噬血細(xì)胞綜合征新版課件

噬血細(xì)胞綜合征課件噬血細(xì)胞綜合征課件1（優(yōu)選）噬血細(xì)胞綜合征課件（優(yōu)選）噬血細(xì)胞綜合征課件2概述HLH為一種多器官、多系統(tǒng)受累，并進(jìn)行性加重伴免疫功能紊亂的巨噬細(xì)胞增生性疾病，病理生理特點(diǎn)：淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞非惡性增生，分泌大量炎性因子所引起的嚴(yán)重甚至致命的炎癥狀態(tài)臨床特征：主要為發(fā)熱、肝脾腫大、全血細(xì)胞減少。

概述3HLH分類JankaGE.KlinPadiatr2009,221(5):278-85.HLH分類JankaGE.KlinPadiatr204HLH分類湯永民，實(shí)用兒科臨床雜志，2006，9（21）：513-516HLH分類湯永民，實(shí)用兒科臨床雜志，2006，9（21）：55原發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征

（primaryHLH,pHLH)多發(fā)生于嬰幼兒童年發(fā)病率0.12/10萬(wàn)未經(jīng)治療中位生存時(shí)間<2months多數(shù)由感染觸發(fā)FHLH常染色體隱性遺傳，可有家族史FHLH與免疫缺限綜合征相關(guān)性HLH均為遺傳性，但FHLH病人多僅有HLH表現(xiàn)，后者可有原發(fā)病表現(xiàn)原發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征

（primaryHLH,pHLH)多6

可發(fā)生于任何年齡目前無(wú)確切的發(fā)病率及發(fā)病年齡報(bào)道危險(xiǎn)因素有：感染、自身免疫性疾病、惡性腫瘤、免疫抑制劑應(yīng)用、器官移植等確切的發(fā)病機(jī)制尚不明確繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征（seondaryHLH,sHLH）繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征7腦膜刺激征，淋巴結(jié)腫大，黃疸，皮疹，肝酶異常，低蛋白血癥，低鈉血癥，高極低密度脂蛋白血癥，低高密度脂蛋白血癥腫瘤相關(guān)嗜血細(xì)胞綜合征(MAHS)2008,13（11）：1042-1046不同疾病血清鐵蛋白峰值感染相關(guān)嗜血細(xì)胞綜合征HLH常見(jiàn)臨床表現(xiàn)（5）惡性組織細(xì)胞?。築M見(jiàn)異常組織細(xì)胞，多無(wú)血脂改變兒童中25%為原發(fā)，成人多為繼發(fā)HLH常見(jiàn)輔助檢查結(jié)果（7）合計(jì)63/113（56%）13/25（52%）40/65（62%）20/20②IgG1和/或IgG3缺乏，或高IgA/IgMHLH病人初始值及峰值明顯增高（中國(guó)小兒血液，2004，9：163-166）△營(yíng)養(yǎng)、熱量pHLH中已知的基因缺陷均與T、NK細(xì)胞功能、細(xì)胞溶解及凋亡等免疫因素有關(guān)：2008;50:1127-1135.EBV感染：EBV不僅是一個(gè)觸發(fā)扳機(jī)，還可能參與靶細(xì)胞免疫逃逸，誘發(fā)免疫細(xì)胞凋亡異常等復(fù)雜的病理過(guò)程。FHLH發(fā)生分子機(jī)制示意圖美國(guó)血液學(xué)會(huì)2009HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)常見(jiàn)病原病毒(VAHS)：70%為EB，其他：HSV6、HHV-8、CMV、ADV、B19、HAV、登革熱病毒等細(xì)菌：腸道G－菌、鏈球菌、流感嗜血桿菌、葡萄球菌、布氏桿菌，結(jié)核菌真菌：念珠菌、馬爾菲青霉菌原蟲(chóng)：瘧疾等不典型菌：支原體、衣原體感染相關(guān)嗜血細(xì)胞綜合征(IAHS)腦膜刺激征，淋巴結(jié)腫大，黃疸，皮疹，肝酶異常，低蛋白血癥，低8腫瘤相關(guān)嗜血細(xì)胞綜合征(MAHS)多見(jiàn)于成人可發(fā)生在惡性腫瘤治療之前或治療過(guò)程中常見(jiàn)于淋巴瘤(如ALCL)，亦可見(jiàn)于AL、多發(fā)性骨髓瘤、生殖細(xì)胞腫瘤、胸腺瘤等部分病例報(bào)道示繼發(fā)于血液惡性腫瘤的臨床預(yù)后極差腫瘤相關(guān)嗜血細(xì)胞綜合征(MAHS)多見(jiàn)于成人9HLH發(fā)病機(jī)制具體病理機(jī)制仍不完全明確不同類型的HLH遺傳背景和其發(fā)病機(jī)制不完全相同

