重癥感染膿毒血癥實(shí)用版課件

重癥感染膿毒血癥重癥感染膿毒血癥1膿毒血癥和膿毒血癥休克概念膿毒血癥和膿毒血癥患者動(dòng)力學(xué)PK和藥效學(xué)PD變化膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK和PD變化在藥物治療中關(guān)注點(diǎn)主要內(nèi)容膿毒血癥和膿毒血癥休克概念主要內(nèi)容2引言重度膿毒血癥和膿毒血癥休克患者抗生素治療的PK/PD是一個(gè)特別受關(guān)注的問題重度膿毒血癥和膿毒血癥休克各種病理生理的狀態(tài)可能已經(jīng)改變了藥物的PK運(yùn)行狀況.重要的是為調(diào)控目的規(guī)定藥物劑量的藥代學(xué)研究來自于健康志愿者ICU患者和臨床穩(wěn)定患者間在一些抗生素的劑量使用上可能也會(huì)出現(xiàn)顯著性的不同引言重度膿毒血癥和膿毒血癥休克患者抗生素治療的PK/PD是一3膿毒血癥和膿毒血癥休克概念（一）

定義膿毒血癥定義：膿毒血癥是病原體與宿主免疫系統(tǒng)、炎癥反應(yīng)、凝血反應(yīng)之間相互作用，造成機(jī)體器官功能損害的復(fù)雜臨床綜合癥。Sepsis=感染+SIRSSeveresepsis=Sepsis+急性器官功能不全Septicshock=Severesepsis+液體復(fù)蘇難以糾正的低血壓MODS=超過一個(gè)器官的機(jī)能障礙診斷不需要陽性的血培養(yǎng)結(jié)果

膿毒血癥和膿毒血癥休克概念（一）

定義膿毒血癥定義：膿毒血癥4全身炎癥反應(yīng)綜合癥(SIRS):體溫>38℃或<36℃;心率>90次/min;呼吸頻率>20次/min或PaCO2<32mmHg或機(jī)械通氣;白細(xì)胞計(jì)數(shù)>12×109/L或<4×109/L,或不成熟白細(xì)胞>10%。符合以上2項(xiàng)膿毒血癥和膿毒血癥休克概念（二）

全身炎癥綜合癥全身炎癥反應(yīng)綜合癥(SIRS):膿毒血癥和膿毒血癥休克概念（5SepsisSyndromeSystemicinflammatoryresponseSyndrome(SIRS)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征Sepsis膿毒癥Bacteremia(fungemia)

菌血癥Severesepsis嚴(yán)重膿毒癥Septicshock膿毒性休克Multipleorgandysfunctionsyndrome（MODS）多器官功能障礙膿毒血癥和膿毒血癥休克概念（三）SepsisSyndromeSystemicinflam6具有血液動(dòng)力學(xué)改變，可分為下列二種狀態(tài)高動(dòng)力學(xué)階段具有高心輸出量，低肺動(dòng)脈契壓，低周圍血管阻抗等特征低動(dòng)力學(xué)階段低心輸出量，增高全身血管阻抗特征膿毒血癥和膿毒血癥休克概念（四）

特點(diǎn)具有血液動(dòng)力學(xué)改變，可分為下列二種狀態(tài)膿毒血癥和膿毒血癥休克7治療感染提供血液動(dòng)力學(xué)和呼吸支持清除致病病原體藥物治療，包括抗微生物藥物，正性肌力和血管收縮藥，麻醉劑，鎮(zhèn)痛劑和鎮(zhèn)靜劑，并使應(yīng)用藥物在靶組織達(dá)到安全有效濃度應(yīng)實(shí)行個(gè)體化治療膿毒血癥和膿毒血癥休克概念（五）

處理原則治療感染膿毒血癥和膿毒血癥休克概念（五）

處理原則8RobertsJA,etal.對水溶性抗生素有較大的影響βlactams、glycopeptides、aminoglycosides。ICU患者和臨床穩(wěn)定患者間在一些抗生素的劑量使用上可能也會(huì)出現(xiàn)顯著性的不同Therapeuticdrugmonitoringofbetalactamsincriticallyillpatients:

proofofconcept膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（十一）

代謝變化（四）

對低抽提率藥物代謝影響EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324以上八點(diǎn)因素在膿毒血癥和膿毒血癥患者休克時(shí)可發(fā)生變化，從而影響分布容積膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（一）

吸收變化

從六個(gè)方面影響藥物吸收，敘述如下中圖普遍出現(xiàn)抗生素的Vd增大和較低的抗生素濃度；2010;36:332-339ICU重癥感染急性腎衰發(fā)生率為1533%，導(dǎo)致原型藥物和代謝物積累EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（十）

代謝變化（三）

對高抽提率藥物代謝影響膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（二）

分布變化（一）

影響藥物分布基本因素

藥物分布速率和分布量取決于下列各項(xiàng)因素Sepsis=感染+SIRS感染相關(guān)的膽汁阻塞和肝細(xì)胞損害為常見原因，與細(xì)菌毒素反應(yīng)和自身毒素的損害有關(guān)；有時(shí)間依賴性的濃度依賴型抗生素伴中等度至延長的持續(xù)效應(yīng)E=(cacv)/ca=cl/QH=fu*Clint//(QH+fu*Clint)靶組織游離藥物濃度，此濃度將受到患者PK特點(diǎn)決定藥物固有效應(yīng)終端器官敏感性膿毒血癥和膿毒血癥休克患者藥動(dòng)學(xué)特征及作用部位藥物濃度效應(yīng)和終端受體敏感性三者關(guān)系膿毒血癥和膿毒血癥休克概念（六）

