波立維講座2課件

經(jīng)典再解讀——CAPRIE研究ClopidogrelversusAsPirininpatientsatRiskofIschaemicEvents(CAPRIE)100.16.002.001SACN.CLO.16.02.0540經(jīng)典再解讀——CAPRIE研究Clopidogrelver中國(guó)缺血性卒中人群龐大，復(fù)發(fā)率高1.IntJStroke2011;6(4):355-361;2.Stroke2013;44(5):1232-1237;3.Neuroepidemiology.2010;34(2):123-9.

CNSR：我國(guó)近70%為缺血性卒中患者1缺血性卒中顱內(nèi)出血蛛網(wǎng)膜下腔出血TIACNSR:我國(guó)缺血性卒中年復(fù)發(fā)率高達(dá)17.7%N=21,902N=11,560卒中年復(fù)發(fā)率2007-20082000-200223N=895,916其他CNSR：中國(guó)卒中登記數(shù)據(jù)有效的二級(jí)預(yù)防是減少復(fù)發(fā)和死亡的有效手段，抗血小板治療是二級(jí)預(yù)防的重要措施之一100.16.002.002中國(guó)缺血性卒中人群龐大，復(fù)發(fā)率高1.IntJStrok目前，臨床上的抗血小板藥物有阿司匹林、氯吡格雷、雙嘧達(dá)莫和西洛他唑，其中最常用的是阿司匹林。1

但薈萃分析提示，阿司匹林降低血管性事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)僅為13%2

。為此，我們需要尋找更為有效的抗血小板治療方案……中華神經(jīng)科雜志2015;48(4):258-273AlgraA,etal.JNeurolNeurosurgPsychiatry1996;60:197-199100.16.002.003目前，臨床上的抗血小板藥物有阿司匹林、氯吡格雷、如何進(jìn)一步提高抗血小板治療的療效？中國(guó)1、美國(guó)2AHA/ASA缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防指南2014指出——抗血小板藥物應(yīng)在危險(xiǎn)因素、費(fèi)用、耐受性、藥物療效和其他臨床特性基礎(chǔ)上進(jìn)行個(gè)體化選擇（Ⅰ級(jí)推薦,C類證據(jù))1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)會(huì).中華神經(jīng)科雜志2015;48(4):258-2732.KernanWN,etal.Stroke2014;45(7):2160-2236曾有專家評(píng)論說——對(duì)CAPRIE研究的深刻理解，必將推進(jìn)全球抗卒中防治的進(jìn)程！3./show/7561.shtml100.16.002.004如何進(jìn)一步提高抗血小板治療的療效？中國(guó)1、美國(guó)2AHA/ASCAPRIE研究解讀其他結(jié)果合并癥及高危人群亞組分析卒中、心梗及外周血管病亞組分析主要結(jié)果（主要終點(diǎn)、次要終點(diǎn)及安全性終點(diǎn)）研究設(shè)計(jì)剖析目錄100.16.002.005CAPRIE研究解讀其他結(jié)果合并癥及高危人群亞組分析卒中、心CAPRIE研究介紹主要研究終點(diǎn)：缺血性卒中、心梗和血管性死亡CAPRIE研究是一項(xiàng)頭對(duì)頭比較氯吡格雷和阿司匹林預(yù)防缺血性事件療效與安全性的研究研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)16個(gè)國(guó)家、384個(gè)中心、隨機(jī)雙盲、對(duì)照、前瞻性的3期臨床研究研究流程：符合入選標(biāo)準(zhǔn)的人群：缺血性卒中（發(fā)生后1周-6個(gè)月）心肌梗死（發(fā)生后35天內(nèi)）外周血管疾病R第1天→36個(gè)月后阿司匹林組阿司匹林325mg/d口服（n=9586）氯吡格雷組氯吡格雷75mg/d口服（n=9599）平均隨訪時(shí)間1.9年Lancet.1996;348:1329-39100.16.002.006CAPRIE研究介紹主要研究終點(diǎn)：缺血性卒中、心梗和血管性死為什么CAPRIE研究

會(huì)選擇氯吡格雷與阿司匹林進(jìn)行頭對(duì)頭的比較？針對(duì)CAPRIE研究之前，當(dāng)時(shí)兩種使用最廣泛的抗血小板藥物，薈萃分析提示——在CPAPRIE研究之初，氯吡格雷是一種新型抗血小板藥物，和噻氯匹啶同屬ADP抑制

劑，動(dòng)物研究提示，其抗血小板療效優(yōu)于噻氯匹啶Lancet.1996;348:1329-39對(duì)于缺血事件高?；颊?，噻氯匹啶較阿司匹林療效可能更佳就安全性而言，阿司匹林和噻氯匹啶均存在潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)，如阿司匹林引起的胃腸道不適和出血；噻氯匹啶誘發(fā)的骨髓抑制、皮疹和腹瀉那么，針對(duì)缺血性事件高危患者，氯吡格雷與阿司匹林比較療效是否會(huì)更優(yōu)？安全性又如何？——CAPIRE研究做了深入的探討……100.16.002.007為什么CAPRIE研究