共同的病理生理特征：細(xì)胞毒T細(xì)胞細(xì)胞和巨噬細(xì)胞堆積NK細(xì)胞和殺傷T淋巴細(xì)胞功能缺陷細(xì)胞因子風(fēng)暴HLH發(fā)病機(jī)制具體病理機(jī)制仍不完全明確10隨著對(duì)HLH機(jī)制研究，診斷標(biāo)準(zhǔn)亦在變化其他可見(jiàn)低鈉血癥、低白蛋白血癥、高膽紅素血癥、LDH升高等無(wú)BMT存活23在2-8歲之間發(fā)病者，則要根據(jù)臨床表現(xiàn)來(lái)判斷，如果仍難以確定，則應(yīng)按家族性HPS處理，有條件者盡量進(jìn)行相關(guān)分子生物學(xué)及遺傳學(xué)檢測(cè)細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞堆積胸腺、小腸、心臟、腎臟、胰腺等也可受累多為輕中度貧血：皮膚或黏膜蒼白等高細(xì)胞因子血癥可有IL-l受體拮抗因子、可溶性IL-2受體（sIL－2R）、γ-干擾素（γ-IFN）、腫瘤壞死因子（TNF）升高細(xì)胞毒T細(xì)胞細(xì)胞和巨噬細(xì)胞堆積可發(fā)生在惡性腫瘤治療之前或治療過(guò)程中在各種皮質(zhì)激素中，應(yīng)用最多的是地塞米松(DEX)，原因之一是其通過(guò)血一腦脊液屏障較潑尼松好，并有較高的治療效價(jià)。王學(xué)文，臨床腫瘤雜志。HLH常見(jiàn)輔助檢查結(jié)果（4）發(fā)熱多持續(xù)性：數(shù)周-數(shù)月尚成為常規(guī)檢測(cè)，有局限Blood,2002,100:2367—2373目前多用國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)范圍0-145月0-82月13月10-45月LMP1蛋白抑制SAP基因JankaGE,etal.FilipovichAH.目前多用國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)HLH發(fā)病機(jī)制示意圖隨著對(duì)HLH機(jī)制研究，診斷標(biāo)準(zhǔn)亦在變化HLH發(fā)病機(jī)制示意圖11HLH病理機(jī)制圖Emmengeretal.SwissMedWkly2005;135:299-314HLH病理機(jī)制圖Emmengeretal.Swiss12基因缺陷+誘因免疫系統(tǒng)難以清除病原體或衰老、死亡組織細(xì)胞所形成的自身抗原，持續(xù)刺激免疫系統(tǒng)細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞增殖活化，凋亡受阻原發(fā)性HLH發(fā)病機(jī)制（1）基因缺陷+誘因原發(fā)性HLH發(fā)病機(jī)制（1）13組織細(xì)胞的損傷和HLH的發(fā)生細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞堆積分泌大量細(xì)胞因子可進(jìn)一步激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)細(xì)胞因子風(fēng)暴組織細(xì)胞的損傷和HLH的發(fā)生細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞堆積分14細(xì)胞因子風(fēng)暴模式圖王學(xué)文，臨床腫瘤雜志。2008,13（11）：1042-1046細(xì)胞因子風(fēng)暴模式圖王學(xué)文，臨床腫瘤雜志。2008,13（1115pHLH中已知的基因缺陷均與T、NK細(xì)胞功能、細(xì)胞溶解及凋亡等免疫因素有關(guān)：穿孔素基因缺陷導(dǎo)致細(xì)胞凋亡受阻LYST基因突變使顆粒分泌障礙UNC13D基因突變使免疫突觸內(nèi)細(xì)胞溶解顆粒破裂障礙RAB27α基因缺陷使膜附著功能受損XLP的SH2D1A缺陷使淋巴細(xì)胞活性受損，造成細(xì)胞溶解顆粒介導(dǎo)的細(xì)胞毒活性受損pHLH中已知的基因缺陷均與T、NK細(xì)胞功能、細(xì)胞溶解及凋亡16pHLH相關(guān)基因JankaGE,etal.HematologyAmSocHematolEducProgram.2005:82-8.pHLH相關(guān)基因JankaGE,etal.Hemato17FHLH發(fā)生分子機(jī)制示意圖C.Gholam,etal.ClinExpImmuno2011,163(3):271-83FHLH發(fā)生分子機(jī)制示意圖C.Gholam,etal.18pHLH發(fā)生機(jī)制（2）基因缺陷為基礎(chǔ)背景因素繼發(fā)因素：如病毒感染、惡性腫瘤、免疫缺陷病、組織損傷等是誘發(fā)HLH發(fā)病的重要誘囚二者共同作用導(dǎo)致HLH發(fā)生pHLH發(fā)生機(jī)制（2）基因缺陷為基礎(chǔ)背景因素19感染相關(guān)HLH發(fā)病機(jī)制由感染導(dǎo)致機(jī)體細(xì)胞免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)失控→Th1/Th2失平衡→Th1↑EBV感染：EBV不僅是一個(gè)觸發(fā)扳機(jī)，還可能參與靶細(xì)胞免疫逃逸，誘發(fā)免疫細(xì)胞凋亡異常等復(fù)雜的病理過(guò)程?？