創(chuàng)新藥物研發(fā)中的CMC要求學習筆記x

創(chuàng)新藥物研發(fā)中的CMC要求學習筆記一、背景1、2015年11月11日原食藥監(jiān)局發(fā)布2015年第230號文指出：第三條、優(yōu)化臨床試驗申請的審評審批對新藥的臨床試驗申請，實行一次性批準，不再采取分期申報、分期審評審批的方式；審評時重點審查臨床試驗方案的科學性和對安全性風險的控制，保障受試者的安全。加強臨床試驗申請前及過程中審評人員與申請人的溝通交流，及時解決注冊申請和臨床試驗過程中的問題。申請人需按要求及時補報最新研究資料。在I期、II期臨床試驗完成后，申請人應及時提交試驗結果及下一期臨床試驗方案。未發(fā)現(xiàn)安全性問題的，可在與藥審中心溝通后轉入下一期臨床試驗。申請人應如實報告臨床試驗中發(fā)生的嚴重不良事件，按時提交研究年度報告；對不能控制臨床試驗安全性風險的，應立即停止臨床試驗。藥審中心與申請人當面溝通，應當場形成會議紀要列明議定事項。并將創(chuàng)新藥物申請納入優(yōu)先審評之中。2、2016年6月，國家食藥監(jiān)總局發(fā)布《藥物研發(fā)與技術審評技術溝通交流管理辦法（試行）》，并于2018年3月發(fā)布修改稿向公眾征求意見：辦法指出，創(chuàng)新藥物可以在臨床各期試驗前提交II類會議申請，即臨床試驗申請前（I期臨床前）、I期結束/HI期臨床試驗前以及提交上市申請前提交會議申請。3、2018年7月27日，國家藥監(jiān)局發(fā)布2018年第50號文，就溝通交流會給出了具體安排，并強調了開展I期結束/[II期臨床試驗前溝通交流會的重要性。（十一）對于技術指南明確、藥物臨床試驗有成熟研究經驗，申請人能夠保障申報資料質量的，或國際同步研發(fā)的國際多中心臨床試驗申請，在監(jiān)管體系完善的國家和地區(qū)已經獲準實施臨床試驗的，申請人可不經溝通交流直接提出臨床試驗申請。（十二）已獲準開展新藥臨床試驗的，在完成I期、II期臨床試驗后、開展I期臨床試驗之前，申請人應向藥審中心提出溝通交流會議申請，就包括I期臨床試驗方案設計在內的關鍵技術問題與藥審中心進行討論。申請人也可在臨床研發(fā)不同階段就關鍵技術問題提出溝通交流申請。（十四）對于變更臨床試驗方案、重大藥學變更、非臨床研究重要安全性發(fā)現(xiàn)等可能增加受試者安全性風險的，申請人應按相關規(guī)定及時遞交補充申請。藥審中心應在規(guī)定時限內完成技術審評，并可視技術審評情況通知申請人修改臨床試驗方案、暫?；蚪K止臨床試驗。（重大藥學變更？）藥學的重大變更（包括但不限于以下）：生產API的合成途徑（包括化學鍵形成步驟的物料改變、最后一步反應和/或結晶步驟所用溶劑的改變）；對于發(fā)酵生產或者從天然原料（如植物、動物或者人體）衍生的API質量產生影響的生產工藝；對于發(fā)酵生產或者從天然原料生產的API，能直接或間接影響病毒或雜質清楚的生產工藝；從一種生產方法（護額學合成、發(fā)酵或者由天然原料衍生）變?yōu)榱硪环N生產方法；對于天然原料衍生的API，其原材料（如動植物、種屬、使用部位）或原產國；對于發(fā)酵生產的API，微生物種屬和/或菌種；質量標準的一些方面（？）；API或者制劑的滅菌方式；給藥途徑；制劑的組分和或劑型；能影響藥物質量的制劑生產工藝；能影響藥物質量的制劑容器密閉系統(tǒng)（如計量能力、計量釋放等）參考文獻：FDA,2003年發(fā)布的指南《新藥II期和III期臨床試驗藥物申請資料的內容與格式要求》，CDE組織翻譯；問題：鹽型改變呢?以上措施，都是為了加快創(chuàng)新藥物的研發(fā)。那么作為研究基礎之一的CMC研究也必須根據研發(fā)規(guī)律和實際分階段開展。