會(huì)選擇氯吡格雷與阿司匹林進(jìn)行頭對(duì)頭的為什么CAPRIE研究

要同時(shí)納入缺血性卒中、心梗和外周血管疾病患者？CAPRIE研究是第一項(xiàng)同時(shí)將缺血性腦血管病、缺血性心臟病和外周血管疾?。≒AD）三種人群作為同一研究人群的抗血小板治療研究。作者認(rèn)為沒有必要將這三類疾病分開研究，原因如下——它們的病理基礎(chǔ)一致，均是動(dòng)脈粥樣硬化血栓性疾?。粺o論臨床表現(xiàn)或是尸檢研究提示，患有其中一種疾病的患者常合并有另外一種；而且，在三類不同人群中抗血小板療效是一致的CAPRIE提示缺血性腦血管病、缺血性心臟病和PAD是全身性動(dòng)脈粥樣硬化性疾病，應(yīng)整體來看待——這與新近提出的ASCVD（動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病）概念2一致Lancet.1996;348:1329-39JAmCollCardiol.2014;63:2889-934100.16.002.008為什么CAPRIE研究

要同時(shí)納入缺血性卒中、心梗和外周血管為什么CAPRIE研究

選擇缺血性卒中、心梗和血管性死亡作為主要終點(diǎn)？在CAPRIE研究之前，關(guān)于抗血小板治療的隨機(jī)對(duì)照研究研究終點(diǎn)多樣，比較常用的是缺血性卒中、心梗和血管性死亡；合并動(dòng)脈粥樣硬化性疾病，如TIA/輕型卒中、中重度卒中、不穩(wěn)定心絞痛、急性或陳舊性心梗、動(dòng)脈粥樣硬化型外周動(dòng)脈疾病的患者，這些終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增高Lancet.1996;348:1329-39100.16.002.009為什么CAPRIE研究

選擇缺血性卒中、心梗和血管性死亡作為CAPRIE研究解讀其他結(jié)果合并癥及高危人群亞組分析卒中、心梗及外周血管病亞組分析主要結(jié)果（主要終點(diǎn)、次要終點(diǎn)及安全性終點(diǎn)）研究設(shè)計(jì)剖析目錄100.16.002.010CAPRIE研究解讀其他結(jié)果合并癥及高危人群亞組分析卒中、心主要終點(diǎn)：氯吡格雷較阿司匹林，

顯著降低終點(diǎn)事件年發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)率8.7%1來自CAPRIE研究，采用前瞻性、隨機(jī)、雙盲設(shè)計(jì)，共納入19185例近期缺血性卒中、心?；蛲庵軇?dòng)脈病患者，隨機(jī)接受氯吡格雷75mg/d和阿司匹林325mg/d，平均隨訪1.9年。氯吡格雷整體安全性和阿司匹林相當(dāng)。0%4%8%12%16%03691215182124273033368.7%P=0.043氯吡格雷75mg/d

（n=9,599）阿司匹林325mg/d

（n=9,586）隨訪月數(shù)終點(diǎn)事件累積發(fā)生率主要終點(diǎn)：缺血性卒中、心?；蛐难苄运劳鲂枰⒁獾氖牵@里指的是年發(fā)生相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低8.7%，隨著時(shí)間的累積，臨床獲益也在增加2；專家分析指出，真實(shí)世界中氯吡格雷的獲益會(huì)更大3Lancet.1996;348:1329-392.ClinTher.1998;20SupplB:B42-53.3.ArchInternMed.2004;164:2106-2110RRR8.7%（95%CI0.3-16.5）P=0.043100.16.002.011主要終點(diǎn)：氯吡格雷較阿司匹林，

顯著降低終點(diǎn)事件年發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)率次要終點(diǎn)：氯吡格雷顯著降低

因缺血性事件或出血導(dǎo)致的再住院風(fēng)險(xiǎn)AmHeartJ.

2000Jul;140(1):67-73.P=0.01住院患者數(shù)因缺血性事件或出血導(dǎo)致的再住院血管性死亡,卒中(各種原因),心肌梗死、缺血性事件或出血導(dǎo)致的住院患者比例P=0.011來自CAPRIE研究數(shù)據(jù)，旨在評(píng)估氯吡格雷與阿司匹林相比較，是否減少因缺血性事件或出血導(dǎo)致的再住院風(fēng)險(xiǎn)。氯吡格雷治療是血管性死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，可減少腦卒中，心肌梗死，缺血性事件或出血導(dǎo)致的再住院風(fēng)險(xiǎn)（P=0.009）。100.16.002.012次要終點(diǎn)：氯吡格雷顯著降低

因缺血性事件或出血導(dǎo)致的再住院風(fēng)安全性終點(diǎn)：氯吡格雷較阿司匹林胃腸道出血及胃腸道不適發(fā)生率顯著降低，不增加大出血風(fēng)險(xiǎn)1皮疹腹瀉消化不良/惡心/嘔吐任何出血性疾病嚴(yán)重顱內(nèi)出血胃腸道出血肝功能異常P＜0.05P＜0.05P＜0.05P＜0.05P＜0.05患者比例注意：在納入病例中，已經(jīng)排除了阿司匹林不耐受的人群，所以，阿司匹林在CPARIE研究中報(bào)告的胃腸道不良事件發(fā)生率可能與普通人群不同。有專家指出，對(duì)于消化道出血高風(fēng)險(xiǎn)患者（包括有胃炎、消化道潰瘍、胃腸道出血病史的患者和正在接受抗幽門螺桿菌治療的患者）應(yīng)使用氯吡格雷進(jìn)行二級(jí)預(yù)防。21.Lancet.1996;348:1329-392.VascularMedicine1998;3:257–260100.16.002.013安全性終點(diǎn)：氯吡格雷較阿司匹林胃腸道出血及胃腸道不適發(fā)生率顯CAPRIE研究解讀其他結(jié)果合并癥及高危人群亞組分析卒中、心梗及外周血管病亞組分析主要結(jié)果（主要終點(diǎn)、次要終點(diǎn)及安全性終點(diǎn)）研究設(shè)計(jì)剖析目錄100.16.002.014CAPRIE研究解讀其他結(jié)果合并癥及高危人群亞組分析卒中、心卒中亞組終點(diǎn)事件有降低的趨勢(shì)，

