抗菌藥物作用機(jī)制

抗菌藥物作用機(jī)制干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成損傷細(xì)菌細(xì)胞膜，破壞細(xì)胞膜的屏障作用影響細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，細(xì)菌喪失生長(zhǎng)繁殖的物質(zhì)基礎(chǔ)影響細(xì)菌核酸代謝其他常用抗生素的作用靶位作用部位 抗生素類別 細(xì)菌細(xì)胞壁合成 β-內(nèi)酰胺類、萬(wàn)古、磷霉素、環(huán)絲氨酸 細(xì)菌細(xì)胞膜通透性兩性B、多粘B、制霉菌素、吡咯類（咪酮氟伊）、桿菌肽、

細(xì)菌蛋白質(zhì)合成 四、氯、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素、氨基苷類、夫西地酸、莫匹羅星、

鏈陽(yáng)菌素類、惡唑酮類細(xì)菌核酸合成 利福霉素類、灰黃霉素、喹諾酮類甲硝唑、呋喃類、新生、香豆霉素細(xì)菌葉酸合成 磺胺藥、甲氧芐啶

抗菌藥物作用機(jī)制——干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成磷霉素---抑制細(xì)胞壁粘肽合成第一步環(huán)絲氨酸—抑制細(xì)胞壁粘肽合成第一步第一步—細(xì)胞質(zhì)內(nèi)完成，萬(wàn)古霉素—主要抑制細(xì)胞壁粘肽合成第二步桿菌肽—主要抑制細(xì)胞壁粘肽合成第二步第二步—在細(xì)胞膜內(nèi)完成?？咕幬镒饔脵C(jī)制——干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成?-內(nèi)酰胺類抗生素—抑制粘肽合成的第三步，阻止粘肽鏈的交叉連接，細(xì)胞不能形成堅(jiān)韌的細(xì)胞壁。抑制內(nèi)肽酶--中隔細(xì)胞壁合成，絲狀體，如氨芐西林抑制糖苷酶--外周細(xì)胞壁合成，不能伸長(zhǎng)抑制內(nèi)肽酶與糖苷酶，球形體，如阿莫西林抗菌藥物作用機(jī)制——干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成?-內(nèi)酰胺類抗生素作用于細(xì)菌細(xì)胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)如大腸桿菌有7中PBPs，PBP1a，PBP1b（轉(zhuǎn)肽酶），PBP2（形狀），PBP3（分裂），PBP4、PBP5、PBP6（羧肽酶）抗菌藥物與細(xì)菌耐藥性細(xì)菌耐藥性從醫(yī)院內(nèi)向醫(yī)院外擴(kuò)散不僅引起醫(yī)院內(nèi)感染，而且引起社區(qū)感染，如耐青霉素肺炎球菌，MRSA等原因？？？細(xì)菌耐藥機(jī)制細(xì)菌耐藥性的客觀存在MRSMRSAMRSEMRCoNSVREPRSPPISPVRSVRSAVRSEMDR-TB，MDR-GNB耐氨芐西林流感嗜血桿菌細(xì)菌耐藥機(jī)制青霉素廣泛使用，耐青霉素金葡菌迅速增加金葡菌引起的醫(yī)院感染增加消毒與隔離控制金葡菌醫(yī)院感染取得良效1960年，甲氧西林問(wèn)世MRSA的出現(xiàn)VISA的出現(xiàn)細(xì)菌耐藥機(jī)制一、產(chǎn)生抗菌藥物滅活酶二、抗菌藥物作用靶位改變?nèi)?、?xì)菌細(xì)胞膜通透性改變，抗菌藥物不易進(jìn)入四、細(xì)菌將抗菌藥物泵出細(xì)菌細(xì)胞外五、其他機(jī)制一、產(chǎn)生抗菌藥物滅活酶1、β-內(nèi)酰胺酶2、氨基糖苷鈍化酶3、氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶4、紅霉素酯化酶β-內(nèi)酰酰胺胺酶酶革藍(lán)藍(lán)陽(yáng)陽(yáng)性性菌菌中中葡葡萄萄球球菌菌是是產(chǎn)產(chǎn)β-內(nèi)酰酰胺胺酶酶的的主主要要致致病病菌菌。。水水解解青青霉霉素素類類，，胞胞外外酶酶，，可可誘誘導(dǎo)導(dǎo)，，腸腸球球菌菌少少產(chǎn)產(chǎn)酶酶。。革藍(lán)藍(lán)陰陰性性菌菌均均可可產(chǎn)產(chǎn)生生某某些些染染色色體體介介導(dǎo)導(dǎo)的的β-內(nèi)酰酰胺胺酶酶。。其其中中多多數(shù)數(shù)可可水水解解頭頭胞胞菌菌素素。。革革藍(lán)藍(lán)陰陰性性菌菌產(chǎn)產(chǎn)生生的的β-內(nèi)酰酰胺胺酶酶遠(yuǎn)遠(yuǎn)較較革革藍(lán)藍(lán)陽(yáng)陽(yáng)性性菌菌多多而而廣廣泛泛。。β-內(nèi)酰酰胺胺酶酶的的分分類類1980(AmblerRP)ClassA(活性性絲絲氨氨酸酸殘殘基基(P)ClassB(金屬屬酶酶)(主主要要C)ClassC(絲氨氨酸酸殘殘基基在在活活性性部部位位帶帶aa序列列/染染色色體體介介導(dǎo)導(dǎo))(C)ClassD(苯唑唑西西林林酶酶)(P)β-內(nèi)酰酰胺胺酶酶的的分分類類1973(R&S)根據(jù)據(jù)染染色色體體/質(zhì)質(zhì)粒粒介介導(dǎo)導(dǎo),pI,底物物分分5類類ClassI誘導(dǎo)導(dǎo)或或體體質(zhì)質(zhì)B-內(nèi)酰酰酶酶ClassⅡⅡ染色色體體介介導(dǎo)導(dǎo)主主為為青青霉霉素素酶酶ClassⅢⅢ質(zhì)粒粒介介導(dǎo)導(dǎo)青青霉霉素素酶酶頭頭胞胞霉霉素素酶酶ClassⅣⅣ染色色體體介介導(dǎo)導(dǎo)青青霉霉素素酶酶頭頭胞胞霉霉素素酶酶ClassⅤⅤ水解解苯苯唑唑青青霉霉素素及及羧羧芐芐青青霉霉素素β-內(nèi)酰酰胺胺酶酶的的分分類類Bush1995Group1頭孢孢酶酶CA-Group2a青霉霉素素酶酶CA+Group2b廣譜譜酶酶CA+Group2be超廣廣譜譜酶酶CA+Group2br青霉霉素素酶酶CA-+Group2c羧芐芐青青霉霉素素酶酶CA+Group2d氯唑青霉素素酶CA+-Group2e頭孢酶CA+Group2f非金屬卡巴巴配能酶CA+Group3金屬酶,卡卡巴配能酶酶CA-Group4青霉素酶CA-ESBLs(超廣譜β-內(nèi)酰胺酶)主要由克雷雷伯肺炎桿桿菌和大腸腸埃希菌等等腸桿菌產(chǎn)產(chǎn)生的,由由TEM-1、2及SHV-1點(diǎn)突變引起起的,能滅滅活頭孢泊泊肟、頭孢孢他定、頭頭孢曲松松、頭孢噻噻肟、氨曲曲南等三代代頭孢菌素素的,由質(zhì)質(zhì)粒介導(dǎo)且且對(duì)酶抑制制劑敏感的的β-內(nèi)酰胺酶,為絲氨酸酸蛋白酶,水解內(nèi)酰酰胺環(huán),目目前已有多多種,與細(xì)細(xì)菌多重耐耐藥有關(guān)。。