抗心衰藥課件

抗心衰藥抗心衰藥1優(yōu)選抗心衰藥優(yōu)選抗心衰藥2臨床表現(xiàn)：

呼吸困難,口唇粘膜紫苷,咳血,全身無(wú)力,頸靜脈怒張,肝脾腫大等。臨床表現(xiàn)：呼吸困難,口唇粘膜紫苷,咳血,全身無(wú)力,頸靜脈怒3第一節(jié)心衰的病理生理一、心肌功能和結(jié)構(gòu)變化：功能的變化收縮力減弱---心輸出量減少—組織器官的灌注不足。心率加快---耗氧量增加，加重病情；舒張期縮短，影響冠脈灌流，嚴(yán)重時(shí)心肌缺血和心室舒張末期充盈不足--心輸出量減少前負(fù)荷增加—心室舒張末壓-體循環(huán)及（或）肺循環(huán)淤血)后負(fù)荷增加--心輸出量進(jìn)一步減少,心臟負(fù)擔(dān)加重.心肌耗氧量增加第一節(jié)心衰的病理生理一、心肌功能4結(jié)構(gòu)變化：心肌細(xì)胞凋亡(apoptosis)

（缺血、缺氧、能量生成障礙、過(guò)度牽張、鈣超載）

心肌組織纖維化:

心肌細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)各種成分增多—膠原、纖連蛋白等—心肌組織纖維化—心臟的收縮和舒張功能障礙等。心肌肥厚與重構(gòu)(remodeling)--心肌細(xì)胞肥大、細(xì)胞外基質(zhì)增加、心肌組織纖維化等。結(jié)構(gòu)變化：5二、CHF時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌變化

1、交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活：心收縮力增強(qiáng)、血管收縮等---長(zhǎng)期作用心肌后負(fù)荷及耗氧量增加—引起心肌肥厚、心律失常及猝死,并導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死，---病情進(jìn)一步惡化。

2、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活：心輸出量減少--腎血流量減少--激活RAAS

-血管收縮—射血阻力增加—心肌缺血缺氧—誘發(fā)心律失常，并促進(jìn)心肌血管平滑肌增生。醛固酮增高—水鈉潴留—增加心臟前負(fù)荷—促進(jìn)心肌纖維化。

3、精氨酸加壓素(AVP)↑：血管收縮,增加心臟負(fù)荷.

4、內(nèi)皮素(ET)↑:收縮血管和正性肌力作用,促進(jìn)心室重構(gòu)。二、CHF時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌變化6

5、腫瘤壞死因子(TNF-α)↑：負(fù)性肌力，加重心衰

6、心房利鈉肽（ANP）腦利鈉肽（BNP）：舒張血管，減少水鈉潴留，改善心衰的病理變化。

7、一氧化氮(NO)↓：血管內(nèi)皮舒張因子具有擴(kuò)血管，抗細(xì)胞生長(zhǎng)，逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)和抗平滑肌增生抑制心肌收縮、抗血小板聚集等作用‘

8、腎上腺髓質(zhì)素（AM）：擴(kuò)血管、降壓、抗生長(zhǎng)、抑制平滑肌細(xì)胞增殖、排鈉利尿等作用。還能抑制去甲、醛固酮、血管緊張素Ⅱ、內(nèi)皮素的釋放。5、腫瘤壞死因子(TNF-α)↑：負(fù)性肌力，加重心衰7治療量強(qiáng)心苷適度抑制心肌細(xì)胞Na+、K+-ATP酶（強(qiáng)心苷受體）Na+-K+主動(dòng)交換胞內(nèi)Na+、K+Na+-Ca2+雙向交換Na+外流、Ca2+內(nèi)流胞內(nèi)Ca2+心肌收縮力（Na+內(nèi)流，Ca2+外流）卡托普利（captopril）K+可與強(qiáng)心苷競(jìng)爭(zhēng)心肌細(xì)胞膜上受體,Mg2+是Na+-K+-ATP酶的輔基。ACEI減少AngⅡ的產(chǎn)生，阻止AngⅡ、NA和醛固酮的促生長(zhǎng)作用，并增強(qiáng)緩激肽抑制心臟重構(gòu)的作用，改善心功能。②降低血管張力，擴(kuò)張血管，改善血流動(dòng)力學(xué)。強(qiáng)心苷推薦：小劑量，合用地高辛、ACEI、β受體阻斷藥心收縮力↑→心輸出量↑→迷走N興奮↑→心率↓（三）、抗醛固酮藥－螺內(nèi)酯2、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活：心輸出量減少--腎血流量減少--激活RAAS-血管收縮—射血阻力增加—心肌缺血缺氧—誘發(fā)心律失常，并促進(jìn)心肌血管平滑肌增生。二、β-受體阻斷藥1、交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活：心收縮力增強(qiáng)、血管收縮等---長(zhǎng)期作用心肌后負(fù)荷及耗氧量增加—引起心肌肥厚、心律失常及猝死,并導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死，---病情進(jìn)一步惡化。（1）增強(qiáng)心肌收縮效能：提高心肌收縮張力，加快心肌收縮速度，使心肌收縮敏捷而有力，導(dǎo)致收縮期縮短，舒張期延長(zhǎng)，有利于衰竭心臟充分休息，增加靜脈回流及冠狀動(dòng)脈供血，心搏出量增加。（1）阻斷心臟的1受體，抑制兒茶酚胺、AngⅡ?qū)π呐K的毒性作用心率↓，耗氧量↓減少心律失常的發(fā)生。及時(shí)停用強(qiáng)心苷，可按三方面選藥：地高辛：結(jié)構(gòu)中有2個(gè)-OH,居中。伴有房顫和心率加快的CHF效果最好β1受體被磷酸化后,再與一抑制蛋白(阻礙素)結(jié)合，從而與G蛋白脫偶聯(lián)并減敏地高辛：結(jié)構(gòu)中有2個(gè)-OH,居中。（1）阻斷心臟的1受體，抑制兒茶酚胺、AngⅡ?qū)π呐K的毒性作用心率↓，耗氧量↓減少心律失常的發(fā)生。三、心肌腎上腺素β受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化

-心肌β1受體下調(diào)：(70-80%--50%)

保護(hù)心臟免受過(guò)多的去甲腎上腺素之害

-β1受體與Gs蛋白脫偶聯(lián)或減敏：心衰時(shí)Gs量減少/活性降低，而Gi蛋白數(shù)量增多和活性提高，心臟對(duì)β1受體激動(dòng)藥的反應(yīng)性降低。

-G蛋白偶聯(lián)受體激酶(GRKs)活性增加:

β1受體被磷酸化后,再與一抑制蛋白(阻礙素)結(jié)合，從而與G蛋白脫偶聯(lián)并減敏治療量強(qiáng)心苷適度抑制心肌細(xì)胞Na+、K+-ATP酶（強(qiáng)心苷8心功能障礙心輸出量↓神經(jīng)激素↑（RAAS、CA）血管收縮心肌β1受體↓后負(fù)荷↑水鈉潴留血容量↑靜脈淤血血管肥厚、變型心肌收縮力↓心肌肥大、變型前負(fù)荷↑強(qiáng)心甙擴(kuò)血管藥利尿藥心功能障礙心輸出量↓神經(jīng)激素↑血管收縮心肌β1受體↓后負(fù)9心肌病變心臟前、后負(fù)荷↑交感神經(jīng)系統(tǒng)激活心肌收縮力↓心排血量↓血管收縮后負(fù)荷↑腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活水鈉潴留、血容量↑前負(fù)荷↑心肌1-受體下調(diào)心肌收縮力↓順應(yīng)性↓心臟肥大、變形心室重構(gòu)

靜脈淤血肺循環(huán)淤血（左心功能不全）體循環(huán)淤血（右心功能不全）擴(kuò)血管藥鈣拮抗藥利尿藥、醛固酮受體拮抗藥ACEI，AT1拮抗藥

β受體阻斷藥ACEI，AT1拮抗藥強(qiáng)心苷類一、CHF的病理生理機(jī)制及藥物作用環(huán)節(jié)心肌病變心臟前、后負(fù)荷↑交感神經(jīng)系統(tǒng)激活心肌收縮力↓心10第二節(jié)抗心衰藥物的分類1、強(qiáng)心苷類地高辛2、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥（1）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥：如卡托普利，依那普利等（2）血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥：如氯沙坦等。（3）醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯3、利尿藥氫氯噻嗪、呋噻米等4、β受體阻斷藥美托洛爾、卡維地洛等

5、擴(kuò)血管藥硝普鈉、硝酸異山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪6、鈣通道阻滯藥氨氯地平等7、非苷類正性肌力藥兒茶酚胺類；磷酸二酯酶抑制藥

米力農(nóng)、維司力農(nóng)等第二節(jié)抗心衰藥物的分類1、強(qiáng)心苷類地高辛11

CHF治療的演變

20世紀(jì)20年代:增強(qiáng)心肌收縮力強(qiáng)心苷

20世紀(jì)50～80年代:

強(qiáng)心、利尿、糾正血流動(dòng)力學(xué)異常

1948～1968強(qiáng)心苷、利尿藥

1969～1978血管擴(kuò)張藥

1978～1988新型正性肌力藥

CHF治療的演變20世紀(jì)20年代:增強(qiáng)12

20世紀(jì)80年代起：修復(fù)衰竭心肌的生物學(xué)性質(zhì)

ACEI、β受體阻斷藥

今后：逆轉(zhuǎn)心肌異常

1.擴(kuò)大、強(qiáng)化對(duì)心衰時(shí)激活的神經(jīng)

激素-細(xì)胞因子的抑制:

↓

ET、AVP、TNFα

2．基因治療

20世紀(jì)80年代起：13第三節(jié)

常用抗心力衰竭藥第三節(jié)14

一、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥

（一）ACEI

Angiotensin-converting-enzymeinhibitors

卡托普利（captopril）依那普利(enalapril)

