新藥臨床評價(jià)

胡晉紅第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院2013.07新藥臨床試驗(yàn)及評價(jià)新藥的基本概念新藥評價(jià)的內(nèi)容新藥臨床試驗(yàn)的規(guī)定新藥臨床試驗(yàn)的要求新藥臨床試驗(yàn)的實(shí)施新藥臨床試驗(yàn)及評價(jià)的條件、原則及注意事項(xiàng)新藥上市后再評價(jià)新藥臨床評價(jià)的監(jiān)管新藥臨床試驗(yàn)及評價(jià)一、新藥的概念首次化學(xué)合成的新化合物或從植物（包括中藥材）、動(dòng)物、細(xì)菌、真菌等中獲得的活性產(chǎn)物。

藥品的含義是指預(yù)防、治療、診斷疾病，有目的地調(diào)節(jié)人體生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)癥、用法和用量的物質(zhì)，包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學(xué)原料藥及其制劑、抗生素、抗菌藥、生化藥品、放射性藥品、血清疫苗、血液制品和診斷藥品等。《中華人民共和國藥品管理法》新藥1985年7月1日起施行的《中華人民共和國藥品管理法》將“新藥”定義為“指我國未生產(chǎn)過的藥品”。同日施行的《新藥審批辦法》補(bǔ)充規(guī)定：“已生產(chǎn)的藥品，凡增加新的適應(yīng)證，改變給藥途徑和改變劑型的亦屬新藥范圍?！?999年，國家藥品監(jiān)督管理局重新修訂《新藥審批辦法》，規(guī)定“新藥系指我國未生產(chǎn)過的藥品。已生產(chǎn)的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應(yīng)證或制成新的復(fù)方制劑，亦按新藥管理”。2002年９月15日實(shí)施的《藥品管理法實(shí)施條例》中重新界定了新藥的概念,將其規(guī)定為“未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品”。隨后施行的《藥品注冊管理辦法》中仍進(jìn)一步補(bǔ)充了“已上市的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應(yīng)證的按新藥管理”2007年10月1日實(shí)施的新《藥品注冊管理辦法》中，對“已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑或增加新適應(yīng)證“，將不再作為新藥管理，只能按照新藥申請程序申報(bào)，只發(fā)給藥品批準(zhǔn)文號，不再頒發(fā)“新藥證書”。二、新藥的分類

《中華人民共和國憲法》將藥品分為傳統(tǒng)藥和現(xiàn)代藥。現(xiàn)行《新藥審批辦法》將新藥分為中藥、化學(xué)藥品和生物制品三大類。

二新藥評價(jià)的內(nèi)容

新藥評價(jià)？美國《化學(xué)文摘》登記的化學(xué)品約有１０００萬種常用的也有１００萬種在美國現(xiàn)有６.２萬種化學(xué)品需管理每年投放市場的新化學(xué)品約１５００種左右2011年我國批準(zhǔn)新藥1042種任何藥物超過限量或改變應(yīng)用范圍或用藥途徑都有可能變成毒物Venning1982年報(bào)道35篇論文中有25種藥在臨床后出現(xiàn)了在動(dòng)物上未曾見到的毒副反應(yīng)動(dòng)物試驗(yàn)做得再多，也無法完全預(yù)測人用后的結(jié)果一個(gè)新藥的潛在毒性越早被發(fā)現(xiàn)，所導(dǎo)致?lián)p失就越小——療效和安全性評價(jià)臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果

確定新藥的藥理作用和可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)與臨床用途有關(guān)的藥理作用；量—效關(guān)系的研究；一般藥理學(xué)的研究；藥物代謝動(dòng)力學(xué)的研究；臨床前毒理學(xué)研究（包括急性毒性試驗(yàn)、長期毒性試驗(yàn)和特殊毒性試驗(yàn)）臨床研究前必須確切的信息

三新藥臨床試驗(yàn)相關(guān)規(guī)定新藥臨床試驗(yàn)的目的通過人體試驗(yàn)確定藥物實(shí)際應(yīng)用價(jià)值證實(shí)藥物使用的安全性明確藥物使用的方式制定藥物的使用方案發(fā)現(xiàn)藥物新的用途打破人們原有的認(rèn)識限度

為人類防病治病提供“武器”藥物臨臨床試試驗(yàn)藥物臨臨床試試驗(yàn)（（包括括生物物等效效性試試驗(yàn)）），必須經(jīng)過過國家食食品藥品品監(jiān)督管管理局批批準(zhǔn)必須執(zhí)行行《藥物物臨床試試驗(yàn)質(zhì)量量管理規(guī)規(guī)范》藥品監(jiān)督督管理部部門應(yīng)當(dāng)當(dāng)對批準(zhǔn)準(zhǔn)的臨床床試驗(yàn)進(jìn)進(jìn)行監(jiān)督督檢查。。臨床試驗(yàn)驗(yàn)用藥物物應(yīng)當(dāng)在在符合《《藥品生生產(chǎn)質(zhì)量量管理規(guī)規(guī)范》的的車間制制備制備過程程應(yīng)當(dāng)嚴(yán)嚴(yán)格執(zhí)行行《藥品品生產(chǎn)質(zhì)質(zhì)量管理理規(guī)范》》的要求求。