肺動脈高壓的診治課件整理

肺動脈壓力肺循環(huán)是一個高容量低阻力系統(tǒng)，正常人靜息平臥位在海平面呼吸空氣時肺血管床的阻力僅為體循環(huán)阻力的1/10，平均肺動脈壓力（MPAP）14±3mmHg。

12/17/20221肺動脈壓力肺循環(huán)是一個高容量低阻力系統(tǒng)，正常人靜息平臥位在海肺動脈高壓（Pulmonaryarteryhypertension，PAH）的概念美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）規(guī)定，靜息狀態(tài)下心導(dǎo)管測定MPAP>25mmHg，或運動狀態(tài)下MPAP>30mmHg，即可診斷肺動脈高壓（Pulmonaryhypertension，PH）。最近世界衛(wèi)生組織（WHO）定義PH的標(biāo)準(zhǔn)為：肺動脈收縮壓>40mmHg（相當(dāng)于多普勒超聲檢查三尖瓣血液返流速度>3.0米/秒）。根據(jù)靜息狀態(tài)下MPAP的水平可分為輕度PH（26-35mmHg）、中度PH（36-45mmHg）和重度PH（>45mmHg）。12/17/20222肺動脈高壓（Pulmonaryarteryhyperte肺動脈高壓的分類PH按病因分類可分為特發(fā)性肺動脈高壓（Idiopathicpulmonaryhypertension，IPH）（包括家族性和散發(fā)性）繼發(fā)性肺動脈高壓。12/17/20223肺動脈高壓的分類PH按病因分類可分為12/14/20223PH的Evian分類標(biāo)準(zhǔn)1、肺動脈高壓2、肺靜脈高壓3、呼吸系統(tǒng)疾病和/或低氧血癥導(dǎo)致PH4.慢性血栓和/或栓塞性疾病導(dǎo)致PH5、肺血管結(jié)構(gòu)疾病導(dǎo)致PH12/17/20224PH的Evian分類標(biāo)準(zhǔn)1、肺動脈高壓12/14/2022PH的Evian分類標(biāo)準(zhǔn)1、肺動脈高壓包括肺小動脈內(nèi)膜增殖、管腔閉塞所致的不明原因IPH，由繼發(fā)已知病因相關(guān)疾病，如結(jié)締組織疾病或門脈高壓引起小動脈（肺血管前毛細血管）病變所致的PH、與藥物有關(guān)的PH以及HIV相關(guān)的PH。12/17/20225PH的Evian分類標(biāo)準(zhǔn)1、肺動脈高壓12/14/202PH的Evian分類標(biāo)準(zhǔn)2、肺靜脈高壓主要因左心系統(tǒng)疾病、肺靜脈受壓或肺靜脈堵塞病引起肺靜脈淤血和壓力增高所致，肺動脈內(nèi)的血液只有克服肺靜脈高壓才能通過肺毛細血管流向肺靜脈，從而導(dǎo)致PAP增高。12/17/20226PH的Evian分類標(biāo)準(zhǔn)2、肺靜脈高壓12/14/20226PH的Evian分類標(biāo)準(zhǔn)3、呼吸系統(tǒng)疾病和/或低氧血癥導(dǎo)致PH呼吸系統(tǒng)疾?。ò宰枞苑渭膊?、間質(zhì)性肺疾病、肺泡性低通氣疾病、肺泡-毛細血管發(fā)育異常等）可使肺小動脈和肺毛細血管受壓、狹窄、毛細血管床減少，導(dǎo)致肺血管阻抗增高；此外睡眠呼吸疾病和長期高原環(huán)境生活可因長期肺通氣/血流比例失調(diào)、彌散功能障礙，使動脈血氧分壓降低導(dǎo)致肺動脈收縮引起PH。12/17/20227PH的Evian分類標(biāo)準(zhǔn)3、呼吸系統(tǒng)疾病和/或低氧血癥導(dǎo)致PPH的Evian分類標(biāo)準(zhǔn)4.慢性血栓和/或栓塞性疾病導(dǎo)致PH

包括肺動脈血栓栓塞、原位血栓形成以及腫瘤、寄生蟲、蟲卵、異物等栓塞肺動脈，產(chǎn)生PH。12/17/20228PH的Evian分類標(biāo)準(zhǔn)4.慢性血栓和/或栓塞性疾病導(dǎo)致PPH的Evian分類標(biāo)準(zhǔn)5、肺血管結(jié)構(gòu)疾病導(dǎo)致PH炎癥累及肺微循環(huán)或形成血管瘤以及結(jié)節(jié)病由肺實質(zhì)直接蔓延至附近血管壁或累及微循環(huán)，均可發(fā)生PH；肺毛細血管瘤則以良性腫瘤增生的獨特方式引起PH。12/17/20229PH的Evian分類標(biāo)準(zhǔn)5、肺血管結(jié)構(gòu)疾病導(dǎo)致PH12/14PH的危險因素

1、結(jié)締組織疾病

PH（可伴肺間質(zhì)纖維化）是結(jié)締組織疾病重要的并發(fā)癥，尤以系統(tǒng)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和混合結(jié)締組織疾病最為多見，而類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、皮肌炎和原發(fā)性干燥綜合征較少見。發(fā)病機制不明，可能與肺的雷諾氏現(xiàn)象-肺血管痙攣有關(guān)，也與抗核抗體、類風(fēng)濕因子、IgG抗體在肺血管壁的沉積有關(guān)。

12/17/202210PH的危險因素1、結(jié)締組織疾病12/14/20221PH的危險因素2、門脈高壓和肝病慢性肝病和門脈高壓容易發(fā)生PH，美國NIH和法國的兩組門脈高壓患者中分別有8%和13%存在PH；發(fā)生機理尚不清楚，可能是與肝肺綜合征以及正常情況下由肝臟清除的血管收縮物質(zhì)和血管增殖物質(zhì)由門—體分流進入肺循環(huán)，從而產(chǎn)生PH。

12/17/202211PH的危險因素2、門脈高壓和肝病12/14/202211PH的危險因素3、HIV感染5年P(guān)H發(fā)生率分別為0.57%和0.1~0.2%?？赡苁荋IV通過逆轉(zhuǎn)錄病毒有關(guān)的介質(zhì)（如細胞因子和生長因子等）釋放，激活巨噬細胞和淋巴細胞，引起PH。HIV感染中PH以靜脈注射藥物吸毒者較易發(fā)生，占發(fā)生PH的42%~56%，其原因可能與靜脈注射異物使肺動脈栓塞，同時存在感染（如病毒性肝炎）、肝病、門脈高壓等有關(guān)。