外周血管疾病（PAD）亞組獲顯著性降低1P=0.26P=0.66主要終點(diǎn)事件發(fā)生率（每年）23.8%P=0.00281.Lancet.1996;348:1329-392.ExpertOpinPharmacother.2005;6(5):755-64.7.3%2100.16.002.015卒中亞組終點(diǎn)事件有降低的趨勢(shì)，

外周血管疾?。≒AD）亞組獲為進(jìn)一步明確氯吡格雷對(duì)卒中或心?；颊叩寞熜?，CAPRIE研究者做了進(jìn)一步的研究分析100.16.002.016為進(jìn)一步明確氯吡格雷對(duì)卒中或心?；颊叩寞熜?，CAPRIE研究針對(duì)既往腦血管病史人群，氯吡格雷較阿司匹林有降低終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)，

與總體人群一致針對(duì)合并PAD或卒中的心?；颊?，主要終點(diǎn)事件顯著降低RRR：氯吡格雷vs.阿司匹林合并心梗史的外周動(dòng)脈疾病或缺血性卒中患者1CAPRIE總?cè)巳?P=0.043P<0.05主要終點(diǎn)事件相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降率（RRR）RRR：氯吡格雷vs.阿司匹林既往腦血管病史人群2*CAPRIE總?cè)巳?P=0.043P>0.05主要終點(diǎn)事件相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降率（RRR）針對(duì)既往有腦血管病史、合并PAD或卒中的心梗患者，氯吡格雷較阿司匹林有效降低終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)100.16.002.0171.Lancet1996;348:1329–392.Neurology1998;51;332-332-a針對(duì)既往腦血管病史人群，氯吡格雷較阿司匹林有降低終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)需要指出的是，由于研究設(shè)計(jì)的局限性，

三個(gè)亞組人群并不具備足夠的檢驗(yàn)效能，

是導(dǎo)致亞組人群未取得統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的主要原因CAPRIE研究設(shè)計(jì)——是將卒中、心梗和PAD三種人群合而為一進(jìn)行的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，設(shè)計(jì)時(shí)并未專門針對(duì)亞組人群設(shè)計(jì)。Lancet.1996;348:1329-39入組人群：缺血性卒中（發(fā)生后1周-6個(gè)月），心肌梗死（發(fā)生后35天內(nèi)）或PAD各亞組人群合并癥比例高合并心梗史合并卒中史合并PAD史卒中亞組12%18%8%PAD亞組6%——21%心梗亞組17%2%6%100.16.002.018需要指出的是，由于研究設(shè)計(jì)的局限性，

三個(gè)亞組人群并不具備足CAPRIE研究解讀其他結(jié)果合并癥及高危人群亞組分析卒中、心梗及外周血管病亞組分析主要結(jié)果（主要終點(diǎn)、次要終點(diǎn)及安全性終點(diǎn)）研究設(shè)計(jì)剖析目錄100.16.002.019CAPRIE研究解讀其他結(jié)果合并癥及高危人群亞組分析卒中、心在對(duì)CAPRIE的數(shù)據(jù)庫進(jìn)行分析時(shí)，提示對(duì)糖尿病患者、缺血性事件復(fù)發(fā)患者、多血管床病變患者、搭橋術(shù)后及高膽固醇血癥患者，氯吡格雷的獲益是更加顯著的（與整體人群相比）100.16.002.020ArchInternMed2004;164(19):2106-2610在對(duì)CAPRIE的數(shù)據(jù)庫進(jìn)行分析時(shí)，提示對(duì)糖尿病患者、缺血性CAPRIE研究中有3,866例合并糖尿病。CAPRIE研究：

對(duì)糖尿病患者，氯吡格雷較阿司匹林獲益更加顯著RRR：氯吡格雷vs.阿司匹林合并糖尿病的患者復(fù)合事件（缺血性卒中、心肌梗死和心血管死亡和缺血或出血事件再住院）相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降率（RRR）CAPRIE總?cè)巳篟RR100.16.002.021P＜0.05211P＜0.0531.ArchInternMed2004;164(19):2106-26102.AmHeartJ2000;140(1):67-733.AmJCardiol2002;90(6):625-628CAPRIE研究中有3,866例合并糖尿病。CAPRIE研究缺血性事件合并糖尿病患者的研究終點(diǎn)

一致顯示氯吡格雷優(yōu)于阿司匹林BhattDL,etal.AmJCardiol.2002;90(6):625-8.氯吡格雷更好阿司匹林更好多因素回歸分析經(jīng)基線特征校正，顯示氯吡格雷治療是終點(diǎn)事件獲益更多的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，與阿司匹林相比，風(fēng)險(xiǎn)比為0.869，P=0.032CAPRIE研究中隨機(jī)接受氯吡格雷或阿司匹林治療的3866例動(dòng)脈粥樣硬化伴糖尿病患者，對(duì)比2組患者缺血性事件和出血不良事件，首要復(fù)合終點(diǎn)事件為心血管死亡、MI、全因卒中和缺血或出血事件導(dǎo)致再次住院。100.16.002.022缺血性事件合并糖尿病患者的研究終點(diǎn)

