第二篇藥物代謝動力學(xué)課件

第二章藥物代謝動力學(xué)第二章藥物代謝動力學(xué)學(xué)習(xí)要求掌握藥物代謝動力學(xué)、吸收、分布、代謝、排泄及各藥物代謝動力學(xué)參數(shù)的概念。掌握一級動力學(xué)、零級動力學(xué)的特點(diǎn)。熟悉藥物主動轉(zhuǎn)運(yùn)和被動轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)、熟悉血漿蛋白結(jié)合的臨床意義。了解房室模型的概念及米-曼式速率過程學(xué)習(xí)要求掌握藥物代謝動力學(xué)、吸收、分布、代謝、排泄及各藥物代藥物代謝動力學(xué)(pharmacokinetics)簡稱藥代動力學(xué)，藥動學(xué)，是研究藥物在體內(nèi)變化規(guī)律的一門學(xué)科。藥物的體內(nèi)過程

藥物在體內(nèi)隨時(shí)間變化的速率過程藥物代謝動力學(xué)(pharmacokinetics)簡稱藥代動第一節(jié)藥物的體內(nèi)過程藥物從進(jìn)入機(jī)體至離開機(jī)體，可分為四個(gè)過程：吸收

Absorption分布

Distribution代謝

Metabolism排泄

Excretion

簡稱ADME過程第一節(jié)藥物的體內(nèi)過程藥物從進(jìn)入機(jī)體至離開機(jī)體，可分為四個(gè)過一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)及轉(zhuǎn)運(yùn)體

（一）藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式簡單擴(kuò)散易化擴(kuò)散原發(fā)性主動轉(zhuǎn)運(yùn)繼發(fā)性主動轉(zhuǎn)運(yùn)胞飲胞吐轉(zhuǎn)運(yùn)方式被動轉(zhuǎn)運(yùn)主動轉(zhuǎn)運(yùn)

膜動轉(zhuǎn)運(yùn)一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)及轉(zhuǎn)運(yùn)體

（一）藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式簡單擴(kuò)散原發(fā)1.被動轉(zhuǎn)運(yùn)定義：藥物借助細(xì)胞膜兩側(cè)存在的藥物濃度梯度或電位差，從高濃度向低濃度側(cè)擴(kuò)散。特點(diǎn)：順濃度差、不消耗能量分類：載體飽和現(xiàn)象競爭性（1）簡單擴(kuò)散不需要無無（2）異化擴(kuò)散需要有有1.被動轉(zhuǎn)運(yùn)定義：藥物借助細(xì)胞膜兩側(cè)存在的藥物濃度梯度或電影響簡單擴(kuò)散的因素濃度差脂溶性解離度：離子障的概念pH值

脂溶擴(kuò)散

水溶擴(kuò)散生物膜影響簡單擴(kuò)散的因素濃度差脂溶擴(kuò)散水溶擴(kuò)散生弱酸或弱堿藥物的解離

Handerson-Hasselbalch公式以弱酸藥物為例HAH+Ka+A-[HA]Ka=[A-][H+]當(dāng)pH=pKa時(shí)，[HA]=[A-]10pH-pKa=[HA][A-]log[HA][A-]pKa=pHpKa即弱酸性或弱堿性藥物在50%解離時(shí)的溶液pH值。弱酸或弱堿藥物的解離Handerson-Hasse

例：丙磺舒的pKa=3.4

胃液pH=1.4血液pH=7.4=101.4-3.4=[離子型][非離子型]1001[離子型][非離子型]=10000110pH-pKa=[離子型][非離子型][離子型][非離子型]107.4-3.4=[離子型][非離子型]10pH-pKa=[離子型][非離子型]例：丙磺舒的pKa=3.4外內(nèi)簡單擴(kuò)散易化擴(kuò)散（載體）易化擴(kuò)散（通道）外內(nèi)簡單擴(kuò)散易化擴(kuò)散（載體）易化擴(kuò)散（通道）2.主動轉(zhuǎn)運(yùn)定義：藥物從低濃度一側(cè)跨膜向高濃度一側(cè)的轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)：消耗能量需要載體有飽和現(xiàn)象有競爭性抑制現(xiàn)象2.主動轉(zhuǎn)運(yùn)定義：藥物從低濃度一側(cè)跨膜向高濃度一側(cè)的轉(zhuǎn)運(yùn)3.膜動轉(zhuǎn)運(yùn)

1.胞飲（pinocytosis）2.胞吐（exocytosis）3.膜動轉(zhuǎn)運(yùn)1.胞飲（pinocytosis）（二）藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體（主動轉(zhuǎn)運(yùn)）是跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，藥物載體的一種。分為：攝取性轉(zhuǎn)運(yùn)體：促進(jìn)吸收，如小腸的寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)體外排性轉(zhuǎn)運(yùn)體：排出藥物,限制吸收，如P-gp（p-糖蛋白）（二）藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體（主動轉(zhuǎn)運(yùn)）是跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，藥物載體的一種。

吸收Absorption定義：藥物由給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程影響因素：藥物理化性質(zhì)，給藥途徑，劑型，吸收部位的血流量等二、藥物的吸收及給藥途徑吸收Absorption定義：藥物由給藥部位進(jìn)入血液循藥物的理化性質(zhì)脂溶性解離度分子量藥物的理化性質(zhì)給藥途徑吸入>腹腔注射>舌下>肌注>皮下>口服>直腸給藥>皮膚給藥首過效應(yīng)（含義？）給藥途徑首過效應(yīng)三、藥物的分布及藥物與血漿蛋白結(jié)合

定義：藥物吸收后隨血液循環(huán)到達(dá)各組織器官的過程。藥物的分布Distribution三、藥物的分布及藥物與血漿蛋白結(jié)合定義：藥物吸收后隨血液影響分布的因素1與血漿蛋白結(jié)合2細(xì)胞膜屏障3其他血腦屏障(bloodbrainbarrier)胎盤屏障(placentalbarrier)血眼屏障(bloodeyebarrier)影響分布的因素1與血漿蛋白結(jié)合2細(xì)胞膜屏障3其他血腦屏障(b與血漿蛋白的結(jié)合白蛋白、α1-酸性糖蛋白、脂蛋白等。游離型（freedrug）結(jié)合型（bounddrug）發(fā)揮藥理作用跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)代謝排泄暫時(shí)的貯庫動態(tài)平衡