申請請人對臨臨床試驗(yàn)驗(yàn)用藥物物的質(zhì)量量負(fù)責(zé)藥品監(jiān)督督管理部部門可以以對臨床床試驗(yàn)用用藥物抽抽查檢驗(yàn)驗(yàn)藥物臨床床試驗(yàn)申請人可可以按照照其擬定定的臨床床試驗(yàn)用用樣品標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)自行行檢驗(yàn)臨臨床試驗(yàn)驗(yàn)用藥物物，也可可以委托托本辦法法確定的的藥品檢檢驗(yàn)所進(jìn)進(jìn)行檢驗(yàn)驗(yàn)；食品藥品品監(jiān)督管管理局規(guī)規(guī)定的其其他生物物制品，，應(yīng)當(dāng)由由國家臨臨床試驗(yàn)驗(yàn)用藥物物檢驗(yàn)合合格后方方可用于于臨床試試驗(yàn)。疫苗類制制品、血血液制品品、國家家食品藥藥品監(jiān)督督管理局局指定的的藥品檢檢驗(yàn)所進(jìn)進(jìn)行檢驗(yàn)驗(yàn)。申請人在在藥物臨臨床試驗(yàn)驗(yàn)實(shí)施前前報(bào)送國國家食品品藥品監(jiān)監(jiān)督管理理局備案案并抄送送臨床試試驗(yàn)單位位所在地地和受理理該申請請的省、、自治區(qū)區(qū)、直轄轄市藥品品監(jiān)督管管理部門門的材料料臨床試驗(yàn)驗(yàn)方案臨床試驗(yàn)驗(yàn)負(fù)責(zé)單單位的主主要研究究者姓名名參加研究究單位及及其研究究者名單單倫理委員員會(huì)審核核同意書書知情同意意書樣本本等申請人發(fā)發(fā)現(xiàn)藥物物臨床試試驗(yàn)機(jī)構(gòu)構(gòu)違反有有關(guān)規(guī)定定或者未未按照臨臨床試驗(yàn)驗(yàn)方案執(zhí)執(zhí)行的，，應(yīng)當(dāng)督督促其改改正情節(jié)嚴(yán)重重的，可可以要求求暫?；蚧蛘呓K止止臨床試試驗(yàn)將情況報(bào)報(bào)告國家家食品藥藥品監(jiān)督督管理局局和有關(guān)關(guān)省、自自治區(qū)、、直轄市市藥品監(jiān)監(jiān)督管理理部門藥物臨床床試驗(yàn)藥物臨床床試驗(yàn)應(yīng)應(yīng)當(dāng)在批批準(zhǔn)后3年內(nèi)實(shí)實(shí)施。逾逾期未實(shí)實(shí)施的，，原批準(zhǔn)準(zhǔn)證明文文件自行行廢止；；仍需進(jìn)進(jìn)行臨床床試驗(yàn)的的，應(yīng)當(dāng)當(dāng)重新申申請。申請人完完成臨床床試驗(yàn)后后，應(yīng)當(dāng)當(dāng)向國家家食品藥藥品監(jiān)督督管理局局提交臨床試驗(yàn)驗(yàn)總結(jié)報(bào)報(bào)告、統(tǒng)計(jì)分析析報(bào)告以以及數(shù)據(jù)據(jù)庫。臨床試驗(yàn)驗(yàn)過程中中發(fā)生嚴(yán)嚴(yán)重不良良事件的的，研究究者應(yīng)當(dāng)當(dāng)在15天內(nèi)內(nèi)報(bào)告有關(guān)關(guān)省、自自治區(qū)、、直轄市市藥品監(jiān)監(jiān)督管理理部門和和國家食食品藥品品監(jiān)督管管理局，，通知申申請人，，并及時(shí)時(shí)向倫理理委員會(huì)會(huì)報(bào)告。。藥物臨床床試驗(yàn)藥物的臨臨床試驗(yàn)驗(yàn)臨床試驗(yàn)驗(yàn)有下列列情形之之一的，，國家食食品藥品品監(jiān)督管管理局可可以責(zé)令令申請人人修改試試驗(yàn)方案案、暫停或者者終止臨臨床試驗(yàn)驗(yàn)：（（一））倫理委委員會(huì)未未履行職職責(zé)的（（二）不不能有效效保證受受試者安安全的（（三）未未按照規(guī)規(guī)定時(shí)限限報(bào)告嚴(yán)嚴(yán)重不良良事件的的（（四））有證據(jù)據(jù)證明臨臨床試驗(yàn)驗(yàn)用藥物物無效的的（（五））臨床試試驗(yàn)用藥藥物出現(xiàn)現(xiàn)質(zhì)量問問題的（（六）臨臨床試驗(yàn)驗(yàn)中弄虛虛作假的的（（七））違反《《藥物臨臨床試驗(yàn)驗(yàn)質(zhì)量管管理規(guī)范范》藥物的臨臨床試驗(yàn)驗(yàn)臨床試驗(yàn)驗(yàn)中出現(xiàn)現(xiàn)大范圍圍、非預(yù)預(yù)期的不不良反應(yīng)應(yīng)或者嚴(yán)嚴(yán)重不良良事件，，或者有有證據(jù)證證明臨床床試驗(yàn)用用藥物存存在嚴(yán)重重質(zhì)量問問題國家食品品藥品監(jiān)監(jiān)督管理理局或者者省、自自治區(qū)、、直轄市市藥品監(jiān)監(jiān)督管理理部門可可以采取取緊急控控制措施施，責(zé)令令暫停或或者終止止臨床試試驗(yàn)申請人和和臨床試試驗(yàn)單位位須立即即停止臨臨床試驗(yàn)驗(yàn)四新藥臨床床試驗(yàn)的的要求新藥臨床床試驗(yàn)的的依據(jù)經(jīng)有關(guān)主主管部門門批準(zhǔn)在指定的的藥物臨臨床試驗(yàn)驗(yàn)基地進(jìn)進(jìn)行系統(tǒng)的臨臨床藥理理評價(jià)有效的臨臨床試驗(yàn)驗(yàn)省衛(wèi)生廳廳（局））省食品藥藥品監(jiān)督督局藥物臨床床試驗(yàn)機(jī)機(jī)構(gòu)資格格申請國家食品品藥品監(jiān)監(jiān)督管理理局受理、審審查、審審批SFDA藥品認(rèn)認(rèn)證中心心技術(shù)審核核、現(xiàn)場場檢查不合格不合格通通知公告證書衛(wèi)生部受理資料料檢查報(bào)告告臨床研究究機(jī)構(gòu)資資格認(rèn)可可遵循GCPGCP注冊司安全監(jiān)管司藥品審評中心中藥品種保護(hù)藥品認(rèn)證中心藥品評價(jià)中心醫(yī)療器械械司藥物臨床床試驗(yàn)質(zhì)質(zhì)量管理理規(guī)范（GCP）共13章70條GCP藥品臨床床試驗(yàn)管管理規(guī)范范是臨床床試驗(yàn)全全過程的的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)規(guī)定方案設(shè)計(jì)計(jì)、組織織、實(shí)施施、監(jiān)查查、稽查查記錄、分分析總結(jié)結(jié)、報(bào)告告凡藥品進(jìn)進(jìn)行各期期臨床試試驗(yàn)，包包括人體體生物利利用度或或生物等等效性試試驗(yàn)，均均須按本本規(guī)范執(zhí)執(zhí)行。