二、分階段的CMC研究（一）、一般考慮：1、CMC分階段研究的必要性在創(chuàng)新藥的研發(fā)過程中，安全性和有效性問題是淘汰候選化合物的主要問題，藥學研究主要是支持臨床前研究和臨床研究的順利開展，并保證擬上市藥物的質量可控性和安全性（藥學工藝及其變更也會直接影響藥物的安全性）。在創(chuàng)新藥研究過程中，結合臨床研究的需要、放大生產需要、隨著對藥物認知逐漸深入等等，不斷需要對藥學研究工作進行調整優(yōu)化，例如劑型、規(guī)格的調整，處方工藝的不斷完善，分析方法的不斷優(yōu)化，等等。變更是創(chuàng)新藥研發(fā)過程中一個永恒的主題，一般情況下變更主要發(fā)生I、11期臨床試驗階段，進入II期臨床后很少再發(fā)生影響產品質量的重大變更，即在創(chuàng)新藥的早期研發(fā)階段，藥學方面還存在很大的不確定性。2、雜質研究雜質研究根據CMC研究的階段不同，會采取不同的要求，研究到不同的深度，但是有些一般考慮：2.1考慮雜質檢測方法的選擇和驗證；2.2研究過程中所有批次的樣品，包括各種生產規(guī)模的樣品中雜質的完整記錄，這些數(shù)據將是制訂雜質限度的重要依據；2.3在雜質限度制訂時，一定要綜合考慮雜質的安全性、生產的可行性、產品的穩(wěn)定性。2.3.1對于創(chuàng)新藥物中超過鑒定限度的雜質，要特別加以注意；2.3.2對于結構明確，并已知毒性的雜質，可以直接計算出每日的最大攝入量；2.3.3對于未知毒性的雜質，應該進行毒性試驗（包含遺傳毒性），根據NOEL值，計算雜質的每日克接受的最大攝入量；2.3.4要關注API以及制劑穩(wěn)定性研究過程中產生的雜質（未知結構和已知結構都要關心），建議有意識地增加強制降解條件，并對較大雜質進行定型和/或定量研究。3、臨床試驗的目的：創(chuàng)新藥的研發(fā)是一個高風險、高投入、長周期的過程。首先是研究靶點的確認以及數(shù)百萬個候選化合物的篩選；接著在動物體內進行臨床前研究，重點評估藥物的安全性，并為首次人體試驗設計提供數(shù)據支持；I期臨床是對臨床藥理學及人體安全性的初步評價，并為給藥方案的制定提供依據；II期臨床是藥物治療作用的初步評價階段，初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，也為III期臨床試驗設計和給藥劑量方案的確定提供依據；I］期臨床是藥物治療作用的確證階段，進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，評價利益和風險關系，最終為藥物注冊申請?zhí)峁┏浞值囊罁?、晶型研究晶型研究直接關系到藥物的治療效果和制劑質量，是藥物研究過程中物質研究的最高階段，是控制藥物質量的關鍵技術之一（特別對于難溶性API的口服固體制劑等）。晶型研究也有一些一般考慮。4.1新藥優(yōu)勢晶型，優(yōu)勢晶型與成藥性密切相關（穩(wěn)定性、吸收代謝特征、毒性的影響等）；4.2完全篩選方法的運用；4.3晶型和制劑的相結合的系統(tǒng)研究方法。參考文獻：1、創(chuàng)新藥藥學研究的特點及技術考慮，康建磊，《藥物審評研究》，2016年，39（4），664；2、FDA，1995年發(fā)布的指南《新藥I期臨床試驗藥物申請資料的內容與格式要求》，CDE組織翻譯3、FDA,2003年發(fā)布的指南《新藥II期和III期臨床試驗藥物申請資料的內容與格式要求》，CDE組織翻譯；4、創(chuàng)新性化學藥物雜質研究目的、思路和技術要求，魏農農，《中國新藥雜志》，2008年17（16），14615、創(chuàng)新藥物研發(fā)中的CMC階段性研究，何伍、潘衛(wèi)三，《中國新藥雜志》，2010年19（2），956、創(chuàng)新藥物品型研究的現(xiàn)狀與發(fā)展需求，杜冠華等，《第五屆全國晶型藥物研究技術學術研討會》大會特邀報告（二）、分階段的CMC研究：1、支持I期臨床的CMC研究此階段研發(fā)重點在于制備充足的原料和制劑，以供藥理毒理和I期臨床的研究；同時形成一套能有效控制產品質量的生產流程、檢驗放行的質量文件。