影響藥理學(xué)效應(yīng)因素RobertsJA,etal.靶組織游離藥物濃度，此濃9按照理化溶解特性

水溶性抗生素優(yōu)先分布血管內(nèi)和間隙體液中，不能夠通過脂質(zhì)細(xì)胞膜，細(xì)胞內(nèi)不能通過滲透到達(dá)有效的濃度.分布容積（volumeofdistribution，Vd)等于細(xì)胞外水，通常符合分布于0.1L/kg和0.3L/kg之間脂溶性抗生素能夠通過脂質(zhì)細(xì)胞膜，分布細(xì)胞內(nèi)和進(jìn)入脂肪組織脂溶性抗生素Vd依賴于脂肪組織的量，脂肪組織的量通常與總體重成比例MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324按照理化溶解特性水溶性抗生素MartaUlldemoli10抗生素按照理化溶解特性分類及特性抗生素按照理化溶解特性分類及特性11循環(huán)障礙，肌肉、皮膚和內(nèi)臟器官灌注下降局部血流調(diào)節(jié)障礙內(nèi)臟靜脈淤血，大多數(shù)骨骼肌和皮膚血管阻力降低，特別是高心排時(shí)內(nèi)臟血流量降低，由此造成血流損傷部位藥物吸收減慢或不完全，故不宜用非血管外給藥，宜采用血管內(nèi)給藥心衰引起前血流減少（降低器官灌注）及腸循環(huán)背壓力增加（靜脈充血）使腸道藥物吸收減少低蛋白血癥引起組織水腫，惡化腸血流灌注，藥物吸收更受干擾影響內(nèi)分泌胰腺功能，PH值下降可影響藥物吸收程度和吸收量肝功能受損，可見有廣泛首過作用藥物，吸收好藥物吸收量增加，生物利用度增高以上六大方面影響無完整數(shù)據(jù)，但可推測其潛在影響膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（一）

吸收變化

從六個(gè)方面影響藥物吸收，敘述如下循環(huán)障礙，肌肉、皮膚和內(nèi)臟器官灌注下降膿毒血癥和膿毒血癥休克12心輸出量區(qū)域血流藥物對組織膜滲透性藥物對血和組織相對分布能力藥物對血和組織結(jié)合力組織中量藥物脂溶性和解離度環(huán)境PH值，藥物Pka以上八點(diǎn)因素在膿毒血癥和膿毒血癥患者休克時(shí)可發(fā)生變化，從而影響分布容積膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（二）

分布變化（一）

影響藥物分布基本因素

藥物分布速率和分布量取決于下列各項(xiàng)因素心輸出量膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（二）

分布變化（13膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（三）

分布變化（二）

組織灌注變化對分布影響血流再分配血流從較少重要生命器官諸如腸腎分配至較多重要器官心腦。這時(shí)，采用IV給藥方式特別是推注方式，這將增加藥物在心腦分布比例，對于高脂溶藥物中樞神經(jīng)系統(tǒng)效應(yīng)增加微循環(huán)血流分配障礙，損害組織灌注，產(chǎn)生藥物分布障礙。例如慶大霉素小血管中濃度遠(yuǎn)低于體循環(huán)中藥物濃度，損傷清除感染能力，因此需提高血清濃度，但需平衡毒副作用膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（三）

分布變化（二）

14膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（四）

分布變化（三）

組織膜穿透力變化對分布影響體循環(huán)血管內(nèi)皮損傷，出現(xiàn)第三房室影響分布對分布容積低的藥物更明顯，例如慶大霉素其它組織血管內(nèi)皮損傷例如血腦屏障變化可增加藥物血腦屏障穿透率，對于親水性抗菌藥物具有臨床意義膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（四）

分布變化（三）

15右圖ICU患者中呈現(xiàn)PK的改變，可能改變了抗生素中細(xì)菌的暴露；重癥感染患者在使用頭孢他啶、頭孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦標(biāo)準(zhǔn)劑量后，對銅綠假單胞菌或MIC值更高細(xì)菌血藥濃度不足CriticalCare2011,15:R206膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（十一）

代謝變化（四）

對低抽提率藥物代謝影響在治療的開始階段，70%的患者沒有達(dá)到適當(dāng)?shù)目股刂委煗舛龋?0.SepsisSyndrome時(shí)間依賴型抗生素減劑量，不減次數(shù)；重癥感染患者在使用頭孢他啶、頭孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦標(biāo)準(zhǔn)劑量后，對銅綠假單胞菌或MIC值更高細(xì)菌血藥濃度不足MODS時(shí)對抗生素PK的影響QH=通過肝血流反應(yīng)輸送至肝藥量循環(huán)障礙，肌肉、皮膚和內(nèi)臟器官灌注下降高動(dòng)力相階段增加肝血流藥物清除增加膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（六）

分布變化（五）

體重和組織重量變化對分布影響肝灌注降低，降低高抽提率藥物清除對抗生素PK/PD的影響因素藥物治療，包括抗微生物藥物，正性肌力和血管收縮藥，麻醉劑，鎮(zhèn)痛劑和鎮(zhèn)靜劑，并使應(yīng)用藥物在靶組織達(dá)到安全有效濃度應(yīng)實(shí)行個(gè)體化治療右圖ICU患者中呈現(xiàn)PK的改變，可能改變了抗生素中細(xì)菌的暴露；膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（十二）

代謝變化（五）

對中抽提率藥物代謝影響對水溶性抗生素有較大的影響βlactams、glycopeptides、aminoglycosides。中圖普遍出現(xiàn)抗生素的Vd增大和較低的抗生素濃度；膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（五）

分布變化（四）

蛋白結(jié)合率變化對分布影響急性反應(yīng)蛋白增高α1酸性糖蛋白增高，血漿中未結(jié)合藥物比例下降，分布容積下降，對于堿性藥物應(yīng)予關(guān)注，例如Alfontanil.血清白蛋白水平下降，可造成游離藥物比例增高，分布容積增大，抗生素分布和清除增加白蛋白分子構(gòu)型變化在腎衰時(shí)較多見，造成酸性藥物與白蛋白結(jié)合下降內(nèi)源性廢物競爭結(jié)合，造成游離藥物增多故此時(shí)對治療窗窄的抗菌藥物應(yīng)監(jiān)測總血藥濃度及游離藥物濃度右圖ICU患者中呈現(xiàn)PK的改變，可能改變了抗生素中細(xì)菌的暴露16膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（六）

分布變化（五）

體重和組織重量變化對分布影響體液滯留和復(fù)蘇，液體補(bǔ)給，增加分布容積，使靶組織抗菌藥物濃度下降組織容積變化由于瘦肉體重和體內(nèi)脂肪變化引起，使分布容積變化，產(chǎn)生低灌注，末梢藥物濃度下降膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（六）

分布變化（五）

17膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（七）

分布變化（六）

組織PH值變化對分布影響組織PH值變化可改變藥物解離度，因只有未解離分子可穿透細(xì)胞膜PH值降低，使弱酸性藥物解離度下降，增強(qiáng)分布PH值增高，使弱堿性藥物解離度下降，增高分布膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（七）

分布變化（六）

18膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（八）

代謝變化（一）

體內(nèi)藥物主要代謝器官為肝，重癥感染患者中50%患者可有肝功能不全，故可影響藥物代謝代謝變化可按藥物在肝臟代謝程度差異分為下例三種情況對高抽提率藥物影響對中抽提率藥物影響對低抽提率藥物影響膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（八）