ESBLs(超廣譜β-內(nèi)酰胺酶)ESBLs的代表菌株株大腸埃希菌菌(主要)克雷伯肺炎炎桿菌(主要)黏質(zhì)沙雷菌菌弗勞地枸櫞櫞酸菌陰溝腸桿菌菌銅綠假單胞胞菌等ESBLs(超廣譜β-內(nèi)酰胺酶)ESBLs的靶抗菌素素頭孢泊肟頭孢他定頭孢曲松頭孢噻肟氨曲南TEM家族中的ESBLβ-內(nèi)酰胺酶細(xì)細(xì)菌分分離最最低抑抑菌濃度噻肟他他定氨氨曲曲南TEM-1E.coli19630.1250.250.125TEM-2P.aerug19690.1250.50.25TEM-13M.morga1990DerivativesTEM-3(CTX-1)K.pneu84 32 6416TEM-4E.coli19863232 16TEM-5K.pneu19874 128 64TEM-6E.coli1987TEM家族中的ESBLβ-內(nèi)酰胺酶細(xì)細(xì)菌分分離最最低抑抑菌濃度噻肟他他定氨氨曲曲南TEM-7C.freundii1988TEM-8(CAZ-2)K.pneu1989TEM-9(RHH-1)K.pneu1987TEM-10/23K.pneu1989TEM-11K.pneu1989TEM-12E.coli1987TEM-14K.pneu1990TEM-15/17K.pneu1990TEM家族中的ESBLβ-內(nèi)酰胺酶細(xì)細(xì)菌分分離最最低抑抑菌濃度噻肟他他定氨氨曲曲南TEM-16K.pneu19904.025664TEM-18K.pneu1990TEM-19E.coli1990TEM-20-24K.pneu88-90TEM-25S.mbandaka19908 41TEM-26K.pneu1988TEM-27S.enterica19890.56432TEM家族之外的的質(zhì)粒介導(dǎo)導(dǎo)的ESBLβ-內(nèi)酰胺酶功功能能組細(xì)細(xì)菌株分分離報(bào)告時(shí)時(shí)間SHV-12bE.coli1974SHV-2a2beK.pneu1986SHV-32beK.pneu1986SHV-42beK.pneu1987SHV-52beK.pneu1987Shv-62beE.coli1993OXA-102dP.aerug1978OXA-112dP.aerug1991OXA-142dP.aerug1991PER-12beP.aerug1991頭胞噻肟酶酶（CTX-M酶））重要的ESBLs類類別與數(shù)量量TEM92SHV37OXA13CTX-M20其他10頭胞噻肟酶酶（CTX-M酶））對(duì)頭胞噻肟肟水解能力力強(qiáng)對(duì)頭胞他啶啶水解能力力弱被克拉維酸酸抑制與TEM和和SHV的的同源性不不到50%近10年世世界各地報(bào)報(bào)告分CTX-M和Toho系列列頭胞噻肟酶酶（CTX-M酶））用E試驗(yàn)法和紙紙片協(xié)同法法發(fā)現(xiàn)中國(guó)國(guó)與北美ESBL檢出率的差差異北美用頭頭胞他定與與頭胞他定定/克拉維維酸檢出的的ESBL陽(yáng)性率高于頭胞噻肟與與頭胞噻肟肟/克拉維維酸的檢出出率中國(guó)用頭胞胞他定與頭頭胞他定/克拉維酸酸檢出的ESBL陽(yáng)性率低于頭胞噻肟與與頭胞噻肟肟/克拉維維酸的檢出出率為什么存在在差異？？？？？頭胞噻肟酶酶（CTX-M酶））北京CTX-M-3上海CTX-M-3杭州CTX-M-3、14、、9、15、22廣州CTX-M-3、、11頭胞噻肟酶酶（CTX-M酶））在頭胞噻肟肟酶流行的的醫(yī)院應(yīng)該該停止頭胞胞噻肟、頭頭胞曲松一一段時(shí)間細(xì)菌室要作作好藥敏實(shí)實(shí)驗(yàn)并總結(jié)結(jié)通報(bào)臨床醫(yī)師總總結(jié)治療產(chǎn)產(chǎn)頭胞噻肟肟酶細(xì)菌的的經(jīng)驗(yàn)重癥感染、、敗血癥、、重癥肺炎炎等如果選選用卡巴培培南，在細(xì)細(xì)菌學(xué)檢查查報(bào)告后，，應(yīng)進(jìn)行調(diào)調(diào)整ESBLs(超廣譜β-內(nèi)酰胺酶)懷疑ESBLs存在的臨床床證據(jù)1.藥物敏敏感試驗(yàn)對(duì)對(duì)多種頭孢孢菌素耐藥藥(若確認(rèn)認(rèn)ESBL存在,即使使三代頭孢孢敏感也應(yīng)應(yīng)報(bào)告耐藥藥)2.大腸桿桿菌尿路感感染用三代代頭孢治療療效果不好好3.肺炎桿桿菌感染敗敗血癥用三三代頭孢治治療效果不不好ESBLs(超廣譜β-內(nèi)酰胺酶)產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染的的治療可以選擇亞胺培南、、阿米卡星、、酶復(fù)合制劑劑、如舒普普深頭孢西丁、、喹洛酮類治治療目前似以亞亞胺配能效效果較佳染色體介導(dǎo)導(dǎo)Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶(AmpC酶)產(chǎn)生菌株銅綠假單胞胞菌（100%）吲哚陽(yáng)性變變形桿菌（（100%）腸桿菌屬（（80%））枸櫞酸菌屬屬（80%）沙雷菌屬（（80%））摩根菌屬普羅威登斯斯菌染色體介導(dǎo)導(dǎo)Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶(AmpC酶)產(chǎn)生機(jī)制染色體AmpC基因突變Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶（通常產(chǎn)量量較高）染色體介導(dǎo)導(dǎo)Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶(AmpC酶)染色體AmpC基因去阻抑抑活化（該基因通通常處于被被抑制狀態(tài)態(tài)，在使用用三代頭胞胞時(shí)被活化化）編碼產(chǎn)生ⅠⅠ型β內(nèi)酰胺酶一般情況下下產(chǎn)量較低低，一經(jīng)誘誘導(dǎo)產(chǎn)量急急劇增加去去掉抗生素素后又減低低至原來(lái)水水平染色體介導(dǎo)導(dǎo)Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶(AmpC酶)誘導(dǎo)機(jī)制內(nèi)酰胺類抗抗生素治療療時(shí)破壞了了細(xì)菌的細(xì)細(xì)胞壁，產(chǎn)產(chǎn)生一些糖糖肽鏈的碎碎片，這些些碎片有胞胞外進(jìn)入胞胞內(nèi)，與AmpC基因上的阻阻抑蛋白結(jié)結(jié)合，使AmpC基因去阻抑抑，啟動(dòng)子子活化，開(kāi)開(kāi)始表達(dá)AmpC基因。染色體介導(dǎo)導(dǎo)Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶(AmpC酶)Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶基基因所處的的位置染色體（經(jīng)典典）腸桿菌屬、、枸櫞酸桿桿菌、假單單胞菌屬質(zhì)粒（新近近發(fā)現(xiàn)）大腸桿菌、、克雷伯桿桿菌染色體介導(dǎo)導(dǎo)Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶(AmpC酶)質(zhì)粒介導(dǎo)的的AmpC酶除染色體介介導(dǎo)的AmpC酶外，還有有由質(zhì)粒介介導(dǎo)的AmpC酶。來(lái)源：：染色體上上的Ⅰ型型β內(nèi)酰胺酶誘誘導(dǎo)酶基因因移至質(zhì)粒粒，使大腸腸埃希菌、、克雷伯肺肺炎桿菌的的臨床株獲得質(zhì)質(zhì)粒介導(dǎo)的的AmpC酶。染色體上的的基因來(lái)源源于腸桿菌菌、枸櫞酸酸菌屬和假假單胞菌屬屬。已報(bào)告有18種。染色體介導(dǎo)導(dǎo)Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶(AmpC酶)產(chǎn)Ⅰ型β-內(nèi)酰胺酶的的突變株與與誘導(dǎo)株比比較固有產(chǎn)Ⅰ型型β-內(nèi)酰胺酶的的突變株產(chǎn)產(chǎn)酶水平平高，與抗抗生素的存存在與否無(wú)無(wú)關(guān)誘導(dǎo)產(chǎn)Ⅰ型型β-內(nèi)酰胺酶的的誘導(dǎo)株沒(méi)沒(méi)有β內(nèi)酰胺類抗抗生素存在在時(shí)，產(chǎn)酶酶維持在較較低的基線線水平，一一旦有β內(nèi)酰胺類抗抗生素存在在時(shí)，產(chǎn)酶酶量急劇增增加，在停停用β內(nèi)酰胺類抗抗生素后，，產(chǎn)酶水平平逐漸下降降，然后回回復(fù)到基線線水平。