ARB大劑量臨床應(yīng)用與預(yù)后改善

ARBs與心血管保護(hù)－－

大劑量帶來(lái)更好預(yù)后改善從心內(nèi)科角度看科素亞100mg臨床應(yīng)用的必要性在新藥的研究過(guò)程中，藥物的療效和安全性均須仔細(xì)評(píng)價(jià):

I期臨床研究

耐受性試驗(yàn)

（<LD50的5%起始）

II期臨床研究

治療劑量選擇研究

（最大耐受劑量12.5%）

III-IV期臨床研究：不同臨床指征的劑量選擇研究

一種新藥的治療劑量是如何確定的?ARB降壓治療目前推薦使用的劑量氯沙坦50-100mg/d纈沙坦80-160mg/d

（2003，F(xiàn)DA批準(zhǔn)320mg/d）厄貝沙坦150-300mg/d替米沙坦40-80mg/d坎地沙坦8-16mg/d抗高血壓治療的臨床益處收縮－舒張期高血壓?jiǎn)渭兪湛s期高血壓危險(xiǎn)降低P危險(xiǎn)降低P死亡：所有原因－14%<0.01－13%0.02

心血管原因－21%<0.001－18%0.01

非心血管原因－1%NS致死和非致死性事件腦卒中－42%<0.001－30%<0.001

冠心病－14%<0.01－23%<0.001收縮壓降低10-12mmHg，或舒張壓降低4-6mmHgARBs單藥治療的降壓作用PaulR.Conliln,etalAmJHypertensions2000;13:418-426ARBs降壓幅度氯沙坦50~100mg＝-30.2/-16.6mmHg（LIFE）

坎地沙坦8~16mg＝-20.7/-10.8mmHg（SCOPE）纈沙坦80~160mg＝-15.2/-8.2mmHg（VALUE）厄貝沙坦150~300mg＝-20.0/-10.0mmHg

（IDNT）

ARBs：高血壓的轉(zhuǎn)歸LIFE:

相似的降壓效果061218243036424854研究月份405060708090100110120130140150160170180收縮亞舒張壓平均動(dòng)脈壓mmHg阿替洛爾145.4mmHg氯沙坦144.1mmHg阿替洛爾

80.9mmHg氯沙坦

81.3mmHgDahl?fBetalLancet2002;359:995-1003.阿替洛爾102.4mmHg氯沙坦

102.2mmHg0246810121416發(fā)生首次事件的患者比例(%)心血管病死亡、腦卒中和心肌梗死氯沙坦阿替洛爾LIFE:

主要復(fù)合終點(diǎn)研究月份0612182430364248546066氯沙坦(n)46054524446043924312424741894112404738971889901阿替洛爾(n)45884494441443494289420541354066399238211854876校正后危險(xiǎn)性下降 13.0%,p=0.021未校正危險(xiǎn)性下降 14.6%,p=0.009Dahl?fBetalLancet2002;359:995-1003.危險(xiǎn)病人數(shù)p<0.0001p<0.0001p=0.006LIFE:

不良反應(yīng)中止率阿替洛爾氯沙坦Dahl?fBetalLancet2002;359:995-1003.由于不良反應(yīng)退出研究的比例(%)所有不良反應(yīng)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)藥物不良反應(yīng)LIFE:小結(jié)在高血壓左心室肥厚患者長(zhǎng)期降壓治療中，氯沙坦組比阿替洛爾組主要復(fù)合終點(diǎn)(心血管病死亡、腦卒中和心肌梗死)減少13%(p=0.021)，腦卒中減少25%(p=0.001)。在糖尿病患者氯沙坦的治療益處更明顯，主要復(fù)合終點(diǎn)減少24.5%(p=0.031)。左心室肥厚消退氯沙坦組高于阿坦洛爾組。糖尿病新發(fā)生率氯沙坦組低于阿坦洛爾組。不良反應(yīng)中止率氯沙坦組低于阿坦洛爾組。LIFE:

