北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部新藥研發(fā)概論課件part2

新藥研發(fā)概論

OutlineofDrugResearch北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部

新藥研發(fā)概論

OutlineofDrugResearc新藥研發(fā)概論

引言

Introduction

先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生

Leaddiscovery

先導(dǎo)化合物的優(yōu)化

Leadoptimization新藥研發(fā)概論引言Introduction

新藥研發(fā)

R&DofNewDrugs

新藥新藥研發(fā)過程新藥研發(fā)涉及學(xué)科新藥研發(fā)特點(diǎn)

藥物分子設(shè)計(jì)MolecularDrugDesign

概念及內(nèi)容

先導(dǎo)化合物L(fēng)eadCompoundIntroduction新藥研發(fā)R&DofNe生物電子等排Bioisosterism1919,Langmuir，無機(jī)化學(xué)原子總數(shù)相同，電子總數(shù)相同，電子的排列狀態(tài)相同的分子或原子團(tuán)，叫做電子等排體Isosteres，或譯同電異素物同電異素物的物理性質(zhì)有驚人的相似之處

N2CO,N2OCO2,NO3-CO32-

生物電子等排Bioisosterism1919,Lang生物電子等排Bioisosterism1921,Hückle1925,Grimm，有機(jī)化學(xué)具有同數(shù)的價(jià)電子的分子或原子團(tuán)，不論是否包含同數(shù)的原子或總數(shù)相同的電子，都叫做電子等排體生物電子等排Bioisosterism1921,Hück氫化物置換規(guī)則

Hydridedisplacementtheory

從周期表中的第四列起，任何一個(gè)元素的原子與一個(gè)或幾個(gè)氫原子結(jié)合成的分子或原子團(tuán)，就化學(xué)作用的觀點(diǎn)說，都可以當(dāng)作是假原子pseudoatom假原子的化學(xué)性質(zhì)，由其所含的氫原子數(shù)目的不同而有差別，但都依次與其鄰近的較高族元素相似氫化物置換規(guī)則

HydridedisplacementtHydridedisplacementtheoryHydridedisplacementtheory生物電子等排Bioisosterism1932,Erlenmeyer，藥物化學(xué)原子團(tuán)中只有邊界電子

boundaryelectrons或外圍電子outerelectrons的數(shù)目是決定電子等排體的條件用電子等排體性質(zhì)相似的原理研究藥理作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)系生物電子等排Bioisosterism1932,Erle生物電子等排Bioisosterism50′Friedman,生物電子等排外圍電子數(shù)目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基團(tuán)或部分結(jié)構(gòu)，即為生物電子等排體生物電子等排Bioisosterism50′FriedmFriedman’sBioisosteres

I:FClBrI;OHSHSeH;NH2;CH3II:OSSeTe;NH;CH2III:NPAsSbBi;CHIV:CSiN+P+As+Sb+(S+)V:-CH=CH--S--O--NH-(inaromaticring)Friedman’sBioisosteresI:生物電子等排Bioisosterism70′Burger

classicalisosteresnonclassicalisosteres生物電子等排Bioisosterism70′Burgerclassicalisosteres1.Univalentatomsandgroupsa.CH3NH2OHFb.ClPH2SHc.Bri-Prd.It-Bu2.Bivalentatomsandgroupsa.-CH2--NH--O--S--Se-b.-COCH2R-CONHR-CO2R-COSRclassicalisosteres1.Univalenclassicalisosteres3.Trivalentatomsandgroupsa.-CH=-N=

b.-P=-As=4.Tetravalentatomsa.>C<>Si<b.=C==N+==P+=5.Ringequivalentsa.-CH=CH--S-b.-CH=-N=c.-O--S--CH2--NH-classicalisosteres3.Trivalennonclassicalisosteres1.HydroxygroupOHNHCORNHSO2RCH2OHNHCONH2NHCNCH(CN)22.HalogenFClBrICF3CNN(CN)2C(CN)33.Ether-O--S-

4.Carbonylgroupnonclassicalisosteres1.Hydrononclassicalisosteres5.Carboxylicacidgroup6.Thiourea7.Spacergroupnonclassicalisosteres5.Carbononclassicalisosteres8.Catechol9.Pyridine10.Hydrogennonclassicalisosteres8.CatecBioisostericreplacementsofthepyridineringinaseriesoffactorXainhibitorsBioisostericreplacementsoftInvitroinhibitionofacetylcholinesterase：pyridine,thiadiazole,andtriazinereplacement

ofthepyridazineringInvitroinhibitionofacetylcAnindicationcouldbegivenbythecomparisonoftheboilingpointsoftheseheterocyclesassumingthatthemoresimilartheboilingpointis,themostappropriatethebioisostereis.Apossibleinterpretationoftheseresultscanbethefactthatintheheterocyclicseries,theboilingpointiscorrelatedtothedipolarmomentofthemoleculeandthat,fortwoheterocyclicringshavingthesamearomaticgeometry,thesimilarityofthedipolarmomentsmayrepresentthedominantfeature.Anindicationcouldbegivenb某些官能團(tuán)的等電性、等疏水性、等立體性某些官能團(tuán)的等電性、等疏水性、等立體性Topliss決策法Topliss決策法類似物變化的一般方法剖裂物同系物引入烯鍵合環(huán)和開環(huán)大基團(tuán)的引入、去除或置換改變基團(tuán)的電性生物電子等排孿藥類似物變化的一般方法剖裂物剖裂物－簡化復(fù)雜結(jié)構(gòu)剖裂物－簡化復(fù)雜結(jié)構(gòu)剖裂物－簡化復(fù)雜結(jié)構(gòu)剖裂物－簡化復(fù)雜結(jié)構(gòu)同系物變換