西拉普利(cilazapril)

貝那普利(benazapril)

培哚普利(peridopril)

雷米普利(ramipril)

福辛普利(fosinopril)它們不僅能緩解心衰的癥狀，且能降低心衰的病死率和改善預(yù)后。還能逆轉(zhuǎn)左室肥厚，防止心室的重構(gòu)。一、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥（一）ACEI15治療CHF的作用機(jī)制1.抑制ACE的活性，降低血管阻力和心臟負(fù)荷：（1）可抑制循環(huán)及局部組織中的AngⅠ向AngⅡ的轉(zhuǎn)化，使血及組織中的AngⅡ量降低。減弱了AngⅡ的收縮血管、促進(jìn)醛固酮釋放而引起水鈉潴留的不利作用；

（2）減少緩激肽的降解，提高血中緩激肽含量，促進(jìn)NO、血管內(nèi)皮超級(jí)化因子和PGI2的生成。治療CHF的作用機(jī)制1.抑制ACE的活性，降低血管阻力和心162.抑制心肌及血管重構(gòu)

是降低病死率的重要原因AngⅡ作用于AT1受體后，刺激心肌導(dǎo)致心肌肥大、心肌及血管膠原含量增加，心肌間質(zhì)成纖維細(xì)胞和血管壁細(xì)胞增生，發(fā)生心肌及血管的重構(gòu)。醛固酮亦有促進(jìn)心肌纖維化作用。ACEI減少AngⅡ的產(chǎn)生，阻止AngⅡ、NA和醛固酮的促生長(zhǎng)作用，并增強(qiáng)緩激肽抑制心臟重構(gòu)的作用，改善心功能。2.抑制心肌及血管重構(gòu)是降低病死率的重要原因173.改善血流動(dòng)力學(xué)：該類藥物可擴(kuò)張容量血管和外周阻力血管，減輕心臟前、后負(fù)荷，降低左室充盈壓、舒張末壓、容積及室壁張力，改善心舒張功能，提高射血分?jǐn)?shù)，增加心輸出量。還可降低腎血管阻力增加腎血流量。4.抑制交感神經(jīng)活性

AngII作用于交感神經(jīng)突觸前膜的（AT1）受體促進(jìn)去甲釋放，作用于中樞（AT1）受體促進(jìn)中樞交感神經(jīng)的沖動(dòng)傳遞，進(jìn)一步加重心肌負(fù)荷和損傷。

ACE抑制藥減少AngII，發(fā)揮抗交感作用，可改善心功能。還能直接或間接降低血中兒茶酚胺、加壓素、內(nèi)皮素的含量；恢復(fù)下調(diào)的β1受體，增加GS蛋白量而增加腺苷酸環(huán)化酶活性及細(xì)胞內(nèi)cAMP量。3.改善血流動(dòng)力學(xué)：18擴(kuò)V-↓前負(fù)荷→→↓肺淤血治療量強(qiáng)心苷適度抑制心肌細(xì)胞Na+、K+-ATP酶（強(qiáng)心苷受體）Na+-K+主動(dòng)交換胞內(nèi)Na+、K+Na+-Ca2+雙向交換Na+外流、Ca2+內(nèi)流胞內(nèi)Ca2+心肌收縮力（Na+內(nèi)流，Ca2+外流）主要來(lái)源于植物紫花洋地黃和毛花洋地黃。舒張期延長(zhǎng)，心臟休息充分↑是降低病死率的重要原因心腔內(nèi)殘余血量↓→心室容積↓→室壁張力↓→耗氧量↓腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活6、心房利鈉肽（ANP）腦利鈉肽（BNP）：舒張血管，減少水鈉潴留，改善心衰的病理變化。（3）陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速迷走N功能↑，降低心房的興奮性。中毒量強(qiáng)心苷強(qiáng)烈抑制Na+、K+-ATP酶胞內(nèi)Na+、Ca2+K+心肌細(xì)胞自律性、傳導(dǎo)性心律失常K+可與強(qiáng)心苷競(jìng)爭(zhēng)心肌細(xì)胞膜上受體,Mg2+是Na+-K+-ATP酶的輔基。久用通過(guò)血管壁中鈉減少，進(jìn)而使細(xì)胞內(nèi)鈣減少，血管平滑肌松弛，外周阻力降低，心臟后負(fù)荷降低，從而減輕心功能不全癥狀。它們的作用基本相似,但作用出現(xiàn)的快慢、長(zhǎng)短并不相同。-G蛋白偶聯(lián)受體激酶(GRKs)活性增加:本類常用藥有地高辛、洋地黃毒苷、毛花苷丙和毒毛花苷K等,舒張期延長(zhǎng)，心臟休息充分↑增加心肌對(duì)迷走N的敏感性--心率↓。瓣膜病，風(fēng)心病，高血壓，冠脈硬化，先天性心臟病引起的低排血量心衰效果較好心肌細(xì)胞凋亡(apoptosis)（缺血、缺氧、能量生成障礙、過(guò)度牽張、鈣超載）強(qiáng)心、利尿、糾正血流動(dòng)力學(xué)異常肺循環(huán)淤血（左心功能不全）[臨床應(yīng)用]90年代后的幾個(gè)大規(guī)模臨床研究表明，ACEI可消除或緩解CHF患者癥狀，提高運(yùn)動(dòng)耐力，改善生活質(zhì)量，防止和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，降低病死率.廣泛用于CHF的治療，常與利尿藥、地高辛合用，作為CHF的基礎(chǔ)治療藥物之一.高血壓、心肌梗死、糖尿病腎病和其他腎病。擴(kuò)V-↓前負(fù)荷→→↓肺淤血[臨床應(yīng)用]90年代后的幾個(gè)19（二）、AngII受體(AT1)拮抗藥作用機(jī)制是直接阻斷血管緊張素II與其受體的結(jié)合。不僅拮抗ACE途徑產(chǎn)生的AngII，同樣拮抗非ACE途徑(糜酶旁路)產(chǎn)生的AngII抗CHF的作用與ACE抑制藥相似。①逆轉(zhuǎn)心肌肥厚、心室重構(gòu)及心肌纖維化。②降低血管張力，擴(kuò)張血管，改善血流動(dòng)力學(xué)。③減少醛固酮分泌。④能降低患者再住院率和病死率。不良反應(yīng)較少，不易引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等。與ACEI合用可增強(qiáng)療效。特點(diǎn)（二）、AngII受體(AT1)拮抗藥作用機(jī)制是直接阻斷血管20（三）、抗醛固酮藥－螺內(nèi)酯醛固酮：

保鈉排鉀↑

成纖維細(xì)胞增殖→心房、心室、大血管重構(gòu)；阻止心肌攝取NE→使游離NE濃度增加，而誘發(fā)冠脈痙攣和心律失常，增加猝死可能性螺內(nèi)酯（spironolacton）與ACEI合用：↓AngⅡ及醛固酮水平→↓病死率、↓室性心律失常治療：CHF（三）、抗醛固酮藥－螺內(nèi)酯醛固酮：212.抗心律失常與抗心肌缺血：改善心衰預(yù)后，↓死亡率[臨床應(yīng)用]用于原發(fā)性擴(kuò)張型心肌病、缺血性心肌病所致CHF.2.抗心律失常與抗心肌缺血：[臨床應(yīng)用]用于原發(fā)性擴(kuò)張型心肌22

二、β-受體阻斷藥治療學(xué)概念的一大創(chuàng)新性轉(zhuǎn)變。推薦使用卡維地洛(ca)拉貝洛爾\比索洛爾(bisoprolol)[治療心衰的作用機(jī)制]1、抗交感神經(jīng)作用

目前認(rèn)為神經(jīng)激素系統(tǒng)的激活是影響慢性心衰預(yù)后的重要因素，其中主要包括交感神經(jīng)及腎素-血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)的激活。（1）阻斷心臟的1受體，抑制兒茶酚胺、AngⅡ?qū)π呐K的毒性作用心率↓，耗氧量↓減少心律失常的發(fā)生。（2)阻斷α1受體，擴(kuò)張血管，抑制心肌重構(gòu)等。（3）阻斷突觸前膜的β2受體，抑制NA的釋放。（4）抑制腎素分泌,血管緊張素Ⅱ，醛固酮生成減少，擴(kuò)張血管，降低心臟前、后負(fù)荷，減少心肌耗氧量，逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)。二、β-受體阻斷藥治療學(xué)概念的一大創(chuàng)新性轉(zhuǎn)變。23

[臨床應(yīng)用]【注意事項(xiàng)】觀察的時(shí)間應(yīng)比較長(zhǎng)：3個(gè)月改善心功能；治療應(yīng)從小劑量開(kāi)始應(yīng)合并應(yīng)用其他抗CHF藥，如利尿藥、地高辛等嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩、傳導(dǎo)阻滯、低血壓、哮喘者慎用或禁用，急性心衰患者禁用長(zhǎng)期用藥后突然停藥，可出現(xiàn)停藥反應(yīng)。[臨床應(yīng)用]長(zhǎng)期用藥后突然停藥，可出現(xiàn)停藥反應(yīng)。24

三、利尿藥【作用】

利尿早期通過(guò)排鈉利尿，減少血容量和回心血量減輕心臟的前負(fù)荷；久用通過(guò)血管壁中鈉減少，進(jìn)而使細(xì)胞內(nèi)鈣減少，血管平滑肌松弛，外周阻力降低，心臟后負(fù)荷降低，從而減輕心功能不全癥狀?！緫?yīng)用】CHF