質(zhì)粒介導(dǎo)Ⅰ型型β內(nèi)酰胺酶(AmpC酶)類型時(shí)時(shí)間、發(fā)發(fā)現(xiàn)者國(guó)國(guó)家或地區(qū)區(qū)CMY-1 1989,Bauernfeind.etalKOREAMIR-1 1990,Papanicolaou.etal USALAT-1 1993,Tzouvelekis.etalGREECEBIL-1 1994,Fosberry.etalPAKISTANFOX-1 1994,GonzalezLeiza.etalARGENTINAMOX-1 1994,Horii.etalJAPAN質(zhì)粒介導(dǎo)Ⅰ型型β內(nèi)酰胺酶(AmpC酶)類型時(shí)時(shí)間、發(fā)發(fā)現(xiàn)者國(guó)國(guó)家或地區(qū)區(qū)CMY-2 1996,Bauernfeind.etalGREECE,TURKEYGERMANY,USALAT-2 1996,Gazouli.etal GreeceFOX-2 1997,Bauernfeind.etal GUATEMALAACT-1 1997,Bradford.etal USADHA-1 1998,Barnaud.etalSAUDIARABIAFOX-3 1998,Marchese.etal ITALIⅠ型β內(nèi)酰胺酶的的特點(diǎn)1.多在抗抗生素治療療特別是應(yīng)應(yīng)用三代頭頭胞菌素的的過(guò)程中誘誘導(dǎo)產(chǎn)生，，并與持續(xù)續(xù)產(chǎn)Ⅰ型型β內(nèi)酰胺酶的的細(xì)菌突變變株的選擇擇有關(guān)。2.許多新新型頭胞菌菌素是該酶酶的弱誘導(dǎo)導(dǎo)劑，如三三代頭胞菌菌素；具有有選擇去阻阻抑突變株株的作用。。3.克拉維維酸是Ⅰ型型β內(nèi)酰胺酶的的強(qiáng)誘導(dǎo)劑劑；所有β內(nèi)酰胺酶抑抑制劑均不不能抑制ⅠⅠ型β內(nèi)酰胺酶。。Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶的的特點(diǎn)4.產(chǎn)Ⅰ型型β內(nèi)酰胺酶的的突變株不不僅對(duì)三代代頭胞耐藥藥，而且對(duì)對(duì)酶抑制劑劑復(fù)合制劑劑也耐藥。。5.目前約約有30%-50%的腸桿菌菌、枸櫞酸酸桿菌、沙沙雷菌等高高產(chǎn)Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶。。6.亞胺培培南是Ⅰ型型β內(nèi)酰胺酶的的誘導(dǎo)劑之之一，由于于其對(duì)Ⅰ型型β內(nèi)酰胺酶高高度穩(wěn)定，，但不選擇擇去阻抑突突變株。Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶的的分類分類表表達(dá)形式菌菌株其其他命命名Ⅰa誘導(dǎo)型陰陰溝腸桿桿菌P99Ⅰb持續(xù)型大大腸埃希希菌AmpC酶Ⅰc誘導(dǎo)型普普通變形形桿菌頭胞胞呋辛酶頭胞噻肟酶酶Ⅰd誘導(dǎo)型銅銅綠假單胞胞菌Sabath-Abraham酶Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶的的臨床意義義1.隨著新型頭頭胞菌素的的使用量的的增加，能能產(chǎn)生誘導(dǎo)導(dǎo)型的Ⅰ型型β內(nèi)酰胺酶，，導(dǎo)致對(duì)內(nèi)內(nèi)酰胺類多多重耐藥的的細(xì)菌迅速速出現(xiàn)，并并成為醫(yī)院院感染的重重要致病菌菌。2.在ICU及燒傷等重重癥病人對(duì)對(duì)腸桿菌、、沙雷菌和和銅綠假單單胞菌等能能產(chǎn)生誘導(dǎo)導(dǎo)型Ⅰ型型β內(nèi)酰胺酶的的細(xì)菌高度度易感。Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶的的臨床意義義3.如何控控制產(chǎn)生ⅠⅠ型β內(nèi)酰胺酶的的穩(wěn)定去抑抑制株的產(chǎn)產(chǎn)生？如何何控制通過(guò)過(guò)質(zhì)粒介導(dǎo)導(dǎo)的產(chǎn)生ⅠⅠ型β內(nèi)酰胺酶的的細(xì)菌耐藥藥性的傳播播？合理使用抗抗菌藥物正確洗手認(rèn)真作好細(xì)細(xì)菌耐藥性性的監(jiān)測(cè)產(chǎn)Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶細(xì)細(xì)菌的抗菌菌治療碳青酶稀類類抗生素，，如亞胺培培南（泰能能）四代代頭胞菌素素，如頭胞胞吡肟、頭頭胞吡羅氨基糖苷鈍鈍化酶乙酰轉(zhuǎn)移酶酶游游離氨氨基乙?；疉AC核苷轉(zhuǎn)移酶酶化游游離羥羥基核苷化化AAD磷酸轉(zhuǎn)移酶酶游游離羥基基核苷化APH質(zhì)粒介導(dǎo)，，接合或轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)座至敏感感菌。氨基糖苷鈍鈍化酶不同的氨基基苷類抗生生素可為同同一酶鈍化化。同一鈍化酶酶可鈍化不不同氨基苷苷類抗生素素一種氨基苷苷類抗生素素可存在多多個(gè)結(jié)合點(diǎn)點(diǎn)氨基苷類抗抗生素存在在交叉耐藥藥性。氯霉素乙酰酰轉(zhuǎn)移酶金葡菌，表表葡菌，D組鏈球菌菌和革藍(lán)陰陰性菌產(chǎn)生生胞內(nèi)酶質(zhì)?；蛉旧w編碼抗菌藥物滅滅活酶細(xì)菌耐藥性性最重要的的機(jī)制是產(chǎn)產(chǎn)生滅活酶酶革藍(lán)陽(yáng)性菌菌產(chǎn)生的滅滅活酶是胞胞外酶，細(xì)細(xì)菌數(shù)量與與酶的濃度度有關(guān)。產(chǎn)產(chǎn)酶金葡菌菌少時(shí)，產(chǎn)產(chǎn)酶少，藥藥敏敏感；；青霉素存存在時(shí)，酶酶增加（誘誘導(dǎo)）。產(chǎn)產(chǎn)酶既報(bào)告告耐藥。通透性改變變，抗菌藥藥物不易進(jìn)進(jìn)入革藍(lán)陰性菌菌，LPS阻止疏水性性抗菌藥物物進(jìn)入細(xì)菌外膜存存在多種孔孔蛋白，OmpF,OmpC細(xì)菌突變，，丟失某種種特異性孔孔蛋白，耐耐藥。通透性改變變，抗菌藥藥物不易進(jìn)進(jìn)入銅綠假單胞胞菌，除藥藥物泵出體體系外，外外膜OprF缺失，藥物物不易通過(guò)過(guò)。銅綠假單胞胞菌的外膜膜OprD缺失，亞胺胺培南耐藥藥。氨基苷類對(duì)對(duì)革藍(lán)陽(yáng)性性菌耐藥，，包壁厚。。與破壞細(xì)細(xì)胞壁藥物物合用，協(xié)協(xié)同作用。。質(zhì)粒介導(dǎo)。。與頭胞菌素素耐藥有關(guān)關(guān)的外膜蛋蛋白變化OrganismKDproteinProteusmirabilis40Enterobactercloacae37,39-40SalmonellaparatyphiA41Salmonellamuenchen36Bacteroidesspecise50(CID1997,24(3):487-493)抗菌藥物作作用靶位改改變二氫喋啶+PABA+L谷氨酸四氫葉酸合成成酶磺胺藥、PAS二氫葉葉酸二氫葉葉酸還還原酶酶TMP四氫葉葉酸一碳基基團(tuán)活化型型四氫氫葉酸酸參參與核核酸合合成與與蛋白白質(zhì)合合成抗菌藥藥物作作用靶靶位改改變喹諾酮酮類——DNA旋轉(zhuǎn)酶酶（拓?fù)鋼洚悩?gòu)構(gòu)酶IV）--DNA復(fù)制DNA旋轉(zhuǎn)酶酶2個(gè)個(gè)A亞單位位和2個(gè)個(gè)B亞單位位抗菌藥藥物作作用靶靶位改改變?