分子標志物在非小細胞肺癌療效和預后中的研究進展石遠凱2009CSCO年會課件

分子標志物在非小細胞肺癌療效

和預后中的研究進展

石遠凱中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院1分子標志物在非小細胞肺癌療效

和預后中的研究進展

石遠凱分子標志物的特征

可以作為病理和生理過程或?qū)χ委煹乃幬飳W反應的指示劑（indicator）被客觀檢測和評價。2分子標志物的特征可以作為病理和生理過程或?qū)χ委烶rognosticvspredictivemarkersPrognostic不管應用何種治療，均可提供預后信息Predictive根據(jù)特定的治療提供相應的療效信息3PrognosticvspredictivemarkePrognosticvspredictivemarkersPredictive根據(jù)特定的治療提供相應的療效信息Prognostic不管應用何種治療，均可提供預后信息4Prognosticvspredictivemarke靶向治療時代分子標志物檢測的意義非小細胞肺癌的預測指標非小細胞肺癌新的靶向治療藥物5靶向治療時代分子標志物檢測的意義5靶向治療時代分子標志物檢測的意義非小細胞肺癌的預測指標非小細胞肺癌新的靶向治療藥物6靶向治療時代分子標志物檢測的意義6晚期NSCLC患者中一線比較TKI聯(lián)合化療

的Ⅲ期隨機對照臨床研究

研究方案MST(m)PvalueGem/DDP+吉非替尼250mg9.9INTACT1Gem/DDP+吉非替尼500mg9.9NSGem/DDP+安慰劑10.9Pac/DDP+吉非替尼250mg9.8INTACT2Pac/DDP+吉非替尼500mg8.7

NSPac/DDP+安慰劑9.9TALENTGem/DDP+厄羅替尼150mg10

NSGem/DDP+安慰劑10.3TRIBUTEPac/CBP+厄羅替尼150mg10.6

NSPac/CBP+安慰劑10.57晚期NSCLC患者中一線比較TKI聯(lián)合化療

的Ⅲ期隨機對照臨TRIBUTE亞組分析HerbstRS,etal.JClinOncol.20058TRIBUTE亞組分析HerbstRS,etal.J個體化治療的重要性新藥的涌現(xiàn)，為NSCLC患者帶來新的生存獲益，但并非所有患者均可從中獲益。已有預測輔助化療療效的預測指標（如ERCC1和K-RAS，與輔助化療療效不佳有關）。需要對預測療效、判斷預后的生物學指標進行前瞻性臨床研究加以證實。

--需要對預測的標志物進行確認，并使檢測方法標準化！

9個體化治療的重要性新藥的涌現(xiàn)，為NSCLC患者帶來新的生存獲影響腫瘤個體化治療的因素患者方面年齡、性別、種族行為狀態(tài)遺傳（SNP、CNV、突變）合并癥生活習慣（吸煙）腫瘤方面分期病理類型功能（PET掃描）局部微環(huán)境（低氧、血管生成）蛋白表達（IHC、蛋白質(zhì)組學）

RNA表達

DNA改變（突變、甲基化、端粒長度）代謝物10影響腫瘤個體化治療的因素患者方面腫瘤方面10肺癌的個體化治療策略傳統(tǒng)腫瘤分析整合分子分析腫瘤組織傳統(tǒng)病理學腫瘤形態(tài)學分析診斷腫瘤組織傳統(tǒng)病理學ISH、IHC及其他分析突變分析腫瘤形態(tài)學分析腫瘤分子標志物分析基因型分析治療Paoetal.CCR;200911肺癌的個體化治療策略傳統(tǒng)腫瘤分析整合分子分析腫瘤組1212靶向治療時代分子標志物檢測的意義非小細胞肺癌的預測指標非小細胞肺癌新的靶向治療藥物13靶向治療時代分子標志物檢測的意義13非小細胞肺癌的預測指標DNA合成與修復抗EGFR治療抗VEGF治療14非小細胞肺癌的預測指標DNA合成與修復14非小細胞肺癌的預測指標DNA合成與修復抗EGFR治療抗VEGF治療15非小細胞肺癌的預測指標DNA合成與修復15DNA損傷修復過程BreenD,etal.EJCTS;200816DNA損傷修復過程BreenD,etal.EJCTSNSCLC中ERCC1和RRM1的表達未接受新輔助化放療病理分期Ⅰ期R0切除胸部未曾放療N=187隨訪前2年每3月1次以后每6月1次5年后每年1次留取病理標本檢測RRM1、ERCC1Zhengetal.NEJM,356;2007.17NSCLC中ERCC1和RRM1的表達未接受新輔助化根據(jù)RRM1表達的生存分析Zhengetal.NEJM,356;200718根據(jù)RRM1表達的生存分析Zhengetal.NEJM根據(jù)RRM1和ERCC1表達的生存分析RRM1和ERCC1均高表達者DFS和OS均明顯長于低表達者，是R0切除的NSCLC患者預后好的指標。Zhengetal.NEJM,356;200719根據(jù)RRM1和ERCC1表達的生存分析RRM1和ERCC1均ERCC1和β-tubulin與NSCLC

輔助化療效果的關系AzumaK,etal.LungCancer;200920ERCC1和β-tubulin與NSCLC

輔助化療效果的關ERCC1和β-tubulin與NSCLC

輔助化療效果的關系ERCC1和β-tubulin是PC方案輔助化療的療效預測指標。雙陰性者DFS和OS最好！AzumaK,etal.LungCancer;200921ERCC1和β-tubulin與NSCLC