輕度：氫氯噻嗪中度：呋塞米（PO）或氫氯噻嗪和留鉀利尿藥合用重度：呋塞米（iv）推薦：小劑量，合用地高辛、ACEI、β受體阻斷藥

【注意事項(xiàng)】1.劑量不宜過(guò)大；2.補(bǔ)鉀或合用留鉀利尿藥三、利尿藥【作用】利尿早期通過(guò)排鈉利尿，減少血25四、血管擴(kuò)張藥【機(jī)制】擴(kuò)V-↓前負(fù)荷→→↓肺淤血擴(kuò)A-↓后負(fù)荷→↑心排出量→↓組織缺血等。改善心衰癥狀、↓病死率、↑生命質(zhì)量。【藥物】硝酸酯類：擴(kuò)張靜脈及冠脈，易產(chǎn)生耐受性肼屈嗪：擴(kuò)張小動(dòng)脈，降低后負(fù)荷，增加心輸出量，久用可激活RAAS硝普鈉、哌唑嗪（久用效果差）：擴(kuò)張小靜脈和小動(dòng)脈四、血管擴(kuò)張藥【機(jī)制】26鈣通道阻滯藥短效鈣拮抗藥如硝苯地平等可使CHF惡化，增加CHF者的病死率，不適于CHF的治療最佳適應(yīng)癥是繼發(fā)于冠心病、高血壓病以及舒張功能障礙的心衰，尤其是其他藥物無(wú)效的病例。長(zhǎng)效鈣拮抗藥如氨氯地平等作用出現(xiàn)緩慢而持久，在治療CHF時(shí)不伴有不利的神經(jīng)激素方面的作用，且可逆轉(zhuǎn)心肌肥厚。鈣通道阻滯藥短效鈣拮抗藥如硝苯地平等可使CHF惡化，增加C27五、強(qiáng)心苷類

cardiacglycosides定義：是一類由苷元和糖結(jié)合而成的苷類化合物，能選擇性的作用于心臟，加強(qiáng)心肌收縮力，影響心肌的電生理特性，臨床用于治療心力衰竭及某些心律失常。代表藥物有洋地黃毒苷（digitoxin）地高辛（digoxin）毛花苷丙（lanatoside）和毒毛花苷K（strophantinK）。主要來(lái)源于植物紫花洋地黃和毛花洋地黃。五、強(qiáng)心苷類

cardiacglycosides定義28瓣膜病，風(fēng)心病，高血壓，冠脈硬化，先天性心臟病引起的低排血量心衰效果較好用于原發(fā)性擴(kuò)張型心肌病、缺血性心肌病所致CHF.五、強(qiáng)心苷類

cardiacglycosides長(zhǎng)期用藥后突然停藥，可出現(xiàn)停藥反應(yīng)。強(qiáng)心苷對(duì)心肌電生理的影響-心肌β1受體下調(diào)：(70-80%--50%)強(qiáng)心苷對(duì)心肌電生理特性的影響（3）醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯出現(xiàn)最早發(fā)生率最高的是室早，停藥指正之一。劑量高低、不同心臟部位及病變情況而有不同：β1受體被磷酸化后,再與一抑制蛋白(阻礙素)結(jié)合，從而與G蛋白脫偶聯(lián)并減敏尿藥合用該類藥物可擴(kuò)張容量血管和外周阻力血管，減輕心臟前、后負(fù)荷，降低左室充盈壓、舒張末壓、容積及室壁張力，改善心舒張功能，提高射血分?jǐn)?shù)，增加心輸出量。K+可與強(qiáng)心苷競(jìng)爭(zhēng)心肌細(xì)胞膜上受體,Mg2+是Na+-K+-ATP酶的輔基。地高辛：結(jié)構(gòu)中有2個(gè)-OH,居中。④能降低患者再住院率和病死率。（2）減少緩激肽的降解，提高血中緩激肽含量，促進(jìn)NO、血管內(nèi)皮超級(jí)化因子和PGI2的生成。（1）降低竇房結(jié)自律性：迷走N活性↑→K+外流↑→最大舒張電位負(fù)值增加→自律性↓2、Ca+內(nèi)流增加，Na+外流增加。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活（3）陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速迷走N功能↑，降低心房的興奮性。該類藥物可擴(kuò)張容量血管和外周阻力血管，減輕心臟前、后負(fù)荷，降低左室充盈壓、舒張末壓、容積及室壁張力，改善心舒張功能，提高射血分?jǐn)?shù)，增加心輸出量。嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩、傳導(dǎo)阻滯、低血壓、哮喘者慎用或禁用，急性心衰患者禁用-G蛋白偶聯(lián)受體激酶(GRKs)活性增加:AngⅡ作用于AT1受體后，刺激心肌導(dǎo)致心肌肥大、心肌及血管膠原含量增加，心肌間質(zhì)成纖維細(xì)胞和血管壁細(xì)胞增生，發(fā)生心肌及血管的重構(gòu)。心率加快---耗氧量增加，加重病情；2、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活：心輸出量減少--腎血流量減少--激活RAAS-血管收縮—射血阻力增加—心肌缺血缺氧—誘發(fā)心律失常，并促進(jìn)心肌血管平滑肌增生。心衰時(shí)：心肌收縮力↓→心室容積擴(kuò)大ACEI減少AngⅡ的產(chǎn)生，阻止AngⅡ、NA和醛固酮的促生長(zhǎng)作用，并增強(qiáng)緩激肽抑制心臟重構(gòu)的作用，改善心功能。體循環(huán)淤血（右心功能不全）地高辛吸收比例波動(dòng)大，可變動(dòng)在20-80%，生物利用度為60-80%,肝腸循環(huán)7%，個(gè)體差異大,故用藥時(shí)應(yīng)注意。（1）阻斷心臟的1受體，抑制兒茶酚胺、AngⅡ?qū)π呐K的毒性作用心率↓，耗氧量↓減少心律失常的發(fā)生。決定心肌耗氧的主要因素：心肌的基本代謝，心室壁肌張力，射血時(shí)間，心率和收縮力。及時(shí)停用強(qiáng)心苷，可按三方面選藥：第二節(jié)抗心衰藥物的分類強(qiáng)心苷對(duì)心肌電生理特性的影響4、β受體阻斷藥美托洛爾、卡維地洛等洋地黃毒苷digitoxin五、強(qiáng)心苷類

cardiacglycosides是降低病死率的重要原因培哚普利(peridopril)苷元甾核內(nèi)酯環(huán)糖瓣膜病，風(fēng)心病，高血壓，冠脈硬化，先天性心臟病引起的低排血量29[藥理作用]一、對(duì)心臟的作用1.正性肌力作用positiveinotropicaction直接的選擇性地加強(qiáng)心肌收縮性（1）

增強(qiáng)心肌收縮效能：提高心肌收縮張力，加快心肌收縮速度，使心肌收縮敏捷而有力，導(dǎo)致收縮期縮短，舒張期延長(zhǎng)，有利于衰竭心臟充分休息，增加靜脈回流及冠狀動(dòng)脈供血，心搏出量增加。[藥理作用]30圖26-3離體心肌負(fù)荷與縮短速率的關(guān)系縮短速率負(fù)荷abca足量哇巴因b半足量哇巴因c對(duì)照?qǐng)D26-3離體心肌負(fù)荷與縮短速率的關(guān)系縮短速率負(fù)荷abca31（2）增加衰竭心臟排出量1、CHF→心收縮力↓心輸出量↓→交感神經(jīng)張力增加→外周阻力增高--2、應(yīng)用強(qiáng)心苷后→心肌收縮力↑輸出量↑→降低交感神經(jīng)張力→外周阻力↓→心輸出量↑3、對(duì)于正常人：強(qiáng)心苷可收縮血管，不增加心輸出量。（2）增加衰竭心臟排出量32（3）降低衰竭心臟的耗氧量；決定心肌耗氧的主要因素：心肌的基本代謝，心室壁肌張力，射血時(shí)間，心率和收縮力。心衰時(shí)：心肌收縮力↓→心室容積擴(kuò)大張力↑心率↑心臟前、后負(fù)荷↑耗氧量↑用強(qiáng)心苷后：收縮力↑→提高心臟作，耗氧量↑心腔內(nèi)殘余血量↓→心室容積↓→室壁張力↓→耗氧量↓心率↓→耗氧量↓心臟前、后負(fù)荷↓

→耗氧量↓（3）降低衰竭心臟的耗氧量；決定心肌耗氧的主要因素：心肌的基33細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)Na-K-ATPase-K+Na+Ca+Na+Na+↑↑強(qiáng)心苷正性肌力作用機(jī)制

Ca+↑↑[正性肌力機(jī)制]

Mechanismofaction

與心肌細(xì)胞膜上的Na+、K+-ATP酶結(jié)合并抑制其活性強(qiáng)心苷

K+1、Na+內(nèi)流減少，Ca+外流減少；2、Ca+內(nèi)流增加，Na+外流增加。3、Ca+促Ca+細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)Na-K-ATPase-K+Na+Na+Na+34治療量強(qiáng)心苷適度抑制心肌細(xì)胞Na+、K+-ATP酶（強(qiáng)心苷受體）Na+-K+主動(dòng)交換胞內(nèi)Na+、K+Na+-Ca2+雙向交換Na+外流、Ca2+內(nèi)流胞內(nèi)Ca2+心肌收縮力（Na+內(nèi)流，Ca2+外流

）中毒量強(qiáng)心苷強(qiáng)烈抑制Na+、K+-ATP酶胞內(nèi)Na+、Ca2+K+心肌細(xì)胞自律性、傳導(dǎo)性心律失常治療量強(qiáng)心苷適度抑制心肌細(xì)胞Na+、K+-ATP酶（強(qiáng)心苷352、負(fù)性頻率作用negativechronotropicaction心衰：心收縮力↓→心搏量↓→交感N興奮↑，迷走N興奮↓→心率↑強(qiáng)心苷：1.心收縮力↑→心輸出量↑→迷走N興奮↑→心率↓

