生物藥劑學與藥代動力學藥物代謝2015

第四物物代DRUG第四物物代DRUG中山大學藥學藥物代謝與藥動1本章要本章要。2一指藥物在一指藥物在體內(nèi)所經(jīng)歷的化學結(jié)構(gòu)變化或生物轉(zhuǎn)3藥代謝產(chǎn)丙咪去甲丙咪非那西對乙酰氨基羥氫藥代謝產(chǎn)丙咪去甲丙咪非那西對乙酰氨基羥氫舒林舒林酸甲基硫化-6-葡萄糖醛酸結(jié)合硝酸異山梨5-單硝酸異山梨5第二藥物代謝反應的類第二藥物代謝反應的類Ⅰ相eIⅠ相eItimetalim化，還原相反應（Ⅱ相反應（phaseII相反應Ⅲ相反應→→→→7代phase代phase89900（1）飽和烴氧化反（1）飽和烴氧化反烴在體內(nèi)的ω-氧化產(chǎn)物為1-醇，ω-1氧化產(chǎn)物為RRCH2ROOOOOOSSCCNNNNHHHHOOOOOOSSCCNNNNHHHH（2）環(huán)氧化反應（烯烴氧化毒素B1在體內(nèi)經(jīng)環(huán)氧化反應可形毒素B1-環(huán)氧化物。此種環(huán)氧化物（2）環(huán)氧化反應（烯烴氧化毒素B1在體內(nèi)經(jīng)環(huán)氧化反應可形毒素B1-環(huán)氧化物。此種環(huán)氧化物性質(zhì)并不穩(wěn)定，可形成11種羥化物，將與DNA。OOOOOOOOOOO（3）芳香族羥化反（3）芳香族羥化反或HHNNNN苯乙雙為HHNNNN苯乙雙為什么均屬于雙胍類降糖藥，苯乙雙胍已經(jīng)被退市而二甲雙胍則被作為一線首選治療II物在臨床使用的NNNNOOOOHHNNNNOOOOHHN-氧化反所以也稱為N-羥化反。，N-氧化反所以也稱為N-羥化反。，經(jīng)N-羥化后才具2-乙酰氨基芴，經(jīng)N-羥化形成近致病物羥基-NCNCHO2-乙酰氨基芴，經(jīng)N-羥化形成近致病物羥基-NCNCHO（5）脫烴反應（氧化脫烷基反應醚、（5）脫烴反應（氧化脫烷基反應醚、硫醚以及有機含氮化合物，分子中含有N、S或O原相連的烷基，根據(jù)反應發(fā)生的位置不同，可分N-脫烴應、O-脫烴反應和S-脫烴反應HNHNOO撲熱息非那西NNHNN去NNHNN去（6）雜原子（N、S）本身HNHN（6）雜原子（N、S）本身HNHNSSONNNN（7）脫硫反含有C=S雙鍵或P=S雙鍵的藥物在體內(nèi)微粒體氧化酶系的C=O或P=O，稱作脫硫。例如反應形成對氧磷。硫噴妥(Thiopental)妥S （7）脫硫反含有C=S雙鍵或P=S雙鍵的藥物在體內(nèi)微粒體氧化酶系的C=O或P=O，稱作脫硫。例如反應形成對氧磷。硫噴妥(Thiopental)妥S O PPOO對OONH SNHC2HC2HCH3CHONHNHCH3OCH3O硫噴妥戊妥（8）氧化脫氨基反胺。 NHC +2R2（8）氧化脫氨基反胺。 NHC +2R2 O二、還R-N=N-R’R- ’二、還R-N=N-R’R- ’-R-NO2R-NOR-NH-OHR-R-CHOR-CH2-R-S-S-R’R-SH＋R’-SR-SO-R’R-S-三、水水解反應主要類類反應例R-COOR’→R-酯水，度冷R-酰胺水水楊酰三、水水解反應主要類類反應例R-COOR’→R-酯水，度冷R-酰胺水水楊酰異煙酰肼水R-腈水phaseII(一)葡糖醛酸結(jié)合這是哺乳動物中最重要的結(jié)合反應（二）酸結(jié)合（二）酸結(jié)合（次要：內(nèi)源性物質(zhì)占能與硫酸結(jié)合也能與葡糖醛酸更強結(jié)（三）乙?