臨床意義？飽和性競爭抑制疾病的影響與血漿蛋白的結(jié)合白蛋白、α1-酸性糖蛋白、脂蛋白等。游離型結(jié)血腦屏障定義：是指血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的血漿與腦細(xì)胞外液間的屏障和由脈絡(luò)叢形成的血漿與腦脊液間的屏障血腦屏障定義：是指血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的血漿與腦細(xì)胞外液四、藥物的代謝定義：藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變，也稱生物轉(zhuǎn)化發(fā)生部位：肝臟，小腸，腎，肺等四、藥物的代謝定義：藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變，也稱生物1.代謝的方式與步驟I相反應(yīng)氧化還原水解II相反應(yīng)結(jié)合：葡萄糖醛酸結(jié)合，硫酸結(jié)合，乙?；谆入赘孰慕Y(jié)合。。。結(jié)果：活化or失活1.代謝的方式與步驟I相反應(yīng)2.代謝部位及其催化酶代謝部位：肝（主要）酶：專一性酶：膽堿酯酶，單胺氧化酶非專一性酶：肝臟微粒體細(xì)胞色素P450系統(tǒng)，(細(xì)胞色素P450，CYP)2.代謝部位及其催化酶代謝部位：肝（主要）CYP的特點(diǎn)選擇性低變異性較大⑴⑵CYP的特點(diǎn)選擇性低變異性較大⑴⑵3.代謝的影響因素遺傳因素環(huán)境因素：酶的誘導(dǎo)與抑制生理因素與營養(yǎng)狀態(tài)病理因素3.代謝的影響因素遺傳因素五、藥物的消除定義：藥物及其代謝物通過消除器官被排出體外的過程。消除器官：腎臟（主要），等五、藥物的消除定義：藥物及其代謝物通過消除器官被排出體外的過

腎小球?yàn)V過

腎小管分泌腎小管重吸收競爭分泌系統(tǒng)腎消除腎小球?yàn)V過腎小管分泌腎小管重吸收競爭分泌系統(tǒng)腎消

弱酸性藥物

弱堿性藥物

阿司匹林

嗎啡頭孢噻啶

哌替啶呋塞米

氨苯蝶啶青霉素

多巴胺

噻嗪類利尿藥丙磺舒

一些由腎小管主動分泌排泄的弱酸性藥物和弱堿性藥物弱酸性藥物膽汁消除某些藥物經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化為極性較強(qiáng)的水溶性代謝產(chǎn)物，也可自膽汁消除。肝腸循環(huán)：經(jīng)門靜脈、肝臟重新進(jìn)入體循環(huán)的反復(fù)循環(huán)過程稱為肝腸循環(huán)。膽汁消除某些藥物經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化為極性較強(qiáng)的水溶性代謝產(chǎn)物，也可自第二節(jié)藥物的速率過程第二節(jié)藥物的速率過程一、藥動學(xué)基本原理（一）藥動學(xué)模型開放性一室模型開放性二室模型2022/12/1531一、藥動學(xué)基本原理（一）藥動學(xué)模型2022/12/1231（二）消除速率過程一級動力學(xué)過程，又稱一級速率過程=KeCdCdtlogCt=

Ke2.303logC0－tt0血藥濃度logCke斜率=－2.303（二）消除速率過程一級動力學(xué)過程，又稱一級速率過程=2.零級動力學(xué)過程，又稱零級速率過程=－K0C0dCdtCt=C0–k0t=

－

K02.零級動力學(xué)過程，又稱零級速率過程=－K0C0dCdtC血藥濃度C0213t40零級動力學(xué)消除時(shí)量曲線t血藥濃度logC0血藥濃度C0213t40零級動力學(xué)消除時(shí)量曲線t血藥濃度l3.米-曼速率=dCdtKm+CVmax

?C當(dāng)Km＞＞C時(shí)，則?CVmaxdCdt=Km當(dāng)C

＞＞Km時(shí)，則dCdt=VmaxdC／dt=-kedC／dt=-keCCt=C0-ketMichaelis-Menten方程ke3.米-曼速率=dCdtKm+CVmax?C當(dāng)Km＞＞=dCdtKm+CVmax

?C當(dāng)Km＞＞C時(shí)，則?CVmaxdCdt=Km當(dāng)C

＞＞Km時(shí)，則dCdt=VmaxMichaelis-Menten方程=dCdtKm+CVmax?C當(dāng)Km＞＞C時(shí)，則?二、藥動學(xué)參數(shù)（一）半衰期,t1/2血漿藥物濃度降低一半所需的時(shí)間一級動力學(xué)消除的藥物，零級動力學(xué)消除的藥物，二、藥動學(xué)參數(shù)（一）半衰期,t1/2（二）表觀分布容積,Vd體內(nèi)藥物總量按血漿濃度推算所需的體液總?cè)莘eVd=D(體內(nèi)藥物總量，mg)C(血漿藥物濃度，mg/L)（二）表觀分布容積,Vd體內(nèi)藥物總量按血漿濃度推算所需的體時(shí)間（h）血藥濃度（%）（三）血藥濃度-時(shí)間曲線下面積，AUC時(shí)間（h）血（三）血藥濃度-時(shí)間曲線下面積，AUC第二篇藥物代謝動力學(xué)課件（四）