2.增加心肌對(duì)迷走N的敏感性--心率↓

。2、負(fù)性頻率作用negativechronotropic36

心率↓心臟作功↓，耗O2↓舒張期延長(zhǎng)，心臟休息充分↑回心血量↑→心搏量↑冠A血液灌注時(shí)間↑，心肌自身供血↑利于心功能恢復(fù)心率↓利于心功能恢復(fù)373.對(duì)傳導(dǎo)組織和心肌電生理特性的影響強(qiáng)心苷對(duì)心肌電生理特性的影響直接作用和間接通過(guò)迷走神經(jīng)作用,劑量高低、不同心臟部位及病變情況而有不同：3.對(duì)傳導(dǎo)組織和心肌電生理特性的影響強(qiáng)心苷對(duì)心肌電生理特性的38

自律性（1）降低竇房結(jié)自律性：迷走N活性↑→K+外流↑→最大舒張電位負(fù)值增加→自律性↓（2）提高浦氏纖維自律性：直接抑制心肌細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶→胞內(nèi)K+↓→最大舒張電位減小→自律性↑自律性（1）降低竇房結(jié)自律性：39傳導(dǎo)性抑制房室結(jié)傳導(dǎo)：迷走N活性↑，抑制Ca2+內(nèi)流→0相上升最大速率與幅度↓→傳導(dǎo)減慢加快心房傳導(dǎo)：興奮迷走N,K+外流↑，最大舒張電位↑

→

0相上升最大速率與幅度↑→傳導(dǎo)加快抑制蒲氏纖維傳導(dǎo)：抑制Na+-K+-ATP酶→胞內(nèi)K+↓→最大舒張電位減小→0相上升最大速率與幅度↓→傳導(dǎo)減慢傳導(dǎo)性抑制房室結(jié)傳導(dǎo)：迷走N活性↑，抑制Ca2+內(nèi)流→040ERP縮短心房不應(yīng)期：迷走N活性↑→K外流↑縮短浦氏纖維不應(yīng)期：抑Na+-K+-ATP酶→胞內(nèi)K+↓→最大舒張電位減小→除極發(fā)生在較小膜電位，APD及ERP均縮短，。

4、對(duì)心電圖的影響：治療量強(qiáng)心苷最早引起T波變小或倒置，S—T段呈魚(yú)鉤狀（與ADP2相縮短有關(guān)，是臨床判斷是否應(yīng)用強(qiáng)心苷的依據(jù)），P—R延長(zhǎng)（反映傳導(dǎo)速度減慢）、P—P延長(zhǎng)（反映自律性降低）、Q—T間期縮短(浦氏纖維和心室肌動(dòng)作電時(shí)程縮短）等。中毒量時(shí)可引起各種心律失常。ERP縮短心房不應(yīng)期：迷走N活性↑→K外流↑4、對(duì)心電41強(qiáng)心苷對(duì)心肌電生理的影響電生理特性竇房結(jié)心房房室結(jié)浦肯耶纖維自律性傳導(dǎo)性有效不應(yīng)期強(qiáng)心苷對(duì)心肌電生理的影響電生理特性竇房結(jié)心房房室結(jié)浦肯42二、對(duì)神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)作用1、對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用：抑制交感神經(jīng)作用—間接和直接作用，中毒量通過(guò)中樞和外周作用興奮交感神經(jīng)，引起快速型心律失常。增強(qiáng)迷走神經(jīng)作用(興奮腦干副交感神經(jīng)中樞)--心率↓、↓房室傳導(dǎo)興奮CTZ→嘔吐—

中毒量2、對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌的影響抑制腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)降低血漿腎素活性，減少血管緊張素Ⅱ及醛固酮含量,保護(hù)心臟.減少去甲腎上腺素分泌增強(qiáng)心鈉素和內(nèi)皮松弛因子的分泌二、對(duì)神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)作用1、對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用：43還能直接或間接降低血中兒茶酚胺、加壓素、內(nèi)皮素的含量；貝那普利(benazapril)6、心房利鈉肽（ANP）腦利鈉肽（BNP）：舒張血管，減少水鈉潴留，改善心衰的病理變化。（2）減少緩激肽的降解，提高血中緩激肽含量，促進(jìn)NO、血管內(nèi)皮超級(jí)化因子和PGI2的生成。冠A血液灌注時(shí)間↑，心肌自身供血↑心收縮力↓→心搏量↓→交感N興奮↑，迷走N興奮↓→心率↑停藥后縮短不應(yīng)期的作用消除，相對(duì)延長(zhǎng)了有效不應(yīng)期而停止折返，有可能恢復(fù)竇性節(jié)律。（1）降低竇房結(jié)自律性：-G蛋白偶聯(lián)受體激酶(GRKs)活性增加:三、心肌腎上腺素β受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化AngⅡ作用于AT1受體后，刺激心肌導(dǎo)致心肌肥大、心肌及血管膠原含量增加，心肌間質(zhì)成纖維細(xì)胞和血管壁細(xì)胞增生，發(fā)生心肌及血管的重構(gòu)。（1）可抑制循環(huán)及局部組織中的AngⅠ向AngⅡ的轉(zhuǎn)化，使血及組織中的AngⅡ量降低。久用通過(guò)血管壁中鈉減少，進(jìn)而使細(xì)胞內(nèi)鈣減少，血管平滑肌松弛，外周阻力降低，心臟后負(fù)荷降低，從而減輕心功能不全癥狀。久用通過(guò)血管壁中鈉減少，進(jìn)而使細(xì)胞內(nèi)鈣減少，血管平滑肌松弛，外周阻力降低，心臟后負(fù)荷降低，從而減輕心功能不全癥狀。長(zhǎng)期用藥后突然停藥，可出現(xiàn)停藥反應(yīng)。④能降低患者再住院率和病死率。五、強(qiáng)心苷類

cardiacglycosides抑制蒲氏纖維傳導(dǎo)：抑制Na+-K+-ATP酶→胞內(nèi)K+↓→最大舒張電位減小→0相上升最大速率與幅度↓→傳導(dǎo)減慢該類藥物可擴(kuò)張容量血管和外周阻力血管，減輕心臟前、后負(fù)荷，降低左室充盈壓、舒張末壓、容積及室壁張力，改善心舒張功能，提高射血分?jǐn)?shù)，增加心輸出量。是降低病死率的重要原因1、交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活：心收縮力增強(qiáng)、血管收縮等---長(zhǎng)期作用心肌后負(fù)荷及耗氧量增加—引起心肌肥厚、心律失常及猝死,并導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死，---病情進(jìn)一步惡化。【作用】利尿早期通過(guò)排鈉利尿，減少血容量和回心血量減輕心臟的前負(fù)荷；

三、利尿作用強(qiáng)心苷對(duì)心功能不全患者有明顯的利尿作用，其機(jī)制是：（1）心功能改善后，增加了腎血流量和腎小球的濾過(guò)率。（2）強(qiáng)心苷可直接抑制腎小管Na+-k+-ATP酶，減少腎小管對(duì)Na+的重吸收，促進(jìn)鈉和水的排出，發(fā)揮利尿作用。四、對(duì)血管的作用直接收縮血管平滑肌，使外周阻力上升。心衰患者用藥后，因降低交感神經(jīng)活性的作用超過(guò)直接收縮血管的效應(yīng)，因此，血管阻力下降、心排除量及組織灌流增加，動(dòng)脈壓不變或略升。還能直接或間接降低血中兒茶酚胺、加壓素、內(nèi)皮素的含量；44[體內(nèi)過(guò)程]本類常用藥有地高辛、洋地黃毒苷、毛花苷丙和毒毛花苷K等,

它們的作用基本相似,但作用出現(xiàn)的快慢、長(zhǎng)短并不相同。與化學(xué)結(jié)構(gòu)中-OH基數(shù)目的多少有關(guān),如：洋地黃毒苷：化構(gòu)中僅有一個(gè)-OH,其極性低而脂溶性高,易吸收。毒毛花苷K：化構(gòu)中有3個(gè)-OH,極性高而脂溶性低,難吸收，故僅供靜注給藥。地高辛：結(jié)構(gòu)中有2個(gè)-OH,居中。[體內(nèi)過(guò)程]45［體內(nèi)過(guò)程］藥物起效時(shí)間給藥途徑t1/2洋地黃毒苷digitoxin慢PO7d地高辛digoxin中PO36h毒毛花苷KstrophanthinK快iv11h［體內(nèi)過(guò)程］藥物起效時(shí)間給藥途徑t1/2洋地黃毒苷digi461、吸收:

洋地黃毒苷易吸收可口服，肝腸循環(huán)量高達(dá)26%,故生物利用高(100%),作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng);地高辛吸收比例波動(dòng)大，可變動(dòng)在20-80%，生物利用度為60-80%,肝腸循環(huán)7%，個(gè)體差異大,故用藥時(shí)應(yīng)注意。2、分布:洋地黃毒苷吸收后與血漿蛋白結(jié)合量較多。地高辛結(jié)合量較少,可分布于各組織，以心、腎、骨骼肌中濃度較高。

毒毛花苷K分布與心、腎、肝組織中。

各藥均可分布于乳汁中。1、吸收:473、代謝與排泄：洋地黃毒苷主要經(jīng)肝代謝；脂溶性極低，極性高的毒毛花苷K，主要經(jīng)腎排泄。地高辛主要經(jīng)腎排泄，少部分經(jīng)肝代謝。3、代謝與排泄：洋地黃毒苷主要經(jīng)肝代謝；脂溶性極低，極性高的481、慢性心功能不全：各種原因所致CHF都可用，但療效有很大差別.