輔助化療效果的關Ⅰ期NSCLC患者中TS表達

與總生存的關系ZhengZ,etal.Cancer;2008

51.7m81.3mp=0.0013

P=0.001395%CI62.9-99.6P=0.00222Ⅰ期NSCLC患者中TS表達

與總生存的關系ZhengZ,DNA合成與修復的預測指標小結(jié)ERCC1、RRM1、TS高表達是早期完全手術切除的NSCLC預后好的預測指標。ERCC1和β-tubulin高表達是根治性切除術后PC方案化療療效差的預測指標。23DNA合成與修復的預測指標小結(jié)ERCC1、RRM1、TS高表非小細胞肺癌的預測指標DNA合成與修復抗EGFR治療抗VEGF治療24非小細胞肺癌的預測指標DNA合成與修復24EGFR信號傳導通路LinardouH,etal.NatRevClinOncol,2009×25EGFR信號傳導通路LinardouH,etal.NFLEX：研究設計ⅢB或Ⅳ期EGFRIHC+無存在已知腦轉(zhuǎn)移初治NSCLCN=1125RANDOMIZATIONDDP80mg/m2,第1天NVB25mg/m2,第1、8天N=568DDP80mg/m2,第1天NVB25mg/m2,第1、8天C225400mg/m2，第1天以后250mg/m2,每周1次N=557主要研究終點：OS次要研究終點：1年和2年生存率、6月和12月的PFS率、安全性以及QOLPirkerR,etal.Lancet200926FLEX：研究設計ⅢB或Ⅳ期RANDOMIZATIONDDPFLEX中預測C225療效的分子標志物檢測K-RAS突變（+/-）EGFR

突變（+/-）EGFR

拷貝數(shù)（+/-）PTEN表達（+/-）第1周期化療出現(xiàn)皮疹（+/-）病例數(shù)75/32049/244102/177107/196228/290P值NSNSNSNSS研究方法：

基因突變：QPCR及MS-PCR拷貝數(shù)：FISH表達：IHC2009ESMOMeeting,Abstrno.916027FLEX中預測C225療效的分子標志物檢測K-RAS突變（+K-RAS不是NSCLC

C225療效的預測指標C225抗NSCLC的可能機制ADCC效應阻斷非激酶依賴性途徑1

需確定EGFR配體的表達是否是預測NSCLC患者化療聯(lián)合C225治療獲益的指標1Weihua,etal.CancerCell;200828K-RAS不是NSCLCC225療效的預測指標C225抗EGFR信號傳導通路LinardouH,etal.NatRevClinOncol,2009×29EGFR信號傳導通路LinardouH,etal.NIPASS：研究設計初治肺腺癌18歲以上不吸煙或輕度吸煙預期生存時間

≥12周WHOPS0-2ⅢB或Ⅳ期RANDOMIZATIONGefitinib

250mg/dCBPAUC=5或6PTX200mg/m2Q3W×6MokT,etal.NEnglJMed.20091：1研究終點主要研究終點：

PFS次要研究終點

ORROSQOL疾病相關癥狀耐受性、安全性探索性指標生物標志物

EGFR突變

EGFR拷貝數(shù)

EGFR蛋白表達30IPASS：研究設計初治肺腺癌RANDOMIZATIONGe(n=132)緩解率(%)EGFR突變陽性: Oddsratio(95%CI)=2.75(1.65,4.60),p=0.0001EGFR突變陰性: Oddsratio(95%CI)=0.04(0.01,0.27),p=0.0013(n=129)(n=85)(n=91)IPASS:EGFR突變陽性與陰性

患者的緩解率MokT,etal.NEnglJMed.200931(n=132)緩解率(%)EGFR突變陽性:(n=129)(在肺癌患者中篩查EGFR突變RosellR,etal.NEJM;361；2009217例具有EGFR突變NSCLC患者接受erlotinib治療217例患者均可評價PFS、OS164例具有療前血漿供EGFR突變檢測94例血漿中檢出EGFR突變

該研究是在西班牙進行的，在2105例NSCLC患者中進行EGFR突變篩查，共檢出EGFR活化突變（19和21外顯子）350例，突變率為16.6%。32在肺癌患者中篩查EGFR突變RosellR,etal.在肺癌患者中篩查EGFR突變RosellR,etal.NEJM;361；200933在肺癌患者中篩查EGFR突變RosellR,etal.在肺癌患者中篩查EGFR突變在NSCLC中大規(guī)模檢測EGFR突變，根據(jù)檢測結(jié)果選擇TKIs治療人群是可行的。應用TKI治療至疾病進展時再次活檢，腫瘤標本中有35例出現(xiàn)EGFRT790M突變，血漿標本中27例檢出該種突變療前腫瘤活檢標本中存在EGFRT790M突變與TKI治療PFS短有關（7.7mvs16.5m，P<0.001)11MaheswaranS,etal.NEJM,359;

2008Roselletal.NEJM;361；200934在肺癌患者中篩查EGFR突變在NSCLC中大規(guī)模檢測EGFRSATURN：研究設計分層因素EGFRIHC(陰性:陽性:不能確定）分期（Ⅲb:Ⅳ）PSECOG(0:1)化療方案（GP:DC:其他）吸煙史（吸煙:曾吸煙:不吸煙）主要研究終點總?cè)巳篜FSEGFRIHC+人群的PFS次要研究終點所有患者以及EGFRIHC+患者OSEGFRIHC-患者的OS和PFS生物標志物分析安全性及生活質(zhì)量未經(jīng)化療的NSCLCN=1949強制性留取腫瘤標本4周期一線含鉑的雙藥聯(lián)合化療非PDN=889厄羅替尼150mg/dN=438安慰劑N=4511：1PDPD2009ASCOMeeting,abstrno802035SATURN：研究設計分層因素主要研究終點未經(jīng)化療的強制性留3636SATURN：PFS和EGFR狀態(tài)的關系PFS

probabilityLog-rankp<0.0001HR=0.10(0.04–0.25)1.00.80.60.40.20Time(weeks)Erlotinib(n=22)Placebo(n=27)Log-rankp=0.0185HR=0.78(0.63–0.96)1.00.80.60.40.20Time(weeks)