一致顯示氯吡格雷優(yōu)于阿司缺血性事件合并糖尿病患者，氯吡格雷較阿司匹林

再次住院風(fēng)險(xiǎn)顯著下降14.5%，出血事件風(fēng)險(xiǎn)也顯著下降37%255/191434/1914304/195255/1952P=0.047P=0.031相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降14.5%相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降37.0%BhattDL,etal.AmJCardiol.2002;90(6):625-8.CAPRIE研究中隨機(jī)接受氯吡格雷或阿司匹林治療的3866例動(dòng)脈粥樣硬化伴糖尿病患者，對(duì)比2組患者缺血性事件和出血不良事件，首要復(fù)合終點(diǎn)事件為心血管死亡、MI、全因卒中和缺血或出血事件導(dǎo)致再次住院。發(fā)生率100.16.002.023缺血性事件合并糖尿病患者，氯吡格雷較阿司匹林

再次住院風(fēng)險(xiǎn)顯CAPRIE研究：缺血事件（MI/IS)復(fù)發(fā)患者

服用氯吡格雷較阿司匹林獲益增加較整體人群更為顯著CAPRIE研究亞組分析，旨在評(píng)價(jià)缺血性事件（缺血性卒中/心梗）復(fù)發(fā)患者的缺血性事件復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，以及比較氯吡格雷較阿司匹林對(duì)此類患者的療效（N=4,496）。CAPRIE總?cè)巳喝毖录ㄈ毖宰渲泻?或心梗）復(fù)發(fā)患者P=0.045RRR（氯吡格雷vs.阿司匹林）P=0.043主要終點(diǎn)事件（缺血性卒中、心梗、血管性死亡）相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降（RRR）缺血性卒中、心梗、再住院（因心絞痛、跛行、外周缺血、TIA、心肌缺血）相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降（RRR）CAPRIE總?cè)巳喝毖录ㄈ毖宰渲泻?或心梗）復(fù)發(fā)患者P=0.006P=0.039RRR（氯吡格雷vs.阿司匹林）-8.7%-14.9%-9.0%-12.0%100.16.002.024Stroke2004;35(2):528-532CAPRIE研究：缺血事件（MI/IS)復(fù)發(fā)患者

服用氯吡格對(duì)合并多血管病變患者，氯吡格雷較阿司匹林獲益更加顯著RRR：氯吡格雷vs.阿司匹林多血管床病變患者復(fù)合事件（缺血性卒中、心肌梗死和心血管死亡和缺血或出血事件再住院）相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降率（RRR）CAPRIE總?cè)巳篟RR100.16.002.025ArchInternMed2004;164(19):2106-2110對(duì)合并多血管病變患者，氯吡格雷較阿司匹林獲益更加顯著RRR：除此以外，對(duì)搭橋術(shù)后、高膽固醇血癥患者，氯吡格雷較阿司匹林的獲益也較CAPRIE整體人群顯著增加復(fù)合事件（缺血性卒中、心肌梗死和心血管死亡和缺血或出血事件再住院）相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降率（RRR）RRRRRR：氯吡格雷vs.阿司匹林100.16.002.026ArchInternMed2004;164(19):2106-2110除此以外，對(duì)搭橋術(shù)后、高膽固醇血癥患者，氯吡格雷較阿司匹林的通過CAPRIE研究，總結(jié)出了

卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)臨床評(píng)估工具：ESSEN評(píng)分ESSEN卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分量表1危險(xiǎn)因素或疾病分?jǐn)?shù)<65歲065-75歲1>75歲2高血壓1糖尿病1既往心肌梗死1其他心臟病(除外心?；蚍款?1外周動(dòng)脈疾病1吸煙1既往TIA或缺血性卒中病史1最高分值9Stroke,2009,40:350-302.027通過CAPRIE研究，總結(jié)出了

卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)臨床評(píng)估工具：ECAPRIE研究解讀其他結(jié)果合并癥及高危人群亞組分析卒中、心梗及外周血管病亞組分析主要結(jié)果（主要終點(diǎn)、次要終點(diǎn)及安全性終點(diǎn)）研究設(shè)計(jì)剖析目錄100.16.002.028CAPRIE研究解讀其他結(jié)果合并癥及高危人群亞組分析卒中、心雖然CAPRIE研究首次發(fā)表在20年前（1996年），但20年來，對(duì)CAPRIE人群的進(jìn)一步研究或基于CAPRIE數(shù)據(jù)的研究一直沒有中斷……CAPRIE這項(xiàng)經(jīng)典研究一直影響著臨床實(shí)踐……100.16.002.029雖然CAPRIE研究首次發(fā)表在20年前（1996