HomologyprincipleA-(CH2)n-B彼此互為同系物同系物的理化性質(zhì)及生物活性的變化無統(tǒng)一規(guī)律遞變gradation

交替alternation

翻轉(zhuǎn)inversion同系物變換

HomologyprincipleA-(Cabcdea.溶解度mol106/lb.對(duì)傷寒桿菌的毒性濃度倒數(shù)l/mol106c.降低水表面張力至50達(dá)因/cm2的濃度mol106/ld.25C時(shí)蒸汽壓

mm104

e.水/棉子油中的分配系數(shù)103正第一醇abcdea.溶解度mol106/lb.對(duì)傷寒桿菌的GradationnEEnGradationnEEn活性遞增0102030405060708090100C1C2C3C4C5C6HRDurationofAnaesthesia(min)H11CH323C2H534C3H749C4H993活性遞增0102030405060708090100C1C2活性遞增050100150200250300350400450500C1C2C3C4C5C6HRSpasmolyticactivityCH38C2H512C3H724C4H998C5H11240C6H13410C7H15490C7活性遞增05010015020025030035040045PAF-acether同系物的抗凝作用020040012006008001400100059111517193ChainlengthPAF-acether同系物的抗凝作用0200400120GABA拮抗劑與GABAA受體的親和性010206030407050n=2n=3n=5n=4n=1GABA拮抗劑與GABAA受體的親和性01020603040AlternationnEnEincompletecompleteAlternationnEnEincompletecompl氨基喹啉類的抗瘧活性02040608010045768910％Effectn氨基喹啉類的抗瘧活性02040608010045768910羥苯乙酮衍生物的白三烯拮抗活性10203040506045763n羥苯乙酮衍生物的白三烯拮抗活性102030405060457InversionR血壓升高血壓降低H＋＋－CH3＋＋－C2H5＋＋C3H7－＋i-C3H7－＋＋C4H9－＋＋i-C4H9－＋＋I(xiàn)nversionR血壓升高血壓降低H＋＋－CH3＋＋－C2InversionCarbachol擬膽堿藥Dibutoline抗膽堿藥InversionCarbacholDibutoline引入烯鍵插烯原理（Vinylogyprinciple）：插烯物A-(CH=CH)n-B，A、B之間的電性可通過共軛雙鍵傳遞?？蓱?yīng)用于其他共軛體系：亞胺、乙炔基、苯環(huán)、芳雜環(huán)等。引入烯鍵插烯原理（Vinylogyprinciple）：插引入烯鍵在飽和碳鏈上引入雙鍵，分子的構(gòu)型和構(gòu)象改變較大，生物活性變化也較大。插烯物與原藥物相比，通常易代謝降解、活性降低和毒性可能增大（共軛雙鍵的反應(yīng)性）。插烯物變換時(shí)，A-(CH=CH)n-B，改變了A、B間的距離。引入烯鍵在飽和碳鏈上引入雙鍵，分子的構(gòu)型和構(gòu)象改變較大，生物引入烯鍵引入烯鍵引入烯鍵作用相似，時(shí)間縮短引入烯鍵作用相似，時(shí)間縮短合環(huán)和開環(huán)合環(huán)使構(gòu)象固定，影響藥效學(xué)性質(zhì)藥效不變藥效增強(qiáng)藥效降低產(chǎn)生新藥效活性構(gòu)象的研究改變藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，可用于設(shè)計(jì)前藥合環(huán)和開環(huán)合環(huán)使構(gòu)象固定，影響藥效學(xué)性質(zhì)合環(huán)和開環(huán)作用增強(qiáng)合環(huán)和開環(huán)作用增強(qiáng)合環(huán)和開環(huán)合環(huán)和開環(huán)合環(huán)和開環(huán)合環(huán)和開環(huán)合環(huán)和開環(huán)氯胍前藥環(huán)氯胍合環(huán)和開環(huán)氯胍環(huán)氯胍大基團(tuán)的引入、去除或置換引入大基團(tuán)往往造成生物活性很大變化,甚至造成作用翻轉(zhuǎn)在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團(tuán)，可穩(wěn)定易變部位將穩(wěn)定基團(tuán)換以易變基團(tuán)，可使作用限于局部或迅速代謝失活，減輕副作用引入極性或離子性基團(tuán)，可限制藥物分布大基團(tuán)的引入、去除或置換引入大基團(tuán)往往造成生物活性很大變化,引入大基團(tuán)往往造成生物活性很大變化引入大基團(tuán)往往造成生物活性很大變化引入大基團(tuán)往往造成生物活性很大變化引入大基團(tuán)往往造成生物活性很大變化在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團(tuán)，