伴有房顫和心率加快的CHF效果最好

瓣膜病，風(fēng)心病，高血壓，冠脈硬化，先天性心臟病引起的低排血量心衰效果較好對(duì)心肌外機(jī)械性因素（縮窄性心包炎及嚴(yán)重的二尖瓣狹窄）和有能量代謝障礙（貧血、甲亢及維生素B1缺乏）的CHF療效較差。對(duì)肺源性心臟病、嚴(yán)重心肌損傷、活動(dòng)性心肌炎等引起的CHF療效差，且易發(fā)生中毒。[臨床應(yīng)用]1、慢性心功能不全：各種原因所致CHF都可用，但療效有很大49（1）房顫(400～600次/min)atrialfibrillation

通過(guò)興奮迷走神經(jīng)或直接作用于房室結(jié)抑制房室傳導(dǎo)，使較多沖動(dòng)不能穿透房室結(jié)到達(dá)心室，而隱匿在房室結(jié)中，減慢心室頻率。是降低房顫心室率的首選藥物，但不能終止房顫發(fā)作（2）房撲(250~350次/min)atrialflutter心房的異位節(jié)律相對(duì)較規(guī)則，但沖動(dòng)穿透力強(qiáng)，容易傳達(dá)到心室，使心室率快，難以控制。強(qiáng)心苷通過(guò)縮短心房的有效不應(yīng)期，使房撲轉(zhuǎn)為房顫，減慢心室率。停藥后縮短不應(yīng)期的作用消除，相對(duì)延長(zhǎng)了有效不應(yīng)期而停止折返，有可能恢復(fù)竇性節(jié)律。

（3）陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速

迷走N功能↑，降低心房的興奮性。2

治療某些心律失常（1）房顫(400～600次/min)atrialfib50[不良反應(yīng)]

1、消化道反應(yīng):較為常見(jiàn)，為早發(fā)癥狀。注意鑒別！！2、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：一般神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。還出現(xiàn)視覺(jué)模糊和色視障礙（黃視或綠視）

停藥指征：

a視覺(jué)障礙：視力模糊，復(fù)視

b色覺(jué)障礙：黃視，綠視癥安全范圍?。恢委熈颗c中毒量非常接近,傳統(tǒng)的治療量已接近中毒量的60%，約有20%的用藥患者，可發(fā)生程度不同的毒性反應(yīng)。個(gè)體差異大；誘發(fā)因素多[不良反應(yīng)]

1、消化道反應(yīng):較為常見(jiàn)，為早發(fā)癥狀。注513心臟毒性：最嚴(yán)重、最危險(xiǎn)的不良反應(yīng)，50%（1）快速型心律失常：室早，二、三聯(lián)律及室速，室顫。原因是藥物抑制Na+-K+-ATP酶引起異位起搏點(diǎn)的自律性提高有關(guān)。出現(xiàn)最早發(fā)生率最高的是室早，停藥指正之一。（2）緩慢型心律失常：房室傳導(dǎo)阻滯與提高迷走神經(jīng)興奮性、高度抑制Na+-K+-ATP酶有關(guān)。竇性心動(dòng)過(guò)緩(<60次/min)因藥物抑制竇房結(jié)降低其自律性。是停藥指正之一。3心臟毒性：最嚴(yán)重、最危險(xiǎn)的不良反應(yīng)，50%52[中毒的防治]（1）預(yù)防：早期診斷，及時(shí)預(yù)防。認(rèn)真觀察臨床癥狀和慎重采用小劑量給藥，可以有效防止或減少毒性反應(yīng)。注意避免誘發(fā)因素電解質(zhì)紊亂：低K+、低Mg2+、高Ca2+等。K+可與強(qiáng)心苷競(jìng)爭(zhēng)心肌細(xì)胞膜上受體,Mg2+是Na+-K+-ATP酶的輔基。疾病因素：甲低、嚴(yán)重心衰、嚴(yán)重心肌損害等易引起中毒。肝、腎功能不全、老年人等也易中毒。

識(shí)別中毒先兆，了解停藥指征如一定次數(shù)的室性早搏、竇性心動(dòng)過(guò)緩(<60次/min)、色視障礙等。[中毒的防治]（1）預(yù)防：早期診斷，及時(shí)預(yù)防。認(rèn)真觀察臨床53[中毒的防治]（2）治療：及時(shí)停用強(qiáng)心苷，可按三方面選藥：A：補(bǔ)K+：輕者可口服10%氯化鉀,重者靜滴，因鉀可阻止強(qiáng)心甙與Na+—K+—ATP酶結(jié)合,可緩解中毒癥狀。但應(yīng)警惕K+過(guò)量,出現(xiàn)心臟驟停。腎功能衰竭者禁用。B：使用抗心律失常藥頻發(fā)室早、室速：Phenytoinsodium、Lidocaine竇性心動(dòng)過(guò)緩、房室傳導(dǎo)阻滯：AtropineC：嚴(yán)重危急生命的地高辛中毒：地高辛抗體的Fab片段.與強(qiáng)心苷有強(qiáng)大選擇性結(jié)合力，抗體Fab每80mg能拮抗1mg地高辛，20min起效，80min效應(yīng)達(dá)高峰[中毒的防治]（2）治療：54中毒量強(qiáng)心苷強(qiáng)烈抑制Na+、K+-ATP酶胞內(nèi)Na+、Ca2+K+心肌細(xì)胞自律性、傳導(dǎo)性心律失常降低血漿腎素活性，減少血管緊張素Ⅱ及醛固酮含量,保護(hù)心臟.疾病因素：甲低、嚴(yán)重心衰、嚴(yán)重心肌損害等易引起中毒。推薦使用卡維地洛(ca)拉貝洛爾\比索洛爾(bisoprolol)（三）、抗醛固酮藥－螺內(nèi)酯長(zhǎng)期用藥后突然停藥，可出現(xiàn)停藥反應(yīng)。及時(shí)停用強(qiáng)心苷，可按三方面選藥：（2）減少緩激肽的降解，提高血中緩激肽含量，促進(jìn)NO、血管內(nèi)皮超級(jí)化因子和PGI2的生成。（3）陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速迷走N功能↑，降低心房的興奮性。尿藥合用心衰患者用藥后，因降低交感神經(jīng)活性的作用超過(guò)直接收縮血管的效應(yīng)，因此，血管阻力下降、心排除量及組織灌流增加，動(dòng)脈壓不變或略升。肼屈嗪：擴(kuò)張小動(dòng)脈，降低后負(fù)荷，增加心輸出量，久用可激活RAAS久用通過(guò)血管壁中鈉減少，進(jìn)而使細(xì)胞內(nèi)鈣減少，血管平滑肌松弛，外周阻力降低，心臟后負(fù)荷降低，從而減輕心功能不全癥狀。該類藥物可擴(kuò)張容量血管和外周阻力血管，減輕心臟前、后負(fù)荷，降低左室充盈壓、舒張末壓、容積及室壁張力，改善心舒張功能，提高射血分?jǐn)?shù)，增加心輸出量。收縮力減弱---心輸出量減少—組織器官的灌注不足。保護(hù)心臟免受過(guò)多的去甲腎上腺素之害地高辛：結(jié)構(gòu)中有2個(gè)-OH,居中。抑制交感神經(jīng)作用—間接和直接作用，中毒量通過(guò)中樞和外周作用興奮交感神經(jīng)，引起快速型心律失常。本類常用藥有地高辛、洋地黃毒苷、毛花苷丙和毒毛花苷K等,目前認(rèn)為神經(jīng)激素系統(tǒng)的激活是影響慢性心衰預(yù)后的重要因素，其中主要包括交感神經(jīng)及腎素-血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)的激活。還能逆轉(zhuǎn)左室肥厚，防止心室的重構(gòu)。【用法】

[給藥方法]傳統(tǒng)給藥法:分兩步:即先給“洋地黃化量”，即“飽和量”或“負(fù)荷量”,而后給維持量。洋地黃化量視病情急緩又分為“緩給法”和“速給法”,即前者要求在3天內(nèi)達(dá)洋地黃化量,后者要求在24小時(shí)內(nèi)達(dá)洋地黃化量。維持量即補(bǔ)充每天排泄量,以維持血中穩(wěn)定血藥濃度。?現(xiàn)代給藥法:即逐日恒量給藥,經(jīng)5個(gè)半衰期,血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)。但僅適用于慢性病人。中毒量強(qiáng)心苷強(qiáng)烈抑制Na+、K+-ATP酶胞內(nèi)Na+、55抗心衰藥抗心衰藥56優(yōu)選抗心衰藥優(yōu)選抗心衰藥57臨床表現(xiàn)：

呼吸困難,口唇粘膜紫苷,咳血,全身無(wú)力,頸靜脈怒張,肝脾腫大等。臨床表現(xiàn)：呼吸困難,口唇粘膜紫苷,咳血,全身無(wú)力,頸靜脈怒58第一節(jié)心衰的病理生理一、心肌功能和結(jié)構(gòu)變化：功能的變化收縮力減弱---心輸出量減少—組織器官的灌注不足。心率加快---耗氧量增加，加重病情；舒張期縮短，影響冠脈灌流，嚴(yán)重時(shí)心肌缺血和心室舒張末期充盈不足--心輸出量減少前負(fù)荷增加—心室舒張末壓-體循環(huán)及（或）肺循環(huán)淤血)后負(fù)荷增加--心輸出量進(jìn)一步減少,心臟負(fù)擔(dān)加重.心肌耗氧量增加第一節(jié)心衰的病理生理一、心肌功能59結(jié)構(gòu)變化：心肌細(xì)胞凋亡(apoptosis)

（缺血、缺氧、能量生成障礙、過(guò)度牽張、鈣超載）

心肌組織纖維化:

心肌細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)各種成分增多—膠原、纖連蛋白等—心肌組織纖維化—心臟的收縮和舒張功能障礙等。心肌肥厚與重構(gòu)(remodeling)--心肌細(xì)胞肥大、細(xì)胞外基質(zhì)增加、心肌組織纖維化等。結(jié)構(gòu)變化：60二、CHF時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌變化

1、交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活：心收縮力增強(qiáng)、血管收縮等---長(zhǎng)期作用心肌后負(fù)荷及耗氧量增加—引起心肌肥厚、心律失常及猝死,并導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死，---病情進(jìn)一步惡化。

2、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活：心輸出量減少--腎血流量減少--激活RAAS

-血管收縮—射血阻力增加—心肌缺血缺氧—誘發(fā)心律失常，并促進(jìn)心肌血管平滑肌增生。醛固酮增高—水鈉潴留—增加心臟前負(fù)荷—促進(jìn)心肌纖維化。

3、精氨酸加壓素(AVP)↑：血管收縮,增加心臟負(fù)荷.