終點(diǎn)時(shí)或隨訪終止時(shí)服用藥物患者數(shù)

氯沙坦

阿替洛爾

50mg 9%10%50mg含氫氯噻嗪在內(nèi)的其它治療*18%20%100mg含氫氯噻嗪在內(nèi)的其它治療*50%43%中斷研究 23%27%平均劑量 82mg79mg

*排除ACEIs,AIIAs,betablockers.Dahl?fBetalLancet2002;359:995-1003.ARBs：腎臟保護(hù)RENAAL*Compositeendpoint:doublingofbaselineserumcreatinineconcentration;end-stagerenaldisease;death.BrennerBMetal.NEnglJMed.2001;345:861-869.%WithEvent%WithEventMonthsMonthsRiskreduction22%P=0.008Riskreduction16%P=0.024TimetoCompositeEndpoint*PlaceboPlaceboLosartanPer-ProtocolAnalysisITTAnalysisLosartanRENAAL20151050012243648PlaceboLosartan%WithEventMonthsBrennerBMetal.NEnglJMed.2001;345:861-869.Riskreduction32%P=0.005FirstHospitalizationforHeartFailure100mgQDLosartan*n=751%71*Patientswhotookthedosemorethan50%ofthetime.BrennerBMetalNewEnglJMed2001;345(12):861-869.RENAAL

DoseofLosartanThedailydoseoflosartanrangedfrom50-100mg入選RENAAL試驗(yàn)的病人分布

n=1513歐洲19%拉丁美洲18%北美洲46%亞洲17%主要試驗(yàn)終點(diǎn)

(Scr加倍/終末腎衰竭/死亡)DiabetesCare2004,27(4):874-879危險(xiǎn)性下降:35%P＝0.02治療意向分析主要試驗(yàn)終點(diǎn)

(Scr加倍或終末腎衰竭）危險(xiǎn)性下降:36%P＝0.034DiabetesCare2004,27(4):874-879主要試驗(yàn)終點(diǎn)

(終末腎衰竭）危險(xiǎn)性下降:38%P＝0.079DiabetesCare2004,27(4):874-879主要試驗(yàn)終點(diǎn)

(終末腎衰竭或死亡）危險(xiǎn)性下降:34%P＝0.055DiabetesCare2004,27(4):874-879次要試驗(yàn)終點(diǎn)（尿蛋白變化）減少47％P<0.001DiabetesCare2004,27(4):874-879亞裔人群與西方人群對(duì)氯沙坦冶療得益情況比較

亞洲人群西方人群主要終奌事件下降-35%-22%終末腎衰-38%-28%腎衰或死亡-34%-20%旦白尿減少-47%-35%腎病進(jìn)展-30.7%-18%心血管死亡及患病率無(wú)差異RENAAL及其亞洲人群亞組顯示：

（1）對(duì)糖尿病腎病患者，較大劑量的ARBs能獲得比較小劑量更大的臨床轉(zhuǎn)歸改善

（2）氯沙坦被證明更適合亞洲人群，可帶來(lái)更多益處

ARBs：心臟保護(hù)逆轉(zhuǎn)左心室肥厚治療心肌梗死治療心力衰竭預(yù)防心房顫動(dòng)Losartan(n)2744250424322390234423011285Captopril(n)2733253424632423237423291309Month612182430360510152025事件率

(%)氯沙坦(n=499events)卡托普利(n=447events)RelativeRisk=1.13(0.99to1.28);P=0.0690DicksteinKetal.Lancet.2002;360:752-60.OPTIMAAL:所有原因的死亡OPTIMAAL:結(jié)論問(wèn)題：Losartan劑量不足？氯沙坦50mg/天并不比卡托普利150mg/天占優(yōu)勢(shì)