生物利用度F藥物進(jìn)入血液循環(huán)的程度和速度

AUC（靜脈注射,iv）

AUC（血管外給藥,ev）

×100%絕對生物利用度：F

=AUC（標(biāo)準(zhǔn)制劑）

AUC（受試制劑）

×100%相對生物利用度：F'=（四）生物利用度F藥物進(jìn)入血液循環(huán)的程度和速度（五）總體清除率，CLtot體內(nèi)諸器官在單位時(shí)間內(nèi)清除藥物的血漿容積，即單位時(shí)間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除：計(jì)算式：CLtot=Vd·Ke=D/AUC（五）總體清除率，CLtot體內(nèi)諸器官在單位時(shí)間內(nèi)清除藥物（六）穩(wěn)態(tài)血藥濃度與平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度隨著給藥次數(shù)增加，體內(nèi)總藥量的蓄積率逐漸減慢，直至在給藥間隔內(nèi)消除的藥量等于給藥劑量，從而達(dá)到平衡，這時(shí)的血藥濃度成為穩(wěn)態(tài)血藥濃度。CSS,又稱坪值（六）穩(wěn)態(tài)血藥濃度與平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度隨著給藥次數(shù)增加，體內(nèi)總A型題1.對弱酸性藥物來說如果使尿中A.pH降低,則藥物的解離度小,重吸收少,排泄增快B.pH降低,則藥物的解離度大,重吸收多,排泄減慢C.pH升高,則藥物的解離度大,重吸收少,排泄增快D.pH升高,則藥物的解離度大,重吸收多,排泄減慢E.pH升高,則藥物的解離度小,重吸收多,排泄減慢

2.以一級動力學(xué)消除的藥物A.半衰期不固定B.半衰期隨血濃度而改變C.半衰期延長D.半衰期縮短E.半衰期不因初始濃度的高低而改變答案答案A型題1.對弱酸性藥物來說如果使尿中2.以一級動力學(xué)消除的藥3.首過消除影響藥物的A.作用強(qiáng)度B.持續(xù)時(shí)間C.肝內(nèi)代謝D.藥物消除E.腎臟排泄

4.藥物零級動力學(xué)消除是指A.藥物消除速度與吸收速度相等B.血漿濃度達(dá)到穩(wěn)定水平C.單位時(shí)間消除恒定量的藥物D.單位時(shí)間消除恒定比值的藥物E.藥物完全消除到零答案答案3.首過消除影響藥物的4.藥物零級動力學(xué)消除是指答案答案5.舌下給藥的特點(diǎn)是A.經(jīng)首過效應(yīng)影響藥效B.不經(jīng)首過效應(yīng),顯效較快C.給藥量不受限制D.脂溶性低的藥物吸收快E.吸收量比口服多6.表觀分布容積（Vd）為2L/kg者，表示藥物分布于A.血漿B.細(xì)胞外液C.細(xì)胞內(nèi)D.脂肪組織中E.集中于某一器官答案答案5.舌下給藥的特點(diǎn)是6.表觀分布容積（Vd）為2L/kg者，7.如果給藥間隔時(shí)間不變而增加藥物劑量，其血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)需經(jīng)A.7~8t1/2B.2~3t1/2

C.4~6t1/2D.1~2t1/2E.8~9t1/28.首次劑量加倍目的是A.使血藥濃度迅速達(dá)到CssB.使血藥濃度維持高水平C.增強(qiáng)藥理作用D.延長t1/2

E.提高生物利用度答案答案7.如果給藥間隔時(shí)間不變而增加藥物劑量，其血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)需經(jīng)9.pKa是指A.弱酸性、弱堿性藥物達(dá)到50%最大效應(yīng)的血藥濃度的負(fù)對數(shù)B.藥物解離常數(shù)的負(fù)倒數(shù)C.弱酸性、弱堿性藥物呈50%解離時(shí)溶液的pH值D.激動劑增加一倍時(shí)所需的拮抗劑的對數(shù)濃度E.藥物消除速率

10.大多數(shù)藥物在胃腸道的吸收方式是A.有載體參與的主動轉(zhuǎn)運(yùn)B.一級動力學(xué)被動轉(zhuǎn)運(yùn)C.零級動力學(xué)被動轉(zhuǎn)運(yùn)D.簡單擴(kuò)散E.胞飲答案答案9.pKa是指10.大多數(shù)藥物在胃腸道的吸收方式是答案答案11.藥物肝腸循環(huán)影響藥物A.起效快慢B.代謝快慢C.分布D.作用持續(xù)時(shí)間E.血漿蛋白結(jié)合