因此對于新藥申請1期臨床研究的藥學研究資料，應遵循藥物研發(fā)的規(guī)律，重點關注產品質量可控，繼而對計劃研究的受試者安全性相關的藥學研究信息。1?1原料研究：1）、化合物的理化性質可能與制劑性能相關的原料藥的晶型、溶解度、滲透性、粒度等關鍵理化特性的研究2）、制備工藝應提供原料藥制備工藝資料，包括反應流程圖，要注明研究使用的溶劑、試劑和催化劑等，一般情況下不要求工藝驗證。對于無菌工藝步驟應研究滅菌/除菌工藝以及無菌保證措施。3）、質量控制初步的質量標準，說明檢查項目、可接受限度和分析方法。代表性批次的質量數(shù)據比較等。）基于現(xiàn)有知識對雜質譜的解析，）有關物質檢查專屬性、靈敏度的方法學驗證，）潛在遺傳毒性雜質分析和控制、溶劑殘留和元素雜質應符合相應的法規(guī)和指導原則（該階段的研究需要根據臨床試驗或安全性的數(shù)據提出可以被接受的極限，該極限需要得到相關數(shù)據的支持，如每日攝入的最大允許水平）。4）、穩(wěn)定性原料藥穩(wěn)定性研究資料：4.1）合適的分析方法，4.2）代表性樣品的初步數(shù)據及其他支持性穩(wěn)定性研究數(shù)據，應提供關鍵項目的代表性圖譜。4.3）穩(wěn)定性數(shù)據應能支持新藥的理化參數(shù)在計劃的臨床研究期間符合要求，如果計劃的試驗周期極短，可提供有限的支持性穩(wěn)定性數(shù)據。4.4）在確保臨床試驗期間藥物的穩(wěn)定性的基礎上，逐步積累穩(wěn)定性數(shù)據，支持進一步的臨床開發(fā)。直接接觸的包裝材料及貯存條件（包材相容性？新材料的關聯(lián)審評？）1.2制劑研究I期臨床通常采用的劑型比較簡單，例如口服制劑采用粉末裝膠囊，或者制備成混懸液、溶液等，以方便劑量摸索，此階段的劑型和處方工藝還存在很大的不確定性，不是藥學評價的重點，重點是保證臨床試驗樣品的穩(wěn)定、安全。應注意說明臨床試驗擬采用制劑和毒理學試驗所用制劑在生產、特性方面的差異，討論這些差異對安全性可能的影響程度，保證用于臨床前動物實驗、臨床試驗等所用的藥物在藥物的質量上具有可比性。1）、劑型及產品組成研究處方組成、用量（及其依據？）；輔料應符合相應的藥用標準（輔料的元素雜質，基因毒性雜質、內毒素、微生物控制？）；國內外制劑中尚未使用的全新輔料應關聯(lián)申報（按照要求提交輔料的CMC資料？））、工藝無菌制劑做滅菌工藝及無菌保證措施的驗證工作；非常規(guī)工藝制劑要研究的更加詳細（？，什么程度可能要具體問題具體分析，保證質量可控、批次均一等？））、質量控制初步的質量標準，說明檢查項目、可接受限度和分析方法（應根據急性、產品特點等設置適宜的質控項目）。3.1）基于現(xiàn)有知識對雜質譜的解析，重點為降解途徑和降解產物的初步研究。3.2）分析方法的專屬性、靈敏度的方法學驗證，3.3）潛在遺傳毒性雜質分析和控制、元素雜質應符合相應的法規(guī)和指導原則（該階段的研究需要根據臨床試驗或安全性的數(shù)據提出可以被接受的極限，該極限需要得到相關數(shù)據的支持，如每日攝入的最大允許水平）。3.4）代表性、關鍵的批次（安評、穩(wěn)定性、擬用于臨床研究等）的質量數(shù)據等。4）、穩(wěn)定性制劑穩(wěn)定性研究4.1）合適的分析方法，4.2）代表性樣品（動物藥理毒理研究、擬用于臨床試驗的樣品）的初步數(shù)據及其他支持性穩(wěn)定性研究數(shù)據，應提供關鍵項目的代表性圖譜。