赡軝C(jī)制LMP1蛋白抑制SAP基因IL-18/IL-18BP失平衡→Th1↑以上機(jī)制造成：誘生大量細(xì)胞毒T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量淋巴因子，細(xì)胞因子風(fēng)暴感染相關(guān)HLH發(fā)病機(jī)制由感染導(dǎo)致機(jī)體細(xì)胞免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)失控→T20段紅梅等。臨床兒科雜志。2005,23（7）：425-428段紅梅等。臨床兒科雜志。2005,23（7）：425-42821備注：以上8條標(biāo)準(zhǔn)必須符合其中5條才能診斷HPS，但對(duì)于分子診斷符合HLH的患者可不必滿足以上5條標(biāo)準(zhǔn)。HLH病情多進(jìn)展迅速，未經(jīng)治療多因全血細(xì)胞減少繼發(fā)感染、多臟衰或中樞受累而死亡，故強(qiáng)調(diào)早期診斷早期治療0-3月12/30（40%）6/13（46%）11/21（52%）②IgG1和/或IgG3缺乏，或高IgA/IgM目前多用國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)△EBV相關(guān)：前8周適合上述HLH-94化療，噬血現(xiàn)象雖在診斷獲得性噬血細(xì)胞綜合征中具有重要意義，但沒(méi)有噬血現(xiàn)象并不能排除噬而細(xì)胞綜合征的診斷2008;50:1127-1135.可溶性IL-2受體（sIL－2R）即CD25升高為診斷標(biāo)準(zhǔn)之一肝活檢病理表現(xiàn)類似慢性持續(xù)性肝炎0-3月12/30（40%）6/13（46%）11/21（52%）（中國(guó)小兒血液，2004，9：163-166）②低或無(wú)丙種球蛋白血癥；HLH常見(jiàn)臨床表現(xiàn)（4）Blood,2002,99(1):61-66具體病理機(jī)制仍不完全明確在各種皮質(zhì)激素中，應(yīng)用最多的是地塞米松(DEX)，原因之一是其通過(guò)血一腦脊液屏障較潑尼松好，并有較高的治療效價(jià)。原始診斷標(biāo)準(zhǔn)(所有患者均需要評(píng)估)高細(xì)胞因子血癥可有IL-l受體拮抗因子、可溶性IL-2受體（sIL－2R）、γ-干擾素（γ-IFN）、腫瘤壞死因子（TNF）升高兒童中25%為原發(fā)，成人多為繼發(fā)合計(jì)63/113（56%）13/25（52%）40/65（62%）20/20紅系、粒系和巨核系均減少HLH病理學(xué)主要病理改變:單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)中良性的淋巴組織細(xì)胞浸潤(rùn)受累器官：脾、肝、淋巴結(jié)、骨髓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺等；胸腺、小腸、心臟、腎臟、胰腺等也可受累備注：以上8條標(biāo)準(zhǔn)必須符合其中5條才能診斷HPS，但對(duì)于分子22HLH病理學(xué)組織中出現(xiàn)多少不等的噬血細(xì)胞噬血細(xì)胞特點(diǎn)：胞體大，不規(guī)則，核染色質(zhì)呈粗網(wǎng)狀，胞漿中吞噬數(shù)量不等的紅細(xì)胞，亦可吞噬血小板和白細(xì)胞HLH病理學(xué)組織中出現(xiàn)多少不等的噬血細(xì)胞23骨髓中異型淋巴細(xì)胞與噬血細(xì)胞骨髓中異型淋巴細(xì)胞與噬血細(xì)胞24骨髓中噬血細(xì)胞骨髓中噬血細(xì)胞25HLH臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異性臨床表現(xiàn)輕重程度與免疫細(xì)胞活化程度及細(xì)胞因子水平有關(guān)HLH臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異性26HLH常見(jiàn)臨床表現(xiàn)（1）與IL-1,TNF-alpha,IL-16等升高有關(guān)高熱為主，其發(fā)生率約100%發(fā)熱多持續(xù)性：數(shù)周-數(shù)月體溫多大于38.5℃，高峰可達(dá)39℃-40℃熱型多不規(guī)則，有少部分病例發(fā)熱出現(xiàn)在病程后期單用抗生素治療無(wú)明顯效果。