全面看待氯吡格雷課件

關(guān)注抗血小板藥物治療：

全面看待氯吡格雷提要氯吡格雷藥理學(xué)特性影響氯吡格雷抗血小板效應(yīng)的因素氯吡格雷：藥代動(dòng)力學(xué)特性口服吸收率50%85%被脂酶水解滅活15%在肝臟轉(zhuǎn)化為活性代謝物，起主要催化作用是CYP3A4、CYP2C19、CYP2B6、CYP1A2也有一定作用。血漿半衰期為

8小時(shí)，活性代謝物半衰期為30分鐘4倍劑量，可使活性代謝產(chǎn)物濃度加倍肝硬化病人血藥濃度明顯增高，但活性代謝產(chǎn)物濃度和抗血小板藥效與健康人相似75mg氯吡格雷是動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的適宜治療劑量N=20N=20N=21N=30N=21N=11N=22N=20N=20N=19N=24N=19N=17N=20DAY7DAY28氯吡格雷安慰劑10mg25mg50mg75mg100mg250mgb.i.d.-20-100102030405060Mean%Inhibition

血小板聚集抑制噻氯吡啶BoneuB,DestelleG(onbehalfofCAPRIEstudygroup).Plateletanti-aggregatingactivityandtoleranceofClopidogrelinatheroscleroticpatients.Thrombo&Haemo.1996;76(6):939-9432012年日本COMPASS研究證實(shí)：75mg氯吡格雷安全性良好

日本一項(xiàng)針對(duì)75歲以下或體重超過(guò)50kg的非心源性缺血性卒中患者開(kāi)展了一項(xiàng)COMPASS研究，結(jié)果顯示75mg氯吡格雷二級(jí)預(yù)防的出血安全性并不差于50mg。ShinichiroUchiyama，etal.CerebrovascDis.2012;34(3):229-39.治療中止后5天內(nèi)血小板活性逐漸回到正常水平(n=9)0123456-20-100102030405060Mean%Inhibition(+/-SEM)7氯吡格雷停藥天數(shù)血小板聚集抑制率停藥后無(wú)反跳效應(yīng)！負(fù)荷量維持量給藥方案300mg負(fù)荷量：30min起效(ADP誘導(dǎo)的聚集抑制），5小時(shí)抑制達(dá)80%,持續(xù)24小時(shí).75mg維持量:抑制血小板聚集80%（2-10天)停藥后：血小板抑制(27%)持續(xù)7天出血時(shí)間：負(fù)荷量后2h延長(zhǎng)，d3達(dá)1.6倍基線，d3-10穩(wěn)定于2.1倍連續(xù)用藥12周：血小板抑制42.911.6%,BT（0.7~1.4倍基線）血小板反應(yīng)存在多樣性分布

——各種治療均存在反應(yīng)的多樣性Δ5μMADP-誘導(dǎo)的血小板聚集率(%)≤-20[-10,0][11,20][31,40][51,60][71,80][91,100]患者數(shù)低反應(yīng)者缺血性事件率更高?高反應(yīng)者出血風(fēng)險(xiǎn)更高?:SerebruanyVetal.JAmCollCardiol.2005;45:246–51ADP受體(P2RY12)各種影響細(xì)胞色素P450(CYP2C19)代謝氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物生成減少血小板聚集率心血管事件率ABCB1調(diào)控藥物吸收分布肝臟細(xì)胞色素P450代謝酶

(CYP3A4,CYP2C19)氯吡格雷的反應(yīng)多樣性－多因素共同作用PPICYP2C19TakenfromSimonetal.NEJM2009;360:363-75CUREACTIVE遺傳學(xué)研究：2010年ESC揭曉的最新證據(jù)在近6000例ACS和房顫的患者中，CYP2C19功能下降的慢代謝型患者，與功能正常的代謝型患者相比，隨訪12個(gè)月的復(fù)合療效終點(diǎn)事件率是無(wú)差異的；不同代謝類型的患者，出血風(fēng)險(xiǎn)等安全性終點(diǎn)事件率也無(wú)差別以上結(jié)果提示：CYP2C19遺傳多態(tài)性與患者接受氯吡格雷治療后的臨床預(yù)后沒(méi)有必然的聯(lián)系CYP2C19功能缺失型等位基因(LOF)：

攜帶者vs.非攜帶者，臨床獲益趨勢(shì)是一致的CYP2C19功能缺失型等位基因（LOF）攜帶者與非攜帶者相比，臨床終點(diǎn)具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)一致性：一級(jí)療效終點(diǎn)(交互性P值=0.84),次級(jí)療效終點(diǎn)(交互性P值=0.87)安全性終點(diǎn)(交互性P值=0.74)ParéGetal.EffectsofCYP2C19GenotypeonOutcomesofClopidogrelTreatment.NEJM2010;29thAugonlinepubulication顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性：一級(jí)療效終點(diǎn)(P=0.02)，二級(jí)療效終點(diǎn)(P=0.03).CYP2C19功能完整型等位基因(GOF)：

攜帶者vs.非攜帶者，臨床獲益趨勢(shì)是一致的ParéGetal.EffectsofCYP2C19GenotypeonOutcomesofClopidogrelTreatment.NEJM2010;29thAugonlinepubulicationACTIVEA遺傳學(xué):2C19不同基因型患者臨床終點(diǎn)事件率無(wú)顯著差別Dataonfile,ACTIVEAgenomicstudyanalysisN=601，Clop.+ASAN=613，ASAalone共7個(gè)國(guó)家的1214患者入選（東歐國(guó)家患者為主，無(wú)中國(guó)患者）其他影響：臨床/醫(yī)療相關(guān)因素