GCP的由來《紐倫堡堡法規(guī)》》(NurembergCode)1947年《赫爾辛辛基宣言言》1964年第18屆世世界醫(yī)療療協(xié)會(huì)(worldMedicalAssociation)上醫(yī)生生們共同同撰寫臨床試驗(yàn)驗(yàn)管理規(guī)規(guī)范細(xì)則則美國食品品藥物管管理局(FDA)在發(fā)發(fā)現(xiàn)了臨臨床試驗(yàn)驗(yàn)中欺騙騙行為的的證據(jù)后后，于20世紀(jì)紀(jì)70年年代末頒頒布新藥審評評規(guī)定美國80年代FDA修修訂，并并以法律律形式在在加以實(shí)實(shí)施GCP歐共體在在1990年制制定“醫(yī)醫(yī)藥產(chǎn)品品的臨床床試驗(yàn)””管理規(guī)規(guī)范隨后的幾幾年中，，英國、、法國、、北歐、、日本、、加拿大大、澳大大利亞和和韓國也也先后制制定并頒頒布了各各自的GCP，，中國GCP也在1998年年首次頒頒布GCPGCP的的目的：保證藥物物臨床試試驗(yàn)過程程規(guī)范，，結(jié)果科科學(xué)可靠靠保護(hù)受試試者的權(quán)權(quán)益并保保障其安安全GCP宗宗旨：在保護(hù)護(hù)受試者者權(quán)益的的前提下下獲得科科學(xué)、真真實(shí)、完完整、準(zhǔn)準(zhǔn)確的試試驗(yàn)數(shù)據(jù)據(jù)GCP-2003臨床試驗(yàn)驗(yàn)前的準(zhǔn)準(zhǔn)備與必必要要求求選擇臨床床試驗(yàn)方方法必須須符合科科學(xué)和倫倫理要求求----標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)申辦者提提供臨床床前資料料必須符符合進(jìn)行行相應(yīng)各各期臨床床試驗(yàn)的的要求，，……資資料，臨臨床試驗(yàn)驗(yàn)藥物的的制備，，應(yīng)當(dāng)符符合《藥藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管管理規(guī)范范》---試驗(yàn)藥物物的要求求機(jī)構(gòu)設(shè)施施、條件件滿足安安全有效效地進(jìn)行行藥物臨臨床試驗(yàn)驗(yàn)的要求求。所有有研究者者都應(yīng)具具備承擔(dān)擔(dān)該臨床床試驗(yàn)的的資格、、專業(yè)特特長和能能力，并并經(jīng)過培訓(xùn)訓(xùn)。（經(jīng)經(jīng)過GCP培訓(xùn)訓(xùn)）——培訓(xùn)內(nèi)容容的調(diào)整整、要求求GCP——關(guān)于于科學(xué)性性進(jìn)行藥物物臨床試試驗(yàn)必須須有充分分的科學(xué)依據(jù)據(jù)……選擇擇臨床試試驗(yàn)方法法必須符合科學(xué)學(xué)和倫理要求試驗(yàn)設(shè)計(jì)計(jì)的科學(xué)性——設(shè)立立學(xué)術(shù)委委員會(huì)GCP——關(guān)于于倫理道道德受試者安安全和權(quán)權(quán)益保障障受試者的的權(quán)益、、安全和和健康必必須高于于對科學(xué)學(xué)和社會(huì)會(huì)利益的的考慮GCP-2003赫爾辛基基宣言：：★公正★尊重人人格★力求使使受試者者最大程程度受益益和盡可可能避免傷傷害受試者的的權(quán)益保保障主要措施施：研究方案案的倫理理性倫理委員員會(huì)知情同意意書藥物臨床床試驗(yàn)倫倫理審查查工作指指導(dǎo)原則則第一章總總則則第二條倫倫理委委員會(huì)對對藥物臨臨床試驗(yàn)驗(yàn)項(xiàng)目的的科學(xué)性、倫倫理合理性性進(jìn)行審查，，旨在保證證受試者尊嚴(yán)、安全全和權(quán)益，，促進(jìn)藥物臨臨床試驗(yàn)科科學(xué)、健康康地發(fā)展，，增強(qiáng)公眾眾對藥物臨臨床試驗(yàn)的的信任和支支持第三條倫倫理委員會(huì)會(huì)須在遵守國家憲憲法、法律律、法規(guī)和和有關(guān)規(guī)定定的前提下，，獨(dú)立開展藥物臨臨床試驗(yàn)的的倫理審查查工作，并并接受藥品品監(jiān)督管理理部門的指指導(dǎo)和監(jiān)督督。第四條藥藥品監(jiān)督管管理部門需需建立對倫倫理委員會(huì)會(huì)藥物臨床床試驗(yàn)倫理理審查工作作的檢查和評價(jià)價(jià)制度，實(shí)施對倫倫理委員會(huì)會(huì)倫理審查查工作的指導(dǎo)和監(jiān)督督管理。知情同意定定義受試者在被被告知所有有與試驗(yàn)相相關(guān)的、可可影響他(她)參加加試驗(yàn)意愿愿的信息后后，自愿同同意參加試試驗(yàn)的過程程。此過程是通通過備案由由受試者簽簽名并注明明日期的書書面知情同同意書來完完成知情同意審審查取得知情同同意的程序序知情同意書書的內(nèi)容知情同意書書的用語與受試者的的聯(lián)系隱私及保密密協(xié)議有無誘導(dǎo)提供醫(yī)療、、社會(huì)支持持的情況因研究所致致傷害的處處理方式提供賠償?shù)牡倪m宜度充分理解完全告知自主決定信息（Information）理解(understanding)3個(gè)要素自愿(voluntariness)5.1知知情同意意應(yīng)符合完全告知、、充分理解解、自主選選擇的原則5.2知知情同意意的表述應(yīng)應(yīng)通俗易懂，適合該受受試者群體體理解的水水平5.3對對如何獲獲得知情同同意有詳細(xì)細(xì)的描述，，包括明確確由誰負(fù)責(zé)責(zé)獲取知情情同意，以以及簽署知知情同意書書的規(guī)定。。