4.3）穩(wěn)定性數(shù)據應能支持新藥的理化參數(shù)在計劃的臨床研究期間符合要求，如果計劃的試驗周期極短，可提供有限的支持性穩(wěn)定性數(shù)據。4.4）在確保臨床試驗期間藥物的穩(wěn)定性的基礎上，逐步積累穩(wěn)定性數(shù)據，支持進一步的臨床開發(fā)。直接接觸的包裝材料的信息和貯存條件研究（包材相容性？）；對于新材料、新結構、新用途的藥包材，需開展關聯(lián)審評需要提供的研究及其資料。對于臨床需要進行配伍使用及有特殊使用要求的制劑應增加相關穩(wěn)定性的研究。（比如注射器、導管等？）1.3、應暫緩臨床試驗的情形根據藥學部分所提供的信息，當對安全性問題產生擔憂或數(shù)據不足以進行安全性評價時，應暫緩臨床試驗。產生擔憂的原因可能包括但不限于以下情形：（1）新藥化學結構或制劑輔料具有已知毒性或極可能具有毒性；（2）在計劃實施的整個I期臨床試驗項目期間，新藥不能保持穩(wěn)定性；（3）新藥的雜質特征顯示具有潛在毒性，或者新藥中含量在鑒定限以上的雜質未進行充分鑒定且未對其潛在的毒性進行評估；（4）存在動物源性成分的生物安全性問題；（5）主細胞庫或工作細胞庫未經過充分鑒定。1、4、臨床用藥的生產I期臨床試驗用藥的生產商（包括生產、包裝和檢驗）應明確其完整地址，藥品生產應符合《臨床試驗用藥物生產質量管理規(guī)范（征求意見稿）》的要求。參考文獻1、《新藥試驗申請技術指南-2018-16號文附件》2、《臨床試驗用藥物生產質量管理規(guī)范（征求意見稿）》（二）支持II期臨床的CMC（參考FDA指南）2?1原料研究：1）、化合物的表征應提供合理支持原料藥化學結構的證據；應得到粒度分布和其他物理性質（如多晶型或者固態(tài)形式）的數(shù)據，以便建立藥物開發(fā)早、后期得到的數(shù)據間的相關性。2）、制備工藝如果適合的話，應提供更新的合成或生產工藝流程圖，可以是一個該藥描述，但是應涵蓋結構和構架；應明確試劑、溶劑和輔助材料、設備以及監(jiān)測和控制關鍵條件的過程描述等。對于特殊步驟，應更為詳細的描述，比如發(fā)酵或經天然來源生產的原料，應確保與安全性有關的生產步驟的過程控制（如：病毒和雜質清除方法和步驟等）得到清晰的描述。無菌步驟也應更為清晰的描述。3）、質量控制更新的質量標準，說明檢查項目、可接受限度和分析方法。代表性批次的質量數(shù)據比較等。3.1）基于現(xiàn)有知識對雜質譜的解析基礎上、對于新產生的雜質（如：合成路徑的改變、穩(wěn)定性產生等）進行定性和定量研究并報告。此時具備可用于評價雜質以支持NDA（如推薦的鑒定水平）的方法是不切實際的，應基于生產經驗、穩(wěn)定性數(shù)據和安全性考慮建立合適的限度。3.2）檢驗用并支持暫定可接受標準的分析方法，當發(fā)生需要更新的簡要描述的變化時，應報告這一變化，并對于非官方認可的分析方法，要有適當?shù)尿炞C數(shù)據的完整描述，并當要求是提交該資料。4）、穩(wěn)定性4.1）應當提交支持II期臨床研究的原料藥的穩(wěn)定性試驗計劃，包含試驗項目、分析方法、可接受標準、每個項目的試驗時間點、貯存條件和研究周期。）資料修正中應提供I期研究未報告的I期臨床研究中所用原料藥的穩(wěn)定性數(shù)據。當獲得II期臨床研究中所有代表原料藥的穩(wěn)定性數(shù)據時，應在年度報告中提交。）在確保臨床試驗期間藥物的穩(wěn)定性的基礎上，逐步積累穩(wěn)定性數(shù)據，支持進一步的臨床開發(fā)；直接接觸的包裝材料及貯存條件（包材相容性？新材料的關聯(lián)審評？）2.2制劑研究1）、劑型及產品組成研究應提供對研究中資料的變化（處方組成、用量）；應提供每個單位的定量組分，然而無需報告生產中以清除和終產品中的未出現(xiàn)的這份的定量值。2）、工藝應提供更新的生產工藝流程圖和簡要的步驟描述。