可穩(wěn)定易變部位在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團(tuán)，

可穩(wěn)定易變部位在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團(tuán)，

可穩(wěn)定易變部位在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團(tuán)，

可穩(wěn)定易變部位在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團(tuán)，

可穩(wěn)定易變部位在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團(tuán)，

可穩(wěn)定易變部位將穩(wěn)定基團(tuán)換以易變基團(tuán)，可使作用限于局部或迅速代謝失活，減輕副作用中樞積蓄致驚將穩(wěn)定基團(tuán)換以易變基團(tuán)，可使作用限于局部或迅速代謝失活，減輕將穩(wěn)定基團(tuán)換以易變基團(tuán)，可使作用限于局部或迅速代謝失活，減輕副作用將穩(wěn)定基團(tuán)換以易變基團(tuán)，可使作用限于局部或迅速代謝失活，減輕引入極性或離子性基團(tuán)，可限制藥物分布引入極性或離子性基團(tuán)，可限制藥物分布限制藥物分布可改變藥物的作用范圍限制藥物分布可改變藥物的作用范圍限制藥物分布可提高藥物的選擇性作用限制藥物分布可提高藥物的選擇性作用改變基團(tuán)的電性誘導(dǎo)效應(yīng)由于元素電負(fù)性的不同，分子內(nèi)電荷沿著單鍵移動(dòng)所產(chǎn)生的靜電引力共軛效應(yīng)分子中存在的－共軛或p－共軛，由于電子的離域化而導(dǎo)致電荷的流動(dòng)改變基團(tuán)的電性誘導(dǎo)效應(yīng)誘導(dǎo)效應(yīng)（+I/-I）負(fù)誘導(dǎo)效應(yīng)的吸電子性強(qiáng)弱順序

-NH3+,-NR3+,-NO2,-CN,-COOH,-COOR,-CHO,-COR,-F,-Cl,-Br,-OH,-OR,-SH,-SR,-CH=CH2,-CR=CR2,-CCH正誘導(dǎo)效應(yīng)的推電子性強(qiáng)弱順序-CH3,-CH2R,-CHR2,-CR3,-COO-誘導(dǎo)效應(yīng)（+I/-I）負(fù)誘導(dǎo)效應(yīng)的吸電子性強(qiáng)弱順序共軛效應(yīng)（+R/-R）同時(shí)具有-R和-I的基團(tuán)

-NO2,-CN,-CHO,-COR,-COOH,-COOR,-CONH2,-CF3同時(shí)具有+R和+I的基團(tuán)

-O-,-S-,-CH3,-CR3同時(shí)具有+R和-I的基團(tuán)

-F,-Cl,-Br,-I,-OH,-OR,-OCOR,-SH,-SR,-NH2,-NR2,-NHCOR共軛效應(yīng)（+R/-R）同時(shí)具有-R和-I的基團(tuán)孿藥Twindrugs拼合原理Associationprinciple藥理作用的類型拼合結(jié)構(gòu)的專屬性有效劑量拼合的方式孿藥兩個(gè)相同的或不同的先導(dǎo)物或藥物經(jīng)共價(jià)鍵連接，綴合成新的分子，稱作孿藥。孿藥Twindrugs拼合原理Association雙分子孿藥雙分子孿藥協(xié)同孿藥協(xié)同孿藥雙效作用孿藥抗?jié)?，治療褥瘡雙效作用孿藥抗?jié)儯委熑殳復(fù)ㄟ^間隔基相連通過間隔基相連藥效結(jié)構(gòu)的拼合藥效結(jié)構(gòu)的拼合藥物合成的中間體作為先導(dǎo)物抗結(jié)核藥物合成的中間體作為先導(dǎo)物抗結(jié)核藥物合成的中間體作為先導(dǎo)物藥物合成的中間體作為先導(dǎo)物基于代謝轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化先導(dǎo)物代謝活化活性代謝物作為先導(dǎo)物前藥設(shè)計(jì)代謝失活軟藥設(shè)計(jì)基于代謝轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化先導(dǎo)物代謝活化基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物磺胺的發(fā)現(xiàn)基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物磺胺的發(fā)現(xiàn)基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物抗瘧藥環(huán)氯胍基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物抗瘧藥環(huán)氯胍保泰松的代謝活化保泰松的代謝活化前藥概念的提出Albert,A.(1958)Chemicalaspectsofselectivetoxicity.Nature(London)1958;182:421-423.

提出前藥概念，描述經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后才顯示出藥理作用的任何化合物Harper,N.J.Druglatentiation.J.Med.Pharm.Chem.1959;1:467-500.