為了進(jìn)一步提高臨床抗血小板治療的療效，在CAPRIE研究之后進(jìn)行了多項(xiàng)抗血小板藥物的隨機(jī)對(duì)照研究，為抗血小板藥物的個(gè)體化選擇提供了更多的參考依據(jù)……100.16.002.032為了進(jìn)一步提高臨床抗血小板治療的療效，在CA關(guān)于卒中患者抗血小板藥物個(gè)體化選擇的其他研究研究名稱研究類型研究時(shí)間研究藥物主要結(jié)果PRoFESS1隨機(jī)、雙盲、2×2析因試驗(yàn)2008阿司匹林+緩釋雙嘧達(dá)莫，氯吡格雷兩組療效（卒中復(fù)發(fā)，卒中、心梗及血管性死亡復(fù)合事件）相當(dāng)；氯吡格雷出血風(fēng)險(xiǎn)更低CASISP2前瞻性隨機(jī)雙盲研究2008西洛他唑，阿司匹林西洛他唑療效不劣于阿司匹林，不增加出血風(fēng)險(xiǎn)；但西洛他唑組停藥率更高，頭痛、頭暈、心動(dòng)過速發(fā)生率更高CSP23前瞻性隨機(jī)雙盲研究2010ASOP45年回顧性研究2011氯吡格雷，阿司匹林氯吡格雷較阿司匹林顯著提高缺血性卒中患者5年無復(fù)合血管事件生存率和5年總生存率臺(tái)灣研究5真實(shí)世界回顧性隊(duì)列研究2014氯吡格雷，阿司匹林對(duì)于正在服用阿司匹林發(fā)生缺血性卒中的患者服用氯吡格雷較阿司匹林顯著降低不良事件風(fēng)險(xiǎn)，顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)更低丹麥全國(guó)隊(duì)列研究6真實(shí)世界回顧性隊(duì)列研究2015氯吡格雷，阿司匹林，阿司匹林（ASA）+緩釋雙嘧達(dá)莫（DP）氯吡格雷與ASA+DP無顯著差異；與ASA+DP相比，ASA顯著增加卒中和出血風(fēng)險(xiǎn)；與ASA相比，氯吡格雷顯著降低卒中和出血風(fēng)險(xiǎn)100.16.002.033NEnglJMed2008;359.2.LancetNeurol.2008;7(6):494-9.3.LancetNeurol2010;9(10):959-9684.MilionisHJ,etal.ArchMedRes,2011;42(6):443-4505.BMJOpen2014;4:e0066726.BMCNeurology(2015)15:225關(guān)于卒中患者抗血小板藥物個(gè)體化選擇的其他研究研究名稱研究類型總結(jié)盡管我國(guó)絕大多數(shù)卒中患者服用抗血小板藥物，但復(fù)發(fā)率仍高；CAPRIE研究提示：對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化選擇抗血小板藥物可能是進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)率的有力措施CAPRIE研究提示：對(duì)于合并糖尿病、多血管床病變和復(fù)發(fā)卒中的高危患者，氯吡格雷較阿司匹林可進(jìn)一步增加臨床獲益100.16.002.034總結(jié)盡管我國(guó)絕大多數(shù)卒中患者服用抗血小板藥物，但復(fù)發(fā)率仍高；謝謝大家！100.16.002.035謝謝大家！100.16.002.035經(jīng)典再解讀——CAPRIE研究ClopidogrelversusAsPirininpatientsatRiskofIschaemicEvents(CAPRIE)100.16.002.001SACN.CLO.16.02.0540經(jīng)典再解讀——CAPRIE研究Clopidogrelver中國(guó)缺血性卒中人群龐大，復(fù)發(fā)率高1.IntJStroke2011;6(4):355-361;2.Stroke2013;44(5):1232-1237;3.Neuroepidemiology.2010;34(2):123-9.

CNSR：我國(guó)近70%為缺血性卒中患者1缺血性卒中顱內(nèi)出血蛛網(wǎng)膜下腔出血TIACNSR:我國(guó)缺血性卒中年復(fù)發(fā)率高達(dá)17.7%N=21,902N=11,560卒中年復(fù)發(fā)率2007-20082000-200223N=895,916其他CNSR：中國(guó)卒中登記數(shù)據(jù)有效的二級(jí)預(yù)防是減少復(fù)發(fā)和死亡的有效手段，抗血小板治療是二級(jí)預(yù)防的重要措施之一100.16.002.002中國(guó)缺血性卒中人群龐大，復(fù)發(fā)率高1.IntJStrok目前，臨床上的抗血小板藥物有阿司匹林、氯吡格雷、雙嘧達(dá)莫和西洛他唑，其中最常用的是阿司匹林。1

但薈萃分析提示，阿司匹林降低血管性事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)僅為13%2

。為此，我們需要尋找更為有效的抗血小板治療方案……中華神經(jīng)科雜志2015;48(4):258-273AlgraA,etal.JNeurolNeurosurgPsychiatry1996;60:197-199100.16.002.003目前，臨床上的抗血小板藥物有阿司匹林、氯吡格雷、如何進(jìn)一步提高抗血小板治療的療效？中國(guó)1、美國(guó)2AHA/ASA缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防指南2014指出——抗血小板藥物應(yīng)在危險(xiǎn)因素、費(fèi)用、耐受性、藥物療效和其他臨床特性基礎(chǔ)上進(jìn)行個(gè)體化選擇（Ⅰ級(jí)推薦,C類證據(jù))1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)會(huì).中華神經(jīng)科雜志2015;48(4):258-2732.KernanWN,etal.Stroke2014;45(7):2160-2236曾有專家評(píng)論說——對(duì)CAPRIE研究的深刻理解，必將推進(jìn)全球抗卒中防治的進(jìn)程！3./show/7561.shtml100.16.002.004如何進(jìn)一步提高抗血小板治療的療效？中國(guó)1、美國(guó)2AHA/ASCAPRIE研究解讀其他結(jié)果合并癥及高危人群亞組分析卒中、心梗及外周血管病亞組分析主要結(jié)果（主要終點(diǎn)、次要終點(diǎn)及安全性終點(diǎn)）研究設(shè)計(jì)剖析目錄100.16.002.005CAPRIE研究解讀其他結(jié)果合并癥及高危人群亞組分析卒中、心CAPRIE研究介紹主要研究終點(diǎn)：缺血性卒中、心梗和血管性死亡CAPRIE研究是一項(xiàng)頭對(duì)頭比較氯吡格雷和阿司匹林預(yù)防缺血性事件療效與安全性的研究研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)16個(gè)國(guó)家、384個(gè)中心、隨機(jī)雙盲、對(duì)照、前瞻性的3期臨床研究研究流程：符合入選標(biāo)準(zhǔn)的人群：缺血性卒中（發(fā)生后1周-6個(gè)月）心肌梗死（發(fā)生后35天內(nèi)）外周血管疾病R第1天→36個(gè)月后阿司匹林組阿司匹林325mg/d口服（n=9586）氯吡格雷組氯吡格雷75mg/d口服（n=9599）平均隨訪時(shí)間1.9年Lancet.1996;348:1329-39100.16.002.006CAPRIE研究介紹主要研究終點(diǎn)：缺血性卒中、心梗和血管性死為什么CAPRIE研究

