第40章β內(nèi)酰胺類抗生素(黃仁彬)課件

Chapter40

β-內(nèi)酰胺類抗生素

(β-lactamAntibiotics)

藥理學(xué)教研室(DepartmentofPharmacology)黃仁彬(Huang

Renbin)138077139265358272，Email:huangrenbin518@163.comChapter40

β-內(nèi)酰胺類抗生素

(β-1Keyconcept1

β-Lactamantibioticsarefrequentlyprescribeddrugsthatshareacommonstructureandmechanismofactionbyinhibitionofsynthesisofthebacterialpeptidoglycaninthecellwallofthemicroorganismβ-內(nèi)酰胺類抗生素是一類具有相同化學(xué)結(jié)構(gòu)的臨床常用藥物，它們的共同作用機(jī)制是抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的肽聚糖合成，Keyconcept1β-Lactamanti2

PenicillinsGandVarecommonlyusedpenicillins,whicharehighlyactiveagainstsusceptiblegram-positivecocci.Thepenicillinase-resistantpenicillinssuchasmethicillinareeffectiveagainstpenicillinase-producingstaphylococcusaureus;青霉素G和V是常用的青霉素類抗生素，主要用于敏感的G+球菌。耐青霉素酶類如甲氧西林，主要用于產(chǎn)青霉素酶的金黃色葡萄球菌Keyconcept2PenicillinsGandVarecom3Ampicillinandamoxicillinarebroadspectrumwithactivityagainstgrampositiveandnegativebacteria.Ticarcillinandpiperacillinareactivityagainstpseudomonasaeruginosa.

氨芐西林和阿莫西林是廣譜抗生素，對(duì)G+菌和G-菌均有效。替卡西林和哌拉西林主要用于銅綠假單胞菌Keyconcept3Ampicillinandamoxicillin4Thecephalosporinantibioticsareclassifiedbygeneration,withthefirst-generationagentshavingstronggram-positiveandweakgram-negativeactivitywithnephrotoxicity

頭孢菌素類抗生素分為四代：第一代頭孢菌素對(duì)G+菌有強(qiáng)抗菌活性，對(duì)G-菌弱，有腎毒性

Keyconcept4Thecephalosporinantibioti5Thesecondgenerationdrugsshowingsomewhatbetteractivityagainstgram-negativebacteriaandanaerobeswithlessnephrotoxicity.

第二代頭孢菌素與第一代頭孢菌素相比對(duì)G-菌和厭氧菌有較強(qiáng)抗菌活性，腎毒性較第一代有所降低Keyconcept5Thesecondgenerationdrugs6

Thethirdgenerationagentsprovidingmoreresistancetodegradationbyβ-lactamases,lessactivityagainstgram-positiveorganismsandmuchmoreactivityagainstgramnegativebacteria,andlittlenephrotoxicity.第三代頭孢菌素對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性增加，對(duì)G+的作用降低，對(duì)G-菌的作用增強(qiáng)，對(duì)腎基本無毒性Keyconcept6Thethirdgenerationagents7

Thefourthgenerationdrugsexhibitingaspectrumsimilartothethird,butwithfurtherincreasedstabilitytohydrolysisbyβ-lactamases

第四代頭孢菌素與第三代頭孢菌素抗菌譜基本相似，不易被β-內(nèi)酰胺酶水解Keyconcept7Thefourthgenerationdrugs8

β-lactamaseinhibitorssuchassulbactam,clavulanateandtazobactamareusedincombinationwithβ-lactam,inordertoincreasetheiractivityandextendtheirantibacterialspectrumagainstβ-lactamase-producingorganisms.β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（如舒巴坦、克拉維酸、三唑巴坦）與β-內(nèi)酰胺類抗生素合用，可增強(qiáng)抗菌作用，擴(kuò)大對(duì)產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌的抗菌譜。Keyconcept8β-lactamaseinhibitorssuch9

Bacterialresistanceagainsttheβ-lactamantibioticscontinuestoincreaseatahighrate.Mechanismsofresistanceincludenotonlyproductionofβ-lactamasesthatinactivatetheantibioticsbutalsoalterationsinpenicillin-bindingproteinsandtransportmechanismsthatfunctiontodecreasetheconcentrationofantibioticinthecellbyactiveefflux.β-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥性不斷增加。耐藥機(jī)制不僅包括產(chǎn)生滅活抗生素的β-內(nèi)酰胺酶，還包括青霉素結(jié)合蛋白的改變和通過藥物外排增加而降低細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)的濃度的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制

Keyconcept9Bacterialresistanceagains10β-內(nèi)酰胺類抗生素β-內(nèi)酰胺類抗生素分類(1)典型的β-內(nèi)酰胺類抗生素青霉素類頭孢菌素類(2)非典型的β-內(nèi)酰胺類抗生素碳青霉烯類頭霉素類氧頭孢烯類單環(huán)β-內(nèi)酰胺類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑β-內(nèi)酰胺類抗生素β-內(nèi)酰胺類抗生素分類11β-內(nèi)酰胺類抗生素共同特點(diǎn)(1)化學(xué)結(jié)構(gòu)中均含有β-內(nèi)酰胺環(huán)(2)作用機(jī)制：抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的肽聚糖合成(3)對(duì)G+菌、G－菌、部分厭氧菌有作用(4)對(duì)G－桿菌作用弱，因細(xì)胞壁粘肽少、外層有大量脂蛋白和胞漿滲透壓低(5)抗菌活性強(qiáng)，是一種殺菌劑。對(duì)繁殖期的細(xì)胞作用強(qiáng),對(duì)靜止期的細(xì)菌作用弱(6)毒性低(7)適應(yīng)證廣，臨床療效好β-內(nèi)酰胺類抗生素共同特點(diǎn)12