4、內(nèi)皮素(ET)↑:收縮血管和正性肌力作用,促進(jìn)心室重構(gòu)。二、CHF時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌變化61

5、腫瘤壞死因子(TNF-α)↑：負(fù)性肌力，加重心衰

6、心房利鈉肽（ANP）腦利鈉肽（BNP）：舒張血管，減少水鈉潴留，改善心衰的病理變化。

7、一氧化氮(NO)↓：血管內(nèi)皮舒張因子具有擴(kuò)血管，抗細(xì)胞生長(zhǎng)，逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)和抗平滑肌增生抑制心肌收縮、抗血小板聚集等作用‘

8、腎上腺髓質(zhì)素（AM）：擴(kuò)血管、降壓、抗生長(zhǎng)、抑制平滑肌細(xì)胞增殖、排鈉利尿等作用。還能抑制去甲、醛固酮、血管緊張素Ⅱ、內(nèi)皮素的釋放。5、腫瘤壞死因子(TNF-α)↑：負(fù)性肌力，加重心衰62治療量強(qiáng)心苷適度抑制心肌細(xì)胞Na+、K+-ATP酶（強(qiáng)心苷受體）Na+-K+主動(dòng)交換胞內(nèi)Na+、K+Na+-Ca2+雙向交換Na+外流、Ca2+內(nèi)流胞內(nèi)Ca2+心肌收縮力（Na+內(nèi)流，Ca2+外流）卡托普利（captopril）K+可與強(qiáng)心苷競(jìng)爭(zhēng)心肌細(xì)胞膜上受體,Mg2+是Na+-K+-ATP酶的輔基。ACEI減少AngⅡ的產(chǎn)生，阻止AngⅡ、NA和醛固酮的促生長(zhǎng)作用，并增強(qiáng)緩激肽抑制心臟重構(gòu)的作用，改善心功能。②降低血管張力，擴(kuò)張血管，改善血流動(dòng)力學(xué)。強(qiáng)心苷推薦：小劑量，合用地高辛、ACEI、β受體阻斷藥心收縮力↑→心輸出量↑→迷走N興奮↑→心率↓（三）、抗醛固酮藥－螺內(nèi)酯2、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活：心輸出量減少--腎血流量減少--激活RAAS-血管收縮—射血阻力增加—心肌缺血缺氧—誘發(fā)心律失常，并促進(jìn)心肌血管平滑肌增生。二、β-受體阻斷藥1、交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活：心收縮力增強(qiáng)、血管收縮等---長(zhǎng)期作用心肌后負(fù)荷及耗氧量增加—引起心肌肥厚、心律失常及猝死,并導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死，---病情進(jìn)一步惡化。（1）增強(qiáng)心肌收縮效能：提高心肌收縮張力，加快心肌收縮速度，使心肌收縮敏捷而有力，導(dǎo)致收縮期縮短，舒張期延長(zhǎng)，有利于衰竭心臟充分休息，增加靜脈回流及冠狀動(dòng)脈供血，心搏出量增加。（1）阻斷心臟的1受體，抑制兒茶酚胺、AngⅡ?qū)π呐K的毒性作用心率↓，耗氧量↓減少心律失常的發(fā)生。及時(shí)停用強(qiáng)心苷，可按三方面選藥：地高辛：結(jié)構(gòu)中有2個(gè)-OH,居中。伴有房顫和心率加快的CHF效果最好β1受體被磷酸化后,再與一抑制蛋白(阻礙素)結(jié)合，從而與G蛋白脫偶聯(lián)并減敏地高辛：結(jié)構(gòu)中有2個(gè)-OH,居中。（1）阻斷心臟的1受體，抑制兒茶酚胺、AngⅡ?qū)π呐K的毒性作用心率↓，耗氧量↓減少心律失常的發(fā)生。三、心肌腎上腺素β受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化

-心肌β1受體下調(diào)：(70-80%--50%)

保護(hù)心臟免受過(guò)多的去甲腎上腺素之害

-β1受體與Gs蛋白脫偶聯(lián)或減敏：心衰時(shí)Gs量減少/活性降低，而Gi蛋白數(shù)量增多和活性提高，心臟對(duì)β1受體激動(dòng)藥的反應(yīng)性降低。

-G蛋白偶聯(lián)受體激酶(GRKs)活性增加:

β1受體被磷酸化后,再與一抑制蛋白(阻礙素)結(jié)合，從而與G蛋白脫偶聯(lián)并減敏治療量強(qiáng)心苷適度抑制心肌細(xì)胞Na+、K+-ATP酶（強(qiáng)心苷63心功能障礙心輸出量↓神經(jīng)激素↑（RAAS、CA）血管收縮心肌β1受體↓后負(fù)荷↑水鈉潴留血容量↑靜脈淤血血管肥厚、變型心肌收縮力↓心肌肥大、變型前負(fù)荷↑強(qiáng)心甙擴(kuò)血管藥利尿藥心功能障礙心輸出量↓神經(jīng)激素↑血管收縮心肌β1受體↓后負(fù)64心肌病變心臟前、后負(fù)荷↑交感神經(jīng)系統(tǒng)激活心肌收縮力↓心排血量↓血管收縮后負(fù)荷↑腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活水鈉潴留、血容量↑前負(fù)荷↑心肌1-受體下調(diào)心肌收縮力↓順應(yīng)性↓心臟肥大、變形心室重構(gòu)

靜脈淤血肺循環(huán)淤血（左心功能不全）體循環(huán)淤血（右心功能不全）擴(kuò)血管藥鈣拮抗藥利尿藥、醛固酮受體拮抗藥ACEI，AT1拮抗藥

β受體阻斷藥ACEI，AT1拮抗藥強(qiáng)心苷類一、CHF的病理生理機(jī)制及藥物作用環(huán)節(jié)心肌病變心臟前、后負(fù)荷↑交感神經(jīng)系統(tǒng)激活心肌收縮力↓心65第二節(jié)抗心衰藥物的分類1、強(qiáng)心苷類地高辛2、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥（1）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥：如卡托普利，依那普利等（2）血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥：如氯沙坦等。（3）醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯3、利尿藥氫氯噻嗪、呋噻米等4、β受體阻斷藥美托洛爾、卡維地洛等

5、擴(kuò)血管藥硝普鈉、硝酸異山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪6、鈣通道阻滯藥氨氯地平等7、非苷類正性肌力藥兒茶酚胺類；磷酸二酯酶抑制藥

米力農(nóng)、維司力農(nóng)等第二節(jié)抗心衰藥物的分類1、強(qiáng)心苷類地高辛66

CHF治療的演變

20世紀(jì)20年代:增強(qiáng)心肌收縮力強(qiáng)心苷

20世紀(jì)50～80年代:

強(qiáng)心、利尿、糾正血流動(dòng)力學(xué)異常

1948～1968強(qiáng)心苷、利尿藥

1969～1978血管擴(kuò)張藥

1978～1988新型正性肌力藥

CHF治療的演變20世紀(jì)20年代:增強(qiáng)67

20世紀(jì)80年代起：修復(fù)衰竭心肌的生物學(xué)性質(zhì)

ACEI、β受體阻斷藥

今后：逆轉(zhuǎn)心肌異常

1.擴(kuò)大、強(qiáng)化對(duì)心衰時(shí)激活的神經(jīng)

激素-細(xì)胞因子的抑制:

↓

ET、AVP、TNFα

2．基因治療

20世紀(jì)80年代起：68第三節(jié)

常用抗心力衰竭藥第三節(jié)69

一、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥

（一）ACEI

Angiotensin-converting-enzymeinhibitors

卡托普利（captopril）依那普利(enalapril)

西拉普利(cilazapril)

貝那普利(benazapril)

培哚普利(peridopril)

雷米普利(ramipril)

福辛普利(fosinopril)它們不僅能緩解心衰的癥狀，且能降低心衰的病死率和改善預(yù)后。還能逆轉(zhuǎn)左室肥厚，防止心室的重構(gòu)。一、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥（一）ACEI70治療CHF的作用機(jī)制1.抑制ACE的活性，降低血管阻力和心臟負(fù)荷：（1）可抑制循環(huán)及局部組織中的AngⅠ向AngⅡ的轉(zhuǎn)化，使血及組織中的AngⅡ量降低。減弱了AngⅡ的收縮血管、促進(jìn)醛固酮釋放而引起水鈉潴留的不利作用；

（2）減少緩激肽的降解，提高血中緩激肽含量，促進(jìn)NO、血管內(nèi)皮超級(jí)化因子和PGI2的生成。治療CHF的作用機(jī)制1.抑制ACE的活性，降低血管阻力和心712.抑制心肌及血管重構(gòu)

是降低病死率的重要原因AngⅡ作用于AT1受體后，刺激心肌導(dǎo)致心肌肥大、心肌及血管膠原含量增加，心肌間質(zhì)成纖維細(xì)胞和血管壁細(xì)胞增生，發(fā)生心肌及血管的重構(gòu)。醛固酮亦有促進(jìn)心肌纖維化作用。ACEI減少AngⅡ的產(chǎn)生，阻止AngⅡ、NA和醛固酮的促生長(zhǎng)作用，并增強(qiáng)緩激肽抑制心臟重構(gòu)的作用，改善心功能。2.抑制心肌及血管重構(gòu)是降低病死率的重要原因723.改善血流動(dòng)力學(xué)：該類藥物可擴(kuò)張容量血管和外周阻力血管，減輕心臟前、后負(fù)荷，降低左室充盈壓、舒張末壓、容積及室壁張力，改善心舒張功能，提高射血分?jǐn)?shù)，增加心輸出量。還可降低腎血管阻力增加腎血流量。4.抑制交感神經(jīng)活性