部分以中樞系統(tǒng)受首發(fā)癥狀者或新生兒期發(fā)病者，發(fā)熱癥狀多不明顯發(fā)熱HLH常見(jiàn)臨床表現(xiàn)（1）與IL-1,TNF-alpha,27HLH常見(jiàn)臨床表現(xiàn)（2）貧血與出血為全血細(xì)胞減少的表現(xiàn)可能與TNF-α,INF-γ抑制及吞噬細(xì)胞吞噬有關(guān)多為輕中度貧血：皮膚或黏膜蒼白等皮膚黏膜出血點(diǎn)、瘀斑:PLT下降臟器出血表現(xiàn)：鼻衄、嘔血等(PLT明顯下降或合并血凝異常）

HLH常見(jiàn)臨床表現(xiàn)（2）貧血與出血為全血細(xì)胞減少的表現(xiàn)28肝脾及淋巴結(jié)腫大HLH常見(jiàn)臨床表現(xiàn)（3）主要為免疫活化細(xì)胞浸潤(rùn)所致脾大：80%，多肋下大于3cm，并隨病情進(jìn)展而進(jìn)行性增大肝大：約50%多為輕度至中度，可有不同程度黃疸、肝功損傷表現(xiàn)肝脾腫大在FHL患兒中更顯著部分病人有淋巴結(jié)腫大：以頸部和腹股溝區(qū)為主，可伴有巨大淋巴結(jié)肝脾及淋巴結(jié)腫大HLH常見(jiàn)臨床表現(xiàn)（3）主要為免疫活化細(xì)胞浸29中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀HLH常見(jiàn)臨床表現(xiàn)（4）為免疫活化細(xì)胞浸潤(rùn)或炎性介質(zhì)損傷所致一般在病程晚期出現(xiàn)，但也可發(fā)生在早期主要見(jiàn)于新生兒，表現(xiàn)為興奮性增高、顱內(nèi)壓增高、肌張力增強(qiáng)或降低、抽搐等有顱神經(jīng)損傷、共濟(jì)失調(diào)偏癱或全癱、失明、意識(shí)障礙等

中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀HLH常見(jiàn)臨床表現(xiàn)（4）為免疫活化細(xì)胞浸30呼吸系統(tǒng)癥狀HLH常見(jiàn)臨床表現(xiàn)（5）肺部淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)所致發(fā)生率約50%以上咳嗽、咳痰、氣促、肺部啰音、呼吸困難有時(shí)難與感染鑒別呼吸系統(tǒng)癥狀HLH常見(jiàn)臨床表現(xiàn)（5）肺部淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞浸31其他HLH常見(jiàn)臨床表現(xiàn)（6）皮疹:約6-43%出現(xiàn)，隨高熱出現(xiàn)，呈一過(guò)性,無(wú)特異性；兒童多見(jiàn)；EVB相關(guān)性HLH可有蚊蟲(chóng)叮咬過(guò)敏及皮疹漿膜腔積液：胸腹水、浮腫等循環(huán)系統(tǒng)受累：心包炎、心肌炎、心律失常及心力衰竭等泌尿系統(tǒng)受累：血尿、浮腫、蛋白尿等腎功能損害表現(xiàn)非特異癥狀：乏力、厭食、體重下降等其他HLH常見(jiàn)臨床表現(xiàn)（6）皮疹:約6-43%出現(xiàn)，隨高熱出32HLH輔助檢查HLH為全身性疾病，缺乏特異性臨床表現(xiàn)，輔助檢查利于明確診斷多可以發(fā)現(xiàn)有全血細(xì)胞減少、血凝異常、高細(xì)胞因子血癥、淋巴細(xì)胞功能異常及骨髓內(nèi)吞噬細(xì)胞增加等HLH輔助檢查HLH為全身性疾病，缺乏特異性臨床表現(xiàn)，輔助33HLH常見(jiàn)輔助檢查結(jié)果（5）△IVIG多為輕中度貧血：皮膚或黏膜蒼白等VM26、ATG/ALG（？）★治療（續(xù)）（優(yōu)選）噬血細(xì)胞綜合征課件HLH臨床表現(xiàn)多樣非特異性，診治中需密切觀察，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)疑似病例：男性患者，EBV感染表現(xiàn)伴有：①抗EBV核抗體滴度低下或缺乏；COP、CHOP共113例：年齡0-15歲，其中25例（22例起病時(shí)，3例治療中）有同胞患病，確診為FHLH，年齡0-6歲，IL-18/IL-18BP失平衡→Th1↑如果初次骨髓檢查沒(méi)有發(fā)現(xiàn)噬血細(xì)胞，應(yīng)復(fù)查骨髓，可進(jìn)行其他器官檢查。白血?。和庵苎?骨髓幼稚細(xì)胞2008;50:1127-1135.