12.藥物與血漿蛋白結(jié)合A.是難逆的B.可加速藥物在體內(nèi)的分布C.是可逆的D.對藥物主動轉(zhuǎn)運(yùn)有影響E.促進(jìn)藥物排泄答案答案11.藥物肝腸循環(huán)影響藥物12.藥物與血漿蛋白結(jié)合答案答案13.藥物與血漿蛋白結(jié)合后A.作用增強(qiáng)B.代謝加快C.轉(zhuǎn)運(yùn)加快D.排泄加快E.暫時(shí)失去活性14.生物利用度是指藥物血管外給藥A.分布靶器官的藥物總量B.實(shí)際給藥量C.吸收入血液循環(huán)的總量D.吸收進(jìn)入血液循環(huán)的分?jǐn)?shù)或百分?jǐn)?shù)E.消除的藥量答案答案13.藥物與血漿蛋白結(jié)合后14.生物利用度是指藥物血管外給藥15.藥物經(jīng)肝代謝轉(zhuǎn)化后A.毒性均減小或消失B.要經(jīng)膽汁排泄C.極性均增高D.脂/水分布系數(shù)均增大E.分子量均減小16.藥物的消除速度決定其A.起效的快慢B.作用的持續(xù)時(shí)間C.最大效應(yīng)D.后遺效應(yīng)的大小E.不良反應(yīng)的大小答案答案15.藥物經(jīng)肝代謝轉(zhuǎn)化后16.藥物的消除速度決定其答案答案17.某藥物口服和靜脈注射相同劑量后時(shí)量曲線下面積相等，說明A.口服生物利用度低B.口服吸收完全C.口服吸收迅速D.藥物未經(jīng)肝腸循環(huán)E.屬一室模型18.關(guān)于表現(xiàn)分布容積錯(cuò)誤的描述是A.Vd不是藥物實(shí)際在體內(nèi)占有的容積B.Vd大的藥，其血藥濃度高C.Vd小的藥，其血藥濃度高D.可用Vd和血藥濃度推算出體內(nèi)總藥量E.可用Vd計(jì)算出血漿達(dá)到某有效濃度時(shí)所需劑量答案答案17.某藥物口服和靜脈注射相同劑量后時(shí)量曲線下面積相等，說明19.某藥按一級動力學(xué)消除，其血漿半衰期與k的關(guān)系為A.0.693/kB.k/0.693C.2.303/kD.k/2.303E.k/2血漿藥物濃度20.藥物吸收到達(dá)血漿穩(wěn)態(tài)濃度時(shí)意味著A.藥物作用最強(qiáng)B.藥物的吸收過程已完成C.藥物的消除過程已完成D.藥物的吸收速度與消除速度達(dá)到平衡E.藥物在體內(nèi)分布達(dá)到平衡答案答案19.某藥按一級動力學(xué)消除，其血漿半衰期與k的關(guān)系為20.藥21.恒量恒速給藥最后形成的血藥濃度為A.有效血濃度B.穩(wěn)態(tài)血濃度C.峰濃度D.閾濃度E.中毒濃度22.大多數(shù)弱酸性藥和弱堿性藥通過腎小管重吸收的方式是A.主動轉(zhuǎn)運(yùn)B.濾過C.簡單擴(kuò)散D.膜動轉(zhuǎn)運(yùn)E.以上都不是答案答案21.恒量恒速給藥最后形成的血藥濃度為22.大多數(shù)弱酸性藥和23.丙磺舒與青霉素合用可A.增加青霉素的吸收B.減少青霉素的排泄C.降低青霉素的血漿蛋白結(jié)合率D.加速青霉素的肝臟代謝E.抑制肝藥酶24.藥物透過血腦屏障作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)需具備的理化特性為A.分子量大，極性低B.分子量大，極性高C.分子量小，極性低D.分子量小，極性高E.分子量大，脂溶性低答案答案23.丙磺舒與青霉素合用可24.藥物透過血腦屏障作用于中樞神B型題A.達(dá)峰時(shí)間B.曲線下面積C.半衰期D.清除率E.表觀分布容積25.可反映藥物吸收快慢的指標(biāo)是26.可衡量藥物吸收程度的指標(biāo)是27.可反映藥物在體內(nèi)基本分布情況的指標(biāo)是28.可用于確定給藥間隔的參考指標(biāo)是答案B型題A.達(dá)峰時(shí)間25.可反映藥物吸收快慢的指標(biāo)是答案A.經(jīng)2～3個(gè)t1/2后可達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度。B.穩(wěn)態(tài)濃度水平提高，但達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度時(shí)間不變C.波動度減少，D.時(shí)量曲線呈脈沖式變化，藥物濃度無累積現(xiàn)象E.用藥后立即達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度29.重復(fù)給藥，給藥間隔小于1個(gè)t1/2，增加每次給藥劑量而不改變給藥間隔時(shí)30.重復(fù)給藥，給藥間隔大于1個(gè)t1/2，不改變給藥劑量時(shí)31.重復(fù)給藥，給藥間隔等于1個(gè)t1/2，首次給予負(fù)荷量32.重復(fù)給藥，不改變給藥劑量，縮短給藥間隔時(shí)答案A.經(jīng)2～3個(gè)t1/2后可達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度。29.重復(fù)給藥，給藥間X型題34.哪些理化性質(zhì)使藥物易透過細(xì)胞膜A.脂溶性大B.極性大C.解離度小D.分子大E.pH低33.藥物的被動轉(zhuǎn)運(yùn)特征是A.通過類脂質(zhì)的生物膜B.與藥物的解離度無關(guān)C.不耗能D.順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)E.無競爭性抑制現(xiàn)象答案答案X型題34.哪些理化性質(zhì)使藥物易透過細(xì)胞膜33.藥物的被動轉(zhuǎn)35.肝藥酶誘導(dǎo)劑有A.苯巴比妥B.氯霉素C.異煙肼D.青霉素E.利福平36.哪些給藥途徑有首過消除A.腹腔注射B.舌下給藥C.口服D.直腸給藥E.靜脈注射答案答案35.肝藥酶誘導(dǎo)劑有36.哪些給藥途徑有首過消除答案答案37.苯巴比妥中毒時(shí)靜脈滴注碳酸氫鈉的目的是A.促進(jìn)苯巴比妥在肝代謝B.促進(jìn)苯巴比妥從腎排泄C.促進(jìn)苯巴比妥自腦向血漿轉(zhuǎn)移D.抑制胃腸吸收苯巴比妥E.堿化血液和尿液38.按一級動力學(xué)消除的藥物A.藥物消除速率不恒定B.藥物t1/2固定不變C.機(jī)體消除藥物能力有限D(zhuǎn).增加給藥次數(shù)并不能縮短達(dá)到Css的時(shí)間E.增加給藥次數(shù)可縮短達(dá)到Css的時(shí)間