AngII作用于交感神經(jīng)突觸前膜的（AT1）受體促進(jìn)去甲釋放，作用于中樞（AT1）受體促進(jìn)中樞交感神經(jīng)的沖動(dòng)傳遞，進(jìn)一步加重心肌負(fù)荷和損傷。

ACE抑制藥減少AngII，發(fā)揮抗交感作用，可改善心功能。還能直接或間接降低血中兒茶酚胺、加壓素、內(nèi)皮素的含量；恢復(fù)下調(diào)的β1受體，增加GS蛋白量而增加腺苷酸環(huán)化酶活性及細(xì)胞內(nèi)cAMP量。3.改善血流動(dòng)力學(xué)：73擴(kuò)V-↓前負(fù)荷→→↓肺淤血治療量強(qiáng)心苷適度抑制心肌細(xì)胞Na+、K+-ATP酶（強(qiáng)心苷受體）Na+-K+主動(dòng)交換胞內(nèi)Na+、K+Na+-Ca2+雙向交換Na+外流、Ca2+內(nèi)流胞內(nèi)Ca2+心肌收縮力（Na+內(nèi)流，Ca2+外流）主要來(lái)源于植物紫花洋地黃和毛花洋地黃。舒張期延長(zhǎng)，心臟休息充分↑是降低病死率的重要原因心腔內(nèi)殘余血量↓→心室容積↓→室壁張力↓→耗氧量↓腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活6、心房利鈉肽（ANP）腦利鈉肽（BNP）：舒張血管，減少水鈉潴留，改善心衰的病理變化。（3）陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速迷走N功能↑，降低心房的興奮性。中毒量強(qiáng)心苷強(qiáng)烈抑制Na+、K+-ATP酶胞內(nèi)Na+、Ca2+K+心肌細(xì)胞自律性、傳導(dǎo)性心律失常K+可與強(qiáng)心苷競(jìng)爭(zhēng)心肌細(xì)胞膜上受體,Mg2+是Na+-K+-ATP酶的輔基。久用通過(guò)血管壁中鈉減少，進(jìn)而使細(xì)胞內(nèi)鈣減少，血管平滑肌松弛，外周阻力降低，心臟后負(fù)荷降低，從而減輕心功能不全癥狀。它們的作用基本相似,但作用出現(xiàn)的快慢、長(zhǎng)短并不相同。-G蛋白偶聯(lián)受體激酶(GRKs)活性增加:本類常用藥有地高辛、洋地黃毒苷、毛花苷丙和毒毛花苷K等,舒張期延長(zhǎng)，心臟休息充分↑增加心肌對(duì)迷走N的敏感性--心率↓。瓣膜病，風(fēng)心病，高血壓，冠脈硬化，先天性心臟病引起的低排血量心衰效果較好心肌細(xì)胞凋亡(apoptosis)（缺血、缺氧、能量生成障礙、過(guò)度牽張、鈣超載）強(qiáng)心、利尿、糾正血流動(dòng)力學(xué)異常肺循環(huán)淤血（左心功能不全）[臨床應(yīng)用]90年代后的幾個(gè)大規(guī)模臨床研究表明，ACEI可消除或緩解CHF患者癥狀，提高運(yùn)動(dòng)耐力，改善生活質(zhì)量，防止和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，降低病死率.廣泛用于CHF的治療，常與利尿藥、地高辛合用，作為CHF的基礎(chǔ)治療藥物之一.高血壓、心肌梗死、糖尿病腎病和其他腎病。擴(kuò)V-↓前負(fù)荷→→↓肺淤血[臨床應(yīng)用]90年代后的幾個(gè)74（二）、AngII受體(AT1)拮抗藥作用機(jī)制是直接阻斷血管緊張素II與其受體的結(jié)合。不僅拮抗ACE途徑產(chǎn)生的AngII，同樣拮抗非ACE途徑(糜酶旁路)產(chǎn)生的AngII抗CHF的作用與ACE抑制藥相似。①逆轉(zhuǎn)心肌肥厚、心室重構(gòu)及心肌纖維化。②降低血管張力，擴(kuò)張血管，改善血流動(dòng)力學(xué)。③減少醛固酮分泌。④能降低患者再住院率和病死率。不良反應(yīng)較少，不易引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等。與ACEI合用可增強(qiáng)療效。特點(diǎn)（二）、AngII受體(AT1)拮抗藥作用機(jī)制是直接阻斷血管75（三）、抗醛固酮藥－螺內(nèi)酯醛固酮：

保鈉排鉀↑

成纖維細(xì)胞增殖→心房、心室、大血管重構(gòu)；阻止心肌攝取NE→使游離NE濃度增加，而誘發(fā)冠脈痙攣和心律失常，增加猝死可能性螺內(nèi)酯（spironolacton）與ACEI合用：↓AngⅡ及醛固酮水平→↓病死率、↓室性心律失常治療：CHF（三）、抗醛固酮藥－螺內(nèi)酯醛固酮：762.抗心律失常與抗心肌缺血：改善心衰預(yù)后，↓死亡率[臨床應(yīng)用]用于原發(fā)性擴(kuò)張型心肌病、缺血性心肌病所致CHF.2.抗心律失常與抗心肌缺血：[臨床應(yīng)用]用于原發(fā)性擴(kuò)張型心肌77

二、β-受體阻斷藥治療學(xué)概念的一大創(chuàng)新性轉(zhuǎn)變。推薦使用卡維地洛(ca)拉貝洛爾\比索洛爾(bisoprolol)[治療心衰的作用機(jī)制]1、抗交感神經(jīng)作用

目前認(rèn)為神經(jīng)激素系統(tǒng)的激活是影響慢性心衰預(yù)后的重要因素，其中主要包括交感神經(jīng)及腎素-血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)的激活。（1）阻斷心臟的1受體，抑制兒茶酚胺、AngⅡ?qū)π呐K的毒性作用心率↓，耗氧量↓減少心律失常的發(fā)生。（2)阻斷α1受體，擴(kuò)張血管，抑制心肌重構(gòu)等。（3）阻斷突觸前膜的β2受體，抑制NA的釋放。（4）抑制腎素分泌,血管緊張素Ⅱ，醛固酮生成減少，擴(kuò)張血管，降低心臟前、后負(fù)荷，減少心肌耗氧量，逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)。二、β-受體阻斷藥治療學(xué)概念的一大創(chuàng)新性轉(zhuǎn)變。78

[臨床應(yīng)用]【注意事項(xiàng)】觀察的時(shí)間應(yīng)比較長(zhǎng)：3個(gè)月改善心功能；治療應(yīng)從小劑量開(kāi)始應(yīng)合并應(yīng)用其他抗CHF藥，如利尿藥、地高辛等嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩、傳導(dǎo)阻滯、低血壓、哮喘者慎用或禁用，急性心衰患者禁用長(zhǎng)期用藥后突然停藥，可出現(xiàn)停藥反應(yīng)。[臨床應(yīng)用]長(zhǎng)期用藥后突然停藥，可出現(xiàn)停藥反應(yīng)。79

三、利尿藥【作用】

利尿早期通過(guò)排鈉利尿，減少血容量和回心血量減輕心臟的前負(fù)荷；久用通過(guò)血管壁中鈉減少，進(jìn)而使細(xì)胞內(nèi)鈣減少，血管平滑肌松弛，外周阻力降低，心臟后負(fù)荷降低，從而減輕心功能不全癥狀?！緫?yīng)用】CHF

輕度：氫氯噻嗪中度：呋塞米（PO）或氫氯噻嗪和留鉀利尿藥合用重度：呋塞米（iv）推薦：小劑量，合用地高辛、ACEI、β受體阻斷藥

【注意事項(xiàng)】1.劑量不宜過(guò)大；2.補(bǔ)鉀或合用留鉀利尿藥三、利尿藥【作用】利尿早期通過(guò)排鈉利尿，減少血80四、血管擴(kuò)張藥【機(jī)制】擴(kuò)V-↓前負(fù)荷→→↓肺淤血擴(kuò)A-↓后負(fù)荷→↑心排出量→↓組織缺血等。改善心衰癥狀、↓病死率、↑生命質(zhì)量?！舅幬铩肯跛狨ヮ悾簲U(kuò)張靜脈及冠脈，易產(chǎn)生耐受性肼屈嗪：擴(kuò)張小動(dòng)脈，降低后負(fù)荷，增加心輸出量，久用可激活RAAS硝普鈉、哌唑嗪（久用效果差）：擴(kuò)張小靜脈和小動(dòng)脈四、血管擴(kuò)張藥【機(jī)制】81鈣通道阻滯藥短效鈣拮抗藥如硝苯地平等可使CHF惡化，增加CHF者的病死率，不適于CHF的治療最佳適應(yīng)癥是繼發(fā)于冠心病、高血壓病以及舒張功能障礙的心衰，尤其是其他藥物無(wú)效的病例。長(zhǎng)效鈣拮抗藥如氨氯地平等作用出現(xiàn)緩慢而持久，在治療CHF時(shí)不伴有不利的神經(jīng)激素方面的作用，且可逆轉(zhuǎn)心肌肥厚。鈣通道阻滯藥短效鈣拮抗藥如硝苯地平等可使CHF惡化，增加C82五、強(qiáng)心苷類

cardiacglycosides定義：是一類由苷元和糖結(jié)合而成的苷類化合物，能選擇性的作用于心臟，加強(qiáng)心肌收縮力，影響心肌的電生理特性，臨床用于治療心力衰竭及某些心律失常。代表藥物有洋地黃毒苷（digitoxin）地高辛（digoxin）毛花苷丙（lanatoside）和毒毛花苷K（strophantinK）。主要來(lái)源于植物紫花洋地黃和毛花洋地黃。五、強(qiáng)心苷類

cardiacglycosides定義83瓣膜病，風(fēng)心病，高血壓，冠脈硬化，先天性心臟病引起的低排血量心衰效果較好用于原發(fā)性擴(kuò)張型心肌病、缺血性心肌病所致CHF.五、強(qiáng)心苷類