會(huì)選擇氯吡格雷與阿司匹林進(jìn)行頭對(duì)頭的比較？針對(duì)CAPRIE研究之前，當(dāng)時(shí)兩種使用最廣泛的抗血小板藥物，薈萃分析提示——在CPAPRIE研究之初，氯吡格雷是一種新型抗血小板藥物，和噻氯匹啶同屬ADP抑制

劑，動(dòng)物研究提示，其抗血小板療效優(yōu)于噻氯匹啶Lancet.1996;348:1329-39對(duì)于缺血事件高危患者，噻氯匹啶較阿司匹林療效可能更佳就安全性而言，阿司匹林和噻氯匹啶均存在潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)，如阿司匹林引起的胃腸道不適和出血；噻氯匹啶誘發(fā)的骨髓抑制、皮疹和腹瀉那么，針對(duì)缺血性事件高?；颊?，氯吡格雷與阿司匹林比較療效是否會(huì)更優(yōu)？安全性又如何？——CAPIRE研究做了深入的探討……100.16.002.007為什么CAPRIE研究

會(huì)選擇氯吡格雷與阿司匹林進(jìn)行頭對(duì)頭的為什么CAPRIE研究

要同時(shí)納入缺血性卒中、心梗和外周血管疾病患者？CAPRIE研究是第一項(xiàng)同時(shí)將缺血性腦血管病、缺血性心臟病和外周血管疾病（PAD）三種人群作為同一研究人群的抗血小板治療研究。作者認(rèn)為沒有必要將這三類疾病分開研究，原因如下——它們的病理基礎(chǔ)一致，均是動(dòng)脈粥樣硬化血栓性疾??；無論臨床表現(xiàn)或是尸檢研究提示，患有其中一種疾病的患者常合并有另外一種；而且，在三類不同人群中抗血小板療效是一致的CAPRIE提示缺血性腦血管病、缺血性心臟病和PAD是全身性動(dòng)脈粥樣硬化性疾病，應(yīng)整體來看待——這與新近提出的ASCVD（動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。└拍?一致Lancet.1996;348:1329-39JAmCollCardiol.2014;63:2889-934100.16.002.008為什么CAPRIE研究

要同時(shí)納入缺血性卒中、心梗和外周血管為什么CAPRIE研究

選擇缺血性卒中、心梗和血管性死亡作為主要終點(diǎn)？在CAPRIE研究之前，關(guān)于抗血小板治療的隨機(jī)對(duì)照研究研究終點(diǎn)多樣，比較常用的是缺血性卒中、心梗和血管性死亡；合并動(dòng)脈粥樣硬化性疾病，如TIA/輕型卒中、中重度卒中、不穩(wěn)定心絞痛、急性或陳舊性心梗、動(dòng)脈粥樣硬化型外周動(dòng)脈疾病的患者，這些終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增高Lancet.1996;348:1329-39100.16.002.009為什么CAPRIE研究

選擇缺血性卒中、心梗和血管性死亡作為CAPRIE研究解讀其他結(jié)果合并癥及高危人群亞組分析卒中、心梗及外周血管病亞組分析主要結(jié)果（主要終點(diǎn)、次要終點(diǎn)及安全性終點(diǎn)）研究設(shè)計(jì)剖析目錄100.16.002.010CAPRIE研究解讀其他結(jié)果合并癥及高危人群亞組分析卒中、心主要終點(diǎn)：氯吡格雷較阿司匹林，

顯著降低終點(diǎn)事件年發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)率8.7%1來自CAPRIE研究，采用前瞻性、隨機(jī)、雙盲設(shè)計(jì)，共納入19185例近期缺血性卒中、心?；蛲庵軇?dòng)脈病患者，隨機(jī)接受氯吡格雷75mg/d和阿司匹林325mg/d，平均隨訪1.9年。氯吡格雷整體安全性和阿司匹林相當(dāng)。0%4%8%12%16%03691215182124273033368.7%P=0.043氯吡格雷75mg/d

（n=9,599）阿司匹林325mg/d

（n=9,586）隨訪月數(shù)終點(diǎn)事件累積發(fā)生率主要終點(diǎn)：缺血性卒中、心?；蛐难苄运劳鲂枰⒁獾氖?，這里指的是年發(fā)生相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低8.7%，隨著時(shí)間的累積，臨床獲益也在增加2；專家分析指出，真實(shí)世界中氯吡格雷的獲益會(huì)更大3Lancet.1996;348:1329-392.ClinTher.1998;20SupplB:B42-53.3.ArchInternMed.2004;164:2106-2110RRR8.7%（95%CI0.3-16.5）P=0.043100.16.002.011主要終點(diǎn)：氯吡格雷較阿司匹林，

顯著降低終點(diǎn)事件年發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)率次要終點(diǎn)：氯吡格雷顯著降低

因缺血性事件或出血導(dǎo)致的再住院風(fēng)險(xiǎn)AmHeartJ.