-內(nèi)酰胺胺類抗抗生素素作用用于細(xì)細(xì)菌細(xì)細(xì)胞膜膜上的的青霉霉素結(jié)結(jié)合蛋蛋白(PBPs)如大腸腸桿菌菌有7中PBPs，，PBP1a，PBP1b（轉(zhuǎn)肽酶酶），，PBP2（（形狀）），PBP3（（分裂）），PBP4、、PBP5、PBP6（（羧肽酶酶）抗菌藥藥物作作用靶靶位改改變MRSA的耐藥藥機(jī)制制PBP2a’的特點(diǎn)點(diǎn)具具有PBP2a的幫助助細(xì)菌菌合成成細(xì)菌菌細(xì)胞胞壁的的作用用，但但與β內(nèi)酰胺胺類抗抗生素素的親親和力力極低低。在在β內(nèi)酰胺胺類抗抗生素素存在在的情情況下下，仍仍能““暗度度陳倉(cāng)倉(cāng)”MRSA的治療療，首首選萬(wàn)萬(wàn)古霉霉素類類。與細(xì)菌菌耐藥藥有關(guān)關(guān)的PBP改變變OrganismPBPalterationS.aureus2a3S.pneumoniae1a2a2x2bE.faecalis13E.coli3P.aeruginosa3Acinetobacterspecies13H.influenzae345N.gonorrhoeae12N.menigitidis23B.fragilis12PBP=青霉素素結(jié)合合蛋白白(CID1997,24(3):487-493)抗菌藥藥物泵泵出機(jī)機(jī)制如大腸腸桿菌菌對(duì)四四環(huán)素素耐藥藥氯霉素素泵出出系統(tǒng)統(tǒng)紅霉素素泵出出系統(tǒng)統(tǒng)喹諾酮酮類泵泵出系系統(tǒng)抗菌藥藥物作作用靶靶位改改變二氫喋喋啶+PABA+L谷氨酸酸四氫葉葉酸合合成酶酶磺胺藥藥、PAS二氫葉葉酸二氫葉葉酸還還原酶酶TMP四氫葉葉酸一碳基基團(tuán)活化型型四氫氫葉酸酸參參與核核酸合合成與與蛋白白質(zhì)合合成β內(nèi)酰胺胺酶抑抑制劑劑酶抑制制劑酶酶抑制制廣度度與深深度A組酶B組酶C組酶D組酶克拉維維酸強(qiáng)強(qiáng)無(wú)無(wú)無(wú)無(wú)無(wú)無(wú)舒巴坦坦強(qiáng)強(qiáng)無(wú)無(wú)弱弱無(wú)無(wú)他唑巴巴坦強(qiáng)強(qiáng)無(wú)無(wú)稍稍強(qiáng)無(wú)無(wú)β內(nèi)酰胺胺類抗抗生素素的誘誘酶強(qiáng)強(qiáng)度替卡西西林輕輕克拉維維酸中中等等哌拉西西林輕輕舒巴坦坦輕輕度阿洛西西林中中他唑巴巴坦輕輕度度頭胞唑唑林高高頭胞西西丁高高頭胞三三嗪中中頭胞他他啶中中頭胞哌哌酮輕輕亞胺培培南高高常用的的β內(nèi)酰胺胺類抗抗生素素酶復(fù)復(fù)合制制劑奧格門(mén)門(mén)丁克克維維阿阿莫西西林??或或1/4特美汀汀克克拉替替卡卡西林林1/1.5優(yōu)立新新舒舒巴氨氨芐芐西林林??舒他西西林舒舒氨氨芐芐西林林1/1舒普深深舒舒巴頭頭胞胞哌酮酮1/1他唑西西林他他唑唑哌哌拉西西林1/8舒頭頭胞他他啶一、耐耐藥監(jiān)監(jiān)測(cè)是是經(jīng)驗(yàn)驗(yàn)用藥藥的基基礎(chǔ)臨床醫(yī)醫(yī)師對(duì)對(duì)各類類感染染選擇擇抗菌菌藥物物主要要原則則是對(duì)對(duì)病原原菌有有效；；感染染部位位達(dá)到到有效效濃度度及兼兼顧病病人的的生理理病理理、免免疫狀狀態(tài)。。在病病原明明確以以前，，對(duì)病病原菌菌有效效的抗抗菌藥藥物的的選擇擇主要要依賴賴于既既往的的耐藥藥監(jiān)測(cè)測(cè)所得得的某某一病病區(qū)、、某一一類感感染的的病原原菌分分布及及耐藥藥狀況況。二、為為常見(jiàn)見(jiàn)細(xì)菌菌感染染的抗抗菌藥藥物選選擇及及抗生生素使使用指指南提提供依依據(jù)1.肺肺炎炎鏈球球菌感感染的的治療療：近近年來(lái)來(lái)主要要關(guān)注注的是是青霉霉素耐耐藥水水平，，主要要是高高度耐耐藥(青霉霉素最最低抑抑菌濃濃度≥≥2mg/L)的比例例。在在我國(guó)國(guó)高度度耐藥藥比例例大約約為5%左左右，，但近近年的的監(jiān)測(cè)測(cè)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)其中中介率率(青青霉素素最低低抑菌菌濃度度0.12～1mg/L)可達(dá)10%～20%。因因此青青霉素素目前前仍為為肺炎炎鏈球球菌感感染的的有效效藥物物，但但必須須注意意其耐耐藥的的存在在，尤尤其是是在肺肺炎鏈鏈球菌菌腦膜膜炎、、敗血血癥治治療時(shí)時(shí)。肺炎鏈鏈球菌菌多多項(xiàng)監(jiān)監(jiān)測(cè)顯顯示肺肺炎鏈鏈球菌菌對(duì)大大環(huán)內(nèi)內(nèi)脂類類及頭頭孢菌菌素類類的耐耐藥性性增長(zhǎng)長(zhǎng)，特特別是是遠(yuǎn)東東地區(qū)區(qū)2000年P(guān)ROTEKT亞洲區(qū)區(qū)的資資料顯顯示：：來(lái)自自南韓韓、日日本、、香港港的515株菌菌中，，53%的的菌株株高耐耐青霉霉素(MIC≥2μg/ml)，15%為中度度耐青青霉素素(MIC0.12～～1.0μμg/ml)，，而紅霉霉素的的耐藥藥率(MIC≥1.0μg/ml)達(dá)80%。。耐藥藥率最最高的的是南南韓，，其青青霉素素、紅紅霉素素、阿阿奇霉霉素的的耐藥藥率分分別為為72%、、88%、、79%。。這與與南韓韓ANSORP的結(jié)果果、多多倫多多的Low報(bào)告的的LIBRA數(shù)據(jù)均均相似似。2000～～2001年全全球肺肺炎鏈鏈球菌菌對(duì)青青霉素素、紅紅霉素素的耐耐藥率率分別別為36.3%(14.2%中耐耐、22.1%高耐耐)、、31.0%。但當(dāng)前前肺炎炎鏈球球菌對(duì)對(duì)青霉霉素的的判定定折點(diǎn)點(diǎn)只適適用于于中耳耳炎及及腦膜膜炎，，但對(duì)對(duì)于呼呼吸道道感染染，特特別是是肺炎炎，耐耐藥的的判定定應(yīng)當(dāng)當(dāng)為MIC≥4μμg/ml。1998年年，王王輝等等發(fā)現(xiàn)現(xiàn)：北北京地地區(qū)兒兒童鼻鼻咽部部肺炎炎鏈球球菌攜攜帶率率為24.8%(244/985)，，32/244(13.1%)的的菌株株低耐耐青霉霉素(MICs，，0.094～～0.25g/ml)，3株(1.2%)高耐耐青霉霉素(MICs，，3g/ml)[1]。2000～2001年，全全國(guó)4城市市，包包括北北京、、沈陽(yáng)陽(yáng)、成成都、、廣州州的數(shù)數(shù)據(jù)顯顯示，，12.1%～～13.1%的的菌株株低耐耐青霉霉素，，1.7%～2.3%高高耐青青霉素素。由由北京京兒童童醫(yī)院院楊永永弘教教授的的資料料顯示示，2001年年在北北京、、上海海和廣廣州的的兒童童中分分離的的肺炎炎鏈球球菌，，40%～～49%的的菌株株對(duì)青青霉素素低耐耐，1.9%～～10%對(duì)對(duì)青霉霉素高高耐。肺炎鏈鏈球菌菌對(duì)紅紅霉素素的耐耐藥機(jī)機(jī)制，，各個(gè)個(gè)地區(qū)區(qū)有所所不同同。在在阿根根廷、、瑞典典、美美國(guó)，，mefA基因因(編編碼碼主主動(dòng)動(dòng)外外排排泵泵)是是主主要要的的機(jī)機(jī)制制；；而而比比利利時(shí)時(shí)、、法法國(guó)國(guó)、、荷荷蘭蘭、、葡葡萄萄牙牙、、瑞瑞士士，，ermB基因因(編編碼碼核核糖糖體體甲甲基基化化)是是主主要要的的機(jī)機(jī)制制。。而而北北京京的的菌菌株株也也是是以以ermB基因因?yàn)闉橹髦?。。全球球范范圍圍?nèi)內(nèi)，，肺肺炎炎鏈鏈球球菌菌對(duì)對(duì)氟氟喹喹喏喏酮酮類類的的耐耐藥藥率率普普遍遍偏偏低低。。