答案答案37.苯巴比妥中毒時(shí)靜脈滴注碳酸氫鈉的目的是38.按一級動力39.腎功能不良時(shí)A.經(jīng)腎排泄的藥物半衰期延長B.應(yīng)避免使用對腎有損害的藥物C.應(yīng)根據(jù)損害程度調(diào)整用藥量D.應(yīng)根據(jù)損害程度確定給藥間隔時(shí)間E.可與碳酸氫鈉合用40.零級消除動力學(xué)的特點(diǎn)是A.消除速率與血藥濃度無關(guān)B.半衰期恒定C.單位時(shí)間消除藥量與血藥濃度無關(guān)D.體內(nèi)藥量按恒定百分比消除E.單位時(shí)間內(nèi)消除恒定數(shù)量的藥物答案答案39.腎功能不良時(shí)40.零級消除動力學(xué)的特點(diǎn)是答案答案簡答題簡述半衰期的定義和意義。試述藥物代謝酶的特性。簡述絕對生物利用度與相對生物利用度的區(qū)別。試比較一級消除動力學(xué)與零級消除動力學(xué)的特點(diǎn)簡答題簡述半衰期的定義和意義。選擇題答案：6E11D12C13E14D15C7C8A9C10D16B17B18B19A20D21B22C23B24C25A26B27E28C29B30D1C2E3A4C5B31E32C33ACDE34AC35ACE36AC37BCE38ABCD39ABCD40ACE選擇題答案：6E11D12C13E14D15C7C8A9C1簡答題答案1．半衰期：血漿中藥物濃度下降一半所需的時(shí)間。半衰期的意義在于：①反映藥物消除快慢的程度，也反映機(jī)體消除藥物的能力；②一次用藥后經(jīng)過4～6個(gè)t1/2后體內(nèi)藥量消除93.5%～98.4%。同理，若每隔１個(gè)t1/2用藥一次，則經(jīng)過4～6個(gè)t1/2后體內(nèi)藥量可達(dá)穩(wěn)態(tài)水平的93.5%～98.4%；③按t1/2的長短不同常將藥物分為5類，超短效為t1/2≤1h；短效為1～4h；中效為4～8h；長效為8～24h；超長效為＞24h；④肝腎功能不良者t1/2改變，絕大多數(shù)藥物的t1/2延長。可通過測定病人肝腎功能調(diào)整用藥劑量或給藥間隔。簡答題答案1．半衰期：血漿中藥物濃度下降一半所需的時(shí)間。2．藥物代謝酶的特性①選擇性低，能催化多種藥物。②變異性較大，常受遺傳、年齡、營養(yǎng)狀態(tài)、機(jī)體狀態(tài)、疾病的影響而產(chǎn)生明顯的個(gè)體差異，在種族、種群間出現(xiàn)酶活性差異，導(dǎo)致代謝速率不同。③酶活性易受外界因素影響而出現(xiàn)增強(qiáng)或減弱現(xiàn)象。長期應(yīng)用酶誘導(dǎo)藥可使酶的活性增強(qiáng)，而酶抑制藥能夠減弱酶活性。2．藥物代謝酶的特性①選擇性低，能催化多種藥物。3．用于比較同一種藥的不同給藥途徑的吸收情況。用于評價(jià)藥品制劑之間、廠家之間、批號之間的吸收情況是否相近或等同。3．用于比較同一種藥的不同給藥途徑的吸收情況。4．一級消除動力學(xué)特點(diǎn)：①藥物按恒定比例消除；②半衰期是恒定的；③時(shí)量曲線在半對數(shù)坐標(biāo)紙上呈直線；零級消除動力學(xué)特點(diǎn)：①藥物按恒定的量消除；②半衰期不是固定數(shù)值；③時(shí)量曲線在半對數(shù)坐標(biāo)紙上呈曲線。4．一級消除動力學(xué)特點(diǎn)：①藥物按恒定比例消除；②半衰期是恒定第二章藥物代謝動力學(xué)第二章藥物代謝動力學(xué)學(xué)習(xí)要求掌握藥物代謝動力學(xué)、吸收、分布、代謝、排泄及各藥物代謝動力學(xué)參數(shù)的概念。掌握一級動力學(xué)、零級動力學(xué)的特點(diǎn)。熟悉藥物主動轉(zhuǎn)運(yùn)和被動轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)、熟悉血漿蛋白結(jié)合的臨床意義。了解房室模型的概念及米-曼式速率過程學(xué)習(xí)要求掌握藥物代謝動力學(xué)、吸收、分布、代謝、排泄及各藥物代藥物代謝動力學(xué)(pharmacokinetics)簡稱藥代動力學(xué)，藥動學(xué)，是研究藥物在體內(nèi)變化規(guī)律的一門學(xué)科。藥物的體內(nèi)過程

藥物在體內(nèi)隨時(shí)間變化的速率過程藥物代謝動力學(xué)(pharmacokinetics)簡稱藥代動第一節(jié)藥物的體內(nèi)過程藥物從進(jìn)入機(jī)體至離開機(jī)體，可分為四個(gè)過程：吸收

Absorption分布

Distribution代謝

Metabolism排泄

Excretion

簡稱ADME過程第一節(jié)藥物的體內(nèi)過程藥物從進(jìn)入機(jī)體至離開機(jī)體，可分為四個(gè)過一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)及轉(zhuǎn)運(yùn)體

（一）藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式簡單擴(kuò)散易化擴(kuò)散原發(fā)性主動轉(zhuǎn)運(yùn)繼發(fā)性主動轉(zhuǎn)運(yùn)胞飲胞吐轉(zhuǎn)運(yùn)方式被動轉(zhuǎn)運(yùn)主動轉(zhuǎn)運(yùn)

膜動轉(zhuǎn)運(yùn)一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)及轉(zhuǎn)運(yùn)體

（一）藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式簡單擴(kuò)散原發(fā)1.被動轉(zhuǎn)運(yùn)定義：藥物借助細(xì)胞膜兩側(cè)存在的藥物濃度梯度或電位差，從高濃度向低濃度側(cè)擴(kuò)散。特點(diǎn)：順濃度差、不消耗能量分類：載體飽和現(xiàn)象競爭性（1）簡單擴(kuò)散不需要無無（2）異化擴(kuò)散需要有有1.被動轉(zhuǎn)運(yùn)定義：藥物借助細(xì)胞膜兩側(cè)存在的藥物濃度梯度或電影響簡單擴(kuò)散的因素濃度差脂溶性解離度：離子障的概念pH值

脂溶擴(kuò)散

水溶擴(kuò)散生物膜影響簡單擴(kuò)散的因素濃度差脂溶擴(kuò)散水溶擴(kuò)散生弱酸或弱堿藥物的解離

Handerson-Hasselbalch公式以弱酸藥物為例HAH+Ka+A-[HA]Ka=[A-][H+]當(dāng)pH=pKa時(shí)，[HA]=[A-]10pH-pKa=[HA][A-]log[HA][A-]pKa=pHpKa即弱酸性或弱堿性藥物在50%解離時(shí)的溶液pH值。弱酸或弱堿藥物的解離Handerson-Hasse