2000Jul;140(1):67-73.P=0.01住院患者數(shù)因缺血性事件或出血導(dǎo)致的再住院血管性死亡,卒中(各種原因),心肌梗死、缺血性事件或出血導(dǎo)致的住院患者比例P=0.011來自CAPRIE研究數(shù)據(jù)，旨在評(píng)估氯吡格雷與阿司匹林相比較，是否減少因缺血性事件或出血導(dǎo)致的再住院風(fēng)險(xiǎn)。氯吡格雷治療是血管性死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，可減少腦卒中，心肌梗死，缺血性事件或出血導(dǎo)致的再住院風(fēng)險(xiǎn)（P=0.009）。100.16.002.012次要終點(diǎn)：氯吡格雷顯著降低

因缺血性事件或出血導(dǎo)致的再住院風(fēng)安全性終點(diǎn)：氯吡格雷較阿司匹林胃腸道出血及胃腸道不適發(fā)生率顯著降低，不增加大出血風(fēng)險(xiǎn)1皮疹腹瀉消化不良/惡心/嘔吐任何出血性疾病嚴(yán)重顱內(nèi)出血胃腸道出血肝功能異常P＜0.05P＜0.05P＜0.05P＜0.05P＜0.05患者比例注意：在納入病例中，已經(jīng)排除了阿司匹林不耐受的人群，所以，阿司匹林在CPARIE研究中報(bào)告的胃腸道不良事件發(fā)生率可能與普通人群不同。有專家指出，對(duì)于消化道出血高風(fēng)險(xiǎn)患者（包括有胃炎、消化道潰瘍、胃腸道出血病史的患者和正在接受抗幽門螺桿菌治療的患者）應(yīng)使用氯吡格雷進(jìn)行二級(jí)預(yù)防。21.Lancet.1996;348:1329-392.VascularMedicine1998;3:257–260100.16.002.013安全性終點(diǎn)：氯吡格雷較阿司匹林胃腸道出血及胃腸道不適發(fā)生率顯CAPRIE研究解讀其他結(jié)果合并癥及高危人群亞組分析卒中、心梗及外周血管病亞組分析主要結(jié)果（主要終點(diǎn)、次要終點(diǎn)及安全性終點(diǎn)）研究設(shè)計(jì)剖析目錄100.16.002.014CAPRIE研究解讀其他結(jié)果合并癥及高危人群亞組分析卒中、心卒中亞組終點(diǎn)事件有降低的趨勢(shì)，

外周血管疾?。≒AD）亞組獲顯著性降低1P=0.26P=0.66主要終點(diǎn)事件發(fā)生率（每年）23.8%P=0.00281.Lancet.1996;348:1329-392.ExpertOpinPharmacother.2005;6(5):755-64.7.3%2100.16.002.015卒中亞組終點(diǎn)事件有降低的趨勢(shì)，

外周血管疾?。≒AD）亞組獲為進(jìn)一步明確氯吡格雷對(duì)卒中或心梗患者的療效，CAPRIE研究者做了進(jìn)一步的研究分析100.16.002.016為進(jìn)一步明確氯吡格雷對(duì)卒中或心梗患者的療效，CAPRIE研究針對(duì)既往腦血管病史人群，氯吡格雷較阿司匹林有降低終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)，

與總體人群一致針對(duì)合并PAD或卒中的心梗患者，主要終點(diǎn)事件顯著降低RRR：氯吡格雷vs.阿司匹林合并心梗史的外周動(dòng)脈疾病或缺血性卒中患者1CAPRIE總?cè)巳?P=0.043P<0.05主要終點(diǎn)事件相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降率（RRR）RRR：氯吡格雷vs.阿司匹林既往腦血管病史人群2*CAPRIE總?cè)巳?P=0.043P>0.05主要終點(diǎn)事件相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降率（RRR）針對(duì)既往有腦血管病史、合并PAD或卒中的心?；颊?，氯吡格雷較阿司匹林有效降低終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)100.16.002.0171.Lancet1996;348:1329–392.Neurology1998;51;332-332-a針對(duì)既往腦血管病史人群，氯吡格雷較阿司匹林有降低終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)需要指出的是，由于研究設(shè)計(jì)的局限性，

三個(gè)亞組人群并不具備足夠的檢驗(yàn)效能，

是導(dǎo)致亞組人群未取得統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的主要原因CAPRIE研究設(shè)計(jì)——是將卒中、心梗和PAD三種人群合而為一進(jìn)行的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，設(shè)計(jì)時(shí)并未專門針對(duì)亞組人群設(shè)計(jì)。Lancet.1996;348:1329-39入組人群：缺血性卒中（發(fā)生后1周-6個(gè)月），心肌梗死（發(fā)生后35天內(nèi)）或PAD各亞組人群合并癥比例高合并心梗史合并卒中史合并PAD史卒中亞組12%18%8%PAD亞組6%——21%心梗亞組17%2%6%100.16.002.018需要指出的是，由于研究設(shè)計(jì)的局限性，