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80

88

96 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80

88

96EGFRmutation+EGFRwild-typeInteractionp<0.001Erlotinib(n=199)Placebo(n=189)2009ASCOMeeting,abstrno802037SATURN：PFS和EGFR狀態(tài)的關系PFS

probSATURN：分子標志物狀態(tài)與PFS

AllEGFRIHC+EGFRIHC–EGFRFISH+EGFRFISH–KRASmutation+KRASwild-typeEGFRmutation+EGFRwild-typen8846181212312559040349388HR(95%CI)0.71(0.62–0.82)0.69(0.58–0.82)0.77(0.51–1.14)0.68(0.51–0.90)0.81(0.62–1.07)0.77(0.50–1.19)0.70(0.57–0.87)0.10(0.04-0.25)0.78(0.63-0.96)0.40.60.81.01.2Favours

erlotinibFavours

placeboHR2009ASCOMeeting,abstract802038SATURN：分子標志物狀態(tài)與PFSAllnHR(95%EGFR-TKIs耐藥機制原發(fā)性

腫瘤本身

EGFR野生型

k-ras突變型1

少見EGFR突變

-exon20插入突變2

ErbB2

突變型3

藥理學方面

藥物難以到達CNS

繼發(fā)或獲得性

EGFRT790M4

MET擴增5

HGF表達升高61

Eberhardetal.JCO;20052

KobayashiS,etal.NEJM20053GandhiJ,etal.PLosMed20094

PaoW,etal.PLoSMed20055EngelmanJA,etal.Science20076YanoS,etal.CancerRes200839EGFR-TKIs耐藥機制原發(fā)性繼發(fā)或獲得性1Eberh選擇何種標志物指導EGFR-TKIs治療無預測指標—不可取EGFR

突變—yes,選擇一線或二線TKIs治療的受益人群1,2K-RAS突變—預測TKIs無效甚至可能有害3EGFR拷貝數(shù)—選擇較安慰劑好的TKIs治療獲益人群4，但不能選擇較一線或二線化療好的TKIs治療獲益人群2,51

Roselletal.NEJM;2009.2Moketal.NEnglJMed.20093

Eberhardetal.JCO;2005;4

Zhuetal.JCO,2008;5Douillardetal,Interest40選擇何種標志物指導EGFR-TKIs治療無預測指標—不可取1每位肺癌患者都應該檢測基因型

EGFR活化突變

+-EGFR-TKI

化療

K-RAS突變

-

+

EGFR-TKI二線

盡可能避免TKI

或其他靶向藥物聯(lián)合TKI

41每位肺癌患者都應該檢測基因型非小細胞肺癌的預測指標DNA合成與修復抗EGFR治療抗VEGF治療42非小細胞肺癌的預測指標DNA合成與修復42血管生成中的主要信號分子

及其家族成員Shibuya

M.BMBreports;200843血管生成中的主要信號分子

及其家族成員ShibuyaM.貝伐單抗與NSCLC研究分組PFSP值mOSP值ECOG45991Pac/CBP+Bv6.2m<0.00112.3m0.003Pac/CBP+placebo4.5m10.3mAVAiL2Gem/CBP+Bv（7.5mg/kg）6.8m0.04513.6mNSGem/CBP+Bv（15mg/kg）6.6m13.4mGem/CBP+placebo6.2m13.1m1SchillerJH,etal.NEnglJMed.20062ManegoldC,etal.ESMO.200844貝伐單抗與NSCLC研究分組PFSP值mOSP值Pac/ECOG4599:亞組分析SchillerJH,etal.NEnglJMed.2006＜45ECOG4599:亞組分析SchillerJH,etaECOG4599:血中標志物檢測ELISA法檢測療前血漿VEGF

(n=166)療前和治療第7周時E-selectin,ICAM-1、bFGF(n=150)具有預測作用的標志物

療前高VEGF預測PC聯(lián)合Bv有效率高

(p=0.04)

療前和治療第7周E-selectin穩(wěn)定預測PC聯(lián)合Bv治療生存期延長(p=0.05)

療前低ICAM-1預測PC聯(lián)合Bv治療延長PFS(p=0.04)Dowlatietal.CCR,200846ECOG4599:血中標志物檢測ELISA法檢測Dowla抗血管生成治療小結(jié)血管系統(tǒng)異常促進腫瘤進展和治療抵抗?？寡苌芍苿┛墒鼓[瘤血管正?；⑻岣咂渌委熓侄蔚挠行剩ㄈ缁煟?。血管正?；纳飿酥疚锟赡苡兄诤Y選抗血管生成治療的受益人群。47抗血管生成治療小結(jié)血管系統(tǒng)異常促進腫瘤進展和治療抵抗。47靶向治療時代分子標志物檢測的意義非小細胞肺癌的預測指標非小細胞肺癌新的靶向治療藥物48靶向治療時代分子標志物檢測的意義48非小細胞肺癌新的靶向治療藥物IGF-1R單抗HDAC抑制劑COX-2抑制劑抗PI3K-AKT途徑蛋白酶體抑制劑其他：多靶點激酶抑制劑49非小細胞肺癌新的靶向治療藥物IGF-1R單抗49非小細胞肺癌的新的靶向治療IGF-1R單抗HDAC抑制劑COX-2抑制劑抗PI3K-AKT途徑蛋白酶體抑制劑其他：多靶點激酶抑制劑50非小細胞肺癌的新的靶向治療IGF-1R單抗50Cross-talkbetweenIGF-1RandEGFRsignalpathwayWilbacherJL,etal.JBiolChem;200851Cross-talkbetweenIGF-1RandNSCLC中IGF-1R和EGFR的表達LudoviniV,etal.AnnOncol;200952NSCLC中IGF-1R和EGFR的表達LudoviniVⅠ期NSCLC患者中IGF-1R和EGFR表達LudoviniV,etal.AnnOncol;2009HR2.78;95%CI1.06-7.31P=0.02HR2.19;95%CI0.86-5.56P=0.08IGF-1R和EGFR同時高表達是早期NSCLC患者DFS短的預測因素53Ⅰ期NSCLC患者中IGF-1R和EGFR表達Ludovin肺鱗癌患者中抑制IGF-1R的臨床研究初治NSCLC(非腺癌n=56)