Chemicalstructureofβ-lactamChemicalstructureofβ-lact13β-lactamsPBPs(transpeptidases)PeptidoglycansynthesistranspeptidationreactionbreakdowncellwallhighosmoticpressureisotonicenvironmentwaterMechanismofaction（1）Inhibitionofbacterialcellwallpeptidoglycansynthesis

bacteriaβ-lactamsPBPs(transpeptidase14β-lactamalsoenhancetheactivityofthelyticenzymes(autolysin),resultinginlysisofbacteriainanisotonicenvironment.

β-內(nèi)酰胺類增加細(xì)菌胞壁自溶酶活性，使細(xì)菌裂解死亡Mechanismofaction（2）β-lactamalsoenhancetheact15β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥機(jī)制

1.細(xì)菌生成β-lactamase(1)金葡菌、嗜血桿菌和E.coli產(chǎn)生的β-lactamase，只水解penicillins(2)銅綠假單胞菌和部分E.coli產(chǎn)生的β-lactamase，能水解青霉素和頭孢菌素類(3)碳青霉烯對(duì)penicillinase和頭孢菌素酶穩(wěn)定，但被含金屬的β-lactamase水解β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥機(jī)制1.細(xì)菌生成β-lac16

2.藥物對(duì)的PBPs的親和力降低(1)不同的菌株，PBPs的結(jié)構(gòu)不同導(dǎo)致對(duì)藥物的親和力不同(2)耐藥菌株是通過產(chǎn)生新的PBPs，改變對(duì)藥物的親和力

3.藥物不能在作用部位達(dá)到有效濃度(1)孔道蛋白數(shù)量減少和變小(2)藥物主動(dòng)流出加強(qiáng)2.藥物對(duì)的PBPs的親和力降低17Gram-negativebacteriaGram-negativebacteria18Section2青霉素類抗生素

penicillins【藥物分類classification】

1.天然青霉素Naturalpenicillin:青霉素G2.半合成青霉素semisyntheticpenicillinSection219【半合成青霉素分類】①口服(耐酸)不耐酶青霉素：青霉素V②耐青霉素酶青霉素：甲氧西林(methicillin),苯唑西林(oxacillin)氯唑西林(cloxacillin),雙氯西林(dicloxacillin)氟氯西林(flucloxacillin)③廣譜青霉素：氨芐西林(ampicillin),羧芐西林(carbenicillin),磺芐西林(sulbenicillin)④抗G-細(xì)菌青霉素：美西林(mecillinam),替莫西林(temocillin)【半合成青霉素分類】20青霉素G（penicillinG）【抗菌譜】對(duì)大多數(shù)G+菌、G-菌、放線菌、螺旋體有強(qiáng)大抗菌作用。敏感菌如下：

(1)G+球菌：葡萄球菌,溶血性球菌,肺炎球菌

(2)G+桿菌：白喉?xiàng)U菌、破傷風(fēng)桿菌、炭疽桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、肉毒梭菌、放線菌屬

(3)G-球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌

(4)螺旋體：鉤端螺旋體、梅毒螺旋體、鼠咬熱螺旋體青霉素G（penicillinG）【抗菌譜】21【臨床應(yīng)用】

(1)

G+球菌感染：溶血性鏈球菌、肺炎球菌敏感的葡萄球菌、草綠色鏈球菌感染

(2)

G-球菌感染：腦膜炎雙球菌、淋球菌感染(3)

G+桿菌感染：白喉?xiàng)U菌、破傷風(fēng)桿菌

(4)螺旋體病【臨床應(yīng)用】

(1)G+球菌感染：22【不良反應(yīng)及其防治】

1.局部刺激：肌注可產(chǎn)生局部疼痛、紅腫、硬結(jié)。

2.過敏反應(yīng)：

(1)

一般過敏反應(yīng):如尋麻疹、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛等。多在用藥后1-2周出現(xiàn)。

(2)過敏性休克:常在用藥后數(shù)秒至20分鐘內(nèi)發(fā)生，而且發(fā)生愈早，死亡率愈高，其癥狀為喉頭水腫和肺水腫、循環(huán)衰竭癥狀及中樞癥狀。發(fā)生率5-10/10萬，死亡率為休克者的10%?！静涣挤磻?yīng)及其防治】

1.局部刺激：肌注可產(chǎn)生局部疼痛、紅23(3)過敏性休克的防治措施:掌握適應(yīng)癥詳細(xì)地詢問過敏史，有過敏史者禁用皮膚敏感試驗(yàn)避免饑餓時(shí)注射,初次注射后觀察30分鐘掄救:腎上腺素:s.c.,i.m.,i.v.