提出藥效潛伏化概念，通過對(duì)生物活性化合物的化學(xué)修飾形成新的化合物，后者在體內(nèi)酶的作用下釋放出母體化合物而發(fā)揮作用。前藥概念的提出Albert,A.(1958)Chemi前藥的概念前藥（prodrug）泛指一類體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合物。載體連接前藥（carrier-linkedprodrug）生物前體（bioprecursor）前藥特指將活性藥物（原藥）與某種化學(xué)基團(tuán)、片段或分子（或稱暫時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)基團(tuán)）經(jīng)共價(jià)鍵連接，生成的新化學(xué)實(shí)體。前藥的概念前藥（prodrug）泛指一類體外活性較小或無活性生物前體（bioprecursor）非甾抗炎藥舒林酸（sulindac）的還原性生物活化生物前體（bioprecursor）非甾抗炎藥舒林酸（sul載體連接前藥載體連接前藥口服氨芐西林前藥氨芐西林的口服吸收率為40％，其前藥幾乎可以定量吸收（98－99%）前藥在血液中釋放氨芐西林的速度快（不超過15min）巴氨西林釋放出的載體是體內(nèi)存在的物質(zhì)，所以巴氨西林的耐受性比匹氨西林更好口服巴氨西林后與肌注等摩爾氨芐西林的血藥濃度相當(dāng)前藥用量（0.8-1.0g/d）比氨芐西林用量（2.0g/d）少得多匹氨西林和巴氨西林在體外無抗菌活性，只有在體內(nèi)釋放出氨芐西林后才表現(xiàn)出活性口服氨芐西林前藥氨芐西林的口服吸收率為40％，其前藥幾乎可以前藥的特征原藥與載體一般以共價(jià)鍵連接前藥可在體內(nèi)斷裂形成原藥，為可逆性或生物可逆性藥物前藥應(yīng)無活性或活性低于原藥前藥與載體分子應(yīng)無毒性前藥在體內(nèi)產(chǎn)生原藥的速率應(yīng)是快速動(dòng)力學(xué)過程，以保障原藥在作用部位快速釋放，有足夠的藥物濃度，并應(yīng)盡量減低前藥的直接代謝。前藥的特征原藥與載體一般以共價(jià)鍵連接制備前藥的一般方法

醇類：酯、縮醛或縮酮羧酸類：酯、伯酰胺、酸酐胺類：酰胺、亞胺、偶氮脒類：氨基甲酸酯羰基類：縮醛或縮酮、噁唑啉、噻唑啉、亞胺、肟制備前藥的一般方法醇類：酯、縮醛或縮酮前藥的應(yīng)用

增加脂溶性以改善吸收和分布提高作用部位特異性提高化學(xué)穩(wěn)定性消除不適宜的制劑性質(zhì)延長作用時(shí)間增加水溶性前藥的應(yīng)用增加脂溶性以改善吸收和分布增加脂溶性以改善吸收和分布口服無活性口服吸收好增加脂溶性以改善吸收和分布口服無活性口服吸收好增加脂溶性以改善吸收和分布提高角膜滲透，水溶液穩(wěn)定存放增加脂溶性以改善吸收和分布提高角膜滲透，提高作用部位特異性部位指向性藥物輸送

Site-directeddrugdelivery

能增加或選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)原藥到達(dá)作用部位的前藥部位特異性藥物釋放

Site-specificdrugrelease

雖然全身分布，但只在靶器官才產(chǎn)生作用的前藥提高作用部位特異性部位指向性藥物輸送Site-directeddrugdelivery異丙酰肼中?；鶎?duì)選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)的影響異丙酰肼單胺的增加率（％）心臟大腦比率異煙肼1001001.0L-谷氨酰異丙肼752503.3棕櫚酰異丙肼145600.4Site-directeddrugdelivery異丙酰Site-directeddrugdelivery

由于膽酸－藥物復(fù)合體可被膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)識(shí)別，故膽酸可用于肝臟特異性靶向給藥Site-directeddrugdeliverySite-specificdrugrelease細(xì)菌大腸抗炎Site-specificdrugrelease細(xì)菌大Site-specificdrugreleaseSite-specificdrugrelease提高化學(xué)穩(wěn)定性提高化學(xué)穩(wěn)定性消除不適宜的制劑性質(zhì)消除不適宜的制劑性質(zhì)

延長作用時(shí)間延長作用時(shí)間增加水溶性增加水溶性增加水溶性增加水溶性三節(jié)前藥TripartateprodrugCarrierLinkerDrugenzymeCarrierLinkerDrug+spontaneouslyLinkerDrug+三節(jié)前藥TripartateprodrugCarrier三節(jié)前藥Tripartateprodrug口服吸收40％口服吸收99％15min釋出Ampicillin三節(jié)前藥Tripartateprodrug口服吸收40％協(xié)同前藥Mutualprodrug協(xié)同前藥Mutualprodrug大分子藥物載體系統(tǒng)－聚合物前藥PolymerchainSolubilizerSpacerDrugHomingdevice大分子藥物載體系統(tǒng)－聚合物前藥PolymerchainSo大分子藥物載體系統(tǒng)－聚合物前藥大分子藥物載體系統(tǒng)－聚合物前藥抗體導(dǎo)向酶催化前藥