5.4計(jì)計(jì)劃納入入不能表達(dá)達(dá)知情同意意者作為受受試者時(shí)，，理由充分分正當(dāng)，對對如何獲得得知情同意意或授權(quán)同同意有詳細(xì)細(xì)說明。5.5在在研究過過程中聽取取并答復(fù)受受試者或其其代表的疑疑問和意見見的規(guī)定。。5.知情情同意的過過程倫理委員會(huì)會(huì)組成應(yīng)在參加臨臨床試驗(yàn)的的醫(yī)療機(jī)構(gòu)構(gòu)內(nèi)成立倫倫理委員會(huì)會(huì)。至少由由五人組成成，從事非醫(yī)藥藥相關(guān)專業(yè)業(yè)的工作者者法律專家及及來自其他他單位的委委員有不同性別別的委員倫理委員會(huì)會(huì)的組成和和工作應(yīng)相相對獨(dú)立，，不受任何何參與試驗(yàn)驗(yàn)者的影響響。決議均應(yīng)有有書面記錄錄，記錄保保存至臨床床試驗(yàn)結(jié)束束后五年。。倫理委員會(huì)會(huì)工作程序序試驗(yàn)方案需需經(jīng)倫理委委員會(huì)審議議同意并簽簽署批準(zhǔn)意意見后方能能實(shí)施試驗(yàn)方案的的任何修改改均應(yīng)經(jīng)倫倫理委員會(huì)會(huì)批準(zhǔn)后方方能執(zhí)行試驗(yàn)中發(fā)生生任何嚴(yán)重重不良事件件，均應(yīng)向向倫理委員員會(huì)報(bào)告臨床試驗(yàn)方方案的審查查意見應(yīng)在在討論后以以投票方式式作出決定定簽發(fā)書面意意見，并附附上出席會(huì)會(huì)議的委員員名單、其其專業(yè)情況況及本人簽簽名倫理委員會(huì)會(huì)的意見可可以是：（一）同意意。（二）作必必要的修正正后同意。。（三）不同同意。（四）終止止或暫停已已批準(zhǔn)的試試驗(yàn)。原始資料指與試驗(yàn)相相關(guān)的原始始數(shù)據(jù)被第第一次記錄錄的文件CRF(這這種直接記記錄的方法法須在試驗(yàn)驗(yàn)方案中注注明)試驗(yàn)專用的的病例本患者病歷輸入計(jì)算機(jī)機(jī)的數(shù)據(jù)實(shí)驗(yàn)室報(bào)告告檢查儀器自自動(dòng)打印的的圖表等等等記錄有試驗(yàn)驗(yàn)數(shù)據(jù)的一一個(gè)小紙片片申辦者監(jiān)督員受試者統(tǒng)計(jì)者研究者管理者CRO涉及人員GCP記錄病歷作為臨臨床試驗(yàn)原原始文件，，應(yīng)完整保保存。病例報(bào)告表表中的數(shù)據(jù)據(jù)來自原始始文件并與與原始文件件一致，試驗(yàn)中的任任何觀察、、檢查結(jié)果果均應(yīng)及時(shí)時(shí)、準(zhǔn)確、、完整、規(guī)規(guī)范、真實(shí)實(shí)地記錄于于病歷和正正確地填寫寫至病例報(bào)報(bào)告表中，，不得隨意意更改，確確因填寫錯(cuò)錯(cuò)誤，作任任何更正時(shí)時(shí)應(yīng)保持原原記錄清晰晰可辯，由由更正者簽簽署姓名和和時(shí)間。記錄的原則則：及時(shí)、、準(zhǔn)確、完完整、規(guī)范范、真實(shí)總結(jié)報(bào)告臨床試驗(yàn)總總結(jié)報(bào)告應(yīng)應(yīng)與試驗(yàn)方方案一致，，內(nèi)容包括括：1、不同治治療組間的的基本情況況比較，以以確定可比比性2、隨機(jī)進(jìn)進(jìn)入各治療療組的實(shí)際際病例數(shù)，，分析中途途剔除的病病例及剔除除理由3、用文字字及圖、表表、試驗(yàn)參參數(shù)和P值值表達(dá)各治治療組的有有效性和安安全性4、計(jì)算各各治療組間間的差異和和可信限，，并對各組組統(tǒng)計(jì)值的的差異進(jìn)行行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)驗(yàn)5、多中心心試驗(yàn)中評評價(jià)療效時(shí)時(shí)應(yīng)考慮中中心間存在在差異及其其影響6、對嚴(yán)重重不良事件件報(bào)告表的的評價(jià)和討討論7、上述資資料的綜合合分析及結(jié)結(jié)論研究者應(yīng)保保存臨床試試驗(yàn)資料至至臨床試驗(yàn)驗(yàn)終止后五五年統(tǒng)計(jì)分析與與數(shù)據(jù)處理理必須采用規(guī)規(guī)范的統(tǒng)計(jì)計(jì)學(xué)分析方方法，并應(yīng)應(yīng)貫徹于臨臨床試驗(yàn)始始終各階段均需需有熟悉生生物統(tǒng)計(jì)學(xué)學(xué)的人員參參與臨床試驗(yàn)方方案中要寫寫明統(tǒng)計(jì)學(xué)學(xué)處理方法法臨床試驗(yàn)的的統(tǒng)計(jì)報(bào)告告必須與臨臨床試驗(yàn)總總結(jié)報(bào)告相相符所有涉及數(shù)數(shù)據(jù)管理的的各種步驟驟均需記錄錄在案用適當(dāng)?shù)臉?biāo)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)規(guī)程保證數(shù)數(shù)據(jù)庫的保保密性受試者分配配必須按試試驗(yàn)設(shè)計(jì)確確定的隨機(jī)機(jī)方案進(jìn)行行每名受試者者的密封代代碼應(yīng)由申申辦者或研研究者保存存設(shè)盲試驗(yàn)應(yīng)應(yīng)在方案中中表明破盲盲條件和執(zhí)執(zhí)行破盲的的人員試驗(yàn)用藥品品的管理試驗(yàn)用藥品品不得在市市場上經(jīng)銷銷，僅用于于該臨床試試驗(yàn)的受試試者試驗(yàn)用藥品品的使用記記錄應(yīng)由專專人負(fù)責(zé)并并記錄在案案，包括數(shù)數(shù)量、裝運(yùn)運(yùn)、遞送、、接受、分分配、應(yīng)用用后剩余藥藥品的回收收與銷毀等等方面的信信息剩余的藥品品退回申辦辦者，研究究者不得把把試驗(yàn)用藥藥品轉(zhuǎn)交任任何非臨床床試驗(yàn)參加加者申辦者負(fù)責(zé)責(zé)對臨床試試驗(yàn)用的所所有藥品作作適當(dāng)?shù)陌b與標(biāo)簽簽，并標(biāo)明明為臨床試試驗(yàn)專用。。