△EBV相關(guān)：前8周適合上述HLH-94化療，臨床表現(xiàn)輕重程度與免疫細(xì)胞活化程度及細(xì)胞因子水平有關(guān)HLH常見(jiàn)臨床表現(xiàn)（5）其他可見(jiàn)低鈉血癥、低白蛋白血癥、高膽紅素血癥、LDH升高等感染相關(guān)HLH發(fā)病機(jī)制療年齡（113）（25）（65）（20）AllenCE,etal.在各種皮質(zhì)激素中，應(yīng)用最多的是地塞米松(DEX)，原因之一是其通過(guò)血一腦脊液屏障較潑尼松好，并有較高的治療效價(jià)。HLH常見(jiàn)輔助檢查結(jié)果（1）全血細(xì)胞減少：血常規(guī)示兩系以上減少，以PLT減少明顯，貧血及WBC減少較輕，PLT數(shù)量可反映病情凝血異常多見(jiàn)明顯低纖維蛋白原血癥，可有APTT延長(zhǎng)。合并肝受損時(shí)，其凝血酶原時(shí)間可延長(zhǎng)血脂異常多有高甘油三酯血癥，在早期出現(xiàn)，可伴脂蛋白異常HLH常見(jiàn)輔助檢查結(jié)果（5）HLH常見(jiàn)輔助檢查結(jié)果（1）全血34HLH常見(jiàn)輔助檢查結(jié)果（2）高細(xì)胞因子血癥可有IL-l受體拮抗因子、可溶性IL-2受體（sIL－2R）、γ-干擾素（γ-IFN）、腫瘤壞死因子（TNF）升高可溶性IL-2受體（sIL－2R）即CD25升高為診斷標(biāo)準(zhǔn)之一研究示γ-IFN增高與HLH的嚴(yán)重度相關(guān)γ-IFN，IL-10明顯升高二者是早期診斷HLH的重要指標(biāo)尚成為常規(guī)檢測(cè)，有局限湯永民.臨床兒科雜志,2009,27(8):705-708.HLH常見(jiàn)輔助檢查結(jié)果（2）高細(xì)胞因子血癥可有IL-35HLH常見(jiàn)輔助檢查結(jié)果（3）肝異常行生化檢查，多可發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素可增高，其改變的程度與肝受累的程度一致。其他可見(jiàn)低鈉血癥、低白蛋白血癥、高膽紅素血癥、LDH升高等高血清鐵蛋白診斷HPS的一條重要標(biāo)準(zhǔn)，但有研究報(bào)道認(rèn)為只有當(dāng)鐵蛋白>10000μg/L時(shí)才對(duì)確診HPS有90%的敏感性和96%的特異性

AllenCE,etal.PediatrBloodCancer.2008;50:1127-1135.HLH常見(jiàn)輔助檢查結(jié)果（3）肝異常行生化檢查，多可發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)36不同疾病血清鐵蛋白初始值A(chǔ)llenCE,etal.PediatrBloodCancer.2008;50:1127-1135.不同疾病血清鐵蛋白初始值A(chǔ)llenCE,etal.Pe37不同疾病血清鐵蛋白峰值A(chǔ)llenCE,etal.PediatrBloodCancer.2008;50:1127-1135.HLH病人初始值及峰值明顯增高不同疾病血清鐵蛋白峰值A(chǔ)llenCE,etal.Ped38HLH常見(jiàn)輔助檢查結(jié)果（4）細(xì)胞免疫功能異?？捎凶匀粴?NK)細(xì)胞數(shù)量及活性降低診斷標(biāo)準(zhǔn)之一有研究認(rèn)為NK細(xì)胞數(shù)量明顯降低及CD8十T細(xì)胞數(shù)量明顯升高者均預(yù)后不良

KogawaK。Blood,2002,99(1):61-66HLH常見(jiàn)輔助檢查結(jié)果（4）細(xì)胞免疫功能異常Kogaw39HLH常見(jiàn)輔助檢查結(jié)果（5）骨髓涂片噬血細(xì)胞現(xiàn)象早期：中等度的增生性骨髓象，噬血現(xiàn)象不明顯，常表現(xiàn)為反應(yīng)性組織細(xì)胞增生，無(wú)惡性細(xì)胞浸潤(rùn)極期:除組織細(xì)胞增多外，有多少不等的吞噬性組織細(xì)胞。紅系、粒系和巨核系均減少晚期:骨髓增生度降低，難與細(xì)胞毒性藥物所致的骨髓抑制鑒別HLH常見(jiàn)輔助檢查結(jié)果（5）骨髓涂片噬血細(xì)胞現(xiàn)象40HLH常見(jiàn)輔助檢查結(jié)果（2）噬血現(xiàn)象雖在診斷獲得性噬血細(xì)胞綜合征中具有重要意義，但沒(méi)有噬血現(xiàn)象并不能排除噬而細(xì)胞綜合征的診斷肝大：約50%多為輕度至中度，可有不同程度黃疸、肝功損傷表現(xiàn)表現(xiàn)為興奮性增高、顱內(nèi)壓增高、肌張力增強(qiáng)或降低、抽搐等臨床表現(xiàn)輕重程度與免疫細(xì)胞活化程度及細(xì)胞因子水平有關(guān)合計(jì)63/113（56%）13/25（52%）40/65（62%）20/20產(chǎn)生大量淋巴因子，細(xì)胞因子風(fēng)暴(113例)（25例）FHLH發(fā)生分子機(jī)制示意圖感染相關(guān)嗜血細(xì)胞綜合征細(xì)胞毒T細(xì)胞細(xì)胞和巨噬細(xì)胞堆積2008,13（11）：1042-1046原發(fā)性HLH發(fā)病機(jī)制（1）環(huán)孢素(A)：CSA對(duì)T細(xì)胞有明顯抑制作用，作為維持治療用藥，對(duì)風(fēng)濕免疫類疾病并HLH有效。