Antibody-DirectedEnzymeProdrugTherapy,ADEPTTarget表面抗原單克隆抗體＋酶前藥原藥抗體導(dǎo)向酶催化前藥

Antibody-DirectedEnADEPT的酶系羧肽酶G2（CPG2）羧肽酶A堿性磷酸酶糖苷酶青霉素酰胺酶-內(nèi)酰胺酶ADEPT的酶系羧肽酶G2（CPG2）MMCI前藥＋W14F(ab)2-CPG2MMCI作為CPG2的底物優(yōu)于氮芥；原藥的細(xì)胞毒作用也更強(qiáng)。體外絨毛膜癌細(xì)胞系試驗(yàn)，前藥加酶活性強(qiáng)于前藥活性100倍。體內(nèi)試驗(yàn)可完全或明顯抑制腫瘤生長。MMCI前藥＋W14F(ab)2-CPG2MMCI作為CPGADEPT－-Lactamase癌細(xì)胞單抗-內(nèi)酰胺酶ADEPT－-Lactamase癌細(xì)胞單抗-內(nèi)酰胺酶軟藥Softdrug軟藥是指一類本身有治療效用或生物活性的化學(xué)實(shí)體，當(dāng)在體內(nèi)起作用后，經(jīng)預(yù)料的和可控的、通常為一步反應(yīng)的代謝作用，轉(zhuǎn)變成無活性和無毒性的化合物。硬藥的軟性類似物以無活性代謝物為線索設(shè)計(jì)軟藥軟藥Softdrug軟藥是指一類本身有治療效用或生物活性軟藥Softdrug與已知硬藥的結(jié)構(gòu)很相似在非必須結(jié)構(gòu)部位有易變結(jié)構(gòu)主要或唯一的代謝途徑是可預(yù)知的通過結(jié)構(gòu)修飾可以調(diào)控代謝速率代謝產(chǎn)物的毒性和活性極低只需簡單的代謝反應(yīng)，不需P450參與的酶促過程軟藥Softdrug與已知硬藥的結(jié)構(gòu)很相似硬藥的軟性類似物氯化十六烷基吡啶鎓抗真菌藥LD50=103mg/kgSoftanalogLD50=4110mg/kg硬藥的軟性類似物氯化十六烷基吡啶鎓Softanalog硬藥的軟性類似物硬藥的軟性類似物以無活性代謝物為線索設(shè)計(jì)軟藥無活性代謝物Remifentanil以無活性代謝物為線索設(shè)計(jì)軟藥無活性代謝物以無活性代謝物為線索設(shè)計(jì)軟藥以無活性代謝物為線索設(shè)計(jì)軟藥藥物設(shè)計(jì)概論考試要求

掌握藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域的基本概念及原理，并能舉例加以說明掌握先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)及其優(yōu)化的主要途徑和方法，并能舉例加以說明和運(yùn)用了解新藥研發(fā)的過程及其特點(diǎn)藥物設(shè)計(jì)概論考試要求掌握藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域的基本概念及原理，并能新藥研發(fā)概論

OutlineofDrugResearch北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部

新藥研發(fā)概論

OutlineofDrugResearc新藥研發(fā)概論

引言

Introduction

先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生

Leaddiscovery

先導(dǎo)化合物的優(yōu)化

Leadoptimization新藥研發(fā)概論引言Introduction

新藥研發(fā)

R&DofNewDrugs

新藥新藥研發(fā)過程新藥研發(fā)涉及學(xué)科新藥研發(fā)特點(diǎn)

藥物分子設(shè)計(jì)MolecularDrugDesign

概念及內(nèi)容

先導(dǎo)化合物L(fēng)eadCompoundIntroduction新藥研發(fā)R&DofNe生物電子等排Bioisosterism1919,Langmuir，無機(jī)化學(xué)原子總數(shù)相同，電子總數(shù)相同，電子的排列狀態(tài)相同的分子或原子團(tuán)，叫做電子等排體Isosteres，或譯同電異素物同電異素物的物理性質(zhì)有驚人的相似之處

N2CO,N2OCO2,NO3-CO32-

生物電子等排Bioisosterism1919,Lang生物電子等排Bioisosterism1921,Hückle1925,Grimm，有機(jī)化學(xué)具有同數(shù)的價(jià)電子的分子或原子團(tuán)，不論是否包含同數(shù)的原子或總數(shù)相同的電子，都叫做電子等排體生物電子等排Bioisosterism1921,Hück氫化物置換規(guī)則

Hydridedisplacementtheory

從周期表中的第四列起，任何一個(gè)元素的原子與一個(gè)或幾個(gè)氫原子結(jié)合成的分子或原子團(tuán)，就化學(xué)作用的觀點(diǎn)說，都可以當(dāng)作是假原子pseudoatom假原子的化學(xué)性質(zhì)，由其所含的氫原子數(shù)目的不同而有差別，但都依次與其鄰近的較高族元素相似氫化物置換規(guī)則

HydridedisplacementtHydridedisplacementtheoryHydridedisplacementtheory生物電子等排Bioisosterism1932,Erlenmeyer，藥物化學(xué)原子團(tuán)中只有邊界電子

boundaryelectrons或外圍電子outerelectrons的數(shù)目是決定電子等排體的條件用電子等排體性質(zhì)相似的原理研究藥理作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)系生物電子等排Bioisosterism1932,Erle生物電子等排Bioisosterism50′Friedman,生物電子等排外圍電子數(shù)目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基團(tuán)或部分結(jié)構(gòu)，即為生物電子等排體生物電子等排Bioisosterism50′FriedmFriedman’sBioisosteres