皮質(zhì)激素

其他支持療法:O2,輸液(3)過敏性休克的防治措施:24【不良反應(yīng)及其防治】3.赫氏反應(yīng)（Herxheimerreaction）(1)定義：青霉素治療螺旋體感染患者時(shí)出現(xiàn)癥狀加重的現(xiàn)象(2)表現(xiàn)：全身不適、寒戰(zhàn)、高熱、咽痛、肌痛、心跳加快等現(xiàn)象(3)原因：青霉素殺死大量螺旋體釋放蛋白引起的免疫反應(yīng)。【不良反應(yīng)及其防治】25(一)口服不耐酶青霉素

青霉素V（phenoxymethylpenicillin）

【特點(diǎn)】(1)抗菌譜與青霉素相同，但抗菌力不及青霉素(2)吸收個(gè)體差異大，且給藥劑量有限；(3)耐酸(4)臨床應(yīng)用于G+球菌輕度感染，也可用于風(fēng)濕熱的預(yù)防半合成青霉素抗菌機(jī)制、不良反應(yīng)及防治同青霉素G，并有交叉過敏反應(yīng)。(一)口服不耐酶青霉素

青霉素V（phenoxymethy26（二）耐酶青霉素甲氧西林,苯唑西林,氯唑西林,雙氯西林,氟氯西林【特點(diǎn)】(1)化學(xué)結(jié)構(gòu)上較大基團(tuán)的側(cè)鏈取代基，通過空間結(jié)構(gòu)的位置障礙作用，保護(hù)了其β-內(nèi)酰胺環(huán)免受β-內(nèi)酰胺酶破壞(2)對(duì)產(chǎn)酶的耐藥金葡菌具有強(qiáng)大殺菌作用(3)對(duì)非耐藥菌：<青霉素G,對(duì)G-菌無效(4)氯唑西林對(duì)青霉素酶的穩(wěn)定性最高(5)應(yīng)用：耐藥金葡菌感染

（二）耐酶青霉素甲氧西林,苯唑西林,氯唑西林,雙氯西林,氟氯27（三）廣譜青霉素氨芐西林(ampicillin),阿莫西林(amoxicillin)磺芐西林(sulbenicillin)【特點(diǎn)】對(duì)G-和G+菌均有殺菌作用抗菌譜與青霉素相似，對(duì)G-菌優(yōu)于青霉素耐酸可口服不耐酶對(duì)耐酶金葡菌無效【應(yīng)用】氨芐西林：傷寒、副傷寒G-桿菌引起的肺、尿路感染等感染（三）廣譜青霉素氨芐西林(ampicillin),阿莫西林28（四）抗銅綠假單胞菌青霉素羧芐西林(carbenicillin)哌拉西林(piperacillin)

【特點(diǎn)】對(duì)銅綠假單胞菌(綠膿桿菌)具有強(qiáng)大的抗菌作用。羧芐西林與慶大霉素有協(xié)同作用，但不能混合注射，以防藥效降低與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組成的復(fù)方對(duì)各種產(chǎn)酶菌有效（四）抗銅綠假單胞菌青霉素羧芐西林(carbenicilli29（五）抗G-桿菌青霉素美西林(mecillinam),替莫西林(temocillin)【特點(diǎn)】1.窄譜抗生素，作用于G-桿菌2.主要用于大腸桿菌和某些敏感菌引起的尿路感染3.嚴(yán)重的G-桿菌感染必須合用其他抗生素（五）抗G-桿菌青霉素美西林(mecillinam),替30【頭孢菌素與青霉素比較特點(diǎn)】1.對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性比青霉素類高2.抗菌譜比青霉素類廣3.抗菌作用強(qiáng)4.過敏反應(yīng)少5.毒性小Section3頭孢菌素類抗生素Cephalosporins【頭孢菌素與青霉素比較特點(diǎn)】Section331

頭孢菌素類抗生素化學(xué)結(jié)構(gòu)

頭孢菌素類抗生素化學(xué)結(jié)構(gòu)32第一代頭孢菌素

主要藥物頭孢羥氨芐(cefadroxil)頭孢唑啉(cefazolin)頭孢氨芐(cephalexin)頭孢噻吩(cephalothin)頭孢匹林(cephapirin)頭孢拉啶(cephradine)第一代頭孢菌素主要藥物33【特點(diǎn)】1.對(duì)G+球菌敏感(肺炎球菌,鏈球菌,葡萄球菌)，不敏感MRSA(甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌)2.對(duì)G-桿菌弱于第二、三代3.對(duì)金葡菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性；對(duì)G-菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定4.銅綠假單胞菌、耐藥腸桿菌和厭氧菌無效5.較強(qiáng)的腎毒性【特點(diǎn)】34【臨床應(yīng)用】1.注射劑用于中度感染和部分敏感菌引起的嚴(yán)重感染2.口服劑用于敏感的G+菌和G-菌引起輕度感染和部分中度感染【不良反應(yīng)】1.與青霉素有交叉過敏反應(yīng)2.腎臟毒性：大劑量使用腎功能障礙