Kohno報(bào)告告2000年年全全球球左左氧氧氟氟沙沙星星的的耐耐藥藥率率平平均均為為1.0%，，各各個(gè)個(gè)國(guó)國(guó)家家有有細(xì)細(xì)微微差差異異(德德國(guó)國(guó)0.3%、、巴巴西西0.4%、、日日本本1.3%、、加加拿拿大大1.4%、、美美國(guó)國(guó)1.8%、、南南韓韓2.9%)，，但但香香港港高高達(dá)達(dá)14.3%。。而而另另一一項(xiàng)項(xiàng)來(lái)來(lái)自自香香港港本本地地的的資資料料顯顯示示，，耐耐氟氟喹喹諾諾酮酮類類的的肺肺炎炎鏈鏈球球菌菌從從1995年年的的＜＜0.5%升升高高到到1998年年的的5.5%，，而而2000年年，，環(huán)環(huán)丙丙沙沙星星、、左左氧氧氟氟沙沙星星、、司司帕帕沙沙星星、、加加替替沙沙星星、、莫莫西西沙沙星星的的耐耐藥藥率率分分別別達(dá)達(dá)到到17.8%、、13.3%、、12.8、、12.2%、、8.9%。。肺炎炎球球菌菌感感染染的的治治療療青霉霉素素敏敏感感株株（（MIC0.0.3-0.06））青霉霉素素、、氨氨芐芐西西林林、、阿阿莫莫西西林林、、阿阿莫莫西西林林/克克拉拉維維酸酸、、PRP肺炎炎、、中中耳耳炎炎大大劑劑量量阿阿莫莫西西林林或或頭頭胞胞曲曲松松CNS感染染三三代代頭頭胞胞，，萬(wàn)萬(wàn)古古霉霉素素，，去去甲甲萬(wàn)萬(wàn)古古霉霉素PROTEKT監(jiān)測(cè)測(cè)的的全全球球1485株株A群β-溶血血鏈鏈球球菌菌對(duì)對(duì)青青霉霉素素均均敏敏感感，，但但對(duì)對(duì)紅紅霉霉素素的的耐耐藥藥率率為為9.5%，，紅紅霉霉素素耐耐藥藥率率最最高高的的是是香香港港、、西西班班牙牙、、意意大大利利，，其其耐耐藥藥率率分分別別為為28.0%、、21.0%、、24.5%。。各各個(gè)個(gè)國(guó)國(guó)家家和和地地區(qū)區(qū)紅紅霉霉素素的的耐耐藥藥機(jī)機(jī)制制不不同同。。其其它它菌菌如如流流感感嗜嗜血血桿桿菌菌、、卡卡它它莫莫拉拉菌菌中中，，β-內(nèi)酰酰胺胺酶酶的的發(fā)發(fā)生生率率分分別別為為16.6%和和94.7%。。我我國(guó)國(guó)的的數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)也也與與此此相相似似。。2.葡葡萄萄球球菌菌感感染染的的治治療療：：主主要要是是耐耐甲甲氧氧西西林林菌菌株株所所占占的的比比例例。。由由于于耐耐甲甲氧氧西西林林葡葡萄萄球球菌菌產(chǎn)產(chǎn)生生了了新新的的PBP2a，，對(duì)β-內(nèi)酰酰胺胺抗抗生生素素親親和和力力較較低低，，同同時(shí)時(shí)又又有有誘誘導(dǎo)導(dǎo)mecA基因因表表達(dá)達(dá)的的作作用用，，因因此此所所有有β-內(nèi)酰酰胺胺抗抗生生素素均均不不適適用用，，往往往往需需要要選選擇擇糖糖肽肽類類抗抗生生素素如如萬(wàn)萬(wàn)古古霉霉素素、、去去甲甲萬(wàn)萬(wàn)古古霉霉素素或或替替考考拉拉寧寧進(jìn)進(jìn)行行治治療療。。國(guó)國(guó)內(nèi)內(nèi)不不同同地地區(qū)區(qū)MRSA的分分離離率率為為同同期期分分離離金金葡葡菌菌的的25.9%～～93.75%；；院院內(nèi)內(nèi)感感染染分分離離的的金金葡葡菌菌中中MRSA占60%以以上上，，耐耐甲甲氧氧西西林林凝凝固固酶酶陰陰性性葡葡萄萄球球菌菌的的比比例例更更高高。。不不同同的的菌菌種種選選擇擇糖糖肽肽類類抗抗生生素素的的品品種種也也有有差差別別，，由由于于替替考考拉拉寧寧對(duì)對(duì)溶溶血血葡葡萄萄球球菌菌的的作作用用較較差差，，因因此此在在溶溶血血葡葡萄萄球球菌菌感感染染選選擇擇糖糖肽肽類類抗抗生生素素時(shí)時(shí)常常選選擇擇萬(wàn)萬(wàn)古古霉霉素素或或去去甲甲萬(wàn)萬(wàn)古古霉霉素素。。1996年年日日本本報(bào)報(bào)道道第第1株株萬(wàn)萬(wàn)古古霉霉素素敏敏感感性性降降低低金金葡葡菌菌臨臨床床分分離離株株（（VISA，，MIC＝＝8μμg/ml）），，1997年繼繼續(xù)續(xù)報(bào)報(bào)導(dǎo)導(dǎo)在在日日本本醫(yī)醫(yī)院院中中此此類類中中介介水水平平的的萬(wàn)萬(wàn)古古霉霉素素敏敏感感性性降降低低菌菌株株廣廣泛泛傳傳播播，，占占MRSA臨床床分分離離株株的的10%～～20%。。但但最最新新的的調(diào)調(diào)查查否否定定了了上上述述觀觀點(diǎn)點(diǎn)。。在日日本本全全國(guó)國(guó)278所所醫(yī)醫(yī)院院共共收收集集6625株株MRSA對(duì)萬(wàn)萬(wàn)古古霉霉素素的的MIC測(cè)定定沒(méi)沒(méi)有有超超過(guò)過(guò)2μg/ml者[9]。至至2002年年6月月在在美美國(guó)國(guó)共共確確認(rèn)認(rèn)8例例VISA感染染。。而而7月月美美國(guó)國(guó)又又報(bào)報(bào)道道從從一一名名糖糖尿尿病病合合并并慢慢性性腎腎功功能能衰衰竭竭血血液液透透析析治治療療患患者者導(dǎo)導(dǎo)管管出出口口部部位位分分離離到到世世界界上上第第1例例萬(wàn)萬(wàn)古古霉霉素素耐耐藥藥金金葡葡菌菌（（MIC128μμg/ml）），，再次次引引起起震震動(dòng)動(dòng)。。藥物特點(diǎn)固有青霉素相對(duì)耐藥，耐受性頭孢菌素PBPs4,5,6親和力降低克林霉素低水平耐藥氨基糖苷類低水平耐藥SMZco在體耐藥獲得性大環(huán)內(nèi)酯類轉(zhuǎn)座子，質(zhì)粒介導(dǎo)四環(huán)素轉(zhuǎn)座子，質(zhì)粒介導(dǎo)林可胺類（林可霉素和克林霉素）高水平；質(zhì)?；蜣D(zhuǎn)座子氯霉素可轉(zhuǎn)移的乙酰轉(zhuǎn)換酶活性氨基糖苷類高水平；質(zhì)粒或轉(zhuǎn)座子青霉素（非β－內(nèi)酰胺酶）轉(zhuǎn)座子，質(zhì)粒介導(dǎo)萬(wàn)古霉素質(zhì)?；蛉旧w介導(dǎo)喹諾酮類質(zhì)粒介導(dǎo)耐萬(wàn)萬(wàn)古古霉霉素素腸腸球球菌菌（（VRE））于1986年年在在歐歐洲洲首首先先被被檢檢測(cè)測(cè)到到，，此此后后有有大大量量報(bào)報(bào)道道。。有有3個(gè)個(gè)主主要要表表型型（（表表2））。。VanA基因因位位于于質(zhì)質(zhì)粒粒轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)座座子子（（Th1546）），，它能能轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移移至至其其他他G＋球菌菌，，VanB基因因位位于于染染色色體體，，也也有有可可能能轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移移至至其其他他腸腸球球菌菌，，但但VanC是不不能能誘誘導(dǎo)導(dǎo)也也不不能能轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移移的的，，鵪鵪鶉鶉腸腸球球菌菌（（VanC-1））和鉛鉛黃黃腸腸球球菌菌（（VanC-2））是唯唯一一表表達(dá)達(dá)VanC耐藥藥的的腸腸球球菌菌，，推推測(cè)測(cè)其其耐耐藥藥是是固固有有的的。。