I:FClBrI;OHSHSeH;NH2;CH3II:OSSeTe;NH;CH2III:NPAsSbBi;CHIV:CSiN+P+As+Sb+(S+)V:-CH=CH--S--O--NH-(inaromaticring)Friedman’sBioisosteresI:生物電子等排Bioisosterism70′Burger

classicalisosteresnonclassicalisosteres生物電子等排Bioisosterism70′Burgerclassicalisosteres1.Univalentatomsandgroupsa.CH3NH2OHFb.ClPH2SHc.Bri-Prd.It-Bu2.Bivalentatomsandgroupsa.-CH2--NH--O--S--Se-b.-COCH2R-CONHR-CO2R-COSRclassicalisosteres1.Univalenclassicalisosteres3.Trivalentatomsandgroupsa.-CH=-N=

b.-P=-As=4.Tetravalentatomsa.>C<>Si<b.=C==N+==P+=5.Ringequivalentsa.-CH=CH--S-b.-CH=-N=c.-O--S--CH2--NH-classicalisosteres3.Trivalennonclassicalisosteres1.HydroxygroupOHNHCORNHSO2RCH2OHNHCONH2NHCNCH(CN)22.HalogenFClBrICF3CNN(CN)2C(CN)33.Ether-O--S-

4.Carbonylgroupnonclassicalisosteres1.Hydrononclassicalisosteres5.Carboxylicacidgroup6.Thiourea7.Spacergroupnonclassicalisosteres5.Carbononclassicalisosteres8.Catechol9.Pyridine10.Hydrogennonclassicalisosteres8.CatecBioisostericreplacementsofthepyridineringinaseriesoffactorXainhibitorsBioisostericreplacementsoftInvitroinhibitionofacetylcholinesterase：pyridine,thiadiazole,andtriazinereplacement

ofthepyridazineringInvitroinhibitionofacetylcAnindicationcouldbegivenbythecomparisonoftheboilingpointsoftheseheterocyclesassumingthatthemoresimilartheboilingpointis,themostappropriatethebioisostereis.Apossibleinterpretationoftheseresultscanbethefactthatintheheterocyclicseries,theboilingpointiscorrelatedtothedipolarmomentofthemoleculeandthat,fortwoheterocyclicringshavingthesamearomaticgeometry,thesimilarityofthedipolarmomentsmayrepresentthedominantfeature.Anindicationcouldbegivenb某些官能團(tuán)的等電性、等疏水性、等立體性某些官能團(tuán)的等電性、等疏水性、等立體性Topliss決策法Topliss決策法類似物變化的一般方法剖裂物同系物引入烯鍵合環(huán)和開環(huán)大基團(tuán)的引入、去除或置換改變基團(tuán)的電性生物電子等排孿藥類似物變化的一般方法剖裂物剖裂物－簡化復(fù)雜結(jié)構(gòu)剖裂物－簡化復(fù)雜結(jié)構(gòu)剖裂物－簡化復(fù)雜結(jié)構(gòu)剖裂物－簡化復(fù)雜結(jié)構(gòu)同系物變換

HomologyprincipleA-(CH2)n-B彼此互為同系物同系物的理化性質(zhì)及生物活性的變化無統(tǒng)一規(guī)律遞變gradation

交替alternation

翻轉(zhuǎn)inversion同系物變換

HomologyprincipleA-(Cabcdea.溶解度mol106/lb.對(duì)傷寒桿菌的毒性濃度倒數(shù)l/mol106c.降低水表面張力至50達(dá)因/cm2的濃度mol106/ld.25C時(shí)蒸汽壓