代謝變化（一）

19膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（九）

代謝變化（二）

幾個(gè)有關(guān)肝代謝概念基本名詞

肝清除率ClH=QH*fu*Clint/(QH+fu*Clint)QH=通過肝血流反應(yīng)輸送至肝藥量Clint肝酶固有清除率Fu未結(jié)合藥物比例肝抽提率E指藥物肝清除對血流比例E=(cacv)/ca=cl/QH=fu*Clint//(QH+fu*Clint)Ca指混合門靜脈和肝動(dòng)脈藥物濃度Cv指門靜脈藥物濃度E范圍0—1.00指無肝代謝1.0指肝清除率=肝血流，即1.5L/分肝抽屜率分級(jí)(指每通過一次肝臟）高抽提率E>0.7低抽提率<0.3膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（九）

代謝變化（二）

幾20膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（十）

代謝變化（三）

對高抽提率藥物代謝影響

特點(diǎn)fu*Clint>>QH肝灌注降低，降低高抽提率藥物清除高動(dòng)力相階段增加肝血流藥物清除增加低動(dòng)力相階段降低肝血流藥物清除下降微循環(huán)障礙降低藥物供給至肝細(xì)胞，導(dǎo)致藥物清除下降機(jī)械輔助通氣影響降低肝血流，降低高抽提率藥物清除率低蛋白影響游離藥物比例變化可影響藥效例如高抽提高蛋白結(jié)合丙泊芬，其游離藥物濃度在低蛋白血癥時(shí)可增加50%，從而影響藥效膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（十）

代謝變化（三）

對21膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（十一）

代謝變化（四）

對低抽提率藥物代謝影響

特點(diǎn)fu*Clint<<QH清除率與肝血流相關(guān)性較小清除率主要受肝固有代謝能力和游離藥物比例影響重癥感染肝細(xì)胞酶活性降低，導(dǎo)致低抽提率藥物清除率下降重癥感染時(shí)食物變化可影響P450酶系活力，影響藥物肝處理蛋白結(jié)合率變化在急性相時(shí)與α酸性蛋白結(jié)合，低抽提率藥物例如克林霉素清除率下降膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（十一）

代謝變化（四）

22膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（十二）

代謝變化（五）

對中抽提率藥物代謝影響

影響中抽提率藥物清除因素肝血流肝臟固有代謝能力游離藥物比例膿毒血癥影響由于影響固有代謝能力P450酶系活力下降，代謝清除率降低，米達(dá)唑倫即為一例膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（十二）

代謝變化（五）

23感染相關(guān)的膽汁阻塞和肝細(xì)胞損害為常見原因，與細(xì)菌毒素反應(yīng)和自身毒素的損害有關(guān)；次為器官的低灌注、溶血或肝毒性藥物的使用；評(píng)估肝功能不全的程度黃疸、肝酶、膽紅素、血氨和肝合成的白蛋白和a1酸糖蛋白減少；損傷新陳代謝，肝臟代謝的脂溶性抗生素清除降低；白蛋白減低影響高度蛋白結(jié)合抗生素的PK，導(dǎo)致Vd增大；嚴(yán)重肝功能不全，使用RRT和吸附柱對水溶性抗生素的清除增加。MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（十三）

代謝變化（六）

肝功能不全感染相關(guān)的膽汁阻塞和肝細(xì)胞損害為常見原因，與細(xì)菌毒素反應(yīng)和自24藥物腎清除包括濾過，排泄，重吸收三過程膿毒血癥腎損害原因腎前，腎性，腎后ICU重癥感染急性腎衰發(fā)生率為1533%，導(dǎo)致原型藥物和代謝物積累可用肌酐清除率進(jìn)行評(píng)價(jià)以調(diào)整劑量部分藥物在腎受損時(shí)可通過代謝途經(jīng)清除，例如環(huán)丙沙星膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（十四）

排泄藥物腎清除包括濾過，排泄，重吸收三過程膿毒血癥和膿毒血癥休克25一些因子能夠促進(jìn)危重癥患者的急性腎損傷（acutekidneyinjury，AKI）AKI的早期識(shí)別和腎功能的正確評(píng)估對于水溶性抗生素劑量的調(diào)整必不可少；CrCL作為腎小球?yàn)V過率代理項(xiàng)在重癥病患者時(shí)應(yīng)小心地解讀血漿的肌酐濃度除了腎功能外，還有許多原因引起其變化，對GFR不恰當(dāng)評(píng)估，會(huì)導(dǎo)致不適當(dāng)?shù)目股貏┝空{(diào)整。如果條件容許，對重癥患者使用8、12、或24小時(shí)的尿CrCL估計(jì)GFR或許更佳。MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（十五）

腎功能不全一些因子能夠促進(jìn)危重癥患者的急性腎損傷（acutekid26影響藥物對受體親和力影響受體固有活性但總的資料不多膿毒血癥和膿毒血癥休克時(shí)藥效學(xué)變化影響藥物對受體親和力膿毒血癥和膿毒血癥休克時(shí)藥效學(xué)變化27抗生素PD顯著改變的原因休克使血液動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變Vd的變化肝臟和腎臟發(fā)生功能障礙的頻率增加較高的未被認(rèn)識(shí)到的免疫功能失調(diào)的流行病學(xué)有MDR病原菌感染的傾向如果快速開始有效的抗生素治療失敗，副作用的發(fā)生頻率又顯著增加MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324抗生素PD顯著改變的原因休克使血液動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變Vd的變化M28EuiJAnaesthesiol2011;28:318-3244%的患者需要增加劑量，23.E=(cacv)/ca=cl/QH=fu*Clint//(QH+fu*Clint)MODS時(shí)對抗生素PK的影響Septicshock液體改變對抗生素PK特征的影響感染相關(guān)的膽汁阻塞和肝細(xì)胞損害為常見原因，與細(xì)菌毒素反應(yīng)和自身毒素的損害有關(guān)；膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（十）