在雙盲臨臨床試驗(yàn)中中，研究中中的試驗(yàn)用用藥品與對對照藥品或或安慰劑在在外形、氣氣味、包裝裝、標(biāo)簽和和其他特征征上均應(yīng)一一致監(jiān)查員負(fù)責(zé)責(zé)對試驗(yàn)用用藥品的供供給、使用用、儲(chǔ)藏及及剩余藥品品的處理過過程進(jìn)行檢檢查GCP質(zhì)量保證環(huán)節(jié)：研究者QA、申辦者者、監(jiān)查、、稽查、SOP、管理制制度質(zhì)控：所有數(shù)據(jù)完完整、準(zhǔn)確確、真實(shí)、、可靠臨床試驗(yàn)中中各項(xiàng)結(jié)論論來源于原原始數(shù)據(jù)。。在數(shù)據(jù)處處理的每一一階段必須須采用質(zhì)量量控制，以以保證所有有數(shù)據(jù)可靠靠，處理正正確記錄：所有觀察結(jié)結(jié)果和發(fā)現(xiàn)現(xiàn)及時(shí)、真實(shí)、準(zhǔn)準(zhǔn)確、完完整質(zhì)量保證申辦者、研研究者均采采用標(biāo)準(zhǔn)操操作規(guī)程所有觀察結(jié)結(jié)果和發(fā)現(xiàn)現(xiàn)必須核實(shí)實(shí)，確保各各項(xiàng)結(jié)論來來源于原始始數(shù)據(jù)申辦者監(jiān)查查與稽查藥品監(jiān)督管管理部門視視察與稽查查研究者與申申辦者必須須接受監(jiān)查查、視察、、稽查多中心試驗(yàn)驗(yàn)多中心臨床床試驗(yàn)是由由多位研究究者按同一一試驗(yàn)方案案在不同地地點(diǎn)和單位位同時(shí)進(jìn)行行各中心同期期開始與結(jié)結(jié)束試驗(yàn)多中心試驗(yàn)驗(yàn)由一位主主要研究者者總負(fù)責(zé)，，并作為臨臨床試驗(yàn)各各中心間的的協(xié)調(diào)研究究者建立管理系系統(tǒng)，包括括應(yīng)建立協(xié)協(xié)調(diào)委員會(huì)會(huì)，負(fù)責(zé)整整個(gè)試驗(yàn)的的實(shí)施試驗(yàn)方案及及其附件由由各中心的的主要研究究者共同討討論后制定定，經(jīng)申辦辦者同意，，倫理委員員會(huì)批準(zhǔn)后后執(zhí)行在臨床試驗(yàn)驗(yàn)開始時(shí)及及進(jìn)行的中中期應(yīng)組織織研究者會(huì)會(huì)議各中心同期期進(jìn)行臨床床試驗(yàn)各中心臨床床試驗(yàn)樣本本量大小應(yīng)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)計(jì)學(xué)要求保證在不同同中心以相相同程序管管理試驗(yàn)用用藥品根據(jù)同一試試驗(yàn)方案培培訓(xùn)參加該該試驗(yàn)的研研究者建立標(biāo)準(zhǔn)化化的評價(jià)方方法，試驗(yàn)驗(yàn)中所采用用的實(shí)驗(yàn)室室和臨床評評價(jià)方法均均應(yīng)有統(tǒng)一一的質(zhì)量控控制，或由由中心實(shí)驗(yàn)驗(yàn)室進(jìn)行數(shù)據(jù)資料應(yīng)應(yīng)集中管理理與分析，，建立數(shù)據(jù)據(jù)傳遞與查查詢程序保證各試驗(yàn)驗(yàn)中心研究究者遵從試試驗(yàn)方案，，包括在違違背方案時(shí)時(shí)終止其參參加試驗(yàn)加強(qiáng)監(jiān)查員員的職能，，建立協(xié)調(diào)調(diào)委員會(huì)臨床試驗(yàn)結(jié)結(jié)束后，起起草總結(jié)報(bào)報(bào)告多中心試驗(yàn)驗(yàn)五新藥臨床試試驗(yàn)的實(shí)施施新藥的臨床床試驗(yàn)項(xiàng)目目的實(shí)施臨床試驗(yàn)前前準(zhǔn)備（方方案和CRF的制定定，參加研研究者的選選擇，藥品品準(zhǔn)備、編編盲和運(yùn)送送，合同制制定等）組織召開啟啟動(dòng)會(huì)臨床監(jiān)查（（包括試驗(yàn)驗(yàn)過程中至至少兩周進(jìn)進(jìn)行一次訪訪視）中期會(huì)總結(jié)會(huì)等申報(bào)資料的的準(zhǔn)備和對對整個(gè)項(xiàng)目目的全過程程質(zhì)量進(jìn)行行監(jiān)控，保保證過程規(guī)規(guī)范、數(shù)據(jù)據(jù)科學(xué)可靠靠和受試者者的權(quán)益得得到保障“管理者””、“推銷銷員”、““談判者””、“監(jiān)監(jiān)督者”“鼓動(dòng)家””、“外交交家”、““培訓(xùn)員申辦者研究者監(jiān)查員主要內(nèi)容及及分期我國1985年公布布實(shí)行的第第一部《新新藥審批辦辦法》曾將將新藥分為為中藥及西西藥兩大類類；并且規(guī)規(guī)定新藥的的臨床研究究包括臨床床試驗(yàn)及臨臨床驗(yàn)證。。其中臨床床試驗(yàn)分為為三期進(jìn)行行，臨床驗(yàn)驗(yàn)證可不分分期。