ACEI仍是有并發(fā)癥的急性心梗患者的一線治療氯沙坦與卡托普利均對(duì)急性心肌梗死患者有益VILIANT：三組間死亡率相似PfefferMAetal.NEngJMed2003;349(20):1893-1906.051015202530ValsartanComboCaptopril%ofpatients19.9%19.3%19.5%Pfeffer,McMurray,Velazquez,etal.NEnglJMed2003;349纈沙坦+卡托普利VS.卡托普利:危險(xiǎn)比=0.98；P=0.726卡托普利00.050.10.150.20.250.3061218243036月纈沙坦VS.卡托普利:危險(xiǎn)比=1.00；P=0.982

纈沙坦卡托普利+纈沙坦VALIANT研究主要終點(diǎn)：總死亡率總死亡率OffDrug0%15%30%16122036MonthTargetDose0%30%60%Valsartan

247mgCaptopril

117mgmeandoseat1year=

Valsartan+Captopril

116mg107mgStudyDrugUse纈沙坦可降低心肌梗死高?；颊咚劳雎蔬_(dá)25%死亡率危險(xiǎn)比利于有效藥物利于安慰劑Pfeffer,McMurray,Velazquez,etal.NEnglJMed2003;3490.512三項(xiàng)研究的聯(lián)合死亡率TRACESAVEAIREVALIANT(歸因分析)纈沙坦可保留卡托普利99.6%的生存利益25%VALIANTvsOPTIMAALVALIANT研究結(jié)果顯示：纈沙坦160mgbid（4倍于推薦的起始劑量）治療獲得了比OPTIMAAL研究中氯沙坦50mgqd（推薦起始劑量）更好臨床轉(zhuǎn)歸改善.

藥物劑量和治療力度的差異可能是VILIANT研究與OPTIMAAL研究結(jié)果差異主要原因之一ARBs：心臟保護(hù)逆轉(zhuǎn)左心室肥厚治療心肌梗死治療心力衰竭預(yù)防心房顫動(dòng)

ELITEIIPittB,etal.Lancet.2000;355:1582-1587.所有原因的死亡Probabilityofsurvival所有原因的死亡或住院Event-freeprobability猝死或復(fù)蘇成功的心臟驟停Event-freeprobability0100200400300500600700Follow-up(days)p=0.16p=0.08p=0.18卡托普利氯沙坦1.00.80.60.40.20.01.00.80.60.40.201.00.80.60.40.20研究目的:

氯沙坦比卡托普利優(yōu)越主要終點(diǎn):

所有原因的死亡次要終點(diǎn):

猝死;所有原因的死亡和因心力衰竭住院隨機(jī)分組: 3152未用ACE抑制劑的患者

>65歲,NYHAII-IV,EF<40%

氯沙坦：50mgqd(n=1578) 卡托普利：50mgtid(n=1574)隨訪:

至發(fā)生510死亡事件AdaptedfromPittBetalLancet2000;355:1582-1587andDataonfile,MSD.ELITEII結(jié)論

對(duì)收縮性心力衰竭患者中:氯沙坦與卡托普利相比，對(duì)以下轉(zhuǎn)歸終點(diǎn)的影響無(wú)顯著差異:所有原因的死亡(主要終點(diǎn))心臟性猝死/復(fù)蘇成功的心臟驟停的聯(lián)合終點(diǎn)(次要終點(diǎn))所有原因的死亡/所有原因住院的聯(lián)合終點(diǎn)死亡、住院、因心力衰竭加重而中止研究氯沙坦的耐受性優(yōu)于卡托普利，因藥物不良反應(yīng)退出研究者氯沙坦組顯著少于卡托普利組(p<0.001).ELITEII研究提示:

Losartan50mgqd劑量不足

較大劑量的ARB可能對(duì)心力衰竭患者提供更大的轉(zhuǎn)歸獲益ScreenOpentitrationFollow-upLosartan150mgqdLosartan50mgqd2weeksLosartan12.5mg-25mgqdRandomizationLosartan100mgqdLosartan50mgqd**Shamtitration1week1week##patientsalreadyonAIIAmayskipopenlabelrun-inperiod(1week)Losartan150mgqdHEAAL研究Losartan50mgqdLosartan50mgqd*ARBs臨床試驗(yàn)(