12/17/202212PH的危險因素3、HIV感染12/14/202212PH的危險因素4、抑制食欲藥物

服用阿米雷司、氟苯丙胺、右苯丙胺等抑制食欲藥物可能導(dǎo)致PH。其他：年齡、性別,家族史,脾切除

12/17/202213PH的危險因素4、抑制食欲藥物12/14/202213病因肺血栓栓塞先天性心臟病自身免疫疾病29%ANA+,11%雷諾現(xiàn)象，肺間質(zhì)纖維化。系統(tǒng)性硬化癥（尤其是CREST綜合征：真皮層鈣化，雷諾現(xiàn)象，食道蠕動減弱，皮膚硬化以及毛細血管擴張。60%，Scl-70彌漫型，提示預(yù)后差，ACA局限型，預(yù)后好）/SLE/MCTD（幾乎都有>1:1000的斑點型ANA和抗u1RNP抗體，dsDNA和Sm抗體（-），半數(shù)以上有高效價RF），少見的如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性皮肌炎/肌炎。肝硬化、門脈高壓藥物、飲食其他12/17/202214病因肺血栓栓塞12/14/202214臨床表現(xiàn)呼吸困難：氣短為PH最主要的主訴胸痛暈厥疲乏右心功能不全的表現(xiàn)12/17/202215臨床表現(xiàn)呼吸困難：氣短為PH最主要的主訴12/14/2022體格檢查肺動脈高壓ProminentP2，右心室抬舉樣搏動、肺動脈瓣反流、三尖瓣反流右心功能不全頸靜脈充盈、肝大、下肢水腫12/17/202216體格檢查肺動脈高壓12/14/202216輔助檢查1.UCG：估測肺動脈壓基本明確PAH的診斷，還可判斷患者是否合并左心疾病、瓣膜性心臟病、先天性心臟病、冠心病等。2.CXR：肺動脈段突出；右下肺動脈橫徑增寬；右心房、右心室擴大；COPD，間質(zhì)性肺??？3.肺功能：如為阻塞性肺功能障礙，結(jié)合年齡，慢性咳嗽、咳痰等病史及肺部濕啰音應(yīng)高度懷疑；COPD；如為限制性肺功能障礙，有可能為PPH,但應(yīng)先排除限制性肺病如胸廓畸形；4.睡眠監(jiān)測：是否存在呼吸睡眠障礙；5.HRCT：除外肺間質(zhì)疾病。6.肺通氣灌注掃描和肺動脈造影：慢性血栓栓塞性PAH；12/17/202217輔助檢查1.UCG：估測肺動脈壓基本明確PAH的診斷，還可12/17/20221812/14/2022187.ECG：電軸右偏，右室肥厚，肺性P波，RBBB。8.ABG：PaO2，SaO2，PCO2降低，呼吸性堿中毒；如為高碳酸血癥，首先考慮通氣不足綜合癥；如正常或低碳酸血癥，考慮肺栓塞，行相關(guān)檢查。9.心導(dǎo)管檢查：RA，RV，PA壓升高，肺血管阻力升高；右心導(dǎo)管檢查仍是診斷肺動脈高壓的金標(biāo)準(zhǔn)，所有懷疑有ＰＨ的患者，均應(yīng)行該項檢查．右心導(dǎo)管檢查可以確定肺動脈壓，肺血管順應(yīng)性，右心輸出量及血管擴張劑對這些參數(shù)的影響。12/17/2022197.ECG：電軸右偏，右室肥厚，肺性P波，RBBB。12/1其它輔助檢查免疫指標(biāo)篩查：ESR,ANA，dsDNA，Scl-70，ACA，抗u1RNP。感染指標(biāo)：HIV-Ab肝功能。12/17/202220其它輔助檢查12/14/20222012/17/20222112/14/20222112/17/20222212/14/202222治療基礎(chǔ)疾病和誘發(fā)因素的治療常規(guī)治療針對PAH的特殊治療12/17/202223治療基礎(chǔ)疾病和誘發(fā)因素的治療12/14/202223基礎(chǔ)疾病和誘發(fā)因素的治療PAH的初始治療首先要明確基礎(chǔ)疾病和誘發(fā)因素,然后進行針對治療：如先心病瓣膜病手術(shù)治療；低氧血癥患者的氧療；阻塞性睡眠呼吸暫停綜合癥患者的持續(xù)正壓通氣（CPAP）和氧療；慢性復(fù)發(fā)性血栓栓塞疾病者抗凝甚至肺動脈血栓內(nèi)膜剝脫治療；免疫病行免疫抑制治療。12/17/202224基礎(chǔ)疾病和誘發(fā)因素的治療PAH的初始治療首先要明確基礎(chǔ)疾病和常規(guī)治療（1）－氧療低氧是強大的肺血管收縮因子，可導(dǎo)致PAH發(fā)生和/或進展。氧療可用于預(yù)防或/和治療低氧血癥;治療標(biāo)準(zhǔn)：維持患者血氧飽和度在90%－92%以上。12/17/202225常規(guī)治療（1）－氧療低氧是強大的肺血管收縮因子，可導(dǎo)致PAH常規(guī)治療（2）－利尿劑利尿劑適用于右心衰竭（如有外周水腫或/和腹水）患者，使血容量維持于接近正常的水平和謹(jǐn)慎限制水鈉攝入對IPAH患者長期治療十分重要；但快速和過度利尿可導(dǎo)致系統(tǒng)性低血壓，腎功能不全和暈厥。因此，在利尿的同時要嚴(yán)密監(jiān)測患者的血漿電解質(zhì)和腎功能。12/17/202226常規(guī)治療（2）－利尿劑利尿劑適用于右心衰竭（如有外周水腫或/常規(guī)治療（3）－地高辛關(guān)于洋地黃治療PAH的研究不多，但它可用于治療難治性右心衰竭和/或房性心率失常。并對抗CCB的副性肌力作用。治療時要嚴(yán)密監(jiān)測患者血藥濃度，尤其是腎功能受損者。12/17/202227常規(guī)治療（3）－地高辛關(guān)于洋地黃治療PAH的研究不多，但它可常規(guī)治療（4）－華法林已證實PAH患者需要抗凝治療:鏡下原位血栓形成;右心衰竭和靜脈淤滯;但如PAH的基礎(chǔ)病是門靜脈高壓(胃腸道);先天性心臟病(咯血)等抗凝需慎重。華法林治療IPAH時INR的目標(biāo)值大約是1.5～2.5。12/17/202228常規(guī)治療（4）－華法林已證實PAH患者需要抗凝治療:鏡下原位常規(guī)治療（5）－預(yù)防/治療呼吸道感染呼吸道感染會給PAH患者帶來災(zāi)難性的后果。因此每位有嚴(yán)重心肺基礎(chǔ)疾病的患者，必須常規(guī)的預(yù)防流感和肺炎球菌性肺炎。PAH患者一旦發(fā)生呼吸道感染，需要積極治療。12/17/202229常規(guī)治療（5）－預(yù)防/治療呼吸道感染呼吸道感染會給PA針對PAH的特殊治療鈣離子通道拮抗劑（CCB）前列環(huán)素類藥物內(nèi)皮素受體拮抗劑磷酸二酯酶抑制劑一氧化氮和精氨酸聯(lián)合治療肺移植12/17/202230針對PAH的特殊治療鈣離子通道拮抗劑（CCB）12/14/2急性血管反應(yīng)試驗血管反應(yīng)性試驗是評估每一位PAH患者的重要內(nèi)容。對血管擴張劑反應(yīng)敏感的IPAH患者，長期應(yīng)用CCB，可以提高生存率。IPAH血管擴張劑急性血管反應(yīng)試驗的陽性標(biāo)準(zhǔn)：肺動脈壓力至少下降10mmHg并降至等于或少于35mmHg，不伴有心臟輸出量下降（歐洲心臟病協(xié)會）。12/17/202231急性血管反應(yīng)試驗血管反應(yīng)性試驗是評估每一位PAH患者的重要內(nèi)血管反應(yīng)試驗用藥選擇大量證據(jù)表明靜脈依前列環(huán)素或吸入一氧化氮是血管擴張試驗中優(yōu)先選擇藥物。而靜脈用腺苷則在特定情況下或者上述兩者藥物缺乏時使用。只有在短效血管擴張劑急性測試中肺動脈壓力和肺血管阻力真正下降的病人，才可進一步選擇口服CCB進行測試。12/17/202232血管反應(yīng)試驗用藥選擇大量證據(jù)表明靜脈依前列環(huán)素或吸入一應(yīng)用CCB進行治療對前列環(huán)素，一氧化氮，或腺苷等藥物反應(yīng)顯著敏感的患者，應(yīng)給予口服CCB遞增劑量治療，并嚴(yán)密監(jiān)測該療法的有效性和安全性。避免選擇使用有顯著負性肌力作用的藥物如維拉帕米。硝苯地平，地爾硫卓和氨氯地平使用最為廣泛，但究竟選擇何種藥物常常取決于患者的基礎(chǔ)心率（相對心動過緩者選擇硝苯地平，相對心動過速者則選擇地爾硫卓）。盡管在研究早期傾向于使用較大劑量的CCB，但目前用藥更加謹(jǐn)慎，建議逐漸的摸索出患者的耐受劑量。12/17/202233應(yīng)用CCB進行治療對前列環(huán)素，一氧化氮，或腺苷等藥物反應(yīng)顯著應(yīng)用CCB進行治療注意：病情不穩(wěn)定的患者或者有嚴(yán)重右心衰竭的患者，不能用CCB治療時，則不用行血管擴張試驗。12/17/202234應(yīng)用CCB進行治療注意：病情不穩(wěn)定的患者或者有嚴(yán)重右心衰竭的針對PAH的特殊治療鈣離子通道拮抗劑（CCB）前列環(huán)素類藥物內(nèi)皮素受體拮抗劑磷酸二酯酶抑制劑一氧化氮和精氨酸聯(lián)合治療12/17/202235針對PAH的特殊治療鈣離子通道拮抗劑（CCB）12/14/2基本原理前列環(huán)素是在血管內(nèi)皮中產(chǎn)生的花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，具有強大的肺循環(huán)系統(tǒng)和體循環(huán)系統(tǒng)的血管擴張效應(yīng)；通過抑制血管平滑肌的增生對血管重塑有逆轉(zhuǎn)作用;減輕血管內(nèi)皮的損傷;利于內(nèi)皮素21的清除;還具有抗血小板聚集的作用。有證據(jù)表明：它的相對缺乏可促使PAH發(fā)病。PAH患者體內(nèi)前列環(huán)素缺乏而血栓素則過多。最近證實：重度PAH患者，肺前列環(huán)素合酶的表達減少。12/17/202236基本原理前列環(huán)素是在血管內(nèi)皮中產(chǎn)生的花生四烯酸的代謝分類靜脈用依前列醇；皮下注射用曲前列環(huán)素；吸入性依洛前列環(huán)素；口服貝洛前列環(huán)素。12/17/202237分類靜脈用依前列醇；12/14/202237靜脈用依前列醇劑量：初始劑量一般極低（1～2ng/Kg/min），隨后依據(jù)藥物的副作用和患者的耐受性，以1～2ng/Kg/min的速度逐漸上調(diào)藥物劑量。許多患者似乎最終都能夠達到一個穩(wěn)態(tài)劑量，但由于個體差異很大，穩(wěn)態(tài)劑量的變化范圍也相應(yīng)很廣。12/17/202238靜脈用依前列醇劑量：初始劑量一般極低（1～2ng/Kg/mi療效和常規(guī)療法聯(lián)合應(yīng)用，依前列醇可以使IPAH患者的運動耐力(六分鐘步行距離)和血流動力學(xué)改善，生活質(zhì)量指數(shù)提高，平均肺動脈壓和平均肺血管阻力下降；同時還能夠改善硬皮病繼發(fā)肺動脈高壓患者的運動耐力和血流動力學(xué)狀態(tài)。12/17/202239療效和常規(guī)療法聯(lián)合應(yīng)用，依前列醇可以使IPAH患者的運副作用副作用：頭痛，面色潮紅，咀嚼開始時下頜疼痛，腹瀉，惡心，皰狀出血性皮疹和肌肉骨骼疼痛（主要累及下肢和雙足）。這些副作用似乎是劑量依賴性的，往往在藥物慎重減量時減弱或消失，而藥物過量使用時嚴(yán)重。與給藥途徑有關(guān)的并發(fā)癥：插管有關(guān)的感染（可能表現(xiàn)為穿刺部位局限性感染，脈管炎，蜂窩織炎或膿毒血癥），置管導(dǎo)致的靜脈血栓形成；血小板減少癥；腹水。中心靜脈置管偶爾可導(dǎo)致氣胸或血胸。12/17/202240副作用副作用：頭痛，面色潮紅，咀嚼開始時下頜疼痛，腹瀉，惡心注意由于插管導(dǎo)致血栓形成的額外危險性增加，長期靜脈應(yīng)用依前列醇的PAH患者，若沒有禁忌癥，需要合用抗凝治療。應(yīng)避免突然停止或無意中斷依前列醇的輸注，因為可能導(dǎo)致一部分患者的肺動脈高壓反彈，癥狀惡化甚至死亡。12/17/202241注意由于插管導(dǎo)致血栓形成的額外危險性增加，長期靜脈應(yīng)用分類靜脈用依前列醇；皮下注射用曲前列環(huán)素；吸入性依洛前列環(huán)素；口服貝洛前列環(huán)素。12/17/202242分類靜脈用依前列醇；12/14/202242皮下給藥的曲前列環(huán)素給藥途徑：最常選擇的注射部位是腹部皮下脂肪多的地方，但也可以選擇臀部或大腿外側(cè)以及上臂內(nèi)側(cè)。給藥裝置：Mini-Med泵，有尋呼機大小，比依前列醇給藥時應(yīng)用的CADD泵體積小；同時還配有專門的預(yù)裝預(yù)混藥物的注射器，患者只需將注射器直接放在泵上而不需要每天遵守?zé)o菌操作配制藥物。12/17/202243皮下給藥的曲前列環(huán)素給藥途徑：最常選擇的注射部位是腹部皮下脂療效皮下給藥提高患者的運動耐力似乎是劑量依賴性的；改善呼吸困難－疲倦等級和呼吸困難評分；顯著改善患者的血流動力學(xué)參數(shù)如平均右心房壓力，平均肺動脈壓力，心臟指數(shù)，肺血管阻力和混合性靜脈血氧飽和度。12/17/202244療效皮下給藥提高患者的運動耐力似乎是劑量依賴性的副作用常見副作用包括頭痛，腹瀉，面色潮紅，下頜疼痛和腳痛；需特別指出：給藥部位疼痛，常常表現(xiàn)為質(zhì)硬紅斑，偶爾疼痛程度劇烈，雖然曾應(yīng)用過多種方法試圖克服這種副作用，但沒有一種方法能夠始終奏效。12/17/202245副作用常見副作用包括頭痛，腹瀉，面色潮紅，下頜疼痛和腳痛；1分類靜脈用依前列醇；皮下注射用曲前列環(huán)素；吸入性依洛前列環(huán)素；口服貝洛前列環(huán)素。12/17/202246分類靜脈用依前列醇；12/14/202246吸入性依洛前列環(huán)素-ILOPROST