代謝變化（三）

對高抽提率藥物代謝影響實(shí)際T>4×MIC(%)的均值部分藥物在腎受損時(shí)可通過代謝途經(jīng)清除，例如環(huán)丙沙星3L/kg之間TulienTextoris,etal.CriticalCare2010;14(4):126-135濃度依賴型抗生素減次數(shù)，不減劑量。如果條件容許，對重癥患者使用8、12、或24小時(shí)的尿CrCL估計(jì)GFR或許更佳。對水溶性抗生素有較大的影響βlactams、glycopeptides、aminoglycosides。CriticalCare2010,14:R126特點(diǎn)fu*Clint<<QH根據(jù)腎功能，推薦腎排除抗生素的使用劑量MartaUlldemolinsetal.對抗生素PK/PD的影響因素抗生素的分布容積改變Vd增加，靶器官或靶組織的藥物濃度降低1、液體溢出水腫、膿毒癥、創(chuàng)傷、低白蛋白血癥、輸入液體過量、腎和心功能衰竭2、液體喪失外科引流和燒傷3、局部液體過量胸腔積液和腹水MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324EuiJAnaesthesiol2011;28:31829對抗生素PK/PD的影響因素抗生素的腎清除率增加燒傷高的血液動(dòng)力學(xué)使用了血液動(dòng)力學(xué)活性的藥物藥物濫用MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324對抗生素PK/PD的影響因素抗生素的腎清除率增加Marta30右圖ICU患者中呈現(xiàn)PK的改變，可能改變了抗生素中細(xì)菌的暴露；中圖普遍出現(xiàn)抗生素的Vd增大和較低的抗生素濃度；左圖Cl的增加同AUC,T1/2和T>MIC的減少相聯(lián)系。JoaoGoncalves-Pereira,etal.CriticalCare2011,15:R206右圖ICU患者中呈現(xiàn)PK的改變，可能改變了抗生素中細(xì)菌的暴露31ICU患者膿毒癥時(shí)不同β內(nèi)酰胺抗生素

Vd的不均一性變化空心圈健康自愿者的Vd；實(shí)心方塊57項(xiàng)研究的Vd平均值；實(shí)線57項(xiàng)研究Vd的平均值分布范圍。JoaoGoncalves-Pereira,etal.CriticalCare2011,15:R206ICU患者膿毒癥時(shí)不同β內(nèi)酰胺抗生素

32重度膿毒癥和膿毒癥休克對抗生素PK的影響MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324重度膿毒癥和膿毒癥休克對抗生素PK的影響MartaUlld33Therapeuticdrugmonitoringofbetalactamsincriticallyillpatients:

proofofconceptβ內(nèi)酰胺抗生素在治療重癥患者時(shí)的藥物濃度檢測概念的證明RobertsJA,etal.IntJAntimicrobAgents.2010;36:332-339Therapeuticdrugmonitoringof34Therapeuticdrugmonitoringofbetalactamsincriticallyillpatients:proofofconcept在膿毒癥的開始階段，Vd和CL通常增加，抗生素劑量必須調(diào)整通過對危重患者，包括MODS的b–lactam抗生素的治療監(jiān)控(TDM)發(fā)現(xiàn)在治療的開始階段，70%的患者沒有達(dá)到適當(dāng)?shù)目股刂委煗舛龋?0.4%的患者需要增加劑量，23.7%需要減少RobertsJA,etal.IntJAntimicrobAgents.2010;36:332-339Therapeuticdrugmonitoringof35Insufficientβlactamconcentrationsintheearlyphaseofseveresepsisandsepticshock

β內(nèi)酰胺類抗生素在嚴(yán)重膿毒癥和感染性休克早期有效濃度不足Tacconeetal.CriticalCare2010,14:R126Insufficientβlactamconcentra36β內(nèi)酰胺類藥物推薦劑量在ICU嚴(yán)重感染人群

是否足量？ICU重癥感染人群(嚴(yán)重膿毒癥和感染性休克)體內(nèi)狀態(tài)與普通患者不同，可能造成抗生素藥代動(dòng)力學(xué)的變化納入比利時(shí)4家ICU80例嚴(yán)重膿毒癥和感染性休克早期患者，進(jìn)行連續(xù)血藥濃度監(jiān)測，研究如下四種β內(nèi)酰胺類藥物觀測指標(biāo)血藥濃度>4倍銅綠假單胞菌MIC的時(shí)間比例(T>4×MIC(%))藥物是否足量判斷標(biāo)準(zhǔn)T>4×MIC(%)是否達(dá)到理論要求Tacconeetal.Insufficientβ-lactamconcentrations.CriticalCare2010;14(4):126-135哌拉西林他唑巴坦頭孢吡肟美羅培南頭孢他啶β內(nèi)酰胺類抗生素在嚴(yán)重膿毒癥和感染性休克早期有效濃度不足β內(nèi)酰胺類藥物推薦劑量在ICU嚴(yán)重感染人群

37結(jié)果除美羅培南外，其余藥物劑量均不足美羅培南(n=16)頭孢他啶(n=18)頭孢吡肟(n=19)哌拉西林他唑巴坦(n=27)首劑標(biāo)準(zhǔn)劑量1g2g2g4.5g理論要求的T>4×MIC(%)40%70%70%50%實(shí)際T>4×MIC(%)的均值57%45%34%33%達(dá)標(biāo)患者數(shù)(%)12(75%)5(28%)3(16%)12(44%)是否達(dá)標(biāo)重癥感染患者在使用頭孢他啶、頭孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦標(biāo)準(zhǔn)劑量后，對銅綠假單胞菌或MIC值更高細(xì)菌血藥濃度不足美羅培南標(biāo)準(zhǔn)劑量使用后，T>4×MIC(%)均值高于理論要求，使75%患者達(dá)標(biāo)β內(nèi)酰胺類抗生素在嚴(yán)重膿毒癥和感染性休克早期有效濃度不足Tacconeetal.Insufficientβ-lactamconcentrations.CriticalCare2010;14(4):126-135結(jié)果除美羅培南外，其余藥物劑量均不足美羅培南(n=16)頭孢38液體改變對抗生素PK特性的影響液體改變對抗生素PK特性的影響39藥物腎清除包括濾過，排泄，重吸收三過程重度膿毒癥和膿毒癥休克對抗生素PK的影響ICU患者和臨床穩(wěn)定患者間在一些抗生素的劑量使用上可能也會(huì)出現(xiàn)顯著性的不同血清白蛋白水平下降，可造成游離藥物比例增高，分布容積增大，抗生素分布和清除增加CHEST2011;139:1210–1220重度膿毒癥和膿毒癥休克時(shí)

抗生素的最初優(yōu)化劑量MartaUlldemolinsetal.TulienTextoris,etal.內(nèi)源性廢物競爭結(jié)合，造成游離藥物增多具有血液動(dòng)力學(xué)改變，可分為下列二種狀態(tài)實(shí)際T>4×MIC(%)的均值Tacconeetal.膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（六）

分布變化（五）

體重和組織重量變化對分布影響Sepsis=感染+SIRS膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（四）