不同疾病血清鐵蛋白峰值1980年開(kāi)始用于HLH，取得較好療效，目前是家族性HLH(FHL)的首選藥物，也是治療的關(guān)鍵藥物。LYST基因突變使顆粒分泌障礙在各種皮質(zhì)激素中，應(yīng)用最多的是地塞米松(DEX)，原因之一是其通過(guò)血一腦脊液屏障較潑尼松好，并有較高的治療效價(jià)。d×2周，5mg/m2.丙種球蛋白：大劑量靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)多應(yīng)用于感染相關(guān)HLH?！髌渌腥鞠嚓P(guān)：FHLH發(fā)生分子機(jī)制示意圖HLH常見(jiàn)輔助檢查結(jié)果（5續(xù)）骨髓涂片噬血細(xì)胞現(xiàn)象部分病人初次骨髓涂片中可發(fā)現(xiàn)異形淋巴細(xì)胞，應(yīng)多次骨髓檢測(cè)動(dòng)態(tài)檢測(cè)診斷H敏感性為76.7%，特異性為77.8%噬血現(xiàn)象雖在診斷獲得性噬血細(xì)胞綜合征中具有重要意義，但沒(méi)有噬血現(xiàn)象并不能排除噬而細(xì)胞綜合征的診斷有利于原發(fā)病的診斷，可幫助排除白血病、淋巴瘤及惡性腫瘤骨髓轉(zhuǎn)移等

王昭等。中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2009,17:1064-1066HLH常見(jiàn)輔助檢查結(jié)果（2）HLH常見(jiàn)輔助檢查結(jié)果（5續(xù)）骨41HLH常見(jiàn)輔助檢查結(jié)果（6）組織病理活檢受累器官組織活檢如骨髓、肝、脾或淋巴結(jié)等，可發(fā)現(xiàn)良性的淋巴組織細(xì)胞浸潤(rùn)，組織細(xì)胞呈吞噬現(xiàn)象，以吞噬紅細(xì)胞為主，也可吞噬血小板及白細(xì)胞分子遺傳學(xué)pHLH尤其是FHLH中可有相關(guān)基因位點(diǎn)的突變，可鑒別原發(fā)與繼發(fā)腦脊液檢查非特異性，可有中等量的細(xì)胞增多，主要為淋巴細(xì)胞，可能有單核細(xì)胞，但鮮有噬血細(xì)胞，可有蛋白增多

HLH常見(jiàn)輔助檢查結(jié)果（6）組織病理活檢42HLH常見(jiàn)輔助檢查結(jié)果（7）病因?qū)W檢查感染相關(guān)性HLH，部分患兒可檢測(cè)出或培養(yǎng)相應(yīng)病原，病毒感染抗體或DNA影像學(xué)檢查非特異性，部分病人胸片可見(jiàn)間質(zhì)性肺浸潤(rùn)，但有時(shí)難于感染鑒別；晚期病人頭顱CT或MRI檢查可發(fā)現(xiàn)異常，其改變?yōu)殛惻f性或活動(dòng)性感染，脫髓鞘，出血，萎縮或水腫。HLH常見(jiàn)輔助檢查結(jié)果（7）病因?qū)W檢查感染相關(guān)性HLH，43JankaG.KlinPadiatr2009Sep;221(5):278-85.HLH臨床表現(xiàn)及輔助檢查陽(yáng)性率*一般為非特異性.JankaG.KlinPadiatr2009Sep;44HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)HLH臨床表現(xiàn)多樣非特異性，診治中需密切觀察，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)隨著對(duì)HLH機(jī)制研究，診斷標(biāo)準(zhǔn)亦在變化目前多用國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)HLH臨床表現(xiàn)多樣非特異性，診治中需密切觀察45國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)2004-HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)HenterJI，etal.PediatrBloodCancer.2007;48:124-131.