VENTAVIS給藥途徑：可以靜脈，口服給藥或制成噴霧劑。給藥裝置：若使用Jetnebulizers裝置，每次吸入的時間大約是15分鐘；若使用超聲nebulizers，吸入時間則可縮短至5分鐘左右。12/17/202247吸入性依洛前列環(huán)素-ILOPROST

VENTAVIS給藥途療效可發(fā)揮比吸入性一氧化氮更加強大的血管舒張作用?；颊叨唐趦?nèi)吸入依洛前列h環(huán)素后，心功能、運動耐力(6分鐘步行距離平均增加148米)和肺循環(huán)的血流動力學(xué)均得到了改善。-AIR研究12/17/202248療效可發(fā)揮比吸入性一氧化氮更加強大的血管舒張作用副作用耐受性良好，一些患者出現(xiàn)輕微咳嗽，輕度頭痛和下頜疼痛；最主要缺點就是作用時間較短，每天需要吸入6~9次，不方便患者使用。另外，藥物吸入30~90分鐘后，血流動力學(xué)效應(yīng)就消失。12/17/202249副作用耐受性良好，一些患者出現(xiàn)輕微咳嗽，輕度頭痛和下臨床應(yīng)用吸入性依洛前列環(huán)素是一種治療重度PAH安全，有效和耐受性良好的藥物。該藥目前在歐洲已被批準(zhǔn)用于心功能III級的IPAH患者。12/17/202250臨床應(yīng)用吸入性依洛前列環(huán)素是一種治療重度PAH安全，有分類靜脈用依前列醇；皮下注射用曲前列環(huán)素；吸入性依洛前列環(huán)素；口服貝洛前列環(huán)素。12/17/202251分類靜脈用依前列醇；12/14/202251療效IPAH患者治療后運動耐力提高，但其他基礎(chǔ)疾病繼發(fā)PAH的患者(結(jié)締組織病，先天性體-肺循環(huán)分流，門靜脈高壓和HIV感染等繼發(fā)的PAH患者)亞組治療后，運動耐力沒有明顯增加。12/17/202252療效IPAH患者治療后運動耐力提高，但其他基礎(chǔ)疾病繼發(fā)副作用擴張體循環(huán)血管導(dǎo)致的副作用常見，主要發(fā)生于初始給藥階段。12/17/202253副作用擴張體循環(huán)血管導(dǎo)致的副作用常見，主要發(fā)生于初始給藥階段臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用：日本已經(jīng)批準(zhǔn)用于PAH患者的治療；目前正在接受歐洲藥品監(jiān)督局(EMEA)的審核。12/17/202254臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用：日本已經(jīng)批準(zhǔn)用于PAH患者的治療；目前正在針對PAH的特殊治療鈣離子通道拮抗劑（CCB）前列環(huán)素類藥物內(nèi)皮素受體拮抗劑磷酸二酯酶抑制劑一氧化氮和精氨酸聯(lián)合治療12/17/202255針對PAH的特殊治療鈣離子通道拮抗劑（CCB）12/14/2基本原理內(nèi)皮素－1是一種強大的血管收縮因子和平滑肌有絲分裂原，可引起血管緊張性增加和肺血管平滑肌增殖，并進一步導(dǎo)致肺動脈高壓；PAH患者血漿和肺組織中內(nèi)皮素－1表達、產(chǎn)生增多，濃度增高，且上升的水平與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。12/17/202256基本原理內(nèi)皮素－1是一種強大的血管收縮因子和平滑肌有基本原理已發(fā)現(xiàn)存在著兩種不同的內(nèi)皮素受體異構(gòu)體：ETA和ETB。ETA受體激活后可以促使血管收縮和血管平滑肌細胞增殖。相反，ETB受體則主要認(rèn)為對ET的清除起作用，尤其在肺血管床和腎血管床。ETB受體激活后還能引起血管舒張和NO的釋放。是同時阻滯ETA和ETB受體后對PAH的治療效果好，還是單獨阻滯ETA受體后治療的效果好，目前還存在著大量的爭議。12/17/202257基本原理已發(fā)現(xiàn)存在著兩種不同的內(nèi)皮素受體異構(gòu)體：ETA和E