例：丙磺舒的pKa=3.4

胃液pH=1.4血液pH=7.4=101.4-3.4=[離子型][非離子型]1001[離子型][非離子型]=10000110pH-pKa=[離子型][非離子型][離子型][非離子型]107.4-3.4=[離子型][非離子型]10pH-pKa=[離子型][非離子型]例：丙磺舒的pKa=3.4外內(nèi)簡單擴(kuò)散易化擴(kuò)散（載體）易化擴(kuò)散（通道）外內(nèi)簡單擴(kuò)散易化擴(kuò)散（載體）易化擴(kuò)散（通道）2.主動轉(zhuǎn)運(yùn)定義：藥物從低濃度一側(cè)跨膜向高濃度一側(cè)的轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)：消耗能量需要載體有飽和現(xiàn)象有競爭性抑制現(xiàn)象2.主動轉(zhuǎn)運(yùn)定義：藥物從低濃度一側(cè)跨膜向高濃度一側(cè)的轉(zhuǎn)運(yùn)3.膜動轉(zhuǎn)運(yùn)

1.胞飲（pinocytosis）2.胞吐（exocytosis）3.膜動轉(zhuǎn)運(yùn)1.胞飲（pinocytosis）（二）藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體（主動轉(zhuǎn)運(yùn)）是跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，藥物載體的一種。分為：攝取性轉(zhuǎn)運(yùn)體：促進(jìn)吸收，如小腸的寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)體外排性轉(zhuǎn)運(yùn)體：排出藥物,限制吸收，如P-gp（p-糖蛋白）（二）藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體（主動轉(zhuǎn)運(yùn)）是跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，藥物載體的一種。

吸收Absorption定義：藥物由給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程影響因素：藥物理化性質(zhì)，給藥途徑，劑型，吸收部位的血流量等二、藥物的吸收及給藥途徑吸收Absorption定義：藥物由給藥部位進(jìn)入血液循藥物的理化性質(zhì)脂溶性解離度分子量藥物的理化性質(zhì)給藥途徑吸入>腹腔注射>舌下>肌注>皮下>口服>直腸給藥>皮膚給藥首過效應(yīng)（含義？）給藥途徑首過效應(yīng)三、藥物的分布及藥物與血漿蛋白結(jié)合

定義：藥物吸收后隨血液循環(huán)到達(dá)各組織器官的過程。藥物的分布Distribution三、藥物的分布及藥物與血漿蛋白結(jié)合定義：藥物吸收后隨血液影響分布的因素1與血漿蛋白結(jié)合2細(xì)胞膜屏障3其他血腦屏障(bloodbrainbarrier)胎盤屏障(placentalbarrier)血眼屏障(bloodeyebarrier)影響分布的因素1與血漿蛋白結(jié)合2細(xì)胞膜屏障3其他血腦屏障(b與血漿蛋白的結(jié)合白蛋白、α1-酸性糖蛋白、脂蛋白等。游離型（freedrug）結(jié)合型（bounddrug）發(fā)揮藥理作用跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)代謝排泄暫時(shí)的貯庫動態(tài)平衡

臨床意義？飽和性競爭抑制疾病的影響與血漿蛋白的結(jié)合白蛋白、α1-酸性糖蛋白、脂蛋白等。游離型結(jié)血腦屏障定義：是指血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的血漿與腦細(xì)胞外液間的屏障和由脈絡(luò)叢形成的血漿與腦脊液間的屏障血腦屏障定義：是指血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的血漿與腦細(xì)胞外液四、藥物的代謝定義：藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變，也稱生物轉(zhuǎn)化發(fā)生部位：肝臟，小腸，腎，肺等四、藥物的代謝定義：藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變，也稱生物1.代謝的方式與步驟I相反應(yīng)氧化還原水解II相反應(yīng)結(jié)合：葡萄糖醛酸結(jié)合，硫酸結(jié)合，乙?；谆?，谷胱甘肽結(jié)合。。。結(jié)果：活化or失活1.代謝的方式與步驟I相反應(yīng)2.代謝部位及其催化酶代謝部位：肝（主要）酶：專一性酶：膽堿酯酶，單胺氧化酶非專一性酶：肝臟微粒體細(xì)胞色素P450系統(tǒng)，(細(xì)胞色素P450，CYP)2.代謝部位及其催化酶代謝部位：肝（主要）CYP的特點(diǎn)選擇性低變異性較大⑴⑵CYP的特點(diǎn)選擇性低變異性較大⑴⑵3.代謝的影響因素遺傳因素環(huán)境因素：酶的誘導(dǎo)與抑制生理因素與營養(yǎng)狀態(tài)病理因素3.代謝的影響因素遺傳因素五、藥物的消除定義：藥物及其代謝物通過消除器官被排出體外的過程。消除器官：腎臟（主要），等五、藥物的消除定義：藥物及其代謝物通過消除器官被排出體外的過

腎小球?yàn)V過

腎小管分泌腎小管重吸收競爭分泌系統(tǒng)腎消除腎小球?yàn)V過腎小管分泌腎小管重吸收競爭分泌系統(tǒng)腎消

弱酸性藥物

弱堿性藥物

阿司匹林

嗎啡頭孢噻啶

哌替啶呋塞米

氨苯蝶啶青霉素

多巴胺

噻嗪類利尿藥丙磺舒

一些由腎小管主動分泌排泄的弱酸性藥物和弱堿性藥物弱酸性藥物膽汁消除某些藥物經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化為極性較強(qiáng)的水溶性代謝產(chǎn)物，也可自膽汁消除。肝腸循環(huán)：經(jīng)門靜脈、肝臟重新進(jìn)入體循環(huán)的反復(fù)循環(huán)過程稱為肝腸循環(huán)。膽汁消除某些藥物經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化為極性較強(qiáng)的水溶性代謝產(chǎn)物，也可自第二節(jié)藥物的速率過程第二節(jié)藥物的速率過程一、藥動學(xué)基本原理（一）藥動學(xué)模型開放性一室模型開放性二室模型2022/12/1598一、藥動學(xué)基本原理（一）藥動學(xué)模型2022/12/1231（二）消除速率過程一級動力學(xué)過程，又稱一級速率過程=KeCdCdtlogCt=