國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)2004-HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)HenterJI，46HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)(中文版）滿足以下2條之一者即可建立HLH診斷:1.分子生物學(xué)診斷符合HLH2.滿足以下8條中的5條診斷標(biāo)準(zhǔn)原始診斷標(biāo)準(zhǔn)(所有患者均需要評(píng)估)①發(fā)熱(持續(xù)時(shí)>7d,最高體溫≥38.5)②脾大（肋下≥3cm）③血細(xì)胞減少：影響2或3系外周血細(xì)胞(血紅蛋白<90g/L(新生兒:血紅蛋白<l00g/L)血小板<100x109/L，中性粒細(xì)胞<1.0x109/L)④高三酰甘油血癥和(或)低纖維蛋白原血癥禁食后三酰甘油≥3.0mmol/L或≥正常值±3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差纖維蛋白原≤1.5g/L或≤正常值±3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差⑤骨髓，脾或淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)噬血細(xì)胞現(xiàn)象而無(wú)惡變證據(jù)新增診斷標(biāo)準(zhǔn)⑥NK細(xì)胞活性減低或缺乏(根據(jù)當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室指標(biāo))⑦鐵蛋白≥500μg/L⑧可溶性CDR(sIL-2r)≥2400U/mL

備注：以上8條標(biāo)準(zhǔn)必須符合其中5條才能診斷HPS，但對(duì)于分子診斷符合HLH的患者可不必滿足以上5條標(biāo)準(zhǔn)。HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)(中文版）1.分子生物學(xué)診斷符47HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)備注如果初次骨髓檢查沒(méi)有發(fā)現(xiàn)噬血細(xì)胞，應(yīng)復(fù)查骨髓，可進(jìn)行其他器官檢查。多次骨髓檢查有助于診斷。下列檢查可提供支持診斷的依據(jù)：腦脊液?jiǎn)蝹€(gè)核細(xì)胞增多和/或蛋白增高肝活檢病理表現(xiàn)類似慢性持續(xù)性肝炎支持診斷HLH的臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查還包括：腦膜刺激征，淋巴結(jié)腫大，黃疸，皮疹，肝酶異常，低蛋白血癥，低鈉血癥，高極低密度脂蛋白血癥，低高密度脂蛋白血癥HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)備注如果初次骨髓檢查沒(méi)有發(fā)現(xiàn)噬血細(xì)48美國(guó)血液學(xué)會(huì)2009HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)在HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，做了部分的修改(1)分子生物學(xué)診斷符合HPS或X-連鎖淋巴組織增生綜合征(XLP)；(2)以下指標(biāo)4條中至少符合3條：①發(fā)熱，②脾大，③血細(xì)胞減少(外周血至少有兩系以上減少）④有肝炎表現(xiàn)；(3)以下指標(biāo)4條中至少符合1條：①骨髓、脾臟或淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象，②鐵蛋白升高，③可溶性IL-2受體(sCD25)水平升高(有年齡相關(guān)性)④NK細(xì)胞活性減低或缺失；(4)其他可支持HLH診斷的指標(biāo):①高甘油三酯血癥，②低纖維蛋白原血癥，③低鈉血癥。FilipovichAH.。Hematology,2009:127-131美國(guó)血液學(xué)會(huì)2009HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)在HLH-2004診斷標(biāo)49FilipovichAH.。Hematology,2009:127-131美國(guó)血液學(xué)會(huì)2009HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)FilipovichAH.。