分布變化（三）

組織膜穿透力變化對分布影響TulienTextoris,etal.高動(dòng)力相階段增加肝血流藥物清除增加膿毒血癥和膿毒血癥休克概念

液體改變對抗生素PK特征的影響藥物腎清除包括濾過，排泄，重吸收三過程液體改變40根據(jù)腎功能，推薦腎排除抗生素的使用劑量根據(jù)腎功能，推薦腎排除抗生素的使用劑量41CRRT時(shí)常用抗生素的推薦劑量CRRT時(shí)常用抗生素的推薦劑量42MODS時(shí)對抗生素PK的影響MODS時(shí)對抗生素PK的影響43重度膿毒癥和膿毒癥休克時(shí)

抗生素的最初優(yōu)化劑量

重度膿毒癥和膿毒癥休克時(shí)

抗生素的最初優(yōu)化劑量

44按照抗生素的殺菌方式分類濃度依賴型抗生素伴延長的持續(xù)效應(yīng)氨基糖甙類喹諾酮類PK/PD參數(shù)與AUC024/MIC或Cmax/MIC相關(guān)時(shí)間依賴型抗生素不伴持續(xù)效應(yīng)β內(nèi)酰胺酶類PK/PD參數(shù)與MIC上的時(shí)間(T>MIC)相關(guān)有時(shí)間依賴性的濃度依賴型抗生素伴中等度至延長的持續(xù)效應(yīng)大環(huán)內(nèi)酯類氮雜內(nèi)酯類克林霉素四環(huán)素類糖肽類噁唑烷酮類PK/PD參數(shù)與AUC/MIC比值相關(guān)Craig,4thISAAR,Seoul2003按照抗生素的殺菌方式分類濃度依賴型抗生素伴延長的持續(xù)效應(yīng)Cr45抗生素的最初負(fù)荷劑量最初24h首次劑量負(fù)荷劑量(LD)單獨(dú)依賴于藥物的Vd(LD=Vd×Ct（目標(biāo)藥物濃度）)，與肝、腎功能無關(guān)，應(yīng)該高于常規(guī)的標(biāo)準(zhǔn)劑量；出現(xiàn)稀釋效應(yīng)或第三間隙現(xiàn)象毛細(xì)血管滲漏和液體復(fù)蘇，使細(xì)胞外液容積擴(kuò)大，擴(kuò)大了抗生素的Vd和CL，出現(xiàn)稀釋效應(yīng)或第三間隙現(xiàn)象，當(dāng)使用標(biāo)準(zhǔn)抗生素LD時(shí)，Ct可能被減少；對水溶性抗生素有較大的影響βlactams、glycopeptides、aminoglycosides。MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EurJAnaesthesiol2011;28:318-324抗生素的最初負(fù)荷劑量最初24h首次劑量負(fù)荷劑量(LD)單獨(dú)46重癥感染膿毒血癥實(shí)用版課件47重度膿毒癥和膿毒癥休克抗生素

的最佳維持劑量必須根據(jù)藥物的清除狀況和肝、腎功能狀態(tài)進(jìn)行調(diào)整和指導(dǎo)；時(shí)間依賴型抗生素減劑量，不減次數(shù)；濃度依賴型抗生素減次數(shù)，不減劑量。MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324重度膿毒癥和膿毒癥休克抗生素

的最佳維持劑量必須根據(jù)藥物的清48重癥感染膿毒血癥重癥感染膿毒血癥49膿毒血癥和膿毒血癥休克概念膿毒血癥和膿毒血癥患者動(dòng)力學(xué)PK和藥效學(xué)PD變化膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK和PD變化在藥物治療中關(guān)注點(diǎn)主要內(nèi)容膿毒血癥和膿毒血癥休克概念主要內(nèi)容50引言重度膿毒血癥和膿毒血癥休克患者抗生素治療的PK/PD是一個(gè)特別受關(guān)注的問題重度膿毒血癥和膿毒血癥休克各種病理生理的狀態(tài)可能已經(jīng)改變了藥物的PK運(yùn)行狀況.重要的是為調(diào)控目的規(guī)定藥物劑量的藥代學(xué)研究來自于健康志愿者ICU患者和臨床穩(wěn)定患者間在一些抗生素的劑量使用上可能也會(huì)出現(xiàn)顯著性的不同引言重度膿毒血癥和膿毒血癥休克患者抗生素治療的PK/PD是一51膿毒血癥和膿毒血癥休克概念（一）

定義膿毒血癥定義：膿毒血癥是病原體與宿主免疫系統(tǒng)、炎癥反應(yīng)、凝血反應(yīng)之間相互作用，造成機(jī)體器官功能損害的復(fù)雜臨床綜合癥。Sepsis=感染+SIRSSeveresepsis=Sepsis+急性器官功能不全Septicshock=Severesepsis+液體復(fù)蘇難以糾正的低血壓MODS=超過一個(gè)器官的機(jī)能障礙診斷不需要陽性的血培養(yǎng)結(jié)果

膿毒血癥和膿毒血癥休克概念（一）

定義膿毒血癥定義：膿毒血癥52全身炎癥反應(yīng)綜合癥(SIRS):體溫>38℃或<36℃;心率>90次/min;呼吸頻率>20次/min或PaCO2<32mmHg或機(jī)械通氣;白細(xì)胞計(jì)數(shù)>12×109/L或<4×109/L,或不成熟白細(xì)胞>10%。符合以上2項(xiàng)膿毒血癥和膿毒血癥休克概念（二）

全身炎癥綜合癥全身炎癥反應(yīng)綜合癥(SIRS):膿毒血癥和膿毒血癥休克概念（53SepsisSyndromeSystemicinflammatoryresponseSyndrome(SIRS)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征Sepsis膿毒癥Bacteremia(fungemia)

菌血癥Severesepsis嚴(yán)重膿毒癥Septicshock膿毒性休克Multipleorgandysfunctionsyndrome（MODS）多器官功能障礙膿毒血癥和膿毒血癥休克概念（三）SepsisSyndromeSystemicinflam54具有血液動(dòng)力學(xué)改變，可分為下列二種狀態(tài)高動(dòng)力學(xué)階段具有高心輸出量，低肺動(dòng)脈契壓，低周圍血管阻抗等特征低動(dòng)力學(xué)階段低心輸出量，增高全身血管阻抗特征膿毒血癥和膿毒血癥休克概念（四）