Ke2.303logC0－tt0血藥濃度logCke斜率=－2.303（二）消除速率過程一級動力學(xué)過程，又稱一級速率過程=2.零級動力學(xué)過程，又稱零級速率過程=－K0C0dCdtCt=C0–k0t=

－

K02.零級動力學(xué)過程，又稱零級速率過程=－K0C0dCdtC血藥濃度C0213t40零級動力學(xué)消除時(shí)量曲線t血藥濃度logC0血藥濃度C0213t40零級動力學(xué)消除時(shí)量曲線t血藥濃度l3.米-曼速率=dCdtKm+CVmax

?C當(dāng)Km＞＞C時(shí)，則?CVmaxdCdt=Km當(dāng)C

＞＞Km時(shí)，則dCdt=VmaxdC／dt=-kedC／dt=-keCCt=C0-ketMichaelis-Menten方程ke3.米-曼速率=dCdtKm+CVmax?C當(dāng)Km＞＞=dCdtKm+CVmax

?C當(dāng)Km＞＞C時(shí)，則?CVmaxdCdt=Km當(dāng)C

＞＞Km時(shí)，則dCdt=VmaxMichaelis-Menten方程=dCdtKm+CVmax?C當(dāng)Km＞＞C時(shí)，則?二、藥動學(xué)參數(shù)（一）半衰期,t1/2血漿藥物濃度降低一半所需的時(shí)間一級動力學(xué)消除的藥物，零級動力學(xué)消除的藥物，二、藥動學(xué)參數(shù)（一）半衰期,t1/2（二）表觀分布容積,Vd體內(nèi)藥物總量按血漿濃度推算所需的體液總?cè)莘eVd=D(體內(nèi)藥物總量，mg)C(血漿藥物濃度，mg/L)（二）表觀分布容積,Vd體內(nèi)藥物總量按血漿濃度推算所需的體時(shí)間（h）血藥濃度（%）（三）血藥濃度-時(shí)間曲線下面積，AUC時(shí)間（h）血（三）血藥濃度-時(shí)間曲線下面積，AUC第二篇藥物代謝動力學(xué)課件（四）

生物利用度F藥物進(jìn)入血液循環(huán)的程度和速度

AUC（靜脈注射,iv）

AUC（血管外給藥,ev）

×100%絕對生物利用度：F

=AUC（標(biāo)準(zhǔn)制劑）

AUC（受試制劑）

×100%相對生物利用度：F'=（四）生物利用度F藥物進(jìn)入血液循環(huán)的程度和速度（五）總體清除率，CLtot體內(nèi)諸器官在單位時(shí)間內(nèi)清除藥物的血漿容積，即單位時(shí)間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除：計(jì)算式：CLtot=Vd·Ke=D/AUC（五）總體清除率，CLtot體內(nèi)諸器官在單位時(shí)間內(nèi)清除藥物（六）穩(wěn)態(tài)血藥濃度與平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度隨著給藥次數(shù)增加，體內(nèi)總藥量的蓄積率逐漸減慢，直至在給藥間隔內(nèi)消除的藥量等于給藥劑量，從而達(dá)到平衡，這時(shí)的血藥濃度成為穩(wěn)態(tài)血藥濃度。CSS,又稱坪值（六）穩(wěn)態(tài)血藥濃度與平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度隨著給藥次數(shù)增加，體內(nèi)總A型題1.對弱酸性藥物來說如果使尿中A.pH降低,則藥物的解離度小,重吸收少,排泄增快B.pH降低,則藥物的解離度大,重吸收多,排泄減慢C.pH升高,則藥物的解離度大,重吸收少,排泄增快D.pH升高,則藥物的解離度大,重吸收多,排泄減慢E.pH升高,則藥物的解離度小,重吸收多,排泄減慢

2.以一級動力學(xué)消除的藥物A.半衰期不固定B.半衰期隨血濃度而改變C.半衰期延長D.半衰期縮短E.半衰期不因初始濃度的高低而改變答案答案A型題1.對弱酸性藥物來說如果使尿中2.以一級動力學(xué)消除的藥3.首過消除影響藥物的A.作用強(qiáng)度B.持續(xù)時(shí)間C.肝內(nèi)代謝D.藥物消除E.腎臟排泄

4.藥物零級動力學(xué)消除是指A.藥物消除速度與吸收速度相等B.血漿濃度達(dá)到穩(wěn)定水平C.單位時(shí)間消除恒定量的藥物D.單位時(shí)間消除恒定比值的藥物E.藥物完全消除到零答案答案3.首過消除影響藥物的4.藥物零級動力學(xué)消除是指答案答案5.舌下給藥的特點(diǎn)是A.經(jīng)首過效應(yīng)影響藥效B.不經(jīng)首過效應(yīng),顯效較快C.給藥量不受限制D.脂溶性低的藥物吸收快E.吸收量比口服多6.表觀分布容積（Vd）為2L/kg者，表示藥物分布于A.血漿B.細(xì)胞外液C.細(xì)胞內(nèi)D.脂肪組織中E.集中于某一器官答案答案5.舌下給藥的特點(diǎn)是6.表觀分布容積（Vd）為2L/kg者，7.如果給藥間隔時(shí)間不變而增加藥物劑量，其血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)需經(jīng)A.7~8t1/2B.2~3t1/2

C.4~6t1/2D.1~2t1/2E.8~9t1/28.首次劑量加倍目的是A.使血藥濃度迅速達(dá)到CssB.使血藥濃度維持高水平C.增強(qiáng)藥理作用D.延長t1/2