；痟ionehione細胞→壞死,致痛,致突變,致畸,血液紊親電子成分+GSH→N-乙酰半胱氨酸結(jié)合尿排出←親親酯→膽汁排谷胱甘肽結(jié)合對解毒具有重要意義（五）甲基化l（五）甲基化l生成物極性小,水溶性低,穩(wěn)定,排泄可分為N-甲基化、O-甲基化、S-甲基化其中N-甲基化在生理過程中具有重要意義，例如甲腎上腺素甲基化后轉(zhuǎn)化為腎上腺對于藥物代謝不重要，除對于一些內(nèi)源性物質(zhì)生極為重要外，對內(nèi)源性胺的失活也有重要意義（六）氨基酸（六）氨基酸結(jié)（Aminoacid其他氨基酸也參與:鳥氨酸,精氨酸,絲氨由于體內(nèi)可供利用的氨基酸有限，因此這些代謝途徑在體上并不很重要第三藥物代謝第三藥物代謝酶和代謝部(一)(一)：特異性不強，催化反應需O2和RH+H+H++O2ROH+++(二)(二)二、藥物代謝的部二、藥物代謝的部(一(P450廣泛分布于肝、(一(P450廣泛分布于肝、腎、腦、皮膚、肺、胃腸道組。肝：氧化為消化道(小腸為主)：乙?；ㄏ鼙谀c道菌群：膽汁排泄藥，還原、水解、乙?；?、硫酸、脫烴脫C02形成亞硝腎：P-450，葡糖醛酸-S-轉(zhuǎn)移滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)藥酶量高，粗面內(nèi)滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)藥酶量高，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在蛋白中有重作微粒體:Ⅰ相反應、葡糖醛酸化、甲基線粒體：脫氨基氧化、氨基酸結(jié)合等反溶酶體：酯類水細胞可溶部分：谷胱甘肽結(jié)硫酸結(jié)乙酰醇醛氧化反PhaseCytochromeP450monooxygenase（P450酶，加單氧酶PhaseCytochromeP450monooxygenase（P450酶，加單氧酶de乙醛加氧酶onoamine單胺氧化酶Epoxidehydrolase（環(huán)氧化物水解酶terase（非特異性酯酶Alcoholdehydrogenase（乙醇脫氫酶PhaseD-glucuronicacidtransferase葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶PhaseD-glucuronicacidtransferase葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶Sulphatetransferase硫酸轉(zhuǎn)移酶CatecholO-methyltransferaseO-甲基轉(zhuǎn)移酶etransferase谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶specificNandOmethyltransferase非特異性N細胞色素P450（cytochromeP450，細胞色素P450（cytochromeP450，CYP）酶系的組又稱加單氧酶和33：氨基酸同源性：氨基酸同源性亞細胞色素P450依賴性混合細胞色素P450依賴性混合功能氧化反參與反應的重要物質(zhì)細胞色素P450、H-細胞P450還原酶、H（蛋型煙酰胺嘌呤二核苷酸磷酸，又稱輔酶II）、分子氧、（flavoprotein）、非血紅素鐵蛋白2+代謝中的份P450在人代謝中的份P450在人肝中表達的份CYP2D6約占CYP2C9約占CYP1A2約占CYP2A6約占CYP2C19約占小腸、腦、皮膚、結(jié)腸、胎盤、、、肪……含小腸、腦、皮膚、結(jié)腸、胎盤、、、肪……含一定肝微粒體的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，線粒體核糖體，過氧化物基體，細胞核膜，游種族差異差命反映其種族命反映其種族超內(nèi)的進化關(guān)系氨基酸同源性大于40%的視為同，CYP(CytochromeP450之縮寫）后標一數(shù)字，CYP2族后加一大寫母，如CYP2D。