類型BosentanSitaxsentanAmbrisentan12/17/202258類型Bosentan12/14/202258波司坦/Bosentan波司坦：可同時阻滯ETA和ETB受體的活性非肽類口服制劑療效：改善患者心肺循環(huán)的血流動力學(xué)和心功能分級，提高心臟指數(shù)，降低肺血管阻力，平均肺動脈壓力，肺毛細血管楔壓和平均右房壓。12/17/202259波司坦/Bosentan波司坦：可同時阻滯ETA和ETB受2019年,Channick等報道了一個雙盲!隨機!安慰劑對照臨床試驗,試驗對象為32例肺動脈高壓患者(NYHA功能分級III2IV),隨機分為兩組分別服用波生坦或安慰劑,12周后,波生坦組和安慰劑組的運動耐力和血液動力學(xué)指標(biāo)產(chǎn)生了明顯的差異(前者的平均6分鐘步行距離增加了70米,而后者減少了6米,前者的肺動脈壓力/肺血管阻力/心輸出量均有改善。12/17/2022602019年,Channick等報道了一個雙盲!隨機!安慰劑對不良反應(yīng)肝臟轉(zhuǎn)氨酶增高：是一過性的和劑量依賴性的，但停藥或改變藥物的劑量后均恢復(fù)正常。美國食品和藥品管理局（FDA）要求接受該藥物治療的患者至少每月復(fù)查一次肝功能。貧血：通常程度輕微，患者應(yīng)該規(guī)律檢查血紅蛋白/紅細胞壓積。12/17/202261不良反應(yīng)肝臟轉(zhuǎn)氨酶增高：是一過性的和劑量依賴性的，但停藥或改不良反應(yīng)潛在的致畸胎作用：應(yīng)用波司坦的育齡期婦女一定要嚴(yán)格避孕。該藥能夠降低激素避孕藥的有效性，所以建議患者最好選擇其他的一些避孕措施。睪丸萎縮和男性不育：對考慮生育的男性，在應(yīng)用這類藥物治療之前，要告知他們藥物在這方面的副作用。12/17/202262不良反應(yīng)潛在的致畸胎作用：應(yīng)用波司坦的育齡期婦女一定要嚴(yán)格避針對PAH的特殊治療鈣離子通道拮抗劑（CCB）前列環(huán)素類藥物內(nèi)皮素受體拮抗劑磷酸二酯酶抑制劑一氧化氮和精氨酸聯(lián)合治療12/17/202263針對PAH的特殊治療鈣離子通道拮抗劑（CCB）12/14/2基本原理血管平滑肌中3'-5'單磷酸鳥苷環(huán)化酶（cGMP）的含量在調(diào)節(jié)血管的緊張性，生長和結(jié)構(gòu)方面起著重要的作用。NO產(chǎn)生后，能直接激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，增加cGMP的生成，cGMP能夠激活cGMP激酶，開放鉀離子通道，引起血管舒張。12/17/202264基本原理血管平滑肌中3'-5'單磷酸鳥苷環(huán)化酶（cG基本原理但cGMP由于磷酸二酯酶（PDEs）的快速降解，在細胞內(nèi)發(fā)揮作用的時間短暫，cGMP特異性PDEs（PDE5）在慢性肺動脈高壓時基因的表達和激活增加。cGMP特異性PDEs抑制劑（IV型，PDE5抑制劑）能夠增加肺動脈高壓模型的肺血管對內(nèi)源性或吸入性NO的敏感性。12/17/202265基本原理但cGMP由于磷酸二酯酶（PDEs）的快速降解，種類已發(fā)現(xiàn)幾種PDE5抑制劑：dipyridamole，E4021，zaprinast，DMPPO等，都能夠強烈舒張慢性和急性肺動脈高壓動物模型的肺動脈。12/17/202266種類已發(fā)現(xiàn)幾種PDE5抑制劑：dipyridamolSildenafil/西地那非理化性質(zhì)：一種強效且選擇性高的PDE5抑制劑，已經(jīng)被證實能夠安全有效的治療男性勃起功能障礙。重度慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的患者（CTEPH）接受治療后，PVR降低，心臟指數(shù)增加，6分鐘步行距離增加。與NO兩者應(yīng)用時能夠降低肺動脈楔壓，提高心臟指數(shù)，并比單一用藥時更大程度的降低PVR，預(yù)防吸入性NO突然撤退引起的肺血管收縮反彈。臨床應(yīng)用：由于口服給藥方便，sildenafil尤其適合于長期治療PAH。副作用：如頭痛，鼻腔充血和視力障礙，癥狀輕微且發(fā)生率小。12/17/202267Sildenafil/西地那非理化性質(zhì)：一種強效且選擇性高的針對PAH的特殊治療鈣離子通道拮抗劑（CCB）前列環(huán)素類藥物內(nèi)皮素受體拮抗劑磷酸二酯酶抑制劑一氧化氮和精氨酸聯(lián)合治療12/17/202268針對PAH的特殊治療鈣離子通道拮抗劑（CCB）12/14/2基本原理一氧化氮有助于維持血管正常的功能和結(jié)構(gòu)，是一種內(nèi)源性的血管擴張劑：對新生兒肺循環(huán)的正常適應(yīng)性尤其重要，它生成減少可以導(dǎo)致新生兒肺動脈高壓的發(fā)生；對成人也繼續(xù)具有調(diào)節(jié)肺血管緊張性和結(jié)構(gòu)的作用。具有抗血小板活性，抗炎，抗氧化的作用，還能調(diào)節(jié)血管的生成，改變幾種血管生長因子和血管活性產(chǎn)物的表達以及活性。12/17/202269基本原理一氧化氮有助于維持血管正常的功能和結(jié)構(gòu)，是一種內(nèi)源性基本原理NO由NO合酶（NOS）產(chǎn)生，NOS有3種異構(gòu)體，存在于多種不同的細胞類型中。L-精氨酸是NOS的單一底物，對NO的生成十分必要。精氨酸缺乏時可伴有持續(xù)性新生兒肺動脈高壓（PPHN）。長期補充精氨酸的療效尚不明確。12/17/202270基本原理NO由NO合酶（NOS）產(chǎn)生，NOS有3種異構(gòu)體，存吸入性一氧化氮藥理學(xué)效應(yīng)：新生兒肺動脈高壓（PPHN），先天性心臟病的患兒，術(shù)后肺動脈高壓，急性呼吸窘迫綜合癥，肺移植等在多種情況下，吸入性NO均能發(fā)揮強大的血管舒張作用，使PPHN患者獲益。臨床應(yīng)用：對于慢性PAH的患者，吸入性NO主要用于心導(dǎo)管檢查中進行急性肺血管反應(yīng)性的測試或者快速穩(wěn)定癥狀惡化者的病情；長期吸入性NO治療PAH的經(jīng)驗還十分有限，這方面的研究尚未正式進行過。12/17/202271吸入性一氧化氮藥理學(xué)效應(yīng)：新生兒肺動脈高壓（PPHN），先天補充精氨酸療法藥理學(xué)效應(yīng)：有研究表明口服補充L-精氨酸可以改善PAH患者的血流動力學(xué)狀態(tài)和運動耐力，降低平均肺動脈壓力，肺血管阻力，體循環(huán)平均動脈壓力輕度下降,并且不伴有明顯的體循環(huán)低血壓。臨床應(yīng)用：盡管口服補充精氨酸療法的應(yīng)用越來越廣泛，目前尚不清楚該療法在短期療效的基礎(chǔ)上，是否還同時具有長期的療效，補充精氨酸可能帶來體內(nèi)聚胺濃度增加的副作用，而聚胺正是一種增殖前體。12/17/202272補充精氨酸療法藥理學(xué)效應(yīng)：有研究表明口服補充L-精氨酸可以改針對PAH的特殊治療鈣離子通道拮抗劑（CCB）前列環(huán)素類藥物內(nèi)皮素受體拮抗劑磷酸二酯酶抑制劑一氧化氮和精氨酸聯(lián)合治療12/17/202273針對PAH的特殊治療鈣離子通道拮抗劑（CCB）12/14/2聯(lián)合治療由于作用機制不同，藥物聯(lián)合應(yīng)用時可以發(fā)揮對治療的疊加作用，藥物聯(lián)合應(yīng)用不僅可以增強療效，還能夠降低每種藥物的使用劑量，從而降低毒副作用。12/17/202274聯(lián)合治療由于作用機制不同，藥物聯(lián)合應(yīng)用時可以發(fā)揮對治療的疊加總結(jié)性建議應(yīng)該對IPAH的患者應(yīng)用短效藥物如靜脈前列環(huán)素，腺苷或吸入性一氧化氮進行急性血管反應(yīng)性測試。證據(jù)等級：充分；受益：肯定。由基礎(chǔ)疾病如硬皮病或者先天性心臟病繼發(fā)的PAH患者，應(yīng)該進行急性血管反應(yīng)性測試。證據(jù)等級：專家觀點；受益：小/弱。12/17/202275總結(jié)性建議應(yīng)該對IPAH的患者應(yīng)用短效藥物如靜脈前列環(huán)素，腺總結(jié)性建議不合并右心功能衰竭且已證實能夠?qū)ρ軘U張劑產(chǎn)生急性敏感性反應(yīng)（即肺動脈壓力至少降低10mmHg，并降至等于或少于35mmHg，不伴有心臟輸出量的下降)的IPAH患者，應(yīng)該考慮給予口服鈣離子通道拮抗劑進行試驗性治療。證據(jù)等級：低；受益：肯定。12/17/202276總結(jié)性建議不合并右心功能衰竭且已證實能夠?qū)ρ軘U張劑產(chǎn)生急性總結(jié)性建議由于其他基礎(chǔ)疾病如硬皮病或先天性心臟病繼發(fā)PAH者，如果不存在右心功能衰竭且證實對血管擴張劑能夠產(chǎn)生急性敏感性反應(yīng)（即肺動脈壓力至少降低10mmHg，并降至等于或少于35mmHg，不伴有心臟輸出量的下降），應(yīng)該考慮給予口服鈣離子通道拮抗劑的試驗性治療。證據(jù)等級：專家觀點；受益：中度。12/17/202277總結(jié)性建議由于其他基礎(chǔ)疾病如硬皮病或先天性心臟病繼發(fā)PAH者總結(jié)性建議對缺乏急性血管反應(yīng)性測試支持的PAH患者，不應(yīng)該僅僅憑借經(jīng)驗應(yīng)用鈣離子通道拮抗劑治療肺動脈高壓。證據(jù)等級：專家觀點；受益：肯定。IPAH患者應(yīng)該接受華法林抗凝治療。證據(jù)等級：充分；受益：中度。12/17/202278總結(jié)性建議對缺乏急性血管反應(yīng)性測試支持的PAH患者，不應(yīng)該僅總結(jié)性建議由于其他基礎(chǔ)疾病如硬皮病或先天性心臟病繼發(fā)的PAH患者，應(yīng)該考慮抗凝治療。證據(jù)等級：專家觀點；受益：小/微弱。給PAH的患者補充氧氣使血氧飽和度始終維持于90%以上是必要的。證據(jù)等級：專家觀點；受益：肯定。12/17/202279總結(jié)性建議由于其他基礎(chǔ)疾病如硬皮病或先天性心臟病繼發(fā)的PAH總結(jié)性建議心功能II級的PAH患者，如果不適合應(yīng)用鈣離子通道拮抗劑治療，或者治療失敗，也許能夠從其他治療措施中獲益。然而，有關(guān)這方面的資料有限，也沒有特殊的藥物值得推薦。鼓勵患者參加臨床試驗。證據(jù)等級：專家意見；患者獲益：中度。12/17/202280總結(jié)性建議心功能II級的PAH患者，如果不適合應(yīng)用鈣離子通道總結(jié)性建議11.心功能III級的PAH患者，如果不適合應(yīng)用鈣離子拮抗劑治療，或者治療失敗，適合于長期應(yīng)用以下藥物：a.內(nèi)皮素受體拮抗劑（波司坦）。證據(jù)等級：良好；患者獲益：肯定。b.靜脈應(yīng)用依前列醇。證據(jù)等級：良好；患者獲益：肯定。c.皮下應(yīng)用曲前列腺素。證據(jù)等級：充分；患者獲益：中度。d.吸入依洛前列腺素。證據(jù)等級：充分；患者獲益：中度。e.貝洛前列腺素。證據(jù)等級：良好；患者獲益：有爭議。12/17/202281總結(jié)性建議11.心功能III級的PAH患者，如果不適合應(yīng)用總結(jié)性建議心功能IV級的PAH患者，如果不適合應(yīng)用鈣離子拮抗劑治療，或者治療失敗，適合于長期靜脈應(yīng)用依前列醇（治療的選擇）。證據(jù)等級：良好；患者獲益：肯定。12/17/202282總結(jié)性建議心功能IV級的PAH患者，如果不適合應(yīng)用鈣離子拮抗總結(jié)性建議13.治療心功能IV級的PAH患者的其他措施還包括：a.內(nèi)皮素受體拮抗劑（波司坦）。證據(jù)等級：充分；患者獲益：中度。b.皮下注射曲前列環(huán)素。證據(jù)等級：充分；患者獲益：中度。c.吸入依洛前列環(huán)素。證據(jù)等級：低；患者獲益：小。12/17/202283總結(jié)性建議13.治療心功能IV級的PAH患者的其他措施還包總結(jié)性建議不適合應(yīng)用其他現(xiàn)有的治療方法或者治療失敗的PAH的患者，應(yīng)該考慮應(yīng)用sildenafil治療。證據(jù)等級：低；受益：中度。對成人PAH患者進行藥物治療（除了抗凝療法）的建議同樣適用于PAH的患兒。證據(jù)等級：低；最終獲益：肯定。12/17/202284總結(jié)性建議不適合應(yīng)用其他現(xiàn)有的治療方法或者治療失敗的PAH總結(jié)性建議a.伴有右心衰竭或者具有高凝狀態(tài)的PAH的患兒，應(yīng)該應(yīng)用華法林抗凝治療。證據(jù)等級：低；最終獲益：肯定。b.不伴有右心衰竭或高凝狀態(tài)的PAH患兒，可以給予華法林抗凝治療；小于5歲的患兒，建議INR目標(biāo)值要低。證據(jù)等級：專家觀點；最終獲益：小/弱。PAH患者，應(yīng)避免或盡早中止妊娠。證據(jù)等級：良好；最終獲益：肯定。12/17/202285總結(jié)性建議a.伴有右心衰竭或者具有高凝狀態(tài)的PAH的患兒，應(yīng)肺動脈高壓的診治課件整理肺動脈高壓的診治課件整理肺動脈壓力肺循環(huán)是一個高容量低阻力系統(tǒng)，正常人靜息平臥位在海平面呼吸空氣時肺血管床的阻力僅為體循環(huán)阻力的1/10，平均肺動脈壓力（MPAP）14±3mmHg。