E.提高生物利用度答案答案7.如果給藥間隔時(shí)間不變而增加藥物劑量，其血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)需經(jīng)9.pKa是指A.弱酸性、弱堿性藥物達(dá)到50%最大效應(yīng)的血藥濃度的負(fù)對數(shù)B.藥物解離常數(shù)的負(fù)倒數(shù)C.弱酸性、弱堿性藥物呈50%解離時(shí)溶液的pH值D.激動劑增加一倍時(shí)所需的拮抗劑的對數(shù)濃度E.藥物消除速率

10.大多數(shù)藥物在胃腸道的吸收方式是A.有載體參與的主動轉(zhuǎn)運(yùn)B.一級動力學(xué)被動轉(zhuǎn)運(yùn)C.零級動力學(xué)被動轉(zhuǎn)運(yùn)D.簡單擴(kuò)散E.胞飲答案答案9.pKa是指10.大多數(shù)藥物在胃腸道的吸收方式是答案答案11.藥物肝腸循環(huán)影響藥物A.起效快慢B.代謝快慢C.分布D.作用持續(xù)時(shí)間E.血漿蛋白結(jié)合

12.藥物與血漿蛋白結(jié)合A.是難逆的B.可加速藥物在體內(nèi)的分布C.是可逆的D.對藥物主動轉(zhuǎn)運(yùn)有影響E.促進(jìn)藥物排泄答案答案11.藥物肝腸循環(huán)影響藥物12.藥物與血漿蛋白結(jié)合答案答案13.藥物與血漿蛋白結(jié)合后A.作用增強(qiáng)B.代謝加快C.轉(zhuǎn)運(yùn)加快D.排泄加快E.暫時(shí)失去活性14.生物利用度是指藥物血管外給藥A.分布靶器官的藥物總量B.實(shí)際給藥量C.吸收入血液循環(huán)的總量D.吸收進(jìn)入血液循環(huán)的分?jǐn)?shù)或百分?jǐn)?shù)E.消除的藥量答案答案13.藥物與血漿蛋白結(jié)合后14.生物利用度是指藥物血管外給藥15.藥物經(jīng)肝代謝轉(zhuǎn)化后A.毒性均減小或消失B.要經(jīng)膽汁排泄C.極性均增高D.脂/水分布系數(shù)均增大E.分子量均減小16.藥物的消除速度決定其A.起效的快慢B.作用的持續(xù)時(shí)間C.最大效應(yīng)D.后遺效應(yīng)的大小E.不良反應(yīng)的大小答案答案15.藥物經(jīng)肝代謝轉(zhuǎn)化后16.藥物的消除速度決定其答案答案17.某藥物口服和靜脈注射相同劑量后時(shí)量曲線下面積相等，說明A.口服生物利用度低B.口服吸收完全C.口服吸收迅速D.藥物未經(jīng)肝腸循環(huán)E.屬一室模型18.關(guān)于表現(xiàn)分布容積錯(cuò)誤的描述是A.Vd不是藥物實(shí)際在體內(nèi)占有的容積B.Vd大的藥，其血藥濃度高C.Vd小的藥，其血藥濃度高D.可用Vd和血藥濃度推算出體內(nèi)總藥量E.可用Vd計(jì)算出血漿達(dá)到某有效濃度時(shí)所需劑量答案答案17.某藥物口服和靜脈注射相同劑量后時(shí)量曲線下面積相等，說明19.某藥按一級動力學(xué)消除，其血漿半衰期與k的關(guān)系為A.0.693/kB.k/0.693C.2.303/kD.k/2.303E.k/2血漿藥物濃度20.藥物吸收到達(dá)血漿穩(wěn)態(tài)濃度時(shí)意味著A.藥物作用最強(qiáng)B.藥物的吸收過程已完成C.藥物的消除過程已完成D.藥物的吸收速度與消除速度達(dá)到平衡E.藥物在體內(nèi)分布達(dá)到平衡答案答案19.某藥按一級動力學(xué)消除，其血漿半衰期與k的關(guān)系為20.藥21.恒量恒速給藥最后形成的血藥濃度為A.有效血濃度B.穩(wěn)態(tài)血濃度C.峰濃度D.閾濃度E.中毒濃度22.大多數(shù)弱酸性藥和弱堿性藥通過腎小管重吸收的方式是A.主動轉(zhuǎn)運(yùn)B.濾過C.簡單擴(kuò)散D.膜動轉(zhuǎn)運(yùn)E.以上都不是答案答案21.恒量恒速給藥最后形成的血藥濃度為22.大多數(shù)弱酸性藥和23.丙磺舒與青霉素合用可A.增加青霉素的吸收B.減少青霉素的排泄C.降低青霉素的血漿蛋白結(jié)合率D.加速青霉素的肝臟代謝E.抑制肝藥酶24.藥物透過血腦屏障作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)需具備的理化特性為A.分子量大，極性低B.分子量大，極性高C.分子量小，極性低D.分子量小，極性高E.分子量大，脂溶性低答案答案23.丙磺舒與青霉素合用可24.藥物透過血腦屏障作用于中樞神B型題A.達(dá)峰時(shí)間B.曲線下面積C.半衰期D.清除率E.表觀分布容積25.可反映藥物吸收快慢的指標(biāo)是26.可衡量藥物吸收程度的指標(biāo)是27.可反映藥物在體內(nèi)基本分布情況的指標(biāo)是28.可用于確定給藥間隔的參考指標(biāo)是答案B型題A.達(dá)峰時(shí)間25.可反映藥物吸收快慢的指標(biāo)是答案A.經(jīng)2～3個(gè)t1/2后可達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度。B.穩(wěn)態(tài)濃度水平提高，但達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度時(shí)間不變C.波動度減少，D.時(shí)量曲線呈脈沖式變化，藥物濃度無累積現(xiàn)象E.用藥后立即達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度29.重復(fù)給藥，給藥間隔小于1個(gè)t1/2，增加每次給藥劑量而不改變給藥間隔時(shí)30.重復(fù)給藥，給藥間隔大于1個(gè)t1/2，不改變給藥劑