每一亞族中的單個P450酶，則在后面再加一數(shù)字，CYP2D6主要有CYP1，CYP2，CYP3三。及亞亞分子種 及亞亞分子種 P450與藥物代主要被CYP1A2代謝的藥物（底物氯氮黃嘌呤抗藥茶堿普羅帕美西抗心律失常氯抗抑郁丙咪氯肌P450與藥物代主要被CYP1A2代謝的藥物（底物氯氮黃嘌呤抗藥茶堿普羅帕美西抗心律失常氯抗抑郁丙咪氯肌松氟他克膽堿脂酶抑制乙瓊抗炎鎮(zhèn)痛非那西其華法羅哌卡乙基主要被CYP2C9代謝的藥物（底物抗炎鎮(zhèn)痛吡羅昔康芬吲哚美辛氟抗癲癇藥抗凝其主要被CYP2C9代謝的藥物（底物抗炎鎮(zhèn)痛吡羅昔康芬吲哚美辛氟抗癲癇藥抗凝其屈抗驚厥抗?jié)儕W美拉唑抗抑郁嗪抗瘧其硫利噠 華法抗驚厥抗?jié)儕W美拉唑抗抑郁嗪抗瘧其硫利噠 華法 主要被CYP2D6代謝的藥物（底物普羅帕酮美西律氟卡尼β阻滯美 噻 主要被CYP2D6代謝的藥物（底物普羅帕酮美西律氟卡尼β阻滯美 噻 抗高血壓 鎮(zhèn)痛羥考酮可待因雙氫可待因 主要被CYP2D6代謝的藥物（底物抗利培酮硫利噠 氯丙 氟呱啶抗抑郁氯 去 主要被CYP2D6代謝的藥物（底物抗利培酮硫利噠 氯丙 氟呱啶抗抑郁氯 去 氟西汀汀西林 酮文 其右美沙芬、乙 、吲 他克林弱、 林、苯乙雙胍 瓊 主要被CYP2E1代謝的藥物（底物氟烷異氟烷七氟烷全肌松黃嘌呤抗驚厥主要被CYP2E1代謝的藥物（底物氟烷異氟烷七氟烷全肌松黃嘌呤抗驚厥其主要被CYP3A4代謝的藥物（底物鎮(zhèn)痛對乙酰氨基抗生霉素酮康唑依曲康唑抗真菌藥抗組織胺主要被CYP3A4代謝的藥物（底物鎮(zhèn)痛對乙酰氨基抗生霉素酮康唑依曲康唑抗真菌藥抗組織胺主要被CYP3A4代謝的藥物（底物鈣拮抗 地免疫抑抗心失常抗抑郁主要被CYP3A4代謝的藥物（底物鈣拮抗 地免疫抑抗心失?？挂钟敉?主要被CYP3A4代謝的藥物（底物抗驚厥乙琥胺調(diào)血脂主要被CYP3A4代謝的藥物（底物抗驚厥乙琥胺調(diào)血脂（普伐他汀、苯 、非 不被CYP3A4代謝抗腫瘤激素 酮龍主要被CYP3A4代謝的藥物（底物 茚地那韋（主要利托那韋（主要那韋（主要齊多夫定（主要其主要被CYP3A4代謝的藥物（底物 茚地那韋（主要利托那韋（主要那韋（主要齊多夫定（主要其瓊西對乙酰氨基酚(弱瓊第四影響藥物代謝第四影響藥物代謝部原用藥方案：10-20mg口服，5mgivivpo二、給藥劑量和劑型對藥物代謝二、給藥劑量和劑型對藥物代謝的影1平均血漿濃服藥天劑(平均血漿濃服藥天劑(g/d阿司匹水楊酰甘氨14789--2口服不同劑型水楊酰胺1g劑型(劑量2口服不同劑型水楊酰胺1g劑型(劑量三、藥物的光學異構(gòu)特性對三、藥物的光學異構(gòu)特性對藥物代謝的影S2.1376消除四、酶抑四、酶抑制和誘導作用對藥物代謝的影誘導（induction）,誘導劑抑制(inhibition),抑制劑P450酶的誘導劑和抑制分誘導抑制3—甲基膽妥 P450酶的誘導劑和抑制分誘導抑制3—甲基膽妥 1（N芐氨基）苯并三22-氨-23,24聯(lián)去甲5-膽烯-3βP450酶的誘導劑和抑制分誘導抑制妥特唑汀P450酶的誘導劑和抑制分誘導抑制妥特唑汀P450酶的誘導劑和抑制分誘導抑制17α地松美P450酶的誘導劑和抑制分誘導抑制