Paclitaxel200mg/m2CarboplatinAUC=6Figitumumab20mg/kgQ3w,upto6cyclesFigitumumab20mg/kg至PD非PD2009ASCOMeeting,Abstno807254肺鱗癌患者中抑制IGF-1R的臨床研究初治NSCLCPac患者基線特征及結(jié)果TCFChemo(n=56)年齡>70(%)28男性(%)72Ⅳ期(%)91化療周期數(shù)(median)4Figitumumab單藥維持(%)463/4級毒副反應中性粒細胞減少(%)21高血糖(%)14疲勞(%)142009ASCOMeeting,Abstno807255患者基線特征及結(jié)果TCFChemo年齡>70(%)28男肺鱗癌患者中的結(jié)果TCFChemo(n=40)有效率

(RECIST,cases,%)25,62.5%(+7療效待評價)2周期后的療效

CR(例數(shù))1

PR(腫瘤體積減小50-80%,例數(shù))7隨訪時間(月)4PFSNotreached2009ASCOMeeting,Abstno807256肺鱗癌患者中的結(jié)果TCFChemo有效率(RECIST,NSCLC中預測

Figitumumab療效的標志物2009ASCOMeeting.Abstno.8091PhenotypeFreeligandlevel（IGF,IGFBP）IGF-1RexpressionVimentinexpressionCommonhistologySensitivetoFigitumumabDifferentiatedLowHighLow鱗癌YesInvasiveHighMediumHigh腺癌YesundifferentiatedlowlowVeryhigh大細胞癌NoIGF-1R高表達、血中游離IGF高/IGFBP低是肺鱗癌和腺癌對Figitumumab敏感的預測指標。57NSCLC中預測Figitumumab療效的標志物200非小細胞肺癌的新的靶向治療藥物IGF-1R單抗HDAC抑制劑COX-2抑制劑抗PI3K-AKT途徑蛋白酶體抑制劑其他：多靶點激酶抑制劑58非小細胞肺癌的新的靶向治療藥物IGF-1R單抗58HDAC與NSCLC部分腫瘤細胞HDAC高表達或持續(xù)表達，使組蛋白去乙酰化，染色質(zhì)濃集，轉(zhuǎn)錄因子無法進入，基因轉(zhuǎn)錄失活組蛋白去乙?；悄[瘤抑制基因和細胞周期調(diào)節(jié)蛋白依賴基因失活的機制之一已在多種腫瘤中發(fā)現(xiàn)HDAC表達水平異常和/或持續(xù)活性Vorinostat為HDAC抑制劑，臨床前研究證實能通過增強微管蛋白乙酰化提高紫杉醇和鉑類的抗腫瘤活性紫杉醇卡鉑聯(lián)合Vorinostat的I期研究顯示了顯著的活性59HDAC與NSCLC部分腫瘤細胞HDAC高表達或持續(xù)表達，使NCI7863：研究設計入組(N=96)IIIB/IV期NSCLC既往未化療具有可測量病灶ECOGPS0-1足夠肝腎骨髓功能紫杉醇200mg/m2D3卡鉑AUC6D3安慰劑D1-14Q3w×最多6個周期(PC)紫杉醇200mg/m2D3卡鉑AUC6D3Vorinostat400mg/dpoD1-14Q3w×最多6個周期(PCV)基線特征均衡良好中位年齡：64歲男性(%)：60%PS0(%)：40%腦轉(zhuǎn)移(%)：16%中位周期數(shù)-PCP：3.5中位周期數(shù)-PCV：4主要終點：緩解率設定為比安慰劑提高50%R2:12009ASCOMeeting,Abstno.800460NCI7863：研究設計入組(N=96)紫杉醇200mNCI7863：研究結(jié)果Vorinostat安慰劑組風險比P緩解率34％12.5%0.02mPFS5.75m4.1m0.790.33mOS13m9.7m0.670.171年生存率53％35%2009ASCOMeeting,Abstno.800461NCI7863：研究結(jié)果Vorinostat安慰劑組風險比NCI7863研究：毒副反應Vorinostate組安慰劑組中性粒細胞減少44%47%血小板減少33%16%疲乏13%3%低鈉血癥21%6%腹瀉5%0常見的3/4毒性2009ASCOMeeting,Abstno.800462NCI7863研究：毒副反應Vorinostate組安慰劑組非小細胞肺癌的新的靶向治療IGF-1R單抗HDAC抑制劑COX-2抑制劑抗PI3K-AKT途徑蛋白酶體抑制劑其他：多靶點激酶抑制劑63非小細胞肺癌的新的靶向治療IGF-1R單抗63COX-2表達與NSCLCCOX-2在多種細胞因子或生長因子的刺激下誘導表達。COX-2在多種腫瘤中高表達，高表達COX-2使bcl-2表達升高，促進腫瘤細胞增殖和血管生成。COX-2過表達是NSCLC患者預后差的獨立危險因素。抑制COX-2可延長NSCLC患者生存期，可能具有增加化療療效作用。64COX-2表達與NSCLCCOX-2在多種細胞因子或生長因子COX-2表達與NSCLC預后Cox-2高表達是未接受celecoxib治療患者預后差的預測指標Cox-2高表達是預測患者接受celecoxib治療療效好的指標EdelmanMJ,etal.JCO200865COX-2表達與NSCLC預后Cox-2高表達是未接受celNVALT-4：研究設計晚期NSCLC病理診斷既往未接受化療PS0-2具有可測量病灶足夠的器官功能Docetaxel75mg/m2CBPAUC=6Every3weeks×5RCelecoxib400mgbidN=281連服3年Placebo400mgbidN=280連服3年排除標準：充血性心衰、動脈粥樣硬化性疾病、胃腸道出血、癥狀性腦轉(zhuǎn)移、長期服用NSAIDs(但阿司匹林＜150mg/d者可入組)2009ASCOMeeting。Abstrno8005.66NVALT-4：研究設計晚期NSCLCDocetaxel7NVALT-4：結(jié)果celecoxibplaceboP值停止治療原因治療結(jié)束51%45%疾病進展17%22%不良反應8%10%CR1%0P=0.05PR33%26%SD40%35%PD14%19%mPFS（月）55NSmOS（月）8.87.5NS2009ASCOMeeting.Abstrno800567NVALT-4：結(jié)果celecoxibplaceboP值非小細胞肺癌新的靶向治療藥物IGF-1R單抗HDAC抑制劑COX-2抑制劑抗PI3K-AKT途徑蛋白酶體抑制劑其他：多靶點激酶抑制劑68非小細胞肺癌新的靶向治療藥物IGF-1R單抗68PI3K-AKT途徑和蛋白酶體抑制