【臨床應(yīng)用】35第二代頭孢菌素【特點(diǎn)】1.第二代頭孢菌素與第一代頭孢菌素抗菌作用相仿2.對(duì)G+菌較第一代弱，對(duì)G-菌有較強(qiáng)的作用3.對(duì)多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定4.對(duì)銅綠假單胞菌作用仍較差5.腎臟毒性比第一代頭孢菌素低第二代頭孢菌素【特點(diǎn)】36【代表藥物】頭孢克洛(cefaclor),頭孢孟多(cefamandole)頭孢尼西(cefonicid),頭孢呋新(cefuroxime)頭孢雷特(ceforamide)【臨床應(yīng)用】1.敏感細(xì)菌所致的呼吸道、腹腔、尿路、皮膚軟組織、骨和關(guān)節(jié)等感染2.大劑量可用于細(xì)菌性腦膜炎的治療第二代頭孢菌素【代表藥物】第二代頭孢菌素37第三代頭孢菌素

【特點(diǎn)】1.對(duì)G-桿菌的作用強(qiáng)于第一、第二代頭孢菌素，對(duì)G+作用弱于第一、第二代頭孢菌素2.對(duì)G-菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定3.對(duì)銅綠假單胞菌和厭氧菌有不同程度的抗菌作用4.對(duì)腎基本無毒性5.很強(qiáng)的組織穿透力第三代頭孢菌素【特點(diǎn)】38【代表藥物】頭孢哌酮(cefoperazone),頭孢噻肟(cefotaxime)頭孢他定(ceftazidime),頭孢唑肟(ceftizoxine)頭孢曲松(ceftriaxone),頭孢克肟(cefixime)頭孢地嗪(cefodizime)【臨床應(yīng)用】

1.治療重癥耐藥菌感染或以G-桿菌為主要致病菌，兼有厭氧菌和G+菌的混合感染2.呼吸道,泌尿道,胃腸道,膽道,胸腔,腹腔,盆腔,皮膚軟組織等部位的重癥感染第三代頭孢菌素【代表藥物】第三代頭孢菌素39第四代頭孢菌素【特點(diǎn)】1.對(duì)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定2.對(duì)大腸桿菌、金葡菌作用超過第三代頭孢菌素3.對(duì)銅綠假單胞菌抗菌效果好，大多數(shù)厭氧菌有抗菌活性【代表藥物】頭孢吡肟(cefepime)、頭孢匹羅(cefpirome)【臨床應(yīng)用】用于對(duì)第三代頭孢菌素耐藥的G-桿菌重癥感染第四代頭孢菌素【特點(diǎn)】40第一代頭孢菌素頭孢羥氨芐(cefadroxil),頭孢唑啉(cefazolin)頭孢氨芐(cephalexin),頭孢噻吩(cephalothin)頭孢匹林(cephapirin),頭孢拉啶(cephradine)第二代頭孢菌素頭孢克洛(cefaclor),頭孢孟多(cefamandole)頭孢尼西(cefonicid),頭孢呋新(cefuroxime)頭孢雷特(ceforamide)第三代頭孢菌素頭孢哌酮(cefoperazone),頭孢噻肟(cefotaxime)頭孢他定(ceftazidime),頭孢唑肟(ceftizoxine)頭孢曲松(ceftriaxone),頭孢克肟(cefixime)頭孢地嗪(cefodizime)第四代頭孢菌素頭孢吡肟(cefepime),頭孢匹羅(cefpirome)第一代頭孢菌素41

[Comparisionoffourgenerationcephalosporins]

SpectrumofactivityandtoxicityGenerationsG+

G-

stabilityto-concentration

organisms

organisms

lactamasepseudomonas

nephrotoxicity

inbrainFirst-+++

+

+

－

++

lowGenerationSecond-++

++

++

+

+

highGenerationThird-+

+++

+++

++

－

highGenerationFourth+

++++

++++

+++

－

highGeneration

42【臨床應(yīng)用】第一代頭孢菌素1.注射劑:G+菌,G-菌中度感染和部分敏感菌引起的嚴(yán)重感染2.口服劑:敏感的G+菌,G-菌輕度和部分中度感染第二代頭孢菌素1.G-等敏感細(xì)菌所致的呼吸道、腹腔、尿路、皮膚軟組織、骨和關(guān)節(jié)等感染2.大劑量可用于細(xì)菌性腦膜炎的治療第三代頭孢菌素1.治療重癥耐藥菌感染或以G-桿菌為主要致病菌，兼有厭氧菌和G+菌的混合感染2.呼吸道,泌尿道,胃腸道,膽道,胸腔,腹腔,盆腔,皮膚軟組織等部位的重癥感染第四代頭孢菌素1.用于對(duì)第三代頭孢菌素耐藥的G-桿菌重癥感染【臨床應(yīng)用】43

Section4其他β-內(nèi)酰胺類抗生素

44一、碳青霉烯類（carbapenems）【代表藥物】亞胺培南（imipenem）美羅培南（meropenem）硫霉素（thienamycin）帕尼培南（panipenem）【特點(diǎn)】1.抗菌譜廣2.對(duì)G+和G-、厭氧菌均有作用3.抗菌作用強(qiáng)4.對(duì)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定一、碳青霉烯類（carbapenems45

二、頭霉素類(cephamycins)【代表藥物】頭孢西?。╟efoxitin）頭孢美唑（cefmetazole）【特點(diǎn)】1.其抗菌譜和抗菌活性與第二代頭孢菌素相同2.抗厭氧菌作用強(qiáng)，超過第三代頭孢菌素強(qiáng)3.主要用于腹腔、盆腔、婦科的需氧和厭氧菌混合感染