三個(gè)亞組人群并不具備足CAPRIE研究解讀其他結(jié)果合并癥及高危人群亞組分析卒中、心梗及外周血管病亞組分析主要結(jié)果（主要終點(diǎn)、次要終點(diǎn)及安全性終點(diǎn)）研究設(shè)計(jì)剖析目錄100.16.002.019CAPRIE研究解讀其他結(jié)果合并癥及高危人群亞組分析卒中、心在對(duì)CAPRIE的數(shù)據(jù)庫進(jìn)行分析時(shí)，提示對(duì)糖尿病患者、缺血性事件復(fù)發(fā)患者、多血管床病變患者、搭橋術(shù)后及高膽固醇血癥患者，氯吡格雷的獲益是更加顯著的（與整體人群相比）100.16.002.020ArchInternMed2004;164(19):2106-2610在對(duì)CAPRIE的數(shù)據(jù)庫進(jìn)行分析時(shí)，提示對(duì)糖尿病患者、缺血性CAPRIE研究中有3,866例合并糖尿病。CAPRIE研究：

對(duì)糖尿病患者，氯吡格雷較阿司匹林獲益更加顯著RRR：氯吡格雷vs.阿司匹林合并糖尿病的患者復(fù)合事件（缺血性卒中、心肌梗死和心血管死亡和缺血或出血事件再住院）相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降率（RRR）CAPRIE總?cè)巳篟RR100.16.002.021P＜0.05211P＜0.0531.ArchInternMed2004;164(19):2106-26102.AmHeartJ2000;140(1):67-733.AmJCardiol2002;90(6):625-628CAPRIE研究中有3,866例合并糖尿病。CAPRIE研究缺血性事件合并糖尿病患者的研究終點(diǎn)

一致顯示氯吡格雷優(yōu)于阿司匹林BhattDL,etal.AmJCardiol.2002;90(6):625-8.氯吡格雷更好阿司匹林更好多因素回歸分析經(jīng)基線特征校正，顯示氯吡格雷治療是終點(diǎn)事件獲益更多的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，與阿司匹林相比，風(fēng)險(xiǎn)比為0.869，P=0.032CAPRIE研究中隨機(jī)接受氯吡格雷或阿司匹林治療的3866例動(dòng)脈粥樣硬化伴糖尿病患者，對(duì)比2組患者缺血性事件和出血不良事件，首要復(fù)合終點(diǎn)事件為心血管死亡、MI、全因卒中和缺血或出血事件導(dǎo)致再次住院。100.16.002.022缺血性事件合并糖尿病患者的研究終點(diǎn)

一致顯示氯吡格雷優(yōu)于阿司缺血性事件合并糖尿病患者，氯吡格雷較阿司匹林

再次住院風(fēng)險(xiǎn)顯著下降14.5%，出血事件風(fēng)險(xiǎn)也顯著下降37%255/191434/1914304/195255/1952P=0.047P=0.031相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降14.5%相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降37.0%BhattDL,etal.AmJCardiol.2002;90(6):625-8.CAPRIE研究中隨機(jī)接受氯吡格雷或阿司匹林治療的3866例動(dòng)脈粥樣硬化伴糖尿病患者，對(duì)比2組患者缺血性事件和出血不良事件，首要復(fù)合終點(diǎn)事件為心血管死亡、MI、全因卒中和缺血或出血事件導(dǎo)致再次住院。發(fā)生率100.16.002.023缺血性事件合并糖尿病患者，氯吡格雷較阿司匹林

再次住院風(fēng)險(xiǎn)顯CAPRIE研究：缺血事件（MI/IS)復(fù)發(fā)患者

服用氯吡格雷較阿司匹林獲益增加較整體人群更為顯著CAPRIE研究亞組分析，旨在評(píng)價(jià)缺血性事件（缺血性卒中/心梗）復(fù)發(fā)患者的缺血性事件復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，以及比較氯吡格雷較阿司匹林對(duì)此類患者的療效（N=4,496）。CAPRIE總?cè)巳喝毖录ㄈ毖宰渲泻?或心梗）復(fù)發(fā)患者P=0.045RRR（氯吡格雷vs.阿司匹林）P=0.043主要終點(diǎn)事件（缺血性卒中、心梗、血管性死亡）相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降（RRR）缺血性卒中、心梗、再住院（因心絞痛、跛行、外周缺血、TIA、心肌缺血）相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降（RRR）CAPRIE總?cè)巳喝毖录ㄈ毖宰渲泻?或心梗）復(fù)發(fā)患者P=0.006P=0.039RRR（氯吡格雷vs.阿司匹林）-8.7%-14.9%-9.0%-12.0%100.16.002.024Stroke2004;35(2):528-532CAPRIE研究：缺血事件（MI/IS)復(fù)發(fā)患者

服用氯吡格對(duì)合并多血管病變患者，氯吡格雷較阿司匹林獲益更加顯著RRR：氯吡格雷vs.阿司匹林多血管床病變患者復(fù)合事件（缺血性卒中、心肌梗死和心血管死亡和缺血或出血事件再住院）相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降率（RRR）CAPRIE總?cè)巳篟RR100.16.002.025ArchInternMed2004;164(19):2106-2110對(duì)合并多血管病變患者，氯吡格雷較阿司匹林獲益更加顯著RRR：除此以外，對(duì)搭橋術(shù)后、高膽固醇血癥患者，氯吡格雷較阿司匹林的獲益也較CAPRIE整體人群顯著增加復(fù)合事件（缺血性卒中、心肌梗死和心血管死亡和缺血或出血事件再住院）相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降率（RRR）RR