mm104

e.水/棉子油中的分配系數(shù)103正第一醇abcdea.溶解度mol106/lb.對(duì)傷寒桿菌的GradationnEEnGradationnEEn活性遞增0102030405060708090100C1C2C3C4C5C6HRDurationofAnaesthesia(min)H11CH323C2H534C3H749C4H993活性遞增0102030405060708090100C1C2活性遞增050100150200250300350400450500C1C2C3C4C5C6HRSpasmolyticactivityCH38C2H512C3H724C4H998C5H11240C6H13410C7H15490C7活性遞增05010015020025030035040045PAF-acether同系物的抗凝作用020040012006008001400100059111517193ChainlengthPAF-acether同系物的抗凝作用0200400120GABA拮抗劑與GABAA受體的親和性010206030407050n=2n=3n=5n=4n=1GABA拮抗劑與GABAA受體的親和性01020603040AlternationnEnEincompletecompleteAlternationnEnEincompletecompl氨基喹啉類的抗瘧活性02040608010045768910％Effectn氨基喹啉類的抗瘧活性02040608010045768910羥苯乙酮衍生物的白三烯拮抗活性10203040506045763n羥苯乙酮衍生物的白三烯拮抗活性102030405060457InversionR血壓升高血壓降低H＋＋－CH3＋＋－C2H5＋＋C3H7－＋i-C3H7－＋＋C4H9－＋＋i-C4H9－＋＋I(xiàn)nversionR血壓升高血壓降低H＋＋－CH3＋＋－C2InversionCarbachol擬膽堿藥Dibutoline抗膽堿藥InversionCarbacholDibutoline引入烯鍵插烯原理（Vinylogyprinciple）：插烯物A-(CH=CH)n-B，A、B之間的電性可通過共軛雙鍵傳遞。可應(yīng)用于其他共軛體系：亞胺、乙炔基、苯環(huán)、芳雜環(huán)等。引入烯鍵插烯原理（Vinylogyprinciple）：插引入烯鍵在飽和碳鏈上引入雙鍵，分子的構(gòu)型和構(gòu)象改變較大，生物活性變化也較大。插烯物與原藥物相比，通常易代謝降解、活性降低和毒性可能增大（共軛雙鍵的反應(yīng)性）。插烯物變換時(shí)，A-(CH=CH)n-B，改變了A、B間的距離。引入烯鍵在飽和碳鏈上引入雙鍵，分子的構(gòu)型和構(gòu)象改變較大，生物引入烯鍵引入烯鍵引入烯鍵作用相似，時(shí)間縮短引入烯鍵作用相似，時(shí)間縮短合環(huán)和開環(huán)合環(huán)使構(gòu)象固定，影響藥效學(xué)性質(zhì)藥效不變藥效增強(qiáng)藥效降低產(chǎn)生新藥效活性構(gòu)象的研究改變藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，可用于設(shè)計(jì)前藥合環(huán)和開環(huán)合環(huán)使構(gòu)象固定，影響藥效學(xué)性質(zhì)合環(huán)和開環(huán)作用增強(qiáng)合環(huán)和開環(huán)作用增強(qiáng)合環(huán)和開環(huán)合環(huán)和開環(huán)合環(huán)和開環(huán)合環(huán)和開環(huán)合環(huán)和開環(huán)氯胍前藥環(huán)氯胍合環(huán)和開環(huán)氯胍環(huán)氯胍大基團(tuán)的引入、去除或置換引入大基團(tuán)往往造成生物活性很大變化,甚至造成作用翻轉(zhuǎn)在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團(tuán)，可穩(wěn)定易變部位將穩(wěn)定基團(tuán)換以易變基團(tuán)，可使作用限于局部或迅速代謝失活，減輕副作用引入極性或離子性基團(tuán)，可限制藥物分布大基團(tuán)的引入、去除或置換引入大基團(tuán)往往造成生物活性很大變化,引入大基團(tuán)往往造成生物活性很大變化引入大基團(tuán)往往造成生物活性很大變化引入大基團(tuán)往往造成生物活性很大變化引入大基團(tuán)往往造成生物活性很大變化在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團(tuán)，

可穩(wěn)定易變部位在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團(tuán)，

可穩(wěn)定易變部位在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團(tuán)，

可穩(wěn)定易變部位在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團(tuán)，

可穩(wěn)定易變部位在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團(tuán)，

可穩(wěn)定易變部位在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團(tuán)，

可穩(wěn)定易變部位將穩(wěn)定基團(tuán)換以易變基團(tuán)，可使作用限于局部或迅速代謝失活，減輕副作用中樞積蓄致驚將穩(wěn)定基團(tuán)換以易變基團(tuán)，可使作用限于局部或迅速代謝失活，減輕將穩(wěn)定基團(tuán)換以易變基團(tuán)，可使作用限于局部或迅速代謝失活，減輕副作用將穩(wěn)定基團(tuán)換以易變基團(tuán)，可使作用限于局部或迅速代謝失活，減輕引入極性或離子性基團(tuán)，可限制藥物分布引入極性或離子性基團(tuán)，可限制藥物分布限制藥物分布可改變藥物的作用范圍限制藥物分布可改變藥物的作用范圍限制藥物分布可提高藥物的選擇性作用限制藥物分布可提高藥物的選擇性作用改變基團(tuán)的電性誘導(dǎo)效應(yīng)由于元素電負(fù)性的不同，分子內(nèi)電荷沿著單鍵移動(dòng)所產(chǎn)生的靜電引力共軛效應(yīng)分子中存在的－共軛或p－共軛，由于電子的離域化而導(dǎo)致電荷的流動(dòng)改變基團(tuán)的電性誘導(dǎo)效應(yīng)誘導(dǎo)效應(yīng)（+I/-I）負(fù)誘導(dǎo)效應(yīng)的吸電子性強(qiáng)弱順序

-NH3+,-NR3+,-NO2,-CN,-COOH,-COOR,-CHO,-COR,-F,-Cl,-Br,-OH,-OR,-SH,-SR,-CH=CH2,-CR=CR2,-CCH正誘導(dǎo)效應(yīng)的推電子性強(qiáng)弱順序-CH3,-CH2R,-CHR2,-CR3,-COO-誘導(dǎo)效應(yīng)（+I/-I）負(fù)誘導(dǎo)效應(yīng)的吸電子性強(qiáng)弱順序共軛效應(yīng)（+R/-R）同時(shí)具有-R和-I的基團(tuán)

-NO2,-CN,-CHO,-COR,-COOH,-COOR,-CONH2,-CF3同時(shí)具有+R和+I的基團(tuán)

-O-,-S-,-CH3,-CR3同時(shí)具有+R和-I的基團(tuán)