二、頭霉素類(cephamyc46三、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類（monobactam）【代表藥物】氨曲南（aztreonam）卡蘆莫南（carumonam)【特點(diǎn)】1.對(duì)G-桿菌有較強(qiáng)的抗菌活性2.對(duì)銅綠假單胞菌有較強(qiáng)的抗菌作用3.對(duì)G+菌及厭氧菌無作用4.對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，不良反應(yīng)少三、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類（monobactam）47四、氧頭孢烯類（oxacephems）【代表藥物】拉氧頭孢（latamoxef）氟氧頭孢（flomxef）【特點(diǎn)】1.與第三代頭孢菌素有相同的作用，抗菌譜廣，對(duì)G-菌作用強(qiáng)2.對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定3.在腦脊液，痰液中含量高，主要用于腦膜炎，呼吸道感染及敗血癥等的治療4.可引起凝血酶原減少，血小板功能障礙，以及血小板減少而致出血四、氧頭孢烯類（oxacephems）48五、β-內(nèi)酰胺酶抑制藥(β-lactamaseinhibitors)【代表藥物】克拉維酸（clavulanicacid）舒巴坦（sulbactam）三唑巴坦（tazobactam）【特點(diǎn)】1.在結(jié)構(gòu)上與β-內(nèi)酰胺類抗生素很相似2.本身僅有很弱的抗菌作用3.是許多細(xì)菌的β-內(nèi)酰胺酶抑制藥,可保護(hù)β-內(nèi)酰胺類抗生素免受β-內(nèi)酰胺酶的水解五、β-內(nèi)酰胺酶抑制藥49復(fù)習(xí)思考題1.比較第一，二，三，四代cephalosporins有何不同？2.β-lactamantibiotics和β-lactamaseinhibitors聯(lián)合應(yīng)用的藥理學(xué)基礎(chǔ)是什么？請(qǐng)舉例說明。？復(fù)習(xí)思考題1.比較第一，二，三，四代cephalospor50第40章學(xué)習(xí)結(jié)束END！下一章主菜單前一章第40章學(xué)習(xí)結(jié)束END！下一章主菜單前一章51Chapter40

β-內(nèi)酰胺類抗生素

(β-lactamAntibiotics)

藥理學(xué)教研室(DepartmentofPharmacology)黃仁彬(Huang

Renbin)138077139265358272，Email:huangrenbin518@163.comChapter40

β-內(nèi)酰胺類抗生素

(β-52Keyconcept1

β-Lactamantibioticsarefrequentlyprescribeddrugsthatshareacommonstructureandmechanismofactionbyinhibitionofsynthesisofthebacterialpeptidoglycaninthecellwallofthemicroorganismβ-內(nèi)酰胺類抗生素是一類具有相同化學(xué)結(jié)構(gòu)的臨床常用藥物，它們的共同作用機(jī)制是抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的肽聚糖合成，Keyconcept1β-Lactamanti53

PenicillinsGandVarecommonlyusedpenicillins,whicharehighlyactiveagainstsusceptiblegram-positivecocci.Thepenicillinase-resistantpenicillinssuchasmethicillinareeffectiveagainstpenicillinase-producingstaphylococcusaureus;青霉素G和V是常用的青霉素類抗生素，主要用于敏感的G+球菌。耐青霉素酶類如甲氧西林，主要用于產(chǎn)青霉素酶的金黃色葡萄球菌Keyconcept2PenicillinsGandVarecom54Ampicillinandamoxicillinarebroadspectrumwithactivityagainstgrampositiveandnegativebacteria.Ticarcillinandpiperacillinareactivityagainstpseudomonasaeruginosa.

氨芐西林和阿莫西林是廣譜抗生素，對(duì)G+菌和G-菌均有效。替卡西林和哌拉西林主要用于銅綠假單胞菌Keyconcept3Ampicillinandamoxicillin55Thecephalosporinantibioticsareclassifiedbygeneration,withthefirst-generationagentshavingstronggram-positiveandweakgram-negativeactivitywithnephrotoxicity

頭孢菌素類抗生素分為四代：第一代頭孢菌素對(duì)G+菌有強(qiáng)抗菌活性，對(duì)G-菌弱，有腎毒性

Keyconcept4Thecephalosporinantibioti56Thesecondgenerationdrugsshowingsomewhatbetteractivityagainstgram-negativebacteriaandanaerobeswithlessnephrotoxicity.

第二代頭孢菌素與第一代頭孢菌素相比對(duì)G-菌和厭氧菌有較強(qiáng)抗菌活性，腎毒性較第一代有所降低Keyconcept5Thesecondgenerationdrugs57

Thethirdgenerationagentsprovidingmoreresistancetodegradationbyβ-lactamases,lessactivityagainstgram-positiveorganismsandmuchmoreactivityagainstgramnegativebacteria,andlittlenephrotoxicity.第三代頭孢菌素對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性增加，對(duì)G+的作用降低，對(duì)G-菌的作用增強(qiáng)，對(duì)腎基本無毒性Keyconcept6Thethirdgenerationagents58

Thefourthgenerationdrugsexhibitingaspectrumsimilartothethird,butwithfurtherincreasedstabilitytohydrolysisbyβ-lactamases