對于無菌制劑，應提交對I期研究中提交生產工藝的更新。I期資料應包含滅菌工藝的變化（如終端滅菌變?yōu)闊o菌生產工藝），此時無需提供滅菌工藝驗證的資料。3）、質量控制）制劑控制：初步的質量標準，說明檢查項目、可接受限度和分析方法（應根據急性、產品特點等設置適宜的質控項目）。3.2）輔料控制：如果相對I期輔料有變更，對于藥典輔料應提供參考的質量標準；對于非藥典輔料，應提供包含檢驗項目、可接受限度和分析方法。）基于現(xiàn)有知識對雜質譜的解析，重點為降解途徑和降解產物的初步研究。同時應提交有關降解方面的數(shù)據更新，以便能夠進行安全性評價。）對于非官方認可的分析方法，要有適當?shù)尿炞C數(shù)據的完整描述，并當要求是提交該資料；）起始和質量標準發(fā)生變化是，應提交代表性、關鍵的批次（臨床試驗藥物的放行檢驗結果）的質量數(shù)據等。4）、穩(wěn)定性）應當提交支持II期臨床研究的穩(wěn)定性試驗應列出試驗項目、分析方法、可接受標準、每個項目的試驗時間點、貯存條件和研究周期。研究周期應足夠長以涵蓋一起的臨床研究周期。）資料修正中應提供I期研究未報告的I期臨床研究中所用藥物的穩(wěn)定性數(shù)據。當獲得II期臨床研究中所有藥物的穩(wěn)定性數(shù)據時，應在年度報告中提交。）在確保臨床試驗期間藥物的穩(wěn)定性的基礎上，逐步積累穩(wěn)定性數(shù)據，支持進一步的臨床開發(fā)；）在確保臨床試驗期間藥物的穩(wěn)定性的基礎上，逐步積累穩(wěn)定性數(shù)據，支持進一步的臨床開發(fā)。直接接觸的包裝材料的信息和貯存條件研究（包材相容性）；對于新材料、新結構、新用途的藥包材，需開展關聯(lián)審評需要提供的研究及其資料。對于臨床需要進行配伍使用及有特殊使用要求的制劑應增加相關穩(wěn)定性的研究。（比如注射器、導管等）2.3生產應報告對I期研究中指定生產廠的增加、去除或改變。（三）、支持III期臨床的CMC研究一般而言，111期臨床的研究周期較長、受試者較多、臨床樣品需求量較大，同時伴隨研究進展所獲得的藥學信息也逐漸豐富，這決定了進入111期臨床試驗所需提供的藥學研究信息不同于I/II期臨床試驗。3.1原料藥研究1）、化合物的表征提供確證原料藥結構的完整研究信息；列明原料藥關鍵的理化性質及生物藥劑學性質，如溶解度、滲透性、BCS分類（如已確定）、引濕性、解離常數(shù)（pka）、分配系數(shù)（LogP/LogD）、晶型、等電點等。2）、制備工藝除了完整的工藝流程、物料控制等之外，還要提供相對于I/II期臨床樣品可能影響到藥物質量的重大工藝變更，提供具體變更內容和變更前后的相關研究信息以及必要的安全性風險評估。一般來說工藝驗證是不適用的。3）、質量控制更新的質量標準，說明檢查項目、可接受限度和分析方法。更新的代表性批次的質量數(shù)據比較等。）基于現(xiàn)有知識對雜質譜的解析基礎上、對于新產生的雜質（如穩(wěn)定性產生等）進行定性和定量研究并報告。此時具備可用于評價雜質以支持NDA（如推薦的鑒定水平）的方法也是不切實際的，應基于生產經驗、穩(wěn)定性數(shù)據和安全性考慮建立合適的限度。）檢驗用并支持暫定可接受標準的分析方法，當發(fā)生需要更新的簡要描述的變化時，應報告這一變化，并對于非官方認可的分析方法，要有適當?shù)尿炞C數(shù)據的完整描述，并當要求是提交該資料。）更新批分析匯總，包括非臨床安全性研究批次、I/II期臨床樣品批次、穩(wěn)定性批次以及可代表III期臨床樣品的批次。需注明批號、批量、生產工藝（可以代號表示）、生產地點、生產日期、用途、分析方法（可以編號或版本號表示）、控制限度以及實測結果。提供可以代表III期臨床樣品批次的檢驗報告。