Tn1546編碼9種多肽肽，分為4個(gè)個(gè)功能組：轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)定位功能組組（ORF1和ORF2）、、萬(wàn)古霉素耐藥藥基因調(diào)節(jié)（（VanR和VanS）組，藉depsipeptides致糖肽類耐藥藥（VanH,VanA,VanX）組和糖肽類耐耐藥非必須的的輔助蛋白（（VanY和VanZ）組。2002年美美國(guó)的密芝根根州報(bào)道了世世界第一例攜攜帶VanA型VRSA[7]?；颊?，男性40歲，糖尿尿病、周圍血血管炎、慢性性腎衰。2001年4月月，因糖尿病病足接受多種種抗生素，包包括萬(wàn)古霉素素的治療。2002年4月，足指壞壞疽，發(fā)生MRSA菌血癥，使用用萬(wàn)古霉素、、利福平治療療，2002年6月，患患者透析管處處感染VRSA(萬(wàn)古霉素的MIC＞128μg/mL,苯唑西林的MIC＞16μg/mL)，這株菌對(duì)萬(wàn)古古霉素、替考考拉寧的MIC分別為＞128μg/mL，，32μg/mL，含vanA、mecA。但它對(duì)氯霉素素、利奈唑烷烷、四環(huán)素、、TMP/SMZ敏感。一周后后拔管，同時(shí)時(shí)使用TMP/SMZ，透析管處治愈愈，病情穩(wěn)定定。此株菌報(bào)報(bào)告美國(guó)的疾疾病控制中心心(CDC)后，醫(yī)院及CDC高度警惕，對(duì)對(duì)此病人采取取極為嚴(yán)格的的消毒隔離措施，防止VRSA的傳播。2002年9月22美國(guó)國(guó)的賓西法尼尼報(bào)道了世界界第2例攜帶帶VanA型VRSA[8]?；颊呗宰銤儭⒐撬柩籽?。足潰瘍培培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)金葡葡菌，紙片法法萬(wàn)古霉素的的抑菌圈為12mm，肉湯稀釋法測(cè)測(cè)定的MIC為32μg/mL，，這株菌含mecA和vanA，和第一株相似似的是，它對(duì)對(duì)氯霉素、利利奈唑烷、米米喏環(huán)素、鏈鏈陽(yáng)菌素、利利福平、復(fù)方方新諾明敏感感。其遺傳圖圖譜和與第1例完全不同同，與第一例例無(wú)關(guān)。耐酶青霉素甲氧西林(Methicillin)耐夫西林(Nafcillin)異惡唑類青霉霉素耐酸酸耐酶苯唑西林(Oxacillin)1氯唑西林(Cloxacillin)1.5氟氯西林(Flucloxacillin)雙氯西林(Dicloxacillin)2耐酶青霉素臨臨床應(yīng)用:限于治療產(chǎn)青青霉素酶的葡葡萄球菌(金金黃色葡萄球球菌及凝固酶酶陰性葡葡萄萄球菌)感染染如敗血癥,心內(nèi)膜炎炎等嚴(yán)重感染染不用于MRSA,MRCoNS的治療.金黃色葡萄球球菌感染的治治療普通金葡菌青青霉素素類紅紅霉素奎奎諾酮類類磺胺胺類等產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶金葡葡菌耐耐霉青霉素如如苯唑西林氯氯唑西林林、氟氯西林林、雙氯西林林耐甲氧西林金金葡菌輕度感染利利福平SMZ-TMP環(huán)丙沙新嚴(yán)重感染萬(wàn)萬(wàn)古霉素素去去甲萬(wàn)古霉霉素壁壁霉素3.腸球菌菌感染的治療療：腸球菌感感染的治療最最基本的抗生生素使用類型型是氨芐西林林加慶大霉素素，若對(duì)慶大大霉素高度耐耐藥(慶大霉霉素最低抑菌菌濃度MIC≥1000mg/L時(shí))，常由于于氨基糖甙類類復(fù)合鈍化酶酶造成耐藥，，常需選用糖糖肽類抗生素素，若出現(xiàn)萬(wàn)萬(wàn)古霉素耐藥藥，能否選擇擇替考拉寧主主要取決于是是通過(guò)VanA還是VanB基因造成耐藥藥，若是通過(guò)過(guò)VanB基因造成對(duì)萬(wàn)萬(wàn)古霉素耐藥藥，可選擇替替考拉寧進(jìn)行行治療。VRE1988年歐洲首次報(bào)報(bào)道VRE，該類菌在歐美美的檢出率較較高。在美國(guó)國(guó)，1992年VRE的發(fā)生率為15～25%[9]；我國(guó)幾年來(lái)來(lái)一直在5%左右。頭孢孢菌素、萬(wàn)古古霉素的大量量使用、住院院時(shí)間長(zhǎng)、嚴(yán)嚴(yán)重疾患等都都是VRE感染的危險(xiǎn)因因素。目前，，VRE分VanA、VanB、VanC三個(gè)表型，其其中VanA型的治療較為為困難。此型型對(duì)萬(wàn)古霉素素和替考拉寧寧均高度耐藥藥，如合并耐耐青霉素類、、氨基糖甙類類，最終可能能無(wú)藥可用。。這時(shí)可據(jù)藥藥敏嘗試氯霉霉素、四環(huán)素素等藥。表型萬(wàn)古霉素耐藥替考拉寧耐藥基因定位可誘導(dǎo)性萬(wàn)古霉素替考拉寧菌種VanA高水平(MIC≥64μg/ml)耐藥(MIC≥16μg/ml)質(zhì)粒（＋）(－)糞、屎腸球菌等VanA不定(MIC16～248μg/ml)敏感染色體（＋）(－)糞、屎腸球菌VanC低水平(MIC8～16μg/ml)敏感染色體（－）（－）鶉雞、鉛黃腸球菌腸球菌感染的的治療普通腸球菌青青霉素或氨芐芐西林加鏈霉霉素一般耐藥腸球球菌感染的治治療萬(wàn)萬(wàn)古霉素VRE的治療療VanApncspnc+gentapncr非HLARPNC+TEICO+GENTAVanBHLARTEICO,新生+喹諾酮類非HLARTEICO+GENTAMULTIVRE正正在研究4.銅綠假假單胞菌感染染：由于存在在膜通透性低低、生物被膜膜、產(chǎn)生頭孢孢菌素酶、金金屬酶及主動(dòng)動(dòng)外排等耐藥藥機(jī)制，對(duì)許許多抗菌藥物物天然耐藥。。即使對(duì)其作作用比較強(qiáng)的的碳青霉烯類類抗生素亞胺胺培南和美羅羅培南、三代代頭孢菌素的的頭孢他啶、、第四代頭孢孢菌素頭孢吡吡肟、復(fù)合制制劑頭孢哌酮酮/舒巴坦和和哌拉西林/他唑巴坦、、氨基糖甙類類的阿米卡星星及喹諾酮類類的環(huán)丙沙星星，近年大醫(yī)醫(yī)院的耐藥監(jiān)監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)其敏敏感率均在85%以下。。并在耐藥監(jiān)監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn)碳碳青霉烯類抗抗生素與頭孢孢菌素僅存在在部分交叉耐耐藥，因此碳碳青霉烯類抗抗生素耐藥銅銅綠假單胞菌菌的感染仍有有許多可選頭頭孢他啶，同同樣頭孢他啶啶耐藥銅綠假假單胞菌感染染仍有許多可可選碳青霉烯烯類抗生素。?？辜賳伟嗲嗝顾佤绕S西林已少少用替卡西林主用于治療綠綠膿桿菌感染染磺芐西林森森西西林呋呋芐西林苯咪唑西林(脲基青霉素素)阿洛西林美洛西林哌拉西林阿阿伯西林林以上青霉素除除對(duì)綠膿桿菌菌作用較強(qiáng)外外,部分對(duì)有有些革蘭陰性性桿菌也有較較強(qiáng)作用,但但不如氨基苷苷類抗生素.如哌拉西林林,美洛西林林三代頭孢菌素素特點(diǎn)1，抗金葡菌菌等G+菌不如一，二二代2，對(duì)G-菌優(yōu)于第二代代：抗一般G-作用↑；抗菌菌譜↑如吲哚哚+變形桿菌菌，腸桿菌，，沙雷菌，類類桿菌，檸捫捫酸桿菌等G-桿菌；頭孢哌酮，頭頭孢他定，頭頭孢咪唑，頭頭孢匹胺對(duì)綠綠膿桿菌有效效。3，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定定。5.肺炎克克雷伯菌和大大腸埃希菌感感染治療：耐耐藥監(jiān)測(cè)的主主要任務(wù)是超超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)的檢出率及治治療藥物的體體外抗菌活性性比較。由默默沙東公司資資助的全國(guó)近近30家醫(yī)院院參與的連續(xù)續(xù)監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)ESBLs在大腸埃希菌菌和肺炎克雷雷伯菌中的檢檢出率由1994年的10%左右上上升到2002年的35%左右，因因此在治療這這類細(xì)菌引起起的感染時(shí)需需充分重視ESBLs的存在?？