與NSCLC治療PI3K表達是NSCLC預后差的預測指標。

XL147為選擇性PI3K抑制劑，NSCLC的I期臨床研究顯示疾病穩(wěn)定期延長1,2。泛素-蛋白酶體途徑與癌細胞調(diào)控逃逸相關。萬珂為選擇性蛋白酶體抑制劑，復發(fā)/難治NSCLC的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究顯示萬珂單藥或聯(lián)合化療均有抗瘤活性3,4。1TangJM,etal.LungCancer2006;2ShapiroG,etal.2009ASCOMeeting3

DaviesAM,etal.JCO2004;4

DaviesAM,etal.JTO200969PI3K-AKT途徑和蛋白酶體抑制

與NSCLC治療PI3K非小細胞肺癌新的靶向治療藥物IGF-1R單抗HDAC抑制劑COX-2抑制劑抗PI3K-AKT途徑蛋白酶體抑制劑其他：多靶點激酶抑制劑70非小細胞肺癌新的靶向治療藥物IGF-1R單抗70多靶點激酶抑制劑SorafenibTreatmentinNon-SmallCellLungCancerAfterFailureofEpidermalGrowthFactorReceptor-TyrosineKinaseInhibitor.NCT00922584

SorafenibTreatmentinNon-SmallCellLungCancerAfterFailureofEpidermalGrowthFactorReceptor-TyrosineKinaseInhibitor.NCT00922584

StudyofVandetanibCombinedWithChemotherapytoTreatAdvancedNon-smallCellLungCancer.NCT00687297

ErlotinibandSunitinibinNSCLC.NCT0058178971多靶點激酶抑制劑SorafenibTreatmentin總結(jié)個體化治療是肺癌治療的方向。應尋找抗腫瘤藥物特異性的作用點，并找到相應的療效預測因子，以篩選出最佳受益人群。應尋找預后差的預測因子，以篩選預后不佳人群，給予“強化”治療，改善預后。應對預測因子的檢測方法進行規(guī)范化和標準化。72總結(jié)個體化治療是肺癌治療的方向。72謝謝！73謝謝！73分子標志物在非小細胞肺癌療效

和預后中的研究進展

石遠凱中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院74分子標志物在非小細胞肺癌療效

和預后中的研究進展

石遠凱分子標志物的特征

可以作為病理和生理過程或?qū)χ委煹乃幬飳W反應的指示劑（indicator）被客觀檢測和評價。75分子標志物的特征可以作為病理和生理過程或?qū)χ委烶rognosticvspredictivemarkersPrognostic不管應用何種治療，均可提供預后信息Predictive根據(jù)特定的治療提供相應的療效信息76PrognosticvspredictivemarkePrognosticvspredictivemarkersPredictive根據(jù)特定的治療提供相應的療效信息Prognostic不管應用何種治療，均可提供預后信息77Prognosticvspredictivemarke靶向治療時代分子標志物檢測的意義非小細胞肺癌的預測指標非小細胞肺癌新的靶向治療藥物78靶向治療時代分子標志物檢測的意義5靶向治療時代分子標志物檢測的意義非小細胞肺癌的預測指標非小細胞肺癌新的靶向治療藥物79靶向治療時代分子標志物檢測的意義6晚期NSCLC患者中一線比較TKI聯(lián)合化療

的Ⅲ期隨機對照臨床研究

研究方案MST(m)PvalueGem/DDP+吉非替尼250mg9.9INTACT1Gem/DDP+吉非替尼500mg9.9NSGem/DDP+安慰劑10.9Pac/DDP+吉非替尼250mg9.8INTACT2Pac/DDP+吉非替尼500mg8.7

NSPac/DDP+安慰劑9.9TALENTGem/DDP+厄羅替尼150mg10

NSGem/DDP+安慰劑10.3TRIBUTEPac/CBP+厄羅替尼150mg10.6

NSPac/CBP+安慰劑10.580晚期NSCLC患者中一線比較TKI聯(lián)合化療

的Ⅲ期隨機對照臨TRIBUTE亞組分析HerbstRS,etal.JClinOncol.200581TRIBUTE亞組分析HerbstRS,etal.J個體化治療的重要性新藥的涌現(xiàn)，為NSCLC患者帶來新的生存獲益，但并非所有患者均可從中獲益。已有預測輔助化療療效的預測指標（如ERCC1和K-RAS，與輔助化療療效不佳有關）。需要對預測療效、判斷預后的生物學指標進行前瞻性臨床研究加以證實。

--需要對預測的標志物進行確認，并使檢測方法標準化！

82個體化治療的重要性新藥的涌現(xiàn)，為NSCLC患者帶來新的生存獲影響腫瘤個體化治療的因素患者方面年齡、性別、種族行為狀態(tài)遺傳（SNP、CNV、突變）合并癥生活習慣（吸煙）腫瘤方面分期病理類型功能（PET掃描）局部微環(huán)境（低氧、血管生成）蛋白表達（IHC、蛋白質(zhì)組學）