4）、穩(wěn)定性）以表格形式提供迄今獲得的支持開展III期臨床試驗的穩(wěn)定性研究結果。）對穩(wěn)定性數(shù)據進行總結，可結合強制降解試驗對于可能的降解途徑進行討論。）基于穩(wěn)定性研究結果，說明擬定的有效期/復驗期和貯存條件。如未規(guī)定有效期/復驗期，應承諾制劑生產前對原料藥重新進行檢驗。）為確保NDA階段獲得足夠穩(wěn)定性數(shù)據，建議提供正式穩(wěn)定性研究方案。直接接觸的包裝材料及貯存條件（包材相容性？新材料的關聯(lián)審評？）3.2制劑研究1）、劑型及產品組成研究以列表方式提供I期臨床樣品單位劑量的處方組成，明確輔料名稱、用量、功能及其執(zhí)行標準。如用到預混輔料需明確其組成，對于包衣材料和膠囊殼盡可能明確其組成。對于制劑中用到但最終去除的成分，也需列出。如附帶專用溶劑，需按照上述要求提供其組成。對于特殊制劑（比如用到特定給藥裝置的吸入制劑、鼻噴劑等），I期臨床樣品處方和給藥裝置應與商業(yè)化產品保持相似。2）、工藝應提供更新的生產工藝流程圖和簡要的步驟描述。對于無菌制劑，應提交對I期研究中提交生產工藝的更新。II期資料應包含滅菌工藝的變化（如終端滅菌變?yōu)闊o菌生產工藝），此時無需提供滅菌工藝驗證的資料。簡要描述劑型、規(guī)格、處方、工藝開發(fā)過程。對于發(fā)生藥包材相互作用風險高的制劑（如吸入制劑、注射劑、眼用制劑以及口服溶液等），需提供必要的相容性研究信息（如可提取物、浸出物等）。對于需要臨用現(xiàn)配制的產品，需提供相關的稀釋配伍穩(wěn)定性研究信息以及配制方法。對于特定人群（如兒童）用藥，藥品成分、劑型和給藥裝置（如有）應安全，并適用于該特定人群。與I/II期臨床樣品相比，如劑型、處方、規(guī)格發(fā)生了可能影響到產品質量特性（如引起雜質譜的改變、影響到體內行為等）的重大變更，需說明具體變更內容、變更原因，并注意評估風險，視風險程度對變更前后樣品開展適當?shù)捏w外和/或體內橋接研究。與I/1期臨床樣品相比，如生產工藝發(fā)生了可能影響到產品質量特性的重大變更，需說明具體變更內容、變更原因，并注意評估風險，視風險程度對變更前后樣品開展適當?shù)捏w外和/或體內橋接研究。對于無菌制劑，如滅菌工藝發(fā)生變更，需對變更的合理性進行說明。3）、質量控制）制劑控制：以表格形式提供制劑的放行標準及貨架期標準（如適用），包括檢測項目、方法（可僅列明方法種類，如HPLC法）、暫定限度。說明相對于I/I期臨床標準，111期臨床質量標準變更的內容。如涉及質量標準放寬（比如刪減檢查項目、放寬限度要求），需提供變更原因以及變更依據。如研究進程中涉及方法重大變更，需提供變更前后必要的支持性研究信息。）輔料控制：如果相對前期臨床輔料有變更，對于藥典輔料應提供參考的質量標準；對于非藥典輔料，應提供包含檢驗項目、可接受限度和分析方法。）基于現(xiàn)有知識對雜質譜的解析，重點為降解途徑和降解產物的研究。同時應提交有關降解方面的數(shù)據更新，以便能夠進行安全性評價。）對于非官方認可的分析方法，要有適當?shù)尿炞C數(shù)據的完整描述，并當要求時提交該資料；）更新批分析匯總，包括非臨床安全性研究批次（必要時）、I/II期臨床樣品批次、穩(wěn)定性批次以及可代表III期臨床樣品的批次。需注明批號、批量、處方工藝（可以代號形式提供）、生產地點、生產日期、用途、分析方法（可以編號或版本號形式提供）、控制限度以及實測結果。提供可代表III期臨床樣品批次的檢驗報告。4）、穩(wěn)定性4.1）以表格形式提供迄今獲得的支持開展I期臨床試驗的穩(wěn)定性研究結果。）基于藥物特點，可能需要提供高溫、高濕、光照、氧化以及低溫/凍融試驗條件下的穩(wěn)定性信息。）基于以上研究結果，提出臨床樣品的貯存條件、擬定的有效期和有效期延長計劃