第四代頭孢菌素與第三代頭孢菌素抗菌譜基本相似，不易被β-內(nèi)酰胺酶水解Keyconcept7Thefourthgenerationdrugs59

β-lactamaseinhibitorssuchassulbactam,clavulanateandtazobactamareusedincombinationwithβ-lactam,inordertoincreasetheiractivityandextendtheirantibacterialspectrumagainstβ-lactamase-producingorganisms.β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（如舒巴坦、克拉維酸、三唑巴坦）與β-內(nèi)酰胺類抗生素合用，可增強(qiáng)抗菌作用，擴(kuò)大對(duì)產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌的抗菌譜。Keyconcept8β-lactamaseinhibitorssuch60

Bacterialresistanceagainsttheβ-lactamantibioticscontinuestoincreaseatahighrate.Mechanismsofresistanceincludenotonlyproductionofβ-lactamasesthatinactivatetheantibioticsbutalsoalterationsinpenicillin-bindingproteinsandtransportmechanismsthatfunctiontodecreasetheconcentrationofantibioticinthecellbyactiveefflux.β-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥性不斷增加。耐藥機(jī)制不僅包括產(chǎn)生滅活抗生素的β-內(nèi)酰胺酶，還包括青霉素結(jié)合蛋白的改變和通過藥物外排增加而降低細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)的濃度的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制

Keyconcept9Bacterialresistanceagains61β-內(nèi)酰胺類抗生素β-內(nèi)酰胺類抗生素分類(1)典型的β-內(nèi)酰胺類抗生素青霉素類頭孢菌素類(2)非典型的β-內(nèi)酰胺類抗生素碳青霉烯類頭霉素類氧頭孢烯類單環(huán)β-內(nèi)酰胺類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑β-內(nèi)酰胺類抗生素β-內(nèi)酰胺類抗生素分類62β-內(nèi)酰胺類抗生素共同特點(diǎn)(1)化學(xué)結(jié)構(gòu)中均含有β-內(nèi)酰胺環(huán)(2)作用機(jī)制：抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的肽聚糖合成(3)對(duì)G+菌、G－菌、部分厭氧菌有作用(4)對(duì)G－桿菌作用弱，因細(xì)胞壁粘肽少、外層有大量脂蛋白和胞漿滲透壓低(5)抗菌活性強(qiáng)，是一種殺菌劑。對(duì)繁殖期的細(xì)胞作用強(qiáng),對(duì)靜止期的細(xì)菌作用弱(6)毒性低(7)適應(yīng)證廣，臨床療效好β-內(nèi)酰胺類抗生素共同特點(diǎn)63

Chemicalstructureofβ-lactamChemicalstructureofβ-lact64β-lactamsPBPs(transpeptidases)PeptidoglycansynthesistranspeptidationreactionbreakdowncellwallhighosmoticpressureisotonicenvironmentwaterMechanismofaction（1）Inhibitionofbacterialcellwallpeptidoglycansynthesis

bacteriaβ-lactamsPBPs(transpeptidase65β-lactamalsoenhancetheactivityofthelyticenzymes(autolysin),resultinginlysisofbacteriainanisotonicenvironment.

β-內(nèi)酰胺類增加細(xì)菌胞壁自溶酶活性，使細(xì)菌裂解死亡Mechanismofaction（2）β-lactamalsoenhancetheact66β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥機(jī)制

1.細(xì)菌生成β-lactamase(1)金葡菌、嗜血桿菌和E.coli產(chǎn)生的β-lactamase，只水解penicillins(2)銅綠假單胞菌和部分E.coli產(chǎn)生的β-lactamase，能水解青霉素和頭孢菌素類(3)碳青霉烯對(duì)penicillinase和頭孢菌素酶穩(wěn)定，但被含金屬的β-lactamase水解β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥機(jī)制1.細(xì)菌生成β-lac67

2.藥物對(duì)的PBPs的親和力降低(1)不同的菌株，PBPs的結(jié)構(gòu)不同導(dǎo)致對(duì)藥物的親和力不同(2)耐藥菌株是通過產(chǎn)生新的PBPs，改變對(duì)藥物的親和力

3.藥物不能在作用部位達(dá)到有效濃度(1)孔道蛋白數(shù)量減少和變小(2)藥物主動(dòng)流出加強(qiáng)2.藥物對(duì)的PBPs的親和力降低68Gram-negativebacteriaGram-negativebacteria69Section2青霉素類抗生素

penicillins【藥物分類classification】

1.天然青霉素Naturalpenicillin:青霉素G2.半合成青霉素semisyntheticpenicillinSection270【半合成青霉素分類】①口服(耐酸)不耐酶青霉素：青霉素V②耐青霉素酶青霉素：甲氧西林(methicillin),苯唑西林(oxacillin)氯唑西林(cloxacillin),雙氯西林(dicloxacillin)氟氯西林(flucloxacillin)③廣譜青霉素：氨芐西林(ampicillin),羧芐西林(carbenicillin),磺芐西林(sulbenicillin)④抗G-細(xì)菌青霉素：美西林(mecillinam),替莫西林(temocillin)【半合成青霉素分類】71青霉素G（penicillinG）【抗菌譜】對(duì)大多數(shù)G+菌、G-菌、放線菌、螺旋體有強(qiáng)大抗菌作用。敏感菌如下：