1999年年國家家藥品品監(jiān)督督管理理局發(fā)發(fā)布第第2號號令，，宣布布新的的《新新藥審審批辦辦法》》從1999年年5月月1日日起施施行2007年年6月月18日經(jīng)經(jīng)國家家食品品藥品品監(jiān)督督管理理局局局務(wù)會(huì)會(huì)審議議通過過，自自2007年10月月1日日起施施行《《藥品品注冊冊管理理辦法法》臨床藥藥理學(xué)學(xué)評價(jià)價(jià)（臨臨床試試驗(yàn)））主要內(nèi)內(nèi)容是是臨床床療效效觀察察和毒毒副作作用觀觀察。我國現(xiàn)現(xiàn)分為為四期期臨床床試驗(yàn)驗(yàn)：I期臨臨床試試驗(yàn)主主要是是耐受受性試試驗(yàn)和和藥動(dòng)動(dòng)學(xué)研研究II期期臨床床試驗(yàn)驗(yàn)是隨隨機(jī)盲盲法對對照試試驗(yàn)III期臨臨床試試驗(yàn)是是擴(kuò)大大的多多中心心臨床床試驗(yàn)驗(yàn)IV期期臨床床試驗(yàn)驗(yàn)是新新藥上上市后后監(jiān)測測某些類類別的的新藥藥可僅僅進(jìn)行行生物物等效效性試試驗(yàn)新藥臨臨床試試驗(yàn)的的分期期內(nèi)容容I期臨臨床試試驗(yàn)：：初步的的臨床床藥理理學(xué)及及人體體安全全性評評價(jià)試試驗(yàn)。。在健健康志志愿者者中研研究,觀察察人體體對于于新藥藥的耐耐受程程度和和藥物物代謝謝動(dòng)力力學(xué)，，確定定人用用劑量量的安安全范范圍，，為制制定給給藥方方案提提供依依據(jù)。。II期期臨床床試驗(yàn)驗(yàn)：隨機(jī)盲盲法對對照臨臨床試試驗(yàn)。。對新新藥有有效性性及安安全性性作出出初步步評價(jià)價(jià)，推推薦臨臨床給給藥劑劑量,探索索量-效、、濃度度-效效應(yīng)關(guān)關(guān)系。。新藥臨臨床試試驗(yàn)的的內(nèi)容容及分分期III期臨臨床試試驗(yàn)：：擴(kuò)大的的多中中心臨臨床試試驗(yàn)。。應(yīng)遵遵循隨隨機(jī)對對照原原則，，進(jìn)一一步評評價(jià)有有效性性、安安全性性。IV期期臨床床試驗(yàn)驗(yàn)：新藥上上市后后監(jiān)測測。在在廣泛泛使用用條件件下考考察療療效和和不良良反應(yīng)應(yīng)（注注意罕罕見不不良反反應(yīng)））。人體藥藥代動(dòng)動(dòng)力學(xué)學(xué)研究究目的：：根據(jù)據(jù)初步步確定定劑量量，給給藥于于人體體，測測定血血藥濃濃度經(jīng)經(jīng)時(shí)過過程，，進(jìn)行行PK分析，，計(jì)算算藥代代動(dòng)力力學(xué)參參數(shù)，，了解解吸收收、分分布、、代謝謝、排排泄的的特點(diǎn)點(diǎn)，為為制定定給藥藥方案案提供供依據(jù)據(jù)。藥代動(dòng)動(dòng)力學(xué)學(xué)參數(shù)數(shù)Cmax,Css,Tmax,T1/2,AUC等，，對II期期臨床床試驗(yàn)驗(yàn)給藥藥方案案提出出建議議。II期、III期試驗(yàn)驗(yàn)基本要求（1）II期期試驗(yàn)常采用用隨機(jī)雙盲對對照試驗(yàn)。試試驗(yàn)藥與對照照藥各100例，有多個(gè)個(gè)適應(yīng)證的，，每個(gè)適應(yīng)證證不低于60對；避孕藥藥應(yīng)完成100對6個(gè)月月經(jīng)周期的隨隨機(jī)對照試驗(yàn)驗(yàn)。II期分IIa(劑量遞遞增設(shè)計(jì),最最大劑量不能能接近最大耐耐受量）IIb（公認(rèn)認(rèn)的平行劑量量效應(yīng)設(shè)計(jì)））（2）III期試驗(yàn)為擴(kuò)擴(kuò)大臨床試驗(yàn)驗(yàn)，要求在II期的基礎(chǔ)礎(chǔ)上增加臨床床試驗(yàn)的病例例數(shù)；常把參參加臨床研究究的單位數(shù)增增加到三個(gè)以以上，并根據(jù)據(jù)II期試驗(yàn)驗(yàn)的結(jié)果，對對原設(shè)計(jì)方案案作適當(dāng)?shù)恼{(diào)調(diào)整?；疽螅?）III期試驗(yàn)單位位不少于3個(gè)個(gè)，每個(gè)單位位所觀察的病病例數(shù)不得少少于20對。。對常見病多多發(fā)病證所需需病例數(shù)一般般不少于300例，其中中主要病證不不少于100例。（4）II、、III期試試驗(yàn)必須在指指定的具有較較好科研條件件的醫(yī)療單位位進(jìn)行，一般般為衛(wèi)生部指指定的臨床試試驗(yàn)單位。參參加II、III期臨床床試驗(yàn)的受試試者以住院病病人為主?；疽螅?）用藥劑劑量要在保證證安全的前提提下，根據(jù)藥藥效試驗(yàn)及臨臨床實(shí)際情況況來確定，為為了保證臨床床試驗(yàn)順利進(jìn)進(jìn)行和試驗(yàn)結(jié)結(jié)果的有效性性和可靠性，，應(yīng)對受試者者進(jìn)行依從性性監(jiān)督。IV期臨床試試驗(yàn)Ⅳ期臨床試驗(yàn)驗(yàn)為藥品上市市后監(jiān)測，主主要可分為不不良反應(yīng)監(jiān)測測和市場藥物物再評價(jià)兩方方面工作內(nèi)容容。目的是在實(shí)際際應(yīng)用中對新新藥的有效性性安全性作進(jìn)進(jìn)一步的社會(huì)會(huì)性考察。了了解新藥在最最初廣泛使用用期內(nèi)的藥效效、適應(yīng)證、、不良反應(yīng)、、治療方案等等方面情況，，對該藥的臨臨床價(jià)值作出出進(jìn)一步評價(jià)價(jià)。