cardiacglycosides長(zhǎng)期用藥后突然停藥，可出現(xiàn)停藥反應(yīng)。強(qiáng)心苷對(duì)心肌電生理的影響-心肌β1受體下調(diào)：(70-80%--50%)強(qiáng)心苷對(duì)心肌電生理特性的影響（3）醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯出現(xiàn)最早發(fā)生率最高的是室早，停藥指正之一。劑量高低、不同心臟部位及病變情況而有不同：β1受體被磷酸化后,再與一抑制蛋白(阻礙素)結(jié)合，從而與G蛋白脫偶聯(lián)并減敏尿藥合用該類藥物可擴(kuò)張容量血管和外周阻力血管，減輕心臟前、后負(fù)荷，降低左室充盈壓、舒張末壓、容積及室壁張力，改善心舒張功能，提高射血分?jǐn)?shù)，增加心輸出量。K+可與強(qiáng)心苷競(jìng)爭(zhēng)心肌細(xì)胞膜上受體,Mg2+是Na+-K+-ATP酶的輔基。地高辛：結(jié)構(gòu)中有2個(gè)-OH,居中。④能降低患者再住院率和病死率。（2）減少緩激肽的降解，提高血中緩激肽含量，促進(jìn)NO、血管內(nèi)皮超級(jí)化因子和PGI2的生成。（1）降低竇房結(jié)自律性：迷走N活性↑→K+外流↑→最大舒張電位負(fù)值增加→自律性↓2、Ca+內(nèi)流增加，Na+外流增加。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活（3）陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速迷走N功能↑，降低心房的興奮性。該類藥物可擴(kuò)張容量血管和外周阻力血管，減輕心臟前、后負(fù)荷，降低左室充盈壓、舒張末壓、容積及室壁張力，改善心舒張功能，提高射血分?jǐn)?shù)，增加心輸出量。嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩、傳導(dǎo)阻滯、低血壓、哮喘者慎用或禁用，急性心衰患者禁用-G蛋白偶聯(lián)受體激酶(GRKs)活性增加:AngⅡ作用于AT1受體后，刺激心肌導(dǎo)致心肌肥大、心肌及血管膠原含量增加，心肌間質(zhì)成纖維細(xì)胞和血管壁細(xì)胞增生，發(fā)生心肌及血管的重構(gòu)。心率加快---耗氧量增加，加重病情；2、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活：心輸出量減少--腎血流量減少--激活RAAS-血管收縮—射血阻力增加—心肌缺血缺氧—誘發(fā)心律失常，并促進(jìn)心肌血管平滑肌增生。心衰時(shí)：心肌收縮力↓→心室容積擴(kuò)大ACEI減少AngⅡ的產(chǎn)生，阻止AngⅡ、NA和醛固酮的促生長(zhǎng)作用，并增強(qiáng)緩激肽抑制心臟重構(gòu)的作用，改善心功能。體循環(huán)淤血（右心功能不全）地高辛吸收比例波動(dòng)大，可變動(dòng)在20-80%，生物利用度為60-80%,肝腸循環(huán)7%，個(gè)體差異大,故用藥時(shí)應(yīng)注意。（1）阻斷心臟的1受體，抑制兒茶酚胺、AngⅡ?qū)π呐K的毒性作用心率↓，耗氧量↓減少心律失常的發(fā)生。決定心肌耗氧的主要因素：心肌的基本代謝，心室壁肌張力，射血時(shí)間，心率和收縮力。及時(shí)停用強(qiáng)心苷，可按三方面選藥：第二節(jié)抗心衰藥物的分類強(qiáng)心苷對(duì)心肌電生理特性的影響4、β受體阻斷藥美托洛爾、卡維地洛等洋地黃毒苷digitoxin五、強(qiáng)心苷類

cardiacglycosides是降低病死率的重要原因培哚普利(peridopril)苷元甾核內(nèi)酯環(huán)糖瓣膜病，風(fēng)心病，高血壓，冠脈硬化，先天性心臟病引起的低排血量84[藥理作用]一、對(duì)心臟的作用1.正性肌力作用positiveinotropicaction直接的選擇性地加強(qiáng)心肌收縮性（1）

增強(qiáng)心肌收縮效能：提高心肌收縮張力，加快心肌收縮速度，使心肌收縮敏捷而有力，導(dǎo)致收縮期縮短，舒張期延長(zhǎng)，有利于衰竭心臟充分休息，增加靜脈回流及冠狀動(dòng)脈供血，心搏出量增加。[藥理作用]85圖26-3離體心肌負(fù)荷與縮短速率的關(guān)系縮短速率負(fù)荷abca足量哇巴因b半足量哇巴因c對(duì)照?qǐng)D26-3離體心肌負(fù)荷與縮短速率的關(guān)系縮短速率負(fù)荷abca86（2）增加衰竭心臟排出量1、CHF→心收縮力↓心輸出量↓→交感神經(jīng)張力增加→外周阻力增高--2、應(yīng)用強(qiáng)心苷后→心肌收縮力↑輸出量↑→降低交感神經(jīng)張力→外周阻力↓→心輸出量↑3、對(duì)于正常人：強(qiáng)心苷可收縮血管，不增加心輸出量。（2）增加衰竭心臟排出量87（3）降低衰竭心臟的耗氧量；決定心肌耗氧的主要因素：心肌的基本代謝，心室壁肌張力，射血時(shí)間，心率和收縮力。心衰時(shí)：心肌收縮力↓→心室容積擴(kuò)大張力↑心率↑心臟前、后負(fù)荷↑耗氧量↑用強(qiáng)心苷后：收縮力↑→提高心臟作，耗氧量↑心腔內(nèi)殘余血量↓→心室容積↓→室壁張力↓→耗氧量↓心率↓→耗氧量↓心臟前、后負(fù)荷↓

→耗氧量↓（3）降低衰竭心臟的耗氧量；決定心肌耗氧的主要因素：心肌的基88細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)Na-K-ATPase-K+Na+Ca+Na+Na+↑↑強(qiáng)心苷正性肌力作用機(jī)制

Ca+↑↑[正性肌力機(jī)制]

Mechanismofaction

與心肌細(xì)胞膜上的Na+、K+-ATP酶結(jié)合并抑制其活性強(qiáng)心苷

K+1、Na+內(nèi)流減少，Ca+外流減少；2、Ca+內(nèi)流增加，Na+外流增加。3、Ca+促Ca+細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)Na-K-ATPase-K+Na+Na+Na+89治療量強(qiáng)心苷適度抑制心肌細(xì)胞Na+、K+-ATP酶（強(qiáng)心苷受體）Na+-K+主動(dòng)交換胞內(nèi)Na+、K+Na+-Ca2+雙向交換Na+外流、Ca2+內(nèi)流胞內(nèi)Ca2+心肌收縮力（Na+內(nèi)流，Ca2+外流

）中毒量強(qiáng)心苷強(qiáng)烈抑制Na+、K+-ATP酶胞內(nèi)Na+、Ca2+K+心肌細(xì)胞自律性、傳導(dǎo)性心律失常治療量強(qiáng)心苷適度抑制心肌細(xì)胞Na+、K+-ATP酶（強(qiáng)心苷902、負(fù)性頻率作用negativechronotropicaction心衰：心收縮力↓→心搏量↓→交感N興奮↑，迷走N興奮↓→心率↑強(qiáng)心苷：1.心收縮力↑→心輸出量↑→迷走N興奮↑→心率↓

2.增加心肌對(duì)迷走N的敏感性--心率↓

。2、負(fù)性頻率作用negativechronotropic91

心率↓心臟作功↓，耗O2↓舒張期延長(zhǎng)，心臟休息充分↑回心血量↑→心搏量↑冠A血液灌注時(shí)間↑，心肌自身供血↑利于心功能恢復(fù)心率↓利于心功能恢復(fù)923.對(duì)傳導(dǎo)組織和心肌電生理特性的影響強(qiáng)心苷對(duì)心肌電生理特性的影響直接作用和間接通過(guò)迷走神經(jīng)作用,劑量高低、不同心臟部位及病變情況而有不同：3.對(duì)傳導(dǎo)組織和心肌電生理特性的影響強(qiáng)心苷對(duì)心肌電生理特性的93

自律性（1）降低竇房結(jié)自律性：迷走N活性↑→K+外流↑→最大舒張電位負(fù)值增加→自律性↓（2）提高浦氏纖維自律性：直接抑制心肌細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶→胞內(nèi)K+↓→最大舒張電位減小→自律性↑自律性（1）降低竇房結(jié)自律性：94傳導(dǎo)性抑制房室結(jié)傳導(dǎo)：迷走N活性↑，抑制Ca2+內(nèi)流→0相上升最大速率與幅度↓→傳導(dǎo)減慢加快心房傳導(dǎo)：興奮迷走N,K+外流↑，最大舒張電位↑

→

0相上升最大速率與幅度↑→傳導(dǎo)加快抑制蒲氏纖維傳導(dǎo)：抑制Na+-K+-ATP酶→胞內(nèi)K+↓→最大舒張電位減小→0相上升最大速率與幅度↓→傳導(dǎo)減慢傳導(dǎo)性抑制房室結(jié)傳導(dǎo)：迷走N活性↑，抑制Ca2+內(nèi)流→095ERP縮短心房不應(yīng)期：迷走N活性↑→K外流↑縮短浦氏纖維不應(yīng)期：抑Na+-K+-ATP酶→胞內(nèi)K+↓→最大舒張電位減小→除極發(fā)生在較小膜電位，APD及ERP均縮短，。

4、對(duì)心電圖的影響：治療量強(qiáng)心苷最早引起T波變小或倒置，S—T段呈魚(yú)鉤狀（與ADP2相縮短有關(guān)，是臨床判斷是否應(yīng)用強(qiáng)心苷的依據(jù)），P—R延長(zhǎng)（反映傳導(dǎo)速度減慢）