特點(diǎn)具有血液動(dòng)力學(xué)改變，可分為下列二種狀態(tài)膿毒血癥和膿毒血癥休克55治療感染提供血液動(dòng)力學(xué)和呼吸支持清除致病病原體藥物治療，包括抗微生物藥物，正性肌力和血管收縮藥，麻醉劑，鎮(zhèn)痛劑和鎮(zhèn)靜劑，并使應(yīng)用藥物在靶組織達(dá)到安全有效濃度應(yīng)實(shí)行個(gè)體化治療膿毒血癥和膿毒血癥休克概念（五）

處理原則治療感染膿毒血癥和膿毒血癥休克概念（五）

處理原則56RobertsJA,etal.對水溶性抗生素有較大的影響βlactams、glycopeptides、aminoglycosides。ICU患者和臨床穩(wěn)定患者間在一些抗生素的劑量使用上可能也會(huì)出現(xiàn)顯著性的不同Therapeuticdrugmonitoringofbetalactamsincriticallyillpatients:

proofofconcept膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（十一）

代謝變化（四）

對低抽提率藥物代謝影響EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324以上八點(diǎn)因素在膿毒血癥和膿毒血癥患者休克時(shí)可發(fā)生變化，從而影響分布容積膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（一）

吸收變化

從六個(gè)方面影響藥物吸收，敘述如下中圖普遍出現(xiàn)抗生素的Vd增大和較低的抗生素濃度；2010;36:332-339ICU重癥感染急性腎衰發(fā)生率為1533%，導(dǎo)致原型藥物和代謝物積累EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（十）

代謝變化（三）

對高抽提率藥物代謝影響膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（二）

分布變化（一）

影響藥物分布基本因素

藥物分布速率和分布量取決于下列各項(xiàng)因素Sepsis=感染+SIRS感染相關(guān)的膽汁阻塞和肝細(xì)胞損害為常見原因，與細(xì)菌毒素反應(yīng)和自身毒素的損害有關(guān)；有時(shí)間依賴性的濃度依賴型抗生素伴中等度至延長的持續(xù)效應(yīng)E=(cacv)/ca=cl/QH=fu*Clint//(QH+fu*Clint)靶組織游離藥物濃度，此濃度將受到患者PK特點(diǎn)決定藥物固有效應(yīng)終端器官敏感性膿毒血癥和膿毒血癥休克患者藥動(dòng)學(xué)特征及作用部位藥物濃度效應(yīng)和終端受體敏感性三者關(guān)系膿毒血癥和膿毒血癥休克概念（六）

影響藥理學(xué)效應(yīng)因素RobertsJA,etal.靶組織游離藥物濃度，此濃57按照理化溶解特性

水溶性抗生素優(yōu)先分布血管內(nèi)和間隙體液中，不能夠通過脂質(zhì)細(xì)胞膜，細(xì)胞內(nèi)不能通過滲透到達(dá)有效的濃度.分布容積（volumeofdistribution，Vd)等于細(xì)胞外水，通常符合分布于0.1L/kg和0.3L/kg之間脂溶性抗生素能夠通過脂質(zhì)細(xì)胞膜，分布細(xì)胞內(nèi)和進(jìn)入脂肪組織脂溶性抗生素Vd依賴于脂肪組織的量，脂肪組織的量通常與總體重成比例MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324按照理化溶解特性水溶性抗生素MartaUlldemoli58抗生素按照理化溶解特性分類及特性抗生素按照理化溶解特性分類及特性59循環(huán)障礙，肌肉、皮膚和內(nèi)臟器官灌注下降局部血流調(diào)節(jié)障礙內(nèi)臟靜脈淤血，大多數(shù)骨骼肌和皮膚血管阻力降低，特別是高心排時(shí)內(nèi)臟血流量降低，由此造成血流損傷部位藥物吸收減慢或不完全，故不宜用非血管外給藥，宜采用血管內(nèi)給藥心衰引起前血流減少（降低器官灌注）及腸循環(huán)背壓力增加（靜脈充血）使腸道藥物吸收減少低蛋白血癥引起組織水腫，惡化腸血流灌注，藥物吸收更受干擾影響內(nèi)分泌胰腺功能，PH值下降可影響藥物吸收程度和吸收量肝功能受損，可見有廣泛首過作用藥物，吸收好藥物吸收量增加，生物利用度增高以上六大方面影響無完整數(shù)據(jù)，但可推測其潛在影響膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（一）

吸收變化

從六個(gè)方面影響藥物吸收，敘述如下循環(huán)障礙，肌肉、皮膚和內(nèi)臟器官灌注下降膿毒血癥和膿毒血癥休克60心輸出量區(qū)域血流藥物對組織膜滲透性藥物對血和組織相對分布能力藥物對血和組織結(jié)合力組織中量藥物脂溶性和解離度環(huán)境PH值，藥物Pka以上八點(diǎn)因素在膿毒血癥和膿毒血癥患者休克時(shí)可發(fā)生變化，從而影響分布容積膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（二）

分布變化（一）

影響藥物分布基本因素

藥物分布速率和分布量取決于下列各項(xiàng)因素心輸出量膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（二）

分布變化（61膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（三）

分布變化（二）

組織灌注變化對分布影響血流再分配血流從較少重要生命器官諸如腸腎分配至較多重要器官心腦。這時(shí)，采用IV給藥方式特別是推注方式，這將增加藥物在心腦分布比例，對于高脂溶藥物中樞神經(jīng)系統(tǒng)效應(yīng)增加微循環(huán)血流分配障礙，損害組織灌注，產(chǎn)生藥物分布障礙。例如慶大霉素小血管中濃度遠(yuǎn)低于體循環(huán)中藥物濃度，損傷清除感染能力，因此需提高血清濃度，但需平衡毒副作用膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（三）

分布變化（二）

62膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（四）

分布變化（三）

組織膜穿透力變化對分布影響體循環(huán)血管內(nèi)皮損傷，出現(xiàn)第三房室影響分布對分布容積低的藥物更明顯，例如慶大霉素其它組織血管內(nèi)皮損傷例如血腦屏障變化可增加藥物血腦屏障穿透率，對于親水性抗菌藥物具有臨床意義膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（四）

分布變化（三）

63右圖ICU患者中呈現(xiàn)PK的改變，可能改變了抗生素中細(xì)菌的暴露；重癥感染患者在使用頭孢他啶、頭孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦標(biāo)準(zhǔn)劑量后，對銅綠假單胞菌或MIC值更高細(xì)菌血藥濃度不足CriticalCare2011,15:R206膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（十一）