內(nèi)容與要求（1）擴(kuò)大臨臨床試驗(yàn)（2）以特殊殊患者為對象象的臨床試驗(yàn)驗(yàn)（3）補(bǔ)充臨臨床試驗(yàn)（4）不良反反應(yīng)觀察五、生物等效效性評價(jià)是指用生物利利用度研究的的方法，以藥藥代動(dòng)力學(xué)參參數(shù)為指標(biāo)，，比較同一種種藥物的相同同或者不同劑劑型的制劑，，在相同的試試驗(yàn)條件下，，其活性成份份吸收程度和和速度有無統(tǒng)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的的人體試驗(yàn)。。新藥等效性試試驗(yàn)分為生物物利用度比較較試驗(yàn)和臨床床隨機(jī)對照試試驗(yàn)。難以進(jìn)進(jìn)行生物利用用度比較試驗(yàn)驗(yàn)者，則需要要按此類別要要求進(jìn)行隨機(jī)機(jī)雙盲對照的的臨床研究，，以求證兩者者是否生物等等效。評價(jià)：非劣效效性、等效性性、優(yōu)效性五新藥臨床試驗(yàn)驗(yàn)注意事項(xiàng)新藥臨床研究究中的關(guān)鍵問問題總要求:過過程規(guī)范,結(jié)結(jié)果科學(xué),符合倫理理1.研究方方案設(shè)計(jì)2.倫理批批準(zhǔn),知情情同意3.研究條條件4.SOP5.原始記記錄可溯源6.藥品管管理7.數(shù)據(jù)管管理與統(tǒng)計(jì)分分析統(tǒng)計(jì)8.質(zhì)量保保證:監(jiān)察察,稽查與視視察9.多中心心臨床研究協(xié)協(xié)調(diào)試驗(yàn)方案應(yīng)具具備的項(xiàng)目和和內(nèi)容臨床試驗(yàn)方案案(Protocol)是一份描述述一項(xiàng)試驗(yàn)的的目的、設(shè)計(jì)計(jì)、方法學(xué)、、統(tǒng)計(jì)學(xué)和組組織實(shí)施的文文件。研究者者與申辦者共共同商定并簽簽字，報(bào)倫理理委員會(huì)審批批后實(shí)施。2003版GCP第十七七條規(guī)定試驗(yàn)題目；試驗(yàn)?zāi)康?、試試?yàn)背景，試試驗(yàn)藥物研究究概述；申辦者的名稱稱和地址、進(jìn)進(jìn)行試驗(yàn)的場場所、研究者者的姓名、資資格和地址；；試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類類型，隨機(jī)化化分組方法及及設(shè)盲的水平平；受試者的入選選標(biāo)準(zhǔn)、排除除標(biāo)準(zhǔn)和剔除除標(biāo)準(zhǔn),選擇擇受試者的步步驟,受試者者分配的方法法；6、根據(jù)統(tǒng)計(jì)計(jì)學(xué)原理計(jì)算算要達(dá)到實(shí)驗(yàn)驗(yàn)預(yù)期目的所所需的病例數(shù)數(shù)；7、試驗(yàn)用藥藥品劑型、劑劑量、給藥途途徑、給藥方方法、給藥次次數(shù)、療程和和有關(guān)合并用用藥的規(guī)定，，以及對包裝裝和標(biāo)簽的說說明；8、擬進(jìn)行臨臨床和實(shí)驗(yàn)室室檢查的項(xiàng)目目、測定的次次數(shù)和藥代動(dòng)動(dòng)力學(xué)分析等等；9、試驗(yàn)用藥藥品登記與使使用記錄、傳傳遞、分發(fā)方方式及儲(chǔ)存條條件；10、臨床觀觀察、隨訪和和保證受試者者依從性的措措施；11、中止和和停止臨床試試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，，結(jié)束臨床試試驗(yàn)的規(guī)定、、療效評定標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)，包括評評定參數(shù)的方方法、觀察時(shí)時(shí)間、記錄與與分析；12、受試者者的編碼、隨隨機(jī)數(shù)字表及及病例報(bào)告表表的保存手續(xù)續(xù)；試驗(yàn)方案13、不良事事件的記錄要要求和嚴(yán)重不不良事件的報(bào)報(bào)告方法，處處理措施、隨隨訪的方式、、時(shí)間和轉(zhuǎn)歸歸；14、試驗(yàn)用用藥品編碼的的建立和保存存，揭盲方法法和緊急情況況下破盲的規(guī)規(guī)定；15、統(tǒng)計(jì)分分析計(jì)劃，統(tǒng)統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)據(jù)集的定義和和選擇；16、數(shù)據(jù)管管理和數(shù)據(jù)可可朔源性的規(guī)規(guī)定；17、臨床試試驗(yàn)的質(zhì)量控控制與質(zhì)量保保證；18、試驗(yàn)相相關(guān)的倫理學(xué)學(xué)；19、臨床試試驗(yàn)預(yù)期的進(jìn)進(jìn)度和完成日日期。20、試驗(yàn)結(jié)結(jié)束后的隨訪訪和醫(yī)療措施施；21、各方承承擔(dān)的職責(zé)及及其他有關(guān)規(guī)規(guī)定；22、參考文文獻(xiàn)。臨床試驗(yàn)中，，若確有需要要，可以按規(guī)規(guī)定程序?qū)υ囋囼?yàn)方案作修修正。試驗(yàn)方案研究者手冊(InvestigatorBrochure，IB)為一份全面的的有關(guān)試驗(yàn)用用藥品臨床與與臨床前物理理、化學(xué)及藥藥理學(xué)資料的的匯編。