12/17/202288肺動脈壓力肺循環(huán)是一個高容量低阻力系統(tǒng)，正常人靜息平臥位在海肺動脈高壓（Pulmonaryarteryhypertension，PAH）的概念美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）規(guī)定，靜息狀態(tài)下心導(dǎo)管測定MPAP>25mmHg，或運動狀態(tài)下MPAP>30mmHg，即可診斷肺動脈高壓（Pulmonaryhypertension，PH）。最近世界衛(wèi)生組織（WHO）定義PH的標(biāo)準(zhǔn)為：肺動脈收縮壓>40mmHg（相當(dāng)于多普勒超聲檢查三尖瓣血液返流速度>3.0米/秒）。根據(jù)靜息狀態(tài)下MPAP的水平可分為輕度PH（26-35mmHg）、中度PH（36-45mmHg）和重度PH（>45mmHg）。12/17/202289肺動脈高壓（Pulmonaryarteryhyperte肺動脈高壓的分類PH按病因分類可分為特發(fā)性肺動脈高壓（Idiopathicpulmonaryhypertension，IPH）（包括家族性和散發(fā)性）繼發(fā)性肺動脈高壓。12/17/202290肺動脈高壓的分類PH按病因分類可分為12/14/20223PH的Evian分類標(biāo)準(zhǔn)1、肺動脈高壓2、肺靜脈高壓3、呼吸系統(tǒng)疾病和/或低氧血癥導(dǎo)致PH4.慢性血栓和/或栓塞性疾病導(dǎo)致PH5、肺血管結(jié)構(gòu)疾病導(dǎo)致PH12/17/202291PH的Evian分類標(biāo)準(zhǔn)1、肺動脈高壓12/14/2022PH的Evian分類標(biāo)準(zhǔn)1、肺動脈高壓包括肺小動脈內(nèi)膜增殖、管腔閉塞所致的不明原因IPH，由繼發(fā)已知病因相關(guān)疾病，如結(jié)締組織疾病或門脈高壓引起小動脈（肺血管前毛細血管）病變所致的PH、與藥物有關(guān)的PH以及HIV相關(guān)的PH。12/17/202292PH的Evian分類標(biāo)準(zhǔn)1、肺動脈高壓12/14/202PH的Evian分類標(biāo)準(zhǔn)2、肺靜脈高壓主要因左心系統(tǒng)疾病、肺靜脈受壓或肺靜脈堵塞病引起肺靜脈淤血和壓力增高所致，肺動脈內(nèi)的血液只有克服肺靜脈高壓才能通過肺毛細血管流向肺靜脈，從而導(dǎo)致PAP增高。12/17/202293PH的Evian分類標(biāo)準(zhǔn)2、肺靜脈高壓12/14/20226PH的Evian分類標(biāo)準(zhǔn)3、呼吸系統(tǒng)疾病和/或低氧血癥導(dǎo)致PH呼吸系統(tǒng)疾?。ò宰枞苑渭膊?、間質(zhì)性肺疾病、肺泡性低通氣疾病、肺泡-毛細血管發(fā)育異常等）可使肺小動脈和肺毛細血管受壓、狹窄、毛細血管床減少，導(dǎo)致肺血管阻抗增高；此外睡眠呼吸疾病和長期高原環(huán)境生活可因長期肺通氣/血流比例失調(diào)、彌散功能障礙，使動脈血氧分壓降低導(dǎo)致肺動脈收縮引起PH。12/17/202294PH的Evian分類標(biāo)準(zhǔn)3、呼吸系統(tǒng)疾病和/或低氧血癥導(dǎo)致PPH的Evian分類標(biāo)準(zhǔn)4.慢性血栓和/或栓塞性疾病導(dǎo)致PH

包括肺動脈血栓栓塞、原位血栓形成以及腫瘤、寄生蟲、蟲卵、異物等栓塞肺動脈，產(chǎn)生PH。12/17/202295PH的Evian分類標(biāo)準(zhǔn)4.慢性血栓和/或栓塞性疾病導(dǎo)致PPH的Evian分類標(biāo)準(zhǔn)5、肺血管結(jié)構(gòu)疾病導(dǎo)致PH炎癥累及肺微循環(huán)或形成血管瘤以及結(jié)節(jié)病由肺實質(zhì)直接蔓延至附近血管壁或累及微循環(huán)，均可發(fā)生PH；肺毛細血管瘤則以良性腫瘤增生的獨特方式引起PH。12/17/202296PH的Evian分類標(biāo)準(zhǔn)5、肺血管結(jié)構(gòu)疾病導(dǎo)致PH12/14PH的危險因素

