tǒng)計學的差異，也就是說它的治療效果是相似的，而且腫瘤的進展時間無差別，但總的生存期脂質(zhì)體阿霉素組要好于吉西他濱組；而生活質(zhì)量評分脂質(zhì)體阿霉素組顯著高于吉西他濱組。二十四、另外一個目前研究比較多的就是拓撲替康的每周療法，像我們剛才所說的，拓撲替康傳統(tǒng)的五天療法所帶來的3~4度的骨髓抑制會使我們臨床的婦科腫瘤醫(yī)生心驚膽戰(zhàn)，非常擔心，所以就限制了拓撲替康的臨床應用，所以目前針對拓撲替康的每周療法的研究結(jié)果是有異議的，而且拓撲替康周療對比傳統(tǒng)的五天療法治療耐藥復發(fā)卵巢癌的隨機對照多中心研究是一個比較TOWER的臨床研究。而拓撲替康周療有一些明顯的理論基礎，首先就是S期特異性藥物周期性重復用藥可能提高腫瘤殺傷作用，再一個就是延長暴露時間導致拓撲替康構(gòu)酶Ⅰ的水平同時降低，可能增加細胞的耐藥性，但是在撤除藥物七天以后，撲替康構(gòu)酶Ⅰ的水平可以恢復到接近基線的水平。這是一個回顧性的研究，拓撲替康構(gòu)周療治療鉑類耐藥的復發(fā)性卵巢癌，24例患者使用傳統(tǒng)五天療法，21例使用周療。它的結(jié)果就是說拓撲替康周療的血液學毒性相對五天傳統(tǒng)療法明顯降低，但是非血液性毒性相似。而另一個結(jié)果就是從緩解率來說，撲替康構(gòu)的周療和撲替康的五天療法沒有明顯的統(tǒng)計學差異，對于鉑類耐藥復發(fā)的卵巢癌患者，拓撲替康的傳統(tǒng)療法和拓撲替康總的緩解率10~15%。這是拓撲替康對比五天療法的隨機的對照的多中心研究，結(jié)果也是在2009年的ASCO會議上。它是一個前瞻性的隨機的多中心的Ⅱ期的臨床研究，周療80例，傳統(tǒng)療法76例，主要終點就是CR+PR。第二個終點就是臨床的獲益率，除了CR和PR以外，還包括一個腫瘤穩(wěn)定SD，它的次要終點就是總的生存期、腫瘤無進展生存期、毒性以及生活質(zhì)量。在TOWER試驗中，拓撲替康的周療和傳統(tǒng)的療法兩組在臨床獲益方面沒有明顯的差異，而TOWER試驗中，拓撲替康傳統(tǒng)的療法在總的緩解率包括CR+PR方面有高于周療的趨勢，但是沒有明顯的統(tǒng)計學差異。但是在整個的TOWER試驗中，它所有患者的中位生存時間，

CR的患者是

89.5周，PR的患者是

35.4周，而腫瘤穩(wěn)定的患者是39.4周，所以從TOWER試驗中可以得到一個結(jié)果，就是說腫瘤穩(wěn)定的患者在生存方面同樣獲益，因此在TOWER試驗中，仍以臨床獲益CR+PR+SD）作為評價藥物療效的標準之一。它的有效率從這個數(shù)據(jù)上來看，傳統(tǒng)療法要高于周療，但實際上是沒有統(tǒng)計學差異的。它的總的生存期也是相似的，腫瘤無進展生存期也是相似的，但是它3~4級的血液學毒性，拓撲替康的五天療法要明顯的高于拓撲替康的周療?？偨Y(jié)它的實驗有一個研究結(jié)果，就說：拓撲替康的周療以及拓撲替康的傳統(tǒng)療法均顯示出明顯的臨床療效；拓撲替康傳統(tǒng)療法的客觀緩解率及腫瘤無進展生存期高于每周療法，但是沒有統(tǒng)計學差異。如果把拓撲替康作為二線治療來說，它的腫瘤無進展生存期傳統(tǒng)療法要優(yōu)于每周療法，但是對于三線來說，二者是相當?shù)?。而且拓撲替康的每周療法和拓撲替康的傳統(tǒng)療法總體的生存率是相當?shù)模峭負涮婵抵墀煹难簩W毒性較拓撲替康的五天療法是顯著降低的，需要的支持治療更少。二十五、另一項研究主要是研究紫杉醇的周療，它的主要表現(xiàn)方法就是泰素80mg/㎡，連續(xù)三周，休息一周，至少兩個周期。這是不同的研究它的不同的研究結(jié)果，它們的有效率分別是25%、56%、25~56%。它的毒性主要表現(xiàn)為可耐受的神經(jīng)毒性。因此針對這個研究，它的研究結(jié)果就是泰素每周單藥治療對于前期接受多次治療的卵巢癌患者，不僅具有顯著的抗腫瘤活性（緩解率、 CA125水平），而且有明確的抗血管作用。二十六、 下面是針對聯(lián)合化療一些臨床實驗的介紹， 聯(lián)合方案主要包括 :紫杉醇聯(lián)合卡鉑；吉西他濱聯(lián)合卡鉑；脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)合卡鉑；和美新聯(lián)合卡鉑；這是一個紫杉醇聯(lián)合卡鉑的臨床研究，主要針對鉑類敏感的復發(fā)性卵巢癌，Ⅲ期隨機對照臨床實驗，它的一組就是泰素聯(lián)合卡鉑，另外一組就是鉑類不含泰素，包括卡鉑的單一治療或者順鉑的單一治療，或者是環(huán)磷酰胺和鉑類以及其他的