股貙?duì)產(chǎn)ESBLs菌株體外抗菌菌活性監(jiān)測(cè)發(fā)發(fā)現(xiàn)，碳青霉霉烯類一直維維持強(qiáng)的抗菌菌活性，復(fù)合合制劑中有治治療作用的頭頭孢哌酮/舒舒巴坦、哌拉拉西林/他唑唑巴坦存在10%左右的的耐藥，因此此在重癥感染染時(shí)，主張選選擇碳青霉烯烯類；國(guó)外認(rèn)認(rèn)為有治療作作用的環(huán)丙沙沙星，無(wú)論是是產(chǎn)ESBLs的大腸埃希菌菌還是肺炎克克雷伯菌，國(guó)國(guó)內(nèi)的敏感率率僅20%～～30%，不不推薦使用于于產(chǎn)ESBLs菌株的治療。。ESBL是由革蘭陰性性菌產(chǎn)生的能能破壞三代頭頭孢菌素及氨氨曲南的一類類酶。自1983年首次次在歐洲報(bào)道道以來(lái)，目前前已有上百種種類型。ESBL由質(zhì)粒介導(dǎo)，，最常見(jiàn)于肺肺炎克雷伯菌菌、大腸桿菌菌。奇異變形形桿菌、產(chǎn)氣氣腸桿菌中ESBL的報(bào)道也在增增加。ESBL的危險(xiǎn)因素同同其它院內(nèi)感感染類似，即即三代頭孢菌菌素的使用、、介入性操作作、病情重、、住院時(shí)間長(zhǎng)長(zhǎng)等。一項(xiàng)全國(guó)7個(gè)個(gè)城市14家家醫(yī)院參加的的NPRS(醫(yī)院內(nèi)病原菌菌耐藥性監(jiān)測(cè)測(cè),NosocomialPathogenResistanceSurveillance)耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)據(jù)顯示，大腸腸埃希菌和肺肺炎克雷伯菌菌中，ESBLs的發(fā)生率從1994年的的10%、12%分別上上升至2001年的35.3%、32.7%。。表1.連續(xù)七年度分離的最常見(jiàn)的革蘭陰性菌(株數(shù))菌名1994199519961998199920002001銅綠假單細(xì)胞142258329305282362410大腸埃希菌100156300319260356378克雷伯菌屬79203177291257312327不動(dòng)桿菌屬92147164204205224342腸桿菌屬60120109224194206203嗜麥芽窄食單胞菌15197503395119變形桿菌屬27663847455326沙雷菌屬10305143192631其他假單胞菌屬14458332649823枸櫞酸酐菌屬33313746376969總計(jì)554104813481542129116781949我國(guó)的學(xué)者發(fā)發(fā)現(xiàn)：北京、、廣州、杭州州等地ESBLs主要為頭孢噻噻肟酶，即CTX－M家族[17-20]，這嚴(yán)重影響響頭孢噻肟和和頭孢曲松在在醫(yī)院內(nèi)對(duì)醫(yī)醫(yī)院感染的病病原菌的治療療。NPRS數(shù)據(jù)證實(shí)大腸腸埃希菌、肺肺炎克雷伯菌菌中頭孢噻肟肟、頭孢曲松松的敏感性(68.3%，69%)明顯低于頭頭孢他啶(83.3%)。而頭孢他他啶、頭孢吡吡肟、哌拉西西林/三唑巴巴坦及頭孢哌哌酮/舒巴坦坦對(duì)頭孢噻肟肟耐藥株中的的很大一部分分還保持敏感感。而亞胺培培南，不論ESBLs產(chǎn)生與否，對(duì)對(duì)全體大腸埃埃希和肺炎克克雷伯菌活性性一直很高，，MIC50和MIC90僅為0.25μg/ml和0.5μg/ml。。組別菌株數(shù)頭孢他啶頭孢吡肟哌拉西林

三唑巴坦頭孢哌酮

舒巴坦頭孢曲松頭孢噻肟耐藥組33261.334.163.735.21.3頭孢噻肟中間組9078.393.574.487.214.2頭孢噻肟敏感組74395.999.290.895.996.3對(duì)頭孢噻肟耐耐藥、中間和和敏感的大腸腸埃希菌、肺肺炎克雷伯菌菌對(duì)其他抗生生素的敏感性性(%)產(chǎn)ESBLs的感染可選用用亞胺培南、、美羅培南、、帕尼培南等等碳青霉烯類類，也可選用用復(fù)合抗生素素如哌拉西林林/三唑巴坦坦、頭孢哌酮酮/舒巴坦，，以及頭霉菌菌素類如頭孢孢美唑等。根根據(jù)藥敏也可可選用阿米卡卡星、環(huán)丙沙沙星。但由于于我國(guó)大腸桿桿菌對(duì)氟喹喏喏酮類的耐藥藥率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于于國(guó)外，對(duì)產(chǎn)產(chǎn)ESBLs的大腸桿菌，，治療上可能能會(huì)少了一個(gè)個(gè)選擇。1994～2001年，，在全國(guó)32家醫(yī)院重癥癥感染患者中中分離的10575株革革蘭陰性菌中中，銅綠假單單胞菌、不動(dòng)動(dòng)桿菌屬、嗜嗜麥芽窄食單單胞菌分別占占19.7%、13%、、3.9%，，位居第一、、第四、第七七位[22]，這與美國(guó)的的資料相近。。這三種菌有有共同的特征征：①環(huán)境中中的菌；②由由于膜滲透障障礙而天然耐耐多種抗生素素；③均可引引起器械相關(guān)關(guān)性感染。一項(xiàng)研究200例銅綠假假單胞菌菌血血癥的數(shù)據(jù)表表明：銅綠假假單胞菌肺炎炎引起的菌血血癥的死亡率率為70%，，而氨基糖甙甙類聯(lián)合抗綠綠膿桿菌的青青霉素類治療療的存活率高高于單一用藥藥。NPRS的數(shù)據(jù)表明，，所有廣譜抗抗生素對(duì)銅綠綠假單胞菌的的耐藥性都在在升高，目前前可達(dá)20%～37%。。在體外，亞亞胺培南與阿阿米卡星聯(lián)合合用藥時(shí)耐藥藥率可降至7%，與環(huán)丙丙沙星聯(lián)用時(shí)時(shí)可降到10%。因此，，對(duì)于銅綠假假單胞菌引起起的嚴(yán)重感染染，可以考慮慮聯(lián)合用藥，，例如碳青霉霉烯類或頭孢孢他啶聯(lián)合氨氨基糖甙類或或喹喏酮類。。6.陰溝腸腸桿菌感染的的治療：因陰陰溝腸桿菌是是腸桿菌科細(xì)細(xì)菌中產(chǎn)頭孢孢菌素酶菌株株的代表，普普通三代頭孢孢菌素及復(fù)合合制劑極易篩篩選出去阻遏遏高產(chǎn)的突變變菌落，造成成治療的失敗敗。在β-內(nèi)酰胺抗生素素中比較合適適的是第四代代頭孢菌素頭頭孢吡肟及碳碳青霉烯類。。國(guó)內(nèi)監(jiān)測(cè)發(fā)發(fā)現(xiàn)頭孢吡肟肟的敏感率大大多在70%～90%之之間，主要原原因是合并產(chǎn)產(chǎn)ESBLs影響了頭孢吡吡肟的抗菌活活性。7.不動(dòng)桿桿菌屬細(xì)菌感感染：不動(dòng)桿桿菌對(duì)一、二二代頭孢菌素素，半合成廣廣譜青霉素的的耐藥率達(dá)70%～80%，對(duì)第三三代頭孢菌素素的耐藥率達(dá)達(dá)50%。不不動(dòng)桿菌為條條件致病菌，，主要分離于于院內(nèi)感染的的病人，從耐耐藥監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)，近年臨床床分離率明顯顯上升，比較較敏感的抗菌菌藥物主要有有碳青霉烯類類、頭孢哌酮酮/舒巴坦、、阿米卡星和和環(huán)丙沙星。。不動(dòng)桿菌屬普普遍存在于環(huán)環(huán)境中，而且且它耐受肥皂皂，是醫(yī)務(wù)工工作者手上最最常分離的革革蘭陰性菌。。這種菌也是是院內(nèi)肺炎常常見(jiàn)的病因，，而且病人往往往合并有嚴(yán)嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾疾病?？