1、結(jié)締組織疾病

PH（可伴肺間質(zhì)纖維化）是結(jié)締組織疾病重要的并發(fā)癥，尤以系統(tǒng)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和混合結(jié)締組織疾病最為多見，而類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、皮肌炎和原發(fā)性干燥綜合征較少見。發(fā)病機制不明，可能與肺的雷諾氏現(xiàn)象-肺血管痙攣有關(guān)，也與抗核抗體、類風(fēng)濕因子、IgG抗體在肺血管壁的沉積有關(guān)。

12/17/202297PH的危險因素1、結(jié)締組織疾病12/14/20221PH的危險因素2、門脈高壓和肝病慢性肝病和門脈高壓容易發(fā)生PH，美國NIH和法國的兩組門脈高壓患者中分別有8%和13%存在PH；發(fā)生機理尚不清楚，可能是與肝肺綜合征以及正常情況下由肝臟清除的血管收縮物質(zhì)和血管增殖物質(zhì)由門—體分流進入肺循環(huán)，從而產(chǎn)生PH。

12/17/202298PH的危險因素2、門脈高壓和肝病12/14/202211PH的危險因素3、HIV感染5年P(guān)H發(fā)生率分別為0.57%和0.1~0.2%。可能是HIV通過逆轉(zhuǎn)錄病毒有關(guān)的介質(zhì)（如細胞因子和生長因子等）釋放，激活巨噬細胞和淋巴細胞，引起PH。HIV感染中PH以靜脈注射藥物吸毒者較易發(fā)生，占發(fā)生PH的42%~56%，其原因可能與靜脈注射異物使肺動脈栓塞，同時存在感染（如病毒性肝炎）、肝病、門脈高壓等有關(guān)。