RNA表達

DNA改變（突變、甲基化、端粒長度）代謝物83影響腫瘤個體化治療的因素患者方面腫瘤方面10肺癌的個體化治療策略傳統(tǒng)腫瘤分析整合分子分析腫瘤組織傳統(tǒng)病理學腫瘤形態(tài)學分析診斷腫瘤組織傳統(tǒng)病理學ISH、IHC及其他分析突變分析腫瘤形態(tài)學分析腫瘤分子標志物分析基因型分析治療Paoetal.CCR;200984肺癌的個體化治療策略傳統(tǒng)腫瘤分析整合分子分析腫瘤組8512靶向治療時代分子標志物檢測的意義非小細胞肺癌的預測指標非小細胞肺癌新的靶向治療藥物86靶向治療時代分子標志物檢測的意義13非小細胞肺癌的預測指標DNA合成與修復抗EGFR治療抗VEGF治療87非小細胞肺癌的預測指標DNA合成與修復14非小細胞肺癌的預測指標DNA合成與修復抗EGFR治療抗VEGF治療88非小細胞肺癌的預測指標DNA合成與修復15DNA損傷修復過程BreenD,etal.EJCTS;200889DNA損傷修復過程BreenD,etal.EJCTSNSCLC中ERCC1和RRM1的表達未接受新輔助化放療病理分期Ⅰ期R0切除胸部未曾放療N=187隨訪前2年每3月1次以后每6月1次5年后每年1次留取病理標本檢測RRM1、ERCC1Zhengetal.NEJM,356;2007.90NSCLC中ERCC1和RRM1的表達未接受新輔助化根據(jù)RRM1表達的生存分析Zhengetal.NEJM,356;200791根據(jù)RRM1表達的生存分析Zhengetal.NEJM根據(jù)RRM1和ERCC1表達的生存分析RRM1和ERCC1均高表達者DFS和OS均明顯長于低表達者，是R0切除的NSCLC患者預后好的指標。Zhengetal.NEJM,356;200792根據(jù)RRM1和ERCC1表達的生存分析RRM1和ERCC1均ERCC1和β-tubulin與NSCLC

輔助化療效果的關系AzumaK,etal.LungCancer;200993ERCC1和β-tubulin與NSCLC

輔助化療效果的關ERCC1和β-tubulin與NSCLC

輔助化療效果的關系ERCC1和β-tubulin是PC方案輔助化療的療效預測指標。雙陰性者DFS和OS最好！AzumaK,etal.LungCancer;200994ERCC1和β-tubulin與NSCLC

輔助化療效果的關Ⅰ期NSCLC患者中TS表達

與總生存的關系ZhengZ,etal.Cancer;2008

51.7m81.3mp=0.0013

P=0.001395%CI62.9-99.6P=0.00295Ⅰ期NSCLC患者中TS表達

與總生存的關系ZhengZ,DNA合成與修復的預測指標小結(jié)ERCC1、RRM1、TS高表達是早期完全手術切除的NSCLC預后好的預測指標。ERCC1和β-tubulin高表達是根治性切除術后PC方案化療療效差的預測指標。96DNA合成與修復的預測指標小結(jié)ERCC1、RRM1、TS高表非小細胞肺癌的預測指標DNA合成與修復抗EGFR治療抗VEGF治療97非小細胞肺癌的預測指標DNA合成與修復24EGFR信號傳導通路LinardouH,etal.NatRevClinOncol,2009×98EGFR信號傳導通路LinardouH,etal.NFLEX：研究設計ⅢB或Ⅳ期EGFRIHC+無存在已知腦轉(zhuǎn)移初治NSCLCN=1125RANDOMIZATIONDDP80mg/m2,第1天NVB25mg/m2,第1、8天N=568DDP80mg/m2,第1天NVB25mg/m2,第1、8天C225400mg/m2，第1天以后250mg/m2,每周1次N=557主要研究終點：OS次要研究終點：1年和2年生存率、6月和12月的PFS率、安全性以及QOLPirkerR,etal.Lancet200999FLEX：研究設計ⅢB或Ⅳ期RANDOMIZATIONDDPFLEX中預測C225療效的分子標志物檢測K-RAS突變（+/-）EGFR

突變（+/-）EGFR

拷貝數(shù)（+/-）PTEN表達（+/-）第1周期化療出現(xiàn)皮疹（+/-）病例數(shù)75/32049/244102/177107/196228/290P值NSNSNSNSS研究方法：

基因突變：QPCR及MS-PCR拷貝數(shù)：FISH表達：IHC2009ESMOMeeting,Abstrno.9160100FLEX中預測C225療效的分子標志物檢測K-RAS突變（+K-RAS不是NSCLC

C225療效的預測指標C225抗NSCLC的可能機制ADCC效應阻斷非激酶依賴性途徑1

需確定EGFR配體的表達是否是預測NSCLC患者化療聯(lián)合C225治療獲益的指標1Weihua,etal.CancerCell;2008101K-RAS不是NSCLCC225療效的預測指標C225抗EGFR信號傳導通路LinardouH,etal.NatRevClinOncol,2009×102EGFR信號傳導通路LinardouH,etal.NIPASS：研究設計初治肺腺癌18歲以上不吸煙或輕度吸煙預期生存時間

≥12周WHOPS0-2ⅢB或Ⅳ期RANDOMIZATIONGefitinib

250mg/dCBPAUC=5或6PTX200mg/m2Q3W×6MokT,etal.NEnglJMed.20091：1研究終點主要研究終點：

PFS次要研究終點

ORROSQOL疾病相關癥狀耐受性、安全性探索性指標生物標志物

EGFR突變

EGFR拷貝數(shù)

EGFR蛋白表達103IPASS：研究設計初治肺腺癌RANDOMIZATIONGe(n=132)緩解率(%)EGFR突變陽性: Oddsratio(95%CI)=2.75(1.65,4.60),p=0.0001EGFR突變陰性: Oddsratio(95%CI)=0.04(0.01,0.27),p=0.0013(n=129)(n=85)(n=91)IPASS:EGFR突變陽性與陰性