代謝變化（四）

對低抽提率藥物代謝影響在治療的開始階段，70%的患者沒有達(dá)到適當(dāng)?shù)目股刂委煗舛龋?0.SepsisSyndrome時(shí)間依賴型抗生素減劑量，不減次數(shù)；重癥感染患者在使用頭孢他啶、頭孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦標(biāo)準(zhǔn)劑量后，對銅綠假單胞菌或MIC值更高細(xì)菌血藥濃度不足MODS時(shí)對抗生素PK的影響QH=通過肝血流反應(yīng)輸送至肝藥量循環(huán)障礙，肌肉、皮膚和內(nèi)臟器官灌注下降高動(dòng)力相階段增加肝血流藥物清除增加膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（六）

分布變化（五）

體重和組織重量變化對分布影響肝灌注降低，降低高抽提率藥物清除對抗生素PK/PD的影響因素藥物治療，包括抗微生物藥物，正性肌力和血管收縮藥，麻醉劑，鎮(zhèn)痛劑和鎮(zhèn)靜劑，并使應(yīng)用藥物在靶組織達(dá)到安全有效濃度應(yīng)實(shí)行個(gè)體化治療右圖ICU患者中呈現(xiàn)PK的改變，可能改變了抗生素中細(xì)菌的暴露；膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（十二）

代謝變化（五）

對中抽提率藥物代謝影響對水溶性抗生素有較大的影響βlactams、glycopeptides、aminoglycosides。中圖普遍出現(xiàn)抗生素的Vd增大和較低的抗生素濃度；膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（五）

分布變化（四）

蛋白結(jié)合率變化對分布影響急性反應(yīng)蛋白增高α1酸性糖蛋白增高，血漿中未結(jié)合藥物比例下降，分布容積下降，對于堿性藥物應(yīng)予關(guān)注，例如Alfontanil.血清白蛋白水平下降，可造成游離藥物比例增高，分布容積增大，抗生素分布和清除增加白蛋白分子構(gòu)型變化在腎衰時(shí)較多見，造成酸性藥物與白蛋白結(jié)合下降內(nèi)源性廢物競爭結(jié)合，造成游離藥物增多故此時(shí)對治療窗窄的抗菌藥物應(yīng)監(jiān)測總血藥濃度及游離藥物濃度右圖ICU患者中呈現(xiàn)PK的改變，可能改變了抗生素中細(xì)菌的暴露64膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（六）

分布變化（五）

體重和組織重量變化對分布影響體液滯留和復(fù)蘇，液體補(bǔ)給，增加分布容積，使靶組織抗菌藥物濃度下降組織容積變化由于瘦肉體重和體內(nèi)脂肪變化引起，使分布容積變化，產(chǎn)生低灌注，末梢藥物濃度下降膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（六）

分布變化（五）

65膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（七）

分布變化（六）

組織PH值變化對分布影響組織PH值變化可改變藥物解離度，因只有未解離分子可穿透細(xì)胞膜PH值降低，使弱酸性藥物解離度下降，增強(qiáng)分布PH值增高，使弱堿性藥物解離度下降，增高分布膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（七）

分布變化（六）

66膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（八）

代謝變化（一）

體內(nèi)藥物主要代謝器官為肝，重癥感染患者中50%患者可有肝功能不全，故可影響藥物代謝代謝變化可按藥物在肝臟代謝程度差異分為下例三種情況對高抽提率藥物影響對中抽提率藥物影響對低抽提率藥物影響膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（八）

代謝變化（一）

67膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（九）

代謝變化（二）

幾個(gè)有關(guān)肝代謝概念基本名詞

肝清除率ClH=QH*fu*Clint/(QH+fu*Clint)QH=通過肝血流反應(yīng)輸送至肝藥量Clint肝酶固有清除率Fu未結(jié)合藥物比例肝抽提率E指藥物肝清除對血流比例E=(cacv)/ca=cl/QH=fu*Clint//(QH+fu*Clint)Ca指混合門靜脈和肝動(dòng)脈藥物濃度Cv指門靜脈藥物濃度E范圍0—1.00指無肝代謝1.0指肝清除率=肝血流，即1.5L/分肝抽屜率分級(jí)(指每通過一次肝臟）高抽提率E>0.7低抽提率<0.3膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（九）

代謝變化（二）

幾68膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（十）

代謝變化（三）

對高抽提率藥物代謝影響

特點(diǎn)fu*Clint>>QH肝灌注降低，降低高抽提率藥物清除高動(dòng)力相階段增加肝血流藥物清除增加低動(dòng)力相階段降低肝血流藥物清除下降微循環(huán)障礙降低藥物供給至肝細(xì)胞，導(dǎo)致藥物清除下降機(jī)械輔助通氣影響降低肝血流，降低高抽提率藥物清除率低蛋白影響游離藥物比例變化可影響藥效例如高抽提高蛋白結(jié)合丙泊芬，其游離藥物濃度在低蛋白血癥時(shí)可增加50%，從而影響藥效膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（十）

代謝變化（三）

對69膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（十一）

代謝變化（四）

對低抽提率藥物代謝影響

特點(diǎn)fu*Clint<<QH清除率與肝血流相關(guān)性較小清除率主要受肝固有代謝能力和游離藥物比例影響重癥感染肝細(xì)胞酶活性降低，導(dǎo)致低抽提率藥物清除率下降重癥感染時(shí)食物變化可影響P450酶系活力，影響藥物肝處理蛋白結(jié)合率變化在急性相時(shí)與α酸性蛋白結(jié)合，低抽提率藥物例如克林霉素清除率下降膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（十一）

代謝變化（四）

70膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（十二）

代謝變化（五）

對中抽提率藥物代謝影響

影響中抽提率藥物清除因素肝血流肝臟固有代謝能力游離藥物比例膿毒血癥影響由于影響固有代謝能力P450酶系活力下降，代謝清除率降低，米達(dá)唑倫即為一例膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（十二）

代謝變化（五）

71感染相關(guān)的膽汁阻塞和肝細(xì)胞損害為常見原因，與細(xì)菌毒素反應(yīng)和自身毒素的損害有關(guān)；次為器官的低灌注、溶血或肝毒性藥物的使用；評(píng)估肝功能不全的程度黃疸、肝酶、膽紅素、血氨和肝合成的白蛋白和a1酸糖蛋白減少；損傷新陳代謝，肝臟代謝的脂溶性抗生素清除降低；白蛋白減低影響高度蛋白結(jié)合抗生素的PK，導(dǎo)致Vd增大；嚴(yán)重肝功能不全，使用RRT和吸附柱對水溶性抗生素的清除增加。MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（十三）