(1)G+球菌：葡萄球菌,溶血性球菌,肺炎球菌

(2)G+桿菌：白喉?xiàng)U菌、破傷風(fēng)桿菌、炭疽桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、肉毒梭菌、放線菌屬

(3)G-球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌

(4)螺旋體：鉤端螺旋體、梅毒螺旋體、鼠咬熱螺旋體青霉素G（penicillinG）【抗菌譜】72【臨床應(yīng)用】

(1)

G+球菌感染：溶血性鏈球菌、肺炎球菌敏感的葡萄球菌、草綠色鏈球菌感染

(2)

G-球菌感染：腦膜炎雙球菌、淋球菌感染(3)

G+桿菌感染：白喉?xiàng)U菌、破傷風(fēng)桿菌

(4)螺旋體病【臨床應(yīng)用】

(1)G+球菌感染：73【不良反應(yīng)及其防治】

1.局部刺激：肌注可產(chǎn)生局部疼痛、紅腫、硬結(jié)。

2.過敏反應(yīng)：

(1)

一般過敏反應(yīng):如尋麻疹、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛等。多在用藥后1-2周出現(xiàn)。

(2)過敏性休克:常在用藥后數(shù)秒至20分鐘內(nèi)發(fā)生，而且發(fā)生愈早，死亡率愈高，其癥狀為喉頭水腫和肺水腫、循環(huán)衰竭癥狀及中樞癥狀。發(fā)生率5-10/10萬，死亡率為休克者的10%?！静涣挤磻?yīng)及其防治】

1.局部刺激：肌注可產(chǎn)生局部疼痛、紅74(3)過敏性休克的防治措施:掌握適應(yīng)癥詳細(xì)地詢問過敏史，有過敏史者禁用皮膚敏感試驗(yàn)避免饑餓時(shí)注射,初次注射后觀察30分鐘掄救:腎上腺素:s.c.,i.m.,i.v.

皮質(zhì)激素

其他支持療法:O2,輸液(3)過敏性休克的防治措施:75【不良反應(yīng)及其防治】3.赫氏反應(yīng)（Herxheimerreaction）(1)定義：青霉素治療螺旋體感染患者時(shí)出現(xiàn)癥狀加重的現(xiàn)象(2)表現(xiàn)：全身不適、寒戰(zhàn)、高熱、咽痛、肌痛、心跳加快等現(xiàn)象(3)原因：青霉素殺死大量螺旋體釋放蛋白引起的免疫反應(yīng)?！静涣挤磻?yīng)及其防治】76(一)口服不耐酶青霉素

青霉素V（phenoxymethylpenicillin）

【特點(diǎn)】(1)抗菌譜與青霉素相同，但抗菌力不及青霉素(2)吸收個(gè)體差異大，且給藥劑量有限；(3)耐酸(4)臨床應(yīng)用于G+球菌輕度感染，也可用于風(fēng)濕熱的預(yù)防半合成青霉素抗菌機(jī)制、不良反應(yīng)及防治同青霉素G，并有交叉過敏反應(yīng)。(一)口服不耐酶青霉素

青霉素V（phenoxymethy77（二）耐酶青霉素甲氧西林,苯唑西林,氯唑西林,雙氯西林,氟氯西林【特點(diǎn)】(1)化學(xué)結(jié)構(gòu)上較大基團(tuán)的側(cè)鏈取代基，通過空間結(jié)構(gòu)的位置障礙作用，保護(hù)了其β-內(nèi)酰胺環(huán)免受β-內(nèi)酰胺酶破壞(2)對(duì)產(chǎn)酶的耐藥金葡菌具有強(qiáng)大殺菌作用(3)對(duì)非耐藥菌：<青霉素G,對(duì)G-菌無效(4)氯唑西林對(duì)青霉素酶的穩(wěn)定性最高(5)應(yīng)用：耐藥金葡菌感染

（二）耐酶青霉素甲氧西林,苯唑西林,氯唑西林,雙氯西林,氟氯78（三）廣譜青霉素氨芐西林(ampicillin),阿莫西林(amoxicillin)磺芐西林(sulbenicillin)【特點(diǎn)】對(duì)G-和G+菌均有殺菌作用抗菌譜與青霉素相似，對(duì)G-菌優(yōu)于青霉素耐酸可口服不耐酶對(duì)耐酶金葡菌無效【應(yīng)用】氨芐西林：傷寒、副傷寒G-桿菌引起的肺、尿路感染等感染（三）廣譜青霉素氨芐西林(ampicillin),阿莫西林79（四）抗銅綠假單胞菌青霉素羧芐西林(carbenicillin)哌拉西林(piperacillin)

【特點(diǎn)】對(duì)銅綠假單胞菌(綠膿桿菌)具有強(qiáng)大的抗菌作用。羧芐西林與慶大霉素有協(xié)同作用，但不能混合注射，以防藥效降低與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組成的復(fù)方對(duì)各種產(chǎn)酶菌有效（四）抗銅綠假單胞菌青霉素羧芐西林(carbenicilli80（五）抗G-桿菌青霉素美西林(mecillinam),替莫西林(temocillin)【特點(diǎn)】1.窄譜抗生素，作用于G-桿菌2.主要用于大腸桿菌和某些敏感菌引起的尿路感染3.嚴(yán)重的G-桿菌感染必須合用其他抗生素（五）抗G-桿菌青霉素美西林(mecillinam),替81【頭孢菌素與青霉素比較特點(diǎn)】1.對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性比青霉素類高2.抗菌譜比青霉素類廣3.抗菌作用強(qiáng)4.過敏反應(yīng)少5.毒性小Section3頭孢菌素類抗生素Cephalosporins【頭孢菌素與青霉素比較特點(diǎn)】Section382