患者的緩解率MokT,etal.NEnglJMed.2009104(n=132)緩解率(%)EGFR突變陽性:(n=129)(在肺癌患者中篩查EGFR突變RosellR,etal.NEJM;361；2009217例具有EGFR突變NSCLC患者接受erlotinib治療217例患者均可評價PFS、OS164例具有療前血漿供EGFR突變檢測94例血漿中檢出EGFR突變

該研究是在西班牙進行的，在2105例NSCLC患者中進行EGFR突變篩查，共檢出EGFR活化突變（19和21外顯子）350例，突變率為16.6%。105在肺癌患者中篩查EGFR突變RosellR,etal.在肺癌患者中篩查EGFR突變RosellR,etal.NEJM;361；2009106在肺癌患者中篩查EGFR突變RosellR,etal.在肺癌患者中篩查EGFR突變在NSCLC中大規(guī)模檢測EGFR突變，根據(jù)檢測結(jié)果選擇TKIs治療人群是可行的。應用TKI治療至疾病進展時再次活檢，腫瘤標本中有35例出現(xiàn)EGFRT790M突變，血漿標本中27例檢出該種突變療前腫瘤活檢標本中存在EGFRT790M突變與TKI治療PFS短有關（7.7mvs16.5m，P<0.001)11MaheswaranS,etal.NEJM,359;

2008Roselletal.NEJM;361；2009107在肺癌患者中篩查EGFR突變在NSCLC中大規(guī)模檢測EGFRSATURN：研究設計分層因素EGFRIHC(陰性:陽性:不能確定）分期（Ⅲb:Ⅳ）PSECOG(0:1)化療方案（GP:DC:其他）吸煙史（吸煙:曾吸煙:不吸煙）主要研究終點總?cè)巳篜FSEGFRIHC+人群的PFS次要研究終點所有患者以及EGFRIHC+患者OSEGFRIHC-患者的OS和PFS生物標志物分析安全性及生活質(zhì)量未經(jīng)化療的NSCLCN=1949強制性留取腫瘤標本4周期一線含鉑的雙藥聯(lián)合化療非PDN=889厄羅替尼150mg/dN=438安慰劑N=4511：1PDPD2009ASCOMeeting,abstrno8020108SATURN：研究設計分層因素主要研究終點未經(jīng)化療的強制性留10936SATURN：PFS和EGFR狀態(tài)的關系PFS

probabilityLog-rankp<0.0001HR=0.10(0.04–0.25)1.00.80.60.40.20Time(weeks)Erlotinib(n=22)Placebo(n=27)Log-rankp=0.0185HR=0.78(0.63–0.96)1.00.80.60.40.20Time(weeks)

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80

88

96 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80

88

96EGFRmutation+EGFRwild-typeInteractionp<0.001Erlotinib(n=199)Placebo(n=189)2009ASCOMeeting,abstrno8020110SATURN：PFS和EGFR狀態(tài)的關系PFS

probSATURN：分子標志物狀態(tài)與PFS

AllEGFRIHC+EGFRIHC–EGFRFISH+EGFRFISH–KRASmutation+KRASwild-typeEGFRmutation+EGFRwild-typen8846181212312559040349388HR(95%CI)0.71(0.62–0.82)0.69(0.58–0.82)0.77(0.51–1.14)0.68(0.51–0.90)0.81(0.62–1.07)0.77(0.50–1.19)0.70(0.57–0.87)0.10(0.04-0.25)0.78(0.63-0.96)0.40.60.81.01.2Favours

erlotinibFavours

placeboHR2009ASCOMeeting,abstract8020111SATURN：分子標志物狀態(tài)與PFSAllnHR(95%EGFR-TKIs耐藥機制原發(fā)性

腫瘤本身

EGFR野生型

k-ras突變型1

少見EGFR突變

-exon20插入突變2

ErbB2

突變型3

藥理學方面

藥物難以到達CNS

繼發(fā)或獲得性

EGFRT790M4

MET擴增5

HGF表達升高61

Eberhardetal.JCO;20052

KobayashiS,etal.NEJM20053GandhiJ,etal.PLosMed20094

PaoW,etal.PLoSMed20055EngelmanJA,etal.Science20076YanoS,etal.CancerRes2008112EGFR-TKIs耐藥機制原發(fā)性繼發(fā)或獲得性1Eberh選擇何種標志物指導EGFR-TKIs治療無預測指標—不可取EGFR

突變—yes,選擇一線或二線TKIs治療的受益人群1,2K-RAS突變—預測TKIs無效甚至可能有害3EGFR拷貝數(shù)—選擇較安慰劑好的TKIs治療獲益人群4，但不能選擇較一線或二線化療好的TKIs治療獲益人群2,51

Roselletal.NEJM;2009.2Moketal.NEnglJMed.20093

Eberhardetal.JCO;2005;4

Zhuetal.JCO,2008;5Douillardetal,Interest113選擇何種標志物指導EGFR-TKIs治療無預測指標—不可取1每位肺癌患者都應該檢測基因型

EGFR活化突變

+-EGFR-TKI

化療

K-RAS突變

-

+

EGFR-TKI二線

盡可能避免TKI

或其他靶向藥物聯(lián)合TKI

114每位肺癌患者都應該檢測基因型非小細胞肺癌的預測指標DNA合成與修復抗EGFR治療抗VEGF治療115非小細胞肺癌的預測指標DNA合成與修復42血管生成中的主要信號分子

及其家族成員Shibuya

M.BMBreports;2008116血管生成中的主要信號分子

及其家族成員ShibuyaM.貝伐單抗與NSCLC研究分組PFSP值mOSP值ECOG45991Pac/CBP+Bv6.2m<0.00112.3m0.003Pac/CBP+placebo4.5m10.3mAVAiL2Gem/CBP+Bv（7.5mg/kg）6.8m0.04513.6mNSGem/CBP+Bv（15mg/kg）6.6m13.4mGem/CBP+placebo6.2m13.1m1SchillerJH,etal.NEnglJMed.20062ManegoldC,etal.ESMO.2008117貝伐單抗與NSCLC研究分組PFSP值mOSP值Pac/ECOG4599:亞組分析SchillerJH,etal.NEnglJMed.2006＜118ECOG4599:亞組分析SchillerJH,etaECOG4599:血中標志物檢測ELISA法檢測療前血漿VEGF