治療依從性下降/過(guò)早停藥藥物－藥物相互作用藥物品質(zhì)回顧性研究MEDCO顯示：

PPI可能減弱氯吡格雷效能PPI聯(lián)合氯吡格雷治療，使心血管事件率升高!符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的

同一種藥物為何會(huì)產(chǎn)生藥效差異?歐洲上市中國(guó)上市全面采用晶型II1997年上市之初為晶型I2001年2002年申請(qǐng)晶型II專利晶型II與晶型I等效晶型II比晶型I更穩(wěn)定波立維?及晶型的故事1.INN:InternationalNon-proprietaryName，國(guó)際非專利名稱3D結(jié)構(gòu)目前波立維是晶型II結(jié)構(gòu)

晶型I——單斜晶型立體構(gòu)象

理化穩(wěn)定性更高的結(jié)構(gòu)理化穩(wěn)定性較差α=β=γ=90°α=γ=90°β

晶型

II——正交晶型立體構(gòu)象硫酸氫氯吡格雷INN1&多晶型藥品變質(zhì)是偶然的嗎？

在夏季、潮濕藥房貯存情況下的晶型I產(chǎn)品出現(xiàn)變色引發(fā)藥物儲(chǔ)存和用藥安全的廣泛討論“相對(duì)來(lái)說(shuō)，采用鋁塑泡罩等獨(dú)立包裝的藥品比瓶裝藥，在防潮、避光、隔離空氣等方面更具有優(yōu)勢(shì)，有利于增加藥物的穩(wěn)定性”……“即使是同樣化學(xué)成分的藥物，由于制作工藝不同，藥品的療效和穩(wěn)定性也可能不一樣，也會(huì)有不同的儲(chǔ)存要求”如何應(yīng)對(duì)藥物“隱性”變質(zhì)帶來(lái)的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)

？

動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果表明：R-旋光異構(gòu)體含量在體內(nèi)的升高，可導(dǎo)致皮疹、驚厥等不良反應(yīng)早期的動(dòng)物研究結(jié)果表明：波立維?進(jìn)入體內(nèi)后R-旋光異構(gòu)體的手性反轉(zhuǎn)比例極低，絕大多數(shù)以S-旋光異構(gòu)體在體內(nèi)代謝起效，從而避免了不良反應(yīng)的發(fā)生ReistMetal.DrugMetabolismandDisposition.2000;28:1405-1410氯吡格雷主要雜質(zhì)：R-旋光異構(gòu)體

2003年,比利時(shí)魯汶大學(xué)的科研人員檢測(cè)了市場(chǎng)現(xiàn)存的18種聲稱含氯吡格雷的波立維?仿制藥；這18種仿制藥的質(zhì)量直接與波立維?

相比較18個(gè)copies,5個(gè)國(guó)家印度,中國(guó),阿根廷,烏拉圭,多米尼加共和國(guó)不同氯吡格雷產(chǎn)品雜質(zhì)含量測(cè)定－魯汶大學(xué)研究結(jié)果檢測(cè)方法說(shuō)明每個(gè)樣本都在室溫40C、相對(duì)濕度75%條件下包裝待檢，包裝即刻后分兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)分別測(cè)所有樣本的純度和雜質(zhì)含量：Time0:包裝完成即刻Time3m：初始包裝后在上述規(guī)定的溫度、濕度條件下存放3個(gè)月

含量測(cè)定－9個(gè)仿制品低于允許范圍95～105％含量<95%印度中國(guó)50%ofthesamplesdidnotcomplywiththe95–105%limitsforcontent國(guó)產(chǎn)某仿制品(No16)雜質(zhì)含量高出波立維?近5倍波立維?與國(guó)產(chǎn)氯吡格雷相比，

不良反應(yīng)更少，安全性更佳11.王禹

等.中國(guó)急救醫(yī)學(xué)，2006，26(7)：512-514.

召回八個(gè)批次聲稱含“氯吡格雷”的印度仿制藥CHMP鑒于對(duì)這些生產(chǎn)廠GMP資質(zhì)的考察，出于對(duì)上述仿制藥質(zhì)量的擔(dān)憂，歐洲藥政局發(fā)布召回通知

這些被召回的氯吡格雷仿制品化合物結(jié)構(gòu)為“苯磺酸氯吡格雷”，由同一家印度廠生產(chǎn)（GlochemIndustriesLtd）2010年3月25號(hào)歐洲藥政局(EMA)發(fā)布公告小結(jié)氯吡格雷75mg是治療的最佳劑量300mg負(fù)荷劑量30min起效，給急癥患者快速的保護(hù)各種治療都存在反應(yīng)多樣性，氯吡格雷的反應(yīng)多樣性目前試驗(yàn)結(jié)論不一致，還有待于進(jìn)一步研究，還與過(guò)早停藥，藥物反應(yīng)等有關(guān)。相同化學(xué)名，不同晶型的藥物，由于藥物原料、化學(xué)結(jié)構(gòu)等方面的差異，在機(jī)體內(nèi)的消化、吸收、代謝、排泄等過(guò)程就不可能完全一致，因此臨床療效上可能存在差異。1.張程亮，杜光．國(guó)外對(duì)原研藥和仿制藥的臨床治療等同性評(píng)價(jià)研究進(jìn)展[J]．藥品評(píng)價(jià)，2010，07(20)：3-27．2.Carter