-F,-Cl,-Br,-I,-OH,-OR,-OCOR,-SH,-SR,-NH2,-NR2,-NHCOR共軛效應(yīng)（+R/-R）同時(shí)具有-R和-I的基團(tuán)孿藥Twindrugs拼合原理Associationprinciple藥理作用的類型拼合結(jié)構(gòu)的專屬性有效劑量拼合的方式孿藥兩個(gè)相同的或不同的先導(dǎo)物或藥物經(jīng)共價(jià)鍵連接，綴合成新的分子，稱作孿藥。孿藥Twindrugs拼合原理Association雙分子孿藥雙分子孿藥協(xié)同孿藥協(xié)同孿藥雙效作用孿藥抗?jié)?，治療褥瘡雙效作用孿藥抗?jié)?，治療褥瘡?fù)ㄟ^間隔基相連通過間隔基相連藥效結(jié)構(gòu)的拼合藥效結(jié)構(gòu)的拼合藥物合成的中間體作為先導(dǎo)物抗結(jié)核藥物合成的中間體作為先導(dǎo)物抗結(jié)核藥物合成的中間體作為先導(dǎo)物藥物合成的中間體作為先導(dǎo)物基于代謝轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化先導(dǎo)物代謝活化活性代謝物作為先導(dǎo)物前藥設(shè)計(jì)代謝失活軟藥設(shè)計(jì)基于代謝轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化先導(dǎo)物代謝活化基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物磺胺的發(fā)現(xiàn)基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物磺胺的發(fā)現(xiàn)基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物抗瘧藥環(huán)氯胍基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物抗瘧藥環(huán)氯胍保泰松的代謝活化保泰松的代謝活化前藥概念的提出Albert,A.(1958)Chemicalaspectsofselectivetoxicity.Nature(London)1958;182:421-423.

提出前藥概念，描述經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后才顯示出藥理作用的任何化合物Harper,N.J.Druglatentiation.J.Med.Pharm.Chem.1959;1:467-500.

提出藥效潛伏化概念，通過對(duì)生物活性化合物的化學(xué)修飾形成新的化合物，后者在體內(nèi)酶的作用下釋放出母體化合物而發(fā)揮作用。前藥概念的提出Albert,A.(1958)Chemi前藥的概念前藥（prodrug）泛指一類體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合物。載體連接前藥（carrier-linkedprodrug）生物前體（bioprecursor）前藥特指將活性藥物（原藥）與某種化學(xué)基團(tuán)、片段或分子（或稱暫時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)基團(tuán)）經(jīng)共價(jià)鍵連接，生成的新化學(xué)實(shí)體。前藥的概念前藥（prodrug）泛指一類體外活性較小或無活性生物前體（bioprecursor）非甾抗炎藥舒林酸（sulindac）的還原性生物活化生物前體（bioprecursor）非甾抗炎藥舒林酸（sul載體連接前藥載體連接前藥口服氨芐西林前藥氨芐西林的口服吸收率為40％，其前藥幾乎可以定量吸收（98－99%）前藥在血液中釋放氨芐西林的速度快（不超過15min）巴氨西林釋放出的載體是體內(nèi)存在的物質(zhì)，所以巴氨西林的耐受性比匹氨西林更好口服巴氨西林后與肌注等摩爾氨芐西林的血藥濃度相當(dāng)前藥用量（0.8-1.0g/d）比氨芐西林用量（2.0g/d）少得多匹氨西林和巴氨西林在體外無抗菌活性，只有在體內(nèi)釋放出氨芐西林后才表現(xiàn)出活性口服氨芐西林前藥氨芐西林的口服吸收率為40％，其前藥幾乎可以前藥的特征原藥與載體一般以共價(jià)鍵連接前藥可在體內(nèi)斷裂形成原藥，為可逆性或生物可逆性藥物前藥應(yīng)無活性或活性低于原藥前藥與載體分子應(yīng)無毒性前藥在體內(nèi)產(chǎn)生原藥的速率應(yīng)是快速動(dòng)力學(xué)過程，以保障原藥在作用部位快速釋放，有足夠的藥物濃度，并應(yīng)盡量減低前藥的直接代謝。前藥的特征原藥與載體一般以共價(jià)鍵連接制備前藥的一般方法

醇類：酯、縮醛或縮酮羧酸類：酯、伯酰胺、酸酐胺類：酰胺、亞胺、偶氮脒類：氨基甲酸酯羰基類：縮醛或縮酮、噁唑啉、噻唑啉、亞胺、肟制備前藥的一般方法醇類：酯、縮醛或縮酮前藥的應(yīng)用

增加脂溶性以改善吸收和分布提高作用部位特異性提高化學(xué)穩(wěn)定性消除不適宜的制劑性質(zhì)延長作用時(shí)間增加水溶性前藥的應(yīng)用增加脂溶性以改善吸收和分布增加脂溶性以改善吸收和分布口服無活性口服吸收好增加脂溶性以改善吸收和分布口服無活性口服吸收好增加脂溶性以改善吸收和分布提高角膜滲透，水溶液穩(wěn)定存放增加脂溶性以改善吸收和分布提高角膜滲透