其主主要內(nèi)容包括括：概要：對新藥在不同同研究階段所所得出的物理理、化學(xué)、藥藥理、藥學(xué)、、毒理、藥代代動(dòng)力學(xué)、代代謝及臨床資資料的簡要概概述；介紹：化學(xué)名、通用用名、被批準(zhǔn)準(zhǔn)的商品名、、活性成分、、適應(yīng)癥等；；物理、化學(xué)學(xué)和藥物特性性及處方；臨床前研究：：臨床前藥理學(xué)學(xué)、毒理學(xué)、、動(dòng)物體內(nèi)藥藥效動(dòng)力學(xué)及及藥代動(dòng)力學(xué)學(xué)；在人體內(nèi)的作作用：人體藥代動(dòng)力力學(xué)、安全性性及療效以及及市場應(yīng)用經(jīng)經(jīng)驗(yàn)，如注明明已上市的國國家以及所有有上市后累計(jì)計(jì)經(jīng)驗(yàn)的重要要資料(如處處方、劑量、、用法和不良良反應(yīng)等)；；資料概要及研研究者指南，，即向研究者提提供對新藥可可能出現(xiàn)的危危險(xiǎn)、藥物過過量和不良反反應(yīng)以及臨床床試驗(yàn)中可能能需要的特殊殊檢查、觀察察和預(yù)防措施施的正確解釋釋。填寫病例報(bào)告告表注意以下下幾點(diǎn)：受試者的唯一一試驗(yàn)編碼應(yīng)應(yīng)記錄在病例例報(bào)告表上，，并與受試者者人組表上該該受試者姓名名的號碼相一一致為保護(hù)受試者者隱私權(quán)，受受試者的全名名不應(yīng)出現(xiàn)在在病例報(bào)告表表或其他任何何須向申辦者者提供的試驗(yàn)驗(yàn)文件上在填寫病例報(bào)報(bào)告表時(shí)應(yīng)字字跡清晰、內(nèi)內(nèi)容完整；通通常應(yīng)首先將將盡可能詳細(xì)細(xì)的受試者資資料記錄在原原始病例中，，再對照原始始數(shù)據(jù)填寫病病例報(bào)告表監(jiān)查員將進(jìn)行行原始數(shù)據(jù)的的核對研究者將原始始資料與病例例報(bào)告表一起起保存改寫病例報(bào)告告表上的數(shù)據(jù)據(jù)要求在原錯(cuò)誤數(shù)據(jù)據(jù)上劃一條橫橫線，將新數(shù)數(shù)據(jù)寫在旁邊邊，研究者須須簽名并注明明日期，不可可使用涂改液液填寫病例報(bào)告告表的人員應(yīng)應(yīng)在完成的病病例報(bào)告表上上簽字并注明明日期，如必必要，主要研研究者應(yīng)加簽簽并注明日期期以保證數(shù)據(jù)據(jù)的質(zhì)量試驗(yàn)藥物的管管理試驗(yàn)藥物接收收發(fā)放、回收收返還的全過過程原始記錄錄需完整：具有符合GMP條件下生生產(chǎn)的相關(guān)證證明文件合格的檢驗(yàn)報(bào)報(bào)告專人負(fù)責(zé)保存設(shè)施、保保存條件符合合要求記錄具有原始始性藥品保存恰當(dāng)當(dāng)，藥品發(fā)放放符合臨床研研究方案記錄錄有發(fā)藥和收回回藥品人員的的簽名接受、使用及及剩余數(shù)量相相互吻合用法用量與方方案、原始記記錄一致有發(fā)藥及返回回藥品日期和和數(shù)量對不一致的地地方進(jìn)行說明明嚴(yán)重不良事件件發(fā)生嚴(yán)重不良良事件時(shí)，研研究者應(yīng)在獲獲知消息后15天內(nèi)通過電話或或傳真向申辦辦者報(bào)告研究者有義務(wù)務(wù)向國家藥品品監(jiān)督管理局局報(bào)告嚴(yán)重不不良事件。此外，如發(fā)生生嚴(yán)重的與試試驗(yàn)用藥品相相關(guān)的、且以以前未知的(未在研究者者手冊中記載載的)不良反反應(yīng)，研究者者也應(yīng)向倫理理委員會(huì)報(bào)告告。臨床試驗(yàn)的記記錄原始記錄：病病歷及有關(guān)資資料病例報(bào)告表的的記錄：使用碳素筆所記數(shù)據(jù)必須須與原始文件件一致觀察及檢查結(jié)結(jié)果應(yīng)及時(shí)、、準(zhǔn)確、完整整、規(guī)范、真真實(shí)記錄不得隨意更改改確因填寫錯(cuò)誤誤，更改時(shí)應(yīng)應(yīng)保持原記錄錄清晰可辨更改者簽名及及日期、時(shí)間間保護(hù)受試者隱隱私：使用姓姓名代碼監(jiān)查記錄保存存完整稽查記錄保存存完整病例/實(shí)驗(yàn)室記記錄受試者日記和和評估項(xiàng)目清清單發(fā)藥記錄表自動(dòng)儀器上打打印的結(jié)果簽字的復(fù)印件件和轉(zhuǎn)抄記錄錄微縮膠片化驗(yàn)室電腦硬硬盤或光盤原始文件新藥上市后再評價(jià)價(jià)中南大學(xué)藥學(xué)學(xué)院臨床藥學(xué)學(xué)教研室（供2004級藥學(xué)專業(yè)業(yè)用新版教材材）七根據(jù)醫(yī)藥學(xué)的的最新學(xué)術(shù)水水平，從藥理理學(xué)、藥學(xué)、、臨床醫(yī)學(xué)、、藥物流行病病學(xué)、藥物經(jīng)經(jīng)濟(jì)學(xué)及藥物物政策等主要要方面，對已已批準(zhǔn)上市的的藥品在社會(huì)會(huì)人群中的療療效（有效性性）、不良反反應(yīng)（安全性性）、用藥方方案、穩(wěn)定性性及費(fèi)用等是是否符合安全全、有效、經(jīng)經(jīng)濟(jì)的合理用用藥原則做出出科學(xué)的評議議和估計(jì)。是國家藥品監(jiān)監(jiān)督管理部門門依照法定程程序，根據(jù)藥藥品不良反應(yīng)應(yīng)監(jiān)測結(jié)果和和研究資料，，進(jìn)行分析評評價(jià)，并依據(jù)據(jù)評價(jià)結(jié)論采采取風(fēng)險(xiǎn)控制制措施的過程程。藥品上市后再再評價(jià)的基本本概念新藥上市前研究的局限性性：?動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的局局限性?臨床試驗(yàn)的局局限性?臨床藥學(xué)?藥品上市后再再評價(jià)的必要要性種屬差異數(shù)量有限實(shí)驗(yàn)室培育，，反應(yīng)單一健康動(dòng)物劑量大，有假假陽性，如乳乳糖大劑量引引起鈣性腎病病。例數(shù)——toosmall時(shí)間——tooshort年齡范圍——toonarrow受試者條件——toomiddl