12/17/202299PH的危險因素3、HIV感染12/14/202212PH的危險因素4、抑制食欲藥物

服用阿米雷司、氟苯丙胺、右苯丙胺等抑制食欲藥物可能導(dǎo)致PH。其他：年齡、性別,家族史,脾切除

12/17/2022100PH的危險因素4、抑制食欲藥物12/14/202213病因肺血栓栓塞先天性心臟病自身免疫疾病29%ANA+,11%雷諾現(xiàn)象，肺間質(zhì)纖維化。系統(tǒng)性硬化癥（尤其是CREST綜合征：真皮層鈣化，雷諾現(xiàn)象，食道蠕動減弱，皮膚硬化以及毛細血管擴張。60%，Scl-70彌漫型，提示預(yù)后差，ACA局限型，預(yù)后好）/SLE/MCTD（幾乎都有>1:1000的斑點型ANA和抗u1RNP抗體，dsDNA和Sm抗體（-），半數(shù)以上有高效價RF），少見的如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性皮肌炎/肌炎。肝硬化、門脈高壓藥物、飲食其他12/17/2022101病因肺血栓栓塞12/14/202214臨床表現(xiàn)呼吸困難：氣短為PH最主要的主訴胸痛暈厥疲乏右心功能不全的表現(xiàn)12/17/2022102臨床表現(xiàn)呼吸困難：氣短為PH最主要的主訴12/14/2022體格檢查肺動脈高壓ProminentP2，右心室抬舉樣搏動、肺動脈瓣反流、三尖瓣反流右心功能不全頸靜脈充盈、肝大、下肢水腫12/17/2022103體格檢查肺動脈高壓12/14/202216輔助檢查1.UCG：估測肺動脈壓基本明確PAH的診斷，還可判斷患者是否合并左心疾病、瓣膜性心臟病、先天性心臟病、冠心病等。2.CXR：肺動脈段突出；右下肺動脈橫徑增寬；右心房、右心室擴大；COPD，間質(zhì)性肺??？3.肺功能：如為阻塞性肺功能障礙，結(jié)合年齡，慢性咳嗽、咳痰等病史及肺部濕啰音應(yīng)高度懷疑；COPD；如為限制性肺功能障礙，有可能為PPH,但應(yīng)先排除限制性肺病如胸廓畸形；4.睡眠監(jiān)測：是否存在呼吸睡眠障礙；5.HRCT：除外肺間質(zhì)疾病。6.肺通氣灌注掃描和肺動脈造影：慢性血栓栓塞性PAH；12/17/2022104輔助檢查1.UCG：估測肺動脈壓基本明確PAH的診斷，還可12/17/202210512/14/2022187.ECG：電軸右偏，右室肥厚，肺性P波，RBBB。8.ABG：PaO2，SaO2，PCO2降低，呼吸性堿中毒；如為高碳酸血癥，首先考慮通氣不足綜合癥；如正?；虻吞妓嵫Y，考慮肺栓塞，行相關(guān)檢查。9.心導(dǎo)管檢查：RA，RV，PA壓升高，肺血管阻力升高；右心導(dǎo)管檢查仍是診斷肺動脈高壓的金標(biāo)準(zhǔn)，所有懷疑有ＰＨ的患者，均應(yīng)行該項檢查．右心導(dǎo)管檢查可以確定肺動脈壓，肺血管順應(yīng)性，右心輸出量及血管擴張劑對這些參數(shù)的影響。12/17/20221067.ECG：電軸右偏，右室肥厚，肺性P波，RBBB。12/1其它輔助檢查免疫指標(biāo)篩查：ESR,ANA，dsDNA，Scl-70，ACA，抗u1RNP。感染指標(biāo)：HIV-Ab肝功能。12/17/2022107其它輔助檢查12/14/20222012/17/202210812/14/20222112/17/202210912/14/202222治療基礎(chǔ)疾病和誘發(fā)因素的治療常規(guī)治療針對PAH的特殊治療12/17/2022110治療基礎(chǔ)疾病和誘發(fā)因素的治療12/14/202223基礎(chǔ)疾病和誘發(fā)因素的治療PAH的初始治療首先要明確基礎(chǔ)疾病和誘發(fā)因素,然后進行針對治療：如先心病瓣膜病手術(shù)治療；低氧血癥患者的氧療；阻塞性睡眠呼吸暫停綜合癥患者的持續(xù)正壓通氣（CPAP）和氧療；慢性復(fù)發(fā)性血栓栓塞疾病者抗凝甚至肺動脈血栓內(nèi)膜剝脫治療；免疫病行免疫抑制治療。12/17/2022111基礎(chǔ)疾病和誘發(fā)因素的治療PAH的初始治療首先要明確基礎(chǔ)疾病和常規(guī)治療（1）－氧療低氧是強大的肺血管收縮因子，可導(dǎo)致PAH發(fā)生和/或進展。氧療可用于預(yù)防或/和治療低氧血癥;治療標(biāo)準(zhǔn)：維持患者血氧飽和度在90%－92%以上。12/17/2022112常規(guī)治療（1）－氧療低氧是強大的肺血管收縮因子，可導(dǎo)致PAH常規(guī)治療（2）－利尿劑利尿劑適用于右心衰竭（如有外周水腫或/和腹水）患者，使血容量維持于接近正常的水平和謹(jǐn)慎限制水鈉攝入對IPAH患者長期治療十分重要；但快速和過度利尿可導(dǎo)致系統(tǒng)性低血壓，腎功能不全和暈厥。因此，在利尿的同時要嚴(yán)密監(jiān)測患者的血漿電解質(zhì)和腎功能。12/17/2022113常規(guī)治療（2）－利尿劑利尿劑適用于右心衰竭（如有外周水腫或/常規(guī)治療（3）－地高辛關(guān)于洋地黃治療PAH的研究不多，但它可用于治療難治性右心衰竭和/或房性心率失常。并對抗CCB的副性肌力作用。治療時要嚴(yán)密監(jiān)測患者血藥濃度，尤其是腎功能受損者。12/17/2022114常規(guī)治療（3）－地高辛關(guān)于洋地黃治療PAH的研究不多，但它可常規(guī)治療（4）－華法林已證實PAH患者需要抗凝治療:鏡下原位血栓形成;右心衰竭和靜脈淤滯;但如PAH的基礎(chǔ)病是門靜脈高壓(胃腸道);先天性心臟病(咯血)等抗凝需慎重。華法林治療IPAH時INR的目標(biāo)值大約是1.5～2.5。12/17/2022115常規(guī)治療（4）－華法林已證實PAH患者需要抗凝治療:鏡下原位常規(guī)治療（5）－預(yù)防/治療呼吸道感染呼吸道感染會給PAH患者帶來災(zāi)難性的后果。因此每位有嚴(yán)重心肺基礎(chǔ)疾病的患者，必須常規(guī)的預(yù)防流感和肺炎球菌性肺炎。PAH患者一旦發(fā)生呼吸道感染，需要積極治療。12/17/2022116常規(guī)治療（5）－預(yù)防/治療呼吸道感染呼吸道感染會給PA針對PAH的特殊治療鈣離子通道拮抗劑（CCB）前列環(huán)素類藥物內(nèi)皮素受體拮抗劑磷酸二酯酶抑制劑一氧化氮和精氨酸聯(lián)合治療肺移植12/17/2022117針對PAH的特殊治療鈣離子通道拮抗劑（CCB）12/14/2急性血管反應(yīng)試驗血管反應(yīng)性試驗是評估每一位PAH患者的重要內(nèi)容。對血管擴張劑反應(yīng)敏感的IPAH患者，長期應(yīng)用CCB，可以提高生存率。IPAH血管擴張劑急性血管反應(yīng)試驗的陽性標(biāo)準(zhǔn)：肺動脈壓力至少下降10mmHg并降至等于或少于35mmHg，不伴有心臟輸出量下降（歐洲心臟病協(xié)會）。12/17/2022118急性血管反應(yīng)試驗血管反應(yīng)性試驗是評估每一位PAH患者的重要內(nèi)血管反應(yīng)試驗用藥選擇大量證據(jù)表明靜脈依前列環(huán)素或吸入一氧化氮是血管擴張試驗中優(yōu)先選擇藥物。而靜脈用腺苷則在特定情況下或者上述兩者藥物缺乏時使用。只有在短效血管擴張劑急性測試中肺動脈壓力和肺血管阻力真正下降的病人，才可進一步選擇口服CCB進行測試。12/17/2022119血管反應(yīng)試驗用藥選擇大量證據(jù)表明靜脈依前列環(huán)素或吸入一應(yīng)用CCB進行治療對前列環(huán)素，一氧化氮，或腺苷等藥物反應(yīng)顯著敏感的患者，應(yīng)給予口服CCB遞增劑量治療，并嚴(yán)密監(jiān)測該療法的有效性和安全性。避免選擇使用有顯著負性肌力作用的藥物如維拉帕米。硝苯地平，地爾硫卓和氨氯地平使用最為廣泛，但究竟選擇何種藥物常常取決于患者的基礎(chǔ)心率（相對心動過緩者選擇硝苯地平，相對心動過速者則選擇地爾硫卓）。盡管在研究早期傾向于使用較大劑量的CCB，但目前用藥更加謹(jǐn)慎，建議逐漸的摸索出患者的耐受劑量。12/17/2022120應(yīng)用CCB進行治療對前列環(huán)素，一氧化氮，或腺苷等藥物反應(yīng)顯著應(yīng)用CCB進行治療注意：病情不穩(wěn)定的患者或者有嚴(yán)重右心衰竭的患者，不能用CCB治療時，則不用行血管擴張試驗。12/17/2022121應(yīng)用CCB進行治療注意：病情不穩(wěn)定的患者或者有嚴(yán)重右心衰竭的針對PAH的特殊治療鈣離子通道拮抗劑（CCB）前列環(huán)素類藥物內(nèi)皮素受體拮抗劑磷酸二酯酶抑制劑一氧化氮和精氨酸聯(lián)合治療12/17/2022122針對PAH的特殊治療鈣離子通道拮抗劑（CCB）12/14/2基本原理前列環(huán)素是在血管內(nèi)皮中產(chǎn)生的花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，具有強大的肺循環(huán)系統(tǒng)和體循環(huán)系統(tǒng)的血管擴張效應(yīng)；通過抑制血管平滑肌的增生對血管重塑有逆轉(zhuǎn)作用;減輕血管內(nèi)皮的損傷;利于內(nèi)皮素21的清除;還具有抗血小板聚集的作用。有證據(jù)表明：它的相對缺乏可促使PAH發(fā)病。PAH患者體內(nèi)前列環(huán)素缺乏而血栓素則過多。最近證實：重度PAH患者，肺前列環(huán)素合酶的表達減少。12/17/2022123基本原理前列環(huán)素是在血管內(nèi)皮中產(chǎn)生的花生四烯酸的代謝分類靜脈用依前列醇；皮下注射用曲前列環(huán)素；吸入性依洛前列環(huán)素；口服貝洛前列環(huán)素。12/17/2022124分類靜脈用依前列醇；12/14/202237靜脈用依前列醇劑量：初始劑量一般極低（1～2ng/Kg/min），隨后依據(jù)藥物的副作用和患者的耐受性，以1～2ng/Kg/min的速度逐漸上調(diào)藥物劑量。許多患者似乎最終都能夠達到一個穩(wěn)態(tài)劑量，但由于個體差異很大，穩(wěn)態(tài)劑量的變化范圍也相應(yīng)很廣。12/17/2022125靜脈用依前列醇劑量：初始劑量一般極低（1～2ng/Kg/mi療效和常規(guī)療法聯(lián)合應(yīng)用，依前列醇可以使IPAH患者的運動耐力(六分鐘步行距離)和血流動力學(xué)改善，生活質(zhì)量指數(shù)提高，平均肺動脈壓和平均肺血管阻力下降；同時還能夠改善硬皮病繼發(fā)肺動脈高壓患者的運動耐力和血流動力學(xué)狀態(tài)。12/17/2022126療效和常規(guī)療法聯(lián)合應(yīng)用，依前列醇可以使IPAH患者的運副作用副作用：頭痛，面色潮紅，咀嚼開始時下頜疼痛，腹瀉，惡心，皰狀出血性皮疹和肌肉骨骼疼痛（主要累及下肢和雙足）。這些副作用似乎是劑量依賴性的，往往在藥物慎重減量時減弱或消失，而藥物過量使用時嚴(yán)重。與給藥途徑有關(guān)的并發(fā)癥：插管有關(guān)的感染（可能表現(xiàn)為穿刺部位局限性感染，脈管炎，蜂窩織炎或膿毒血癥），置管導(dǎo)致的靜脈血栓形成；血小板減少癥；腹水。中心靜脈置管偶爾可導(dǎo)致氣胸或血胸。12/17/2022127副作用副作用：頭痛，面色潮紅，咀嚼開始時下頜疼痛，腹瀉，惡心注意由于插管導(dǎo)致血栓形成的額外危險性增加，長期靜脈應(yīng)用依前列醇的PAH患者，若沒有禁忌癥，需要合用抗凝治療。應(yīng)避免突然停止或無意中斷依前列醇的輸注，因為可能導(dǎo)致一部分患者的肺動脈高壓反彈，癥狀惡化甚至死亡。12/17/2022128注意由于插管導(dǎo)致血栓形成的額外危險性增加，長期靜脈應(yīng)用分類靜脈用依前列醇；皮下注射用曲前列環(huán)素；吸入性依洛前列環(huán)素；口服貝洛前列環(huán)素。12/17/2022129分類靜脈用依前列醇；12/14/202242皮下給藥的曲前列環(huán)素給藥途徑：最常選擇的注射部位是腹部皮下脂肪多的地方，但也可以選擇臀部或大腿外側(cè)以及上臂內(nèi)側(cè)。給藥裝置：Mini-Med泵，有尋呼機大小，比依前列醇給藥時應(yīng)用的CADD泵體積?。煌瑫r還配有專門的預(yù)裝預(yù)混藥物的注射器，患者只需將注射器直接放在泵上而不需要每天遵守?zé)o菌操作配制藥物。12/17/2022130皮下給藥的曲前列環(huán)素給藥途徑：最常選擇的注射部位是腹部皮下脂療效皮下給藥提高患者的運動耐力似乎是劑量依賴性的；改善呼吸困難－疲倦等級和呼吸困難評分；顯著改善患者的血流動力學(xué)參數(shù)如平均右心房壓力，平均肺動脈壓力，心臟指數(shù)，肺血管阻力和混合性靜脈血氧飽和度。12/17/2022131療效皮下給藥提高患者的運動耐力似乎是劑量依賴性的副作用常見副作用包括頭痛，腹瀉，面色潮紅，下頜疼痛和腳痛；需特別指出：給藥部位疼痛，常常表現(xiàn)為質(zhì)硬紅斑，偶爾疼痛程度劇烈，雖然曾應(yīng)用過多種方法試圖克服這種副作用，但沒有一種方法能夠始終奏效。12/17/2022132副作用常見副作用包括頭痛，腹瀉，面色潮紅，下頜疼痛和腳痛；1分類靜脈用依前列醇；皮下注射用曲前列環(huán)素；吸入性依洛前列環(huán)素；口服貝洛前列環(huán)素。12/17/2022133分類靜脈用依前列醇；12/14/202246吸入性依洛前列環(huán)素-ILOPROST

VENTAVIS給藥途徑：可以靜脈，口服給藥或制成噴霧劑。給藥裝置：若使用Jetnebulizers裝置，每次吸入的時間大約是15分鐘；若使用超聲nebulizers，吸入時間則可縮短至5分鐘左右。12/17/2022134吸入性依洛前列環(huán)素-ILOPROST