代謝變化（六）

肝功能不全感染相關(guān)的膽汁阻塞和肝細(xì)胞損害為常見原因，與細(xì)菌毒素反應(yīng)和自72藥物腎清除包括濾過，排泄，重吸收三過程膿毒血癥腎損害原因腎前，腎性，腎后ICU重癥感染急性腎衰發(fā)生率為1533%，導(dǎo)致原型藥物和代謝物積累可用肌酐清除率進(jìn)行評(píng)價(jià)以調(diào)整劑量部分藥物在腎受損時(shí)可通過代謝途經(jīng)清除，例如環(huán)丙沙星膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（十四）

排泄藥物腎清除包括濾過，排泄，重吸收三過程膿毒血癥和膿毒血癥休克73一些因子能夠促進(jìn)危重癥患者的急性腎損傷（acutekidneyinjury，AKI）AKI的早期識(shí)別和腎功能的正確評(píng)估對于水溶性抗生素劑量的調(diào)整必不可少；CrCL作為腎小球?yàn)V過率代理項(xiàng)在重癥病患者時(shí)應(yīng)小心地解讀血漿的肌酐濃度除了腎功能外，還有許多原因引起其變化，對GFR不恰當(dāng)評(píng)估，會(huì)導(dǎo)致不適當(dāng)?shù)目股貏┝空{(diào)整。如果條件容許，對重癥患者使用8、12、或24小時(shí)的尿CrCL估計(jì)GFR或許更佳。MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（十五）

腎功能不全一些因子能夠促進(jìn)危重癥患者的急性腎損傷（acutekid74影響藥物對受體親和力影響受體固有活性但總的資料不多膿毒血癥和膿毒血癥休克時(shí)藥效學(xué)變化影響藥物對受體親和力膿毒血癥和膿毒血癥休克時(shí)藥效學(xué)變化75抗生素PD顯著改變的原因休克使血液動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變Vd的變化肝臟和腎臟發(fā)生功能障礙的頻率增加較高的未被認(rèn)識(shí)到的免疫功能失調(diào)的流行病學(xué)有MDR病原菌感染的傾向如果快速開始有效的抗生素治療失敗，副作用的發(fā)生頻率又顯著增加MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324抗生素PD顯著改變的原因休克使血液動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變Vd的變化M76EuiJAnaesthesiol2011;28:318-3244%的患者需要增加劑量，23.E=(cacv)/ca=cl/QH=fu*Clint//(QH+fu*Clint)MODS時(shí)對抗生素PK的影響Septicshock液體改變對抗生素PK特征的影響感染相關(guān)的膽汁阻塞和肝細(xì)胞損害為常見原因，與細(xì)菌毒素反應(yīng)和自身毒素的損害有關(guān)；膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（十）

代謝變化（三）

對高抽提率藥物代謝影響實(shí)際T>4×MIC(%)的均值部分藥物在腎受損時(shí)可通過代謝途經(jīng)清除，例如環(huán)丙沙星3L/kg之間TulienTextoris,etal.CriticalCare2010;14(4):126-135濃度依賴型抗生素減次數(shù)，不減劑量。如果條件容許，對重癥患者使用8、12、或24小時(shí)的尿CrCL估計(jì)GFR或許更佳。對水溶性抗生素有較大的影響βlactams、glycopeptides、aminoglycosides。CriticalCare2010,14:R126特點(diǎn)fu*Clint<<QH根據(jù)腎功能，推薦腎排除抗生素的使用劑量MartaUlldemolinsetal.對抗生素PK/PD的影響因素抗生素的分布容積改變Vd增加，靶器官或靶組織的藥物濃度降低1、液體溢出水腫、膿毒癥、創(chuàng)傷、低白蛋白血癥、輸入液體過量、腎和心功能衰竭2、液體喪失外科引流和燒傷3、局部液體過量胸腔積液和腹水MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324EuiJAnaesthesiol2011;28:31877對抗生素PK/PD的影響因素抗生素的腎清除率增加燒傷高的血液動(dòng)力學(xué)使用了血液動(dòng)力學(xué)活性的藥物藥物濫用MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324對抗生素PK/PD的影響因素抗生素的腎清除率增加Marta78右圖ICU患者中呈現(xiàn)PK的改變，可能改變了抗生素中細(xì)菌的暴露；中圖普遍出現(xiàn)抗生素的Vd增大和較低的抗生素濃度；左圖Cl的增加同AUC,T1/2和T>MIC的減少相聯(lián)系。JoaoGoncalves-Pereira,etal.CriticalCare2011,15:R206右圖ICU患者中呈現(xiàn)PK的改變，可能改變了抗生素中細(xì)菌的暴露79ICU患者膿毒癥時(shí)不同β內(nèi)酰胺抗生素

Vd的不均一性變化空心圈健康自愿者的Vd；實(shí)心方塊57項(xiàng)研究的Vd平均值；實(shí)線57項(xiàng)研究Vd的平均值分布范圍。JoaoGoncalves-Pereira,etal.CriticalCare2011,15:R206ICU患者膿毒癥時(shí)不同β內(nèi)酰胺抗生素

80重度膿毒癥和膿毒癥休克對抗生素PK的影響MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324重度膿毒癥和膿毒癥休克對抗生素PK的影響MartaUlld81Therapeuticdrugmonitoringofbetalactamsincriticallyillpatients:

proofofconceptβ內(nèi)酰胺抗生素在治療重癥患者時(shí)的藥物濃度檢測概念的證明RobertsJA,etal.IntJAntimicrobAgents.2010;36:332-339Therapeuticdrugmonitoringof82Therapeuticdrugmonitoringofbetalactamsincriticallyillpatients:proofofconcept在膿毒癥的開始階段，Vd和CL通常增加，抗生素劑量必須調(diào)整通過對危重患者，包括MODS的b–lactam抗生素的治療監(jiān)控(TDM)發(fā)現(xiàn)在治療的開始階段，70%的患者沒有達(dá)到適當(dāng)?shù)目股刂委煗舛龋?0.4%的患者需要增加劑量，23.7%需要減少RobertsJA,etal.IntJAntimicrobAgents.2010;36:332-339Therapeuticdrugmonitoringof83Insufficientβlactamconcentrationsintheearlyphaseofseveresepsisandsepticshock

β內(nèi)酰胺類抗生素在嚴(yán)重膿毒癥和感染性休克早期有效濃度不足Tacconeetal.CriticalCare2010,14:R126Insufficientβlactamconcentra84β內(nèi)酰胺類藥物推薦劑量在ICU嚴(yán)重感染人群

是否足量？ICU重癥感染人群(嚴(yán)重膿毒癥和感染性休克)體內(nèi)狀態(tài)與普通患者不同，可能造成抗生素藥代動(dòng)力