股厮啬退幨窃谥沃委煵粍?dòng)桿菌菌感染中遇到到的主要問(wèn)題題。2001年頭孢他啶啶、頭孢哌酮酮/舒巴坦、、哌拉西林/三唑巴坦、、環(huán)丙沙星、、慶大霉素的的敏感性只有有52%～69%，多重重耐藥株逐年年增多。只有有亞胺培南的的敏感性保持持在95%以以上。因此我我們要合理使使用抗生素，，在恰當(dāng)?shù)臅r(shí)時(shí)機(jī)選用合適適的抗生素，，提高病人的的預(yù)后。8.其它細(xì)細(xì)菌的感染：：從連續(xù)的耐耐藥監(jiān)測(cè)中可可以發(fā)現(xiàn)其分分離率情況，，主要出現(xiàn)于于哪一類感染染病人，抗菌菌藥物的敏感感情況，指導(dǎo)導(dǎo)臨床抗生素素的使用。如如嗜麥芽寡養(yǎng)養(yǎng)單胞菌臨床床分離率明顯顯增加，比較較有效的治療療藥物是復(fù)方方新諾明、替替卡西林/克克拉維酸、環(huán)環(huán)丙沙星、阿阿米卡星及頭頭孢哌酮/舒舒巴坦等。嗜麥芽窄食單單胞菌也可引引起廣泛的院院內(nèi)感染，其其危險(xiǎn)因素包包括惡性腫瘤瘤、中心靜脈脈導(dǎo)管和廣譜譜抗生素。這這種菌由于天天然產(chǎn)金屬酶酶而對(duì)碳青霉霉烯類和許多多β-內(nèi)酰胺類耐藥藥。治療嗜麥麥芽窄食單胞胞菌除了頭孢孢哌酮/舒巴巴坦、頭孢他他啶、替卡西西林/克拉維維酸外，還有有米喏環(huán)素、、甲氧芐啶/磺胺甲基異異惡唑。9.對(duì)各類類指南的制訂訂有重要指導(dǎo)導(dǎo)作用：如社社區(qū)獲得性肺肺炎治療指南南、重癥肺炎炎治療指南及及白細(xì)胞減少少發(fā)熱病人抗抗菌治療指南南等的制訂，，依賴耐藥監(jiān)監(jiān)測(cè)提供病原原菌分布及耐耐藥現(xiàn)況的資資料。國(guó)內(nèi)的的監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)ESBLs流行情況較國(guó)國(guó)外嚴(yán)重，且且ESBLs的基因型與美美國(guó)完全不一一樣，許多專專家指出在制制訂指南時(shí)必必須充分考慮慮國(guó)內(nèi)的因素素，不能照搬搬美國(guó)相關(guān)學(xué)學(xué)會(huì)的指南。。三、發(fā)現(xiàn)及研研究新的耐藥藥機(jī)制任何耐藥藥機(jī)制的的研究都都是從耐耐藥監(jiān)控控中發(fā)現(xiàn)現(xiàn)的問(wèn)題題開(kāi)始的的，從青青霉素酶酶的發(fā)現(xiàn)現(xiàn)到mecA基因的確確認(rèn)，國(guó)國(guó)內(nèi)對(duì)產(chǎn)產(chǎn)超廣譜譜β-內(nèi)酰胺酶酶的耐藥藥監(jiān)控中中發(fā)現(xiàn)其其對(duì)頭孢孢噻肟的的耐藥性性明顯高高于頭孢孢他啶，，明顯區(qū)區(qū)別于美美國(guó)的產(chǎn)產(chǎn)ESBLs菌株，從從ESBLs的基因型型研究發(fā)發(fā)現(xiàn)，其其ESBLs以CTX-M型為主，，不同于于美國(guó)以以TEM型及SHV型為主。。陰溝腸腸桿菌在在許多國(guó)國(guó)家對(duì)頭頭孢吡肟肟的敏感感率在90%以以上，而而我國(guó)大大多數(shù)大大醫(yī)院中中陰溝腸腸桿菌對(duì)對(duì)頭孢吡吡肟的敏敏感率在在70%左右，，耐藥機(jī)機(jī)制研究究發(fā)現(xiàn)國(guó)國(guó)內(nèi)合并并產(chǎn)ESBLs菌株較多多。碳青青霉烯類類對(duì)鮑曼曼不動(dòng)桿桿菌近年年出現(xiàn)了了耐藥，，香港中中文大學(xué)學(xué)從耐藥藥菌株中中篩選到到了金屬屬β-內(nèi)酰胺酶酶IMP-4。四、及時(shí)時(shí)發(fā)現(xiàn)新新的耐藥藥菌，控控制耐藥藥菌的傳傳播從耐藥監(jiān)監(jiān)控中可可以發(fā)現(xiàn)現(xiàn)新的耐耐藥菌，，并及時(shí)時(shí)采取措措施，加加以隔離離滅菌，，防止新新的耐藥藥菌的播播散，造造成醫(yī)療療費(fèi)用的的大幅提提高。目目前，許許多國(guó)家家和地區(qū)區(qū)均建立立了耐藥藥監(jiān)控網(wǎng)網(wǎng)絡(luò)，主主要目的的之一就就是及時(shí)時(shí)發(fā)現(xiàn)新新的耐藥藥菌，消消滅耐藥藥菌，避避免造成成大范圍圍的傳播播。五、指導(dǎo)導(dǎo)臨床抗抗菌藥物物的管理理及新抗抗生素的的開(kāi)發(fā)從耐藥監(jiān)監(jiān)控中可可以了解解常用抗抗菌藥物物耐藥性性的變遷遷，及時(shí)時(shí)發(fā)現(xiàn)耐耐藥比較較嚴(yán)重的的抗菌藥藥物，可可在某些些醫(yī)院、、某些科科室停用用一段時(shí)時(shí)間，等等待敏感感性恢復(fù)復(fù)后再恢恢復(fù)使用用。并可可從耐藥藥監(jiān)控中中發(fā)現(xiàn)新新的耐藥藥機(jī)制，，采取相相應(yīng)措施施進(jìn)行治治療。如如在青霉霉素酶、、廣譜酶酶等β-內(nèi)酰胺胺酶流流行嚴(yán)嚴(yán)重期期間，，醫(yī)藥藥企業(yè)業(yè)開(kāi)發(fā)發(fā)了克克拉維維酸、、舒巴巴坦、、他唑唑巴坦坦的復(fù)復(fù)合制制劑，，克服服了上上述β-內(nèi)酰胺胺酶對(duì)對(duì)β-內(nèi)酰胺胺抗生生素的的滅活活。近近年耐耐藥監(jiān)監(jiān)控中中發(fā)現(xiàn)現(xiàn)了頭頭孢菌菌素酶酶流行行日益益嚴(yán)重重，出出現(xiàn)了了金屬屬酶，，許多多制藥藥企業(yè)業(yè)正在在開(kāi)發(fā)發(fā)頭孢孢菌素素酶及及金屬屬酶的的抑制制劑，，以保保護(hù)現(xiàn)現(xiàn)有β-內(nèi)酰胺胺抗生生素的的療效效。四代頭頭胞菌菌素--頭胞吡吡肟cefepime對(duì)G+菌作作用增增強(qiáng)（（如MSS比頭頭胞他他定強(qiáng)強(qiáng)）對(duì)對(duì)G-桿菌菌作用用較三三代頭頭胞強(qiáng)強(qiáng)對(duì)對(duì)銅銅綠假假單胞胞菌（（包括括耐頭頭胞他他定株株）有有效。。下列細(xì)細(xì)菌耐耐藥MRS腸腸球球菌黃黃桿菌菌厭厭氧氧菌難難辨辨梭狀狀芽胞胞桿菌菌等。。四代頭頭胞菌菌素--頭胞匹匹羅cefpirome對(duì)腸桿桿菌科科等G-菌強(qiáng)于于三代代頭胞胞，銅銅綠假假單胞胞菌=頭胞胞他定定，多多數(shù)耐耐氨基基苷類類銅綠綠假單單胞菌菌敏感感，流流感桿桿菌及及淋球球菌高高度敏敏感，，氣單單胞菌菌、不不動(dòng)桿桿菌敏敏感，，抗厭厭氧菌菌作用用中等等對(duì)G+菌作用用增強(qiáng)強(qiáng)，特特別是是化膿膿鏈球球菌、、溶血血鏈球球菌和和肺炎炎鏈球球菌等等。陰溝桿桿菌、、大、、綠、、沙雷雷菌外外膜通通透性性好一、抗抗菌活活性亞胺培培南、、美洛洛培南南、帕帕尼培培南對(duì)對(duì)大多多數(shù)革革蘭陽(yáng)陽(yáng)性、、陰性性需氧氧菌、、厭氧氧菌及及多重重耐藥藥菌均均有較較強(qiáng)的的抗菌菌活性性，但但耐甲甲氧西西林葡葡萄球球菌、、屎腸腸球菌菌、嗜嗜麥芽芽寡養(yǎng)養(yǎng)單胞胞菌等等對(duì)本本品耐耐藥。。亞胺胺培南南在濃濃度8mg··L-1時(shí)，可可抑制制90%以以上的的主要要致病病菌。。美洛洛培南南對(duì)葡葡萄球球菌和和腸球球菌的的作用用較亞亞胺培培南弱弱2～～4倍倍，對(duì)對(duì)耐甲甲氧西西林葡葡萄球球菌、、屎腸腸球菌菌同樣樣耐藥藥；但但對(duì)腸腸桿菌菌科細(xì)細(xì)菌的的抗菌菌活性性是亞亞胺培培南的的2～～16倍，，對(duì)銅銅綠假假單胞胞菌的的抗菌菌活