VENTAVIS給藥途療效可發(fā)揮比吸入性一氧化氮更加強大的血管舒張作用?；颊叨唐趦?nèi)吸入依洛前列h環(huán)素后，心功能、運動耐力(6分鐘步行距離平均增加148米)和肺循環(huán)的血流動力學(xué)均得到了改善。-AIR研究12/17/2022135療效可發(fā)揮比吸入性一氧化氮更加強大的血管舒張作用副作用耐受性良好，一些患者出現(xiàn)輕微咳嗽，輕度頭痛和下頜疼痛；最主要缺點就是作用時間較短，每天需要吸入6~9次，不方便患者使用。另外，藥物吸入30~90分鐘后，血流動力學(xué)效應(yīng)就消失。12/17/2022136副作用耐受性良好，一些患者出現(xiàn)輕微咳嗽，輕度頭痛和下臨床應(yīng)用吸入性依洛前列環(huán)素是一種治療重度PAH安全，有效和耐受性良好的藥物。該藥目前在歐洲已被批準(zhǔn)用于心功能III級的IPAH患者。12/17/2022137臨床應(yīng)用吸入性依洛前列環(huán)素是一種治療重度PAH安全，有分類靜脈用依前列醇；皮下注射用曲前列環(huán)素；吸入性依洛前列環(huán)素；口服貝洛前列環(huán)素。12/17/2022138分類靜脈用依前列醇；12/14/202251療效IPAH患者治療后運動耐力提高，但其他基礎(chǔ)疾病繼發(fā)PAH的患者(結(jié)締組織病，先天性體-肺循環(huán)分流，門靜脈高壓和HIV感染等繼發(fā)的PAH患者)亞組治療后，運動耐力沒有明顯增加。12/17/2022139療效IPAH患者治療后運動耐力提高，但其他基礎(chǔ)疾病繼發(fā)副作用擴張體循環(huán)血管導(dǎo)致的副作用常見，主要發(fā)生于初始給藥階段。12/17/2022140副作用擴張體循環(huán)血管導(dǎo)致的副作用常見，主要發(fā)生于初始給藥階段臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用：日本已經(jīng)批準(zhǔn)用于PAH患者的治療；目前正在接受歐洲藥品監(jiān)督局(EMEA)的審核。12/17/2022141臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用：日本已經(jīng)批準(zhǔn)用于PAH患者的治療；目前正在針對PAH的特殊治療鈣離子通道拮抗劑（CCB）前列環(huán)素類藥物內(nèi)皮素受體拮抗劑磷酸二酯酶抑制劑一氧化氮和精氨酸聯(lián)合治療12/17/2022142針對PAH的特殊治療鈣離子通道拮抗劑（CCB）12/14/2基本原理內(nèi)皮素－1是一種強大的血管收縮因子和平滑肌有絲分裂原，可引起血管緊張性增加和肺血管平滑肌增殖，并進一步導(dǎo)致肺動脈高壓；PAH患者血漿和肺組織中內(nèi)皮素－1表達、產(chǎn)生增多，濃度增高，且上升的水平與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。12/17/2022143基本原理內(nèi)皮素－1是一種強大的血管收縮因子和平滑肌有基本原理已發(fā)現(xiàn)存在著兩種不同的內(nèi)皮素受體異構(gòu)體：ETA和ETB。ETA受體激活后可以促使血管收縮和血管平滑肌細胞增殖。相反，ETB受體則主要認(rèn)為對ET的清除起作用，尤其在肺血管床和腎血管床。ETB受體激活后還能引起血管舒張和NO的釋放。是同時阻滯ETA和ETB受體后對PAH的治療效果好，還是單獨阻滯ETA受體后治療的效果好，目前還存在著大量的爭議。12/17/2022144基本原理已發(fā)現(xiàn)存在著兩種不同的內(nèi)皮素受體異構(gòu)體：ETA和E

類型BosentanSitaxsentanAmbrisentan12/17/2022145類型Bosentan12/14/202258波司坦/Bosentan波司坦：可同時阻滯ETA和ETB受體的活性非肽類口服制劑療效：改善患者心肺循環(huán)的血流動力學(xué)和心功能分級，提高心臟指數(shù)，降低肺血管阻力，平均肺動脈壓力，肺毛細血管楔壓和平均右房壓。12/17/2022146波司坦/Bosentan波司坦：可同時阻滯ETA和ETB受2019年,Channick等報道了一個雙盲!隨機!安慰劑對照臨床試驗,試驗對象為32例肺動脈高壓患者(NYHA功能分級III2IV),隨機分為兩組分別服用波生坦或安慰劑,12周后,波生坦組和安慰劑組的運動耐力和血液動力學(xué)指標(biāo)產(chǎn)生了明顯的差異(前者的平均6分鐘步行距離增加了70米,而后者減少了6米,前者的肺動脈壓力/肺血管阻力/心輸出量均有改善。12/17/20221472019年,Channick等報道了一個雙盲!隨機!安慰劑對不良反應(yīng)肝臟轉(zhuǎn)氨酶增高：是一過性的和劑量依賴性的，但停藥或改變藥物的劑量后均恢復(fù)正常。美國食品和藥品管理局（FDA）要求接受該藥物治療的患者至少每月復(fù)查一次肝功能。貧血：通常程度輕微，患者應(yīng)該規(guī)律檢查血紅蛋白/紅細胞壓積。12/17/2022148不良反應(yīng)肝臟轉(zhuǎn)氨酶增高：是一過性的和劑量依賴性的，但停藥或改不良反應(yīng)潛在的致畸胎作用：應(yīng)用波司坦的育齡期婦女一定要嚴(yán)格避孕。該藥能夠降低激素避孕藥的有效性，所以建議患者最好選擇其他的一些避孕措施。睪丸萎縮和男性不育：對考慮生育的男性，在應(yīng)用這類藥物治療之前，要告知他們藥物在這方面的副作用。12/17/2022149不良反應(yīng)潛在的致畸胎作用：應(yīng)用波司坦的育齡期婦女一定要嚴(yán)格避針對PAH的特殊治療鈣離子通道拮抗劑（CCB）前列環(huán)素類藥物內(nèi)皮素受體拮抗劑磷酸二酯酶抑制劑一氧化氮和精氨酸聯(lián)合治療12/17/2022150針對PAH的特殊治療鈣離子通道拮抗劑（CCB）12/14/2基本原理血管平滑肌中3'-5'單磷酸鳥苷環(huán)化酶（cGMP）的含量在調(diào)節(jié)血管的緊張性，生長和結(jié)構(gòu)方面起著重要的作用。NO產(chǎn)生后，能直接激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，增加cGMP的生成，cGMP能夠激活cGMP激酶，開放鉀離子通道，引起血管舒張。12/17/2022151基本原理血管平滑肌中3'-5'單磷酸鳥苷環(huán)化酶（cG基本原理但cGMP由于磷酸二酯酶（PDEs）的快速降解，在細胞內(nèi)發(fā)揮作用的時間短暫，cGMP特異性PDEs（PDE5）在慢性肺動脈高壓時基因的表達和激活增加。cGMP特異性PDEs抑制劑（IV型，PDE5抑制劑）能夠增加肺動脈高壓模型的肺血管對內(nèi)源性或吸入性NO的敏感性。12/17/2022152基本原理但cGMP由于磷酸二酯酶（PDEs）的快速降解，種類已發(fā)現(xiàn)幾種PDE5抑制劑：dipyridamole，E4021，zaprinast，DMPPO等，都能夠強烈舒張慢性和急性肺動脈高壓動物模型的肺動脈。12/17/2022153種類已發(fā)現(xiàn)幾種PDE5抑制劑：dipyridamolSildenafil/西地那非理化性質(zhì)：一種強效且選擇性高的PDE5抑制劑，已經(jīng)被證實能夠安全有效的治療男性勃起功能障礙。重度慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的患者（CTEPH）接受治療后，PVR降低，心臟指數(shù)增加，6分鐘步行距離增加。與NO兩者應(yīng)用時能夠降低肺動脈楔壓，提高心臟指數(shù)，并比單一用藥時更大程度的降低PVR，預(yù)防吸入性NO突然撤退引起的肺血管收縮反彈。臨床應(yīng)用：由于口服給藥方便，sildenafil尤其適合于長期治療PAH。副作用：如頭痛，鼻腔充血和視力障礙，癥狀輕微且發(fā)生率小。12/17/2022154Sildenafil/西地那非理化性質(zhì)：一種強效且選擇性高的針對PAH的特殊治療鈣離子通道拮抗劑（CCB）前列環(huán)素類藥物內(nèi)皮素受體拮抗劑磷酸二酯酶抑制劑一氧化氮和精氨酸聯(lián)合治療12/17/2022155針對PAH的特殊治療鈣離子通道拮抗劑（CCB）12/14/2基本原理一氧化氮有助于維持血管正常的功能和結(jié)構(gòu)，是一種內(nèi)源性的血管擴張劑：對新生兒肺循環(huán)的正常適應(yīng)性尤其重要，它生成減少可以導(dǎo)致新生兒肺動脈高壓的發(fā)生；對成人也繼續(xù)具有調(diào)節(jié)肺血管緊張性和結(jié)構(gòu)的作用。具有抗血小板活性，抗炎，抗氧化的作用，還能調(diào)節(jié)血管的生成，改變幾種血管生長因子和血管活性產(chǎn)物的表達以及活性。12/17/2022156基本原理一氧化氮有助于維持血管正常的功能和結(jié)構(gòu)，是一種內(nèi)源性基本原理NO由NO合酶（NOS）產(chǎn)生，NOS有3種異構(gòu)體，存在于多種不同的細胞類型中。L-精氨酸是NOS的單一底物，對NO的生成十分必要。精氨酸缺乏時可伴有持續(xù)性新生兒肺動脈高壓（PPHN）。長期補充精氨酸的療效尚不明確。12/17/2022157基本原理NO由NO合酶（NO