(n=166)療前和治療第7周時E-selectin,ICAM-1、bFGF(n=150)具有預測作用的標志物

療前高VEGF預測PC聯(lián)合Bv有效率高

(p=0.04)

療前和治療第7周E-selectin穩(wěn)定預測PC聯(lián)合Bv治療生存期延長(p=0.05)

療前低ICAM-1預測PC聯(lián)合Bv治療延長PFS(p=0.04)Dowlatietal.CCR,2008119ECOG4599:血中標志物檢測ELISA法檢測Dowla抗血管生成治療小結(jié)血管系統(tǒng)異常促進腫瘤進展和治療抵抗?？寡苌芍苿┛墒鼓[瘤血管正常化、提高其他治療手段的有效率（如化療）。血管正常化的生物標志物可能有助于篩選抗血管生成治療的受益人群。120抗血管生成治療小結(jié)血管系統(tǒng)異常促進腫瘤進展和治療抵抗。47靶向治療時代分子標志物檢測的意義非小細胞肺癌的預測指標非小細胞肺癌新的靶向治療藥物121靶向治療時代分子標志物檢測的意義48非小細胞肺癌新的靶向治療藥物IGF-1R單抗HDAC抑制劑COX-2抑制劑抗PI3K-AKT途徑蛋白酶體抑制劑其他：多靶點激酶抑制劑122非小細胞肺癌新的靶向治療藥物IGF-1R單抗49非小細胞肺癌的新的靶向治療IGF-1R單抗HDAC抑制劑COX-2抑制劑抗PI3K-AKT途徑蛋白酶體抑制劑其他：多靶點激酶抑制劑123非小細胞肺癌的新的靶向治療IGF-1R單抗50Cross-talkbetweenIGF-1RandEGFRsignalpathwayWilbacherJL,etal.JBiolChem;2008124Cross-talkbetweenIGF-1RandNSCLC中IGF-1R和EGFR的表達LudoviniV,etal.AnnOncol;2009125NSCLC中IGF-1R和EGFR的表達LudoviniVⅠ期NSCLC患者中IGF-1R和EGFR表達LudoviniV,etal.AnnOncol;2009HR2.78;95%CI1.06-7.31P=0.02HR2.19;95%CI0.86-5.56P=0.08IGF-1R和EGFR同時高表達是早期NSCLC患者DFS短的預測因素126Ⅰ期NSCLC患者中IGF-1R和EGFR表達Ludovin肺鱗癌患者中抑制IGF-1R的臨床研究初治NSCLC(非腺癌n=56)

Paclitaxel200mg/m2CarboplatinAUC=6Figitumumab20mg/kgQ3w,upto6cyclesFigitumumab20mg/kg至PD非PD2009ASCOMeeting,Abstno8072127肺鱗癌患者中抑制IGF-1R的臨床研究初治NSCLCPac患者基線特征及結(jié)果TCFChemo(n=56)年齡>70(%)28男性(%)72Ⅳ期(%)91化療周期數(shù)(median)4Figitumumab單藥維持(%)463/4級毒副反應中性粒細胞減少(%)21高血糖(%)14疲勞(%)142009ASCOMeeting,Abstno8072128患者基線特征及結(jié)果TCFChemo年齡>70(%)28男肺鱗癌患者中的結(jié)果TCFChemo(n=40)有效率

(RECIST,cases,%)25,62.5%(+7療效待評價)2周期后的療效

CR(例數(shù))1

PR(腫瘤體積減小50-80%,例數(shù))7隨訪時間(月)4PFSNotreached2009ASCOMeeting,Abstno8072129肺鱗癌患者中的結(jié)果TCFChemo有效率(RECIST,NSCLC中預測

Figitumumab療效的標志物2009ASCOMeeting.Abstno.8091PhenotypeFreeligandlevel（IGF,IGFBP）IGF-1RexpressionVimentinexpressionCommonhistologySensitivetoFigitumumabDifferentiatedLowHighLow鱗癌YesInvasiveHighMediumHigh腺癌YesundifferentiatedlowlowVeryhigh大細胞癌NoIGF-1R高表達、血中游離IGF高/IGFBP低是肺鱗癌和腺癌對Figitumumab敏感的預測指標。130NSCLC中預測Figitumumab療效的標志物200非小細胞肺癌的新的靶向治療藥物IGF-1R單抗HDAC抑制劑COX-2抑制劑抗PI3K-AKT途徑蛋白酶體抑制劑其他：多靶點激酶抑制劑131非小細胞肺癌的新的靶向治療藥物IGF-1R單抗58HDAC與NSCLC部分腫瘤細胞HDAC高表達或持續(xù)表達，使組蛋白去乙?；旧|(zhì)濃集，轉(zhuǎn)錄因子無法進入，基因轉(zhuǎn)錄失活組蛋白去乙?；悄[瘤抑制基因和細胞周期調(diào)節(jié)蛋白依賴基因失活的機制之一已在多種腫瘤中發(fā)現(xiàn)HDAC表達水平異常和/或持續(xù)活性Vorinostat為HDAC抑制劑，臨床前研究證實能通過增強微管蛋白乙酰化提高紫杉醇和鉑類的抗腫瘤活性紫杉醇卡鉑聯(lián)合Vorinostat的I期研究顯示了顯著的活性132HDAC與NSCLC部分腫瘤細胞HDAC高表達或持續(xù)表達，使NCI7863：研究設計入組(N=96)IIIB/IV期NSCLC既往未化療具有可測量病灶ECOGPS0-1足夠肝腎骨髓功能紫杉醇200mg/m2D3卡鉑AUC6D3安慰劑D1-14Q3w×最多6個周期(PC)紫杉醇200mg/m2D3卡鉑AUC6D3Vorinostat400mg/dpoD1-14Q3w×最多6個周期(PCV)基線特征