頭孢菌素類抗生素化學(xué)結(jié)構(gòu)

頭孢菌素類抗生素化學(xué)結(jié)構(gòu)83第一代頭孢菌素

主要藥物頭孢羥氨芐(cefadroxil)頭孢唑啉(cefazolin)頭孢氨芐(cephalexin)頭孢噻吩(cephalothin)頭孢匹林(cephapirin)頭孢拉啶(cephradine)第一代頭孢菌素主要藥物84【特點(diǎn)】1.對(duì)G+球菌敏感(肺炎球菌,鏈球菌,葡萄球菌)，不敏感MRSA(甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌)2.對(duì)G-桿菌弱于第二、三代3.對(duì)金葡菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性；對(duì)G-菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定4.銅綠假單胞菌、耐藥腸桿菌和厭氧菌無效5.較強(qiáng)的腎毒性【特點(diǎn)】85【臨床應(yīng)用】1.注射劑用于中度感染和部分敏感菌引起的嚴(yán)重感染2.口服劑用于敏感的G+菌和G-菌引起輕度感染和部分中度感染【不良反應(yīng)】1.與青霉素有交叉過敏反應(yīng)2.腎臟毒性：大劑量使用腎功能障礙

【臨床應(yīng)用】86第二代頭孢菌素【特點(diǎn)】1.第二代頭孢菌素與第一代頭孢菌素抗菌作用相仿2.對(duì)G+菌較第一代弱，對(duì)G-菌有較強(qiáng)的作用3.對(duì)多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定4.對(duì)銅綠假單胞菌作用仍較差5.腎臟毒性比第一代頭孢菌素低第二代頭孢菌素【特點(diǎn)】87【代表藥物】頭孢克洛(cefaclor),頭孢孟多(cefamandole)頭孢尼西(cefonicid),頭孢呋新(cefuroxime)頭孢雷特(ceforamide)【臨床應(yīng)用】1.敏感細(xì)菌所致的呼吸道、腹腔、尿路、皮膚軟組織、骨和關(guān)節(jié)等感染2.大劑量可用于細(xì)菌性腦膜炎的治療第二代頭孢菌素【代表藥物】第二代頭孢菌素88第三代頭孢菌素

【特點(diǎn)】1.對(duì)G-桿菌的作用強(qiáng)于第一、第二代頭孢菌素，對(duì)G+作用弱于第一、第二代頭孢菌素2.對(duì)G-菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定3.對(duì)銅綠假單胞菌和厭氧菌有不同程度的抗菌作用4.對(duì)腎基本無毒性5.很強(qiáng)的組織穿透力第三代頭孢菌素【特點(diǎn)】89【代表藥物】頭孢哌酮(cefoperazone),頭孢噻肟(cefotaxime)頭孢他定(ceftazidime),頭孢唑肟(ceftizoxine)頭孢曲松(ceftriaxone),頭孢克肟(cefixime)頭孢地嗪(cefodizime)【臨床應(yīng)用】

1.治療重癥耐藥菌感染或以G-桿菌為主要致病菌，兼有厭氧菌和G+菌的混合感染2.呼吸道,泌尿道,胃腸道,膽道,胸腔,腹腔,盆腔,皮膚軟組織等部位的重癥感染第三代頭孢菌素【代表藥物】第三代頭孢菌素90第四代頭孢菌素【特點(diǎn)】1.對(duì)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定2.對(duì)大腸桿菌、金葡菌作用超過第三代頭孢菌素3.對(duì)銅綠假單胞菌抗菌效果好，大多數(shù)厭氧菌有抗菌活性【代表藥物】頭孢吡肟(cefepime)、頭孢匹羅(cefpirome)【臨床應(yīng)用】用于對(duì)第三代頭孢菌素耐藥的G-桿菌重癥感染第四代頭孢菌素【特點(diǎn)】91第一代頭孢菌素頭孢羥氨芐(cefadroxil),頭孢唑啉(cefazolin)頭孢氨芐(cephalexin),頭孢噻吩(cephalothin)頭孢匹林(cephapirin),頭孢拉啶(cephradine)第二代頭孢菌素頭孢克洛(cefaclor),頭孢孟多(cefamandole)頭孢尼西(cefonicid),頭孢呋新(cefuroxime)頭孢雷特(ceforamide)第三代頭孢菌素頭孢哌酮(cefoperazone),頭孢噻肟(cefotaxime)頭孢他定(ceftazidime),頭孢唑肟(ceftizoxine)頭孢曲松(ceftriaxone),頭孢克肟(cefixime)頭孢地嗪(cefodizime)第四代頭孢菌素頭孢吡肟(cefepime),頭孢匹羅(cefpirome)第一代頭孢菌素92

[Comparisionoffourgenerationcephalosporins]

SpectrumofactivityandtoxicityGenerationsG+

G-

stabilityto-concentration