Hematology,2050HLH鑒別診斷HLH臨床表現(xiàn)缺乏特異性HLH機(jī)制不明，病因復(fù)雜HLH病情多進(jìn)展迅速，未經(jīng)治療多因全血細(xì)胞減少繼發(fā)感染、多臟衰或中樞受累而死亡，故強(qiáng)調(diào)早期診斷早期治療HLH鑒別診斷HLH臨床表現(xiàn)缺乏特異性51HLH鑒別診斷(1)原發(fā)與繼發(fā)HLH鑒別原發(fā)與繼發(fā)HLH在臨床表現(xiàn)上缺乏特異性區(qū)別分子生物學(xué)診斷目前僅在部分研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行，且得到檢測(cè)報(bào)告周期長(zhǎng)部分原發(fā)HLH缺乏陽(yáng)性家族史原發(fā)HLH患兒常伴有感染尤其是病毒感染，也常由病毒感染而誘發(fā)HLH鑒別診斷(1)原發(fā)與繼發(fā)HLH鑒別原發(fā)與繼發(fā)HLH在52細(xì)胞免疫功能異常噬血現(xiàn)象雖在診斷獲得性噬血細(xì)胞綜合征中具有重要意義，但沒(méi)有噬血現(xiàn)象并不能排除噬而細(xì)胞綜合征的診斷極期:除組織細(xì)胞增多外，有多少不等的吞噬性組織細(xì)胞。●化療：9年以上腫瘤相關(guān)嗜血細(xì)胞綜合征(MAHS)目前多用國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)泌尿系統(tǒng)受累：血尿、浮腫、蛋白尿等腎功能損害表現(xiàn)AllenCE,etal.UNC13D基因突變使免疫突觸內(nèi)細(xì)胞溶解顆粒破裂障礙HLH臨床表現(xiàn)多樣非特異性，診治中需密切觀察，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)IL-18/IL-18BP失平衡→Th1↑國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)2004-HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)感染相關(guān)嗜血細(xì)胞綜合征0-3月12/30（40%）6/13（46%）11/21（52%）原發(fā)性HLH發(fā)病機(jī)制（1）極期:除組織細(xì)胞增多外，有多少不等的吞噬性組織細(xì)胞?！镏委煟ɡm(xù)）①發(fā)熱(持續(xù)時(shí)>7d,最高體溫≥38.KlinPadiatr2009Sep;221(5):278-85.ClinExpImmuno2011,163(3):271-83肝大：約50%多為輕度至中度，可有不同程度黃疸、肝功損傷表現(xiàn)PediatrBloodCancer.原發(fā)HLH約70-80%發(fā)病時(shí)年齡<1歲兒童中25%為原發(fā)，成人多為繼發(fā)一般情況下，認(rèn)為在2歲前發(fā)病者多提示為家族性HPS，而8歲后發(fā)病者，則多考慮為繼發(fā)性HPS；在2-8歲之間發(fā)病者，則要根據(jù)臨床表現(xiàn)來(lái)判斷，如果仍難以確定，則應(yīng)按家族性HPS處理，有條件者盡量進(jìn)行相關(guān)分子生物學(xué)及遺傳學(xué)檢測(cè)原發(fā)與繼發(fā)HLH鑒別續(xù)細(xì)胞免疫功能異常原發(fā)HLH約70-80%發(fā)病時(shí)年齡<1歲原發(fā)53X連鎖淋巴細(xì)胞增生癥(XLP)X連鎖遺傳，缺陷基因(SAP)在Xq25-26,同一母系中相關(guān)的二名或以上男性表現(xiàn)出EBV感染有關(guān)的XLP表型：①致死性傳單；②低或無(wú)丙種球蛋白血癥；③惡性淋巴瘤（B-NHL）④再生障礙性貧血疑似病例：男性患者，EBV感染表現(xiàn)伴有：①抗EBV核抗體滴度低下或缺乏；②IgG1和/或IgG3缺乏，或高IgA/IgMHLH鑒別診斷(2)X連鎖淋巴細(xì)胞增生癥(XLP)HLH鑒別診斷(2)54與全血細(xì)胞減少相關(guān)疾病鑒別：惡性組織細(xì)胞?。築M見(jiàn)異常組織細(xì)胞，多無(wú)血脂改變?cè)僬希焊纹⒉淮?，骨髓像白血?。和庵苎?骨髓幼稚細(xì)胞其他疾病傳單、敗血癥、類風(fēng)濕、SLE等注：以上疾病均可合并繼發(fā)HLH，診治中需鑒別HLH鑒別診斷（3)與全血細(xì)胞減少相關(guān)疾病鑒別：HLH鑒別診斷（3)55●化療：△EBV相關(guān)：前8周適合上述HLH-94化療，不必第9周后的維持治療VP16能抑制EB病毒核心抗原決定族的合成VM26、ATG/ALG（？）△其他感染相關(guān)：激素、IVIGVCR、CSA激素、CSACOP、CHOP●化療：56噬血細(xì)胞綜合征新版課件57噬血細(xì)胞綜合征的治療依托泊苷：依托泊苷(足葉乙苷，VP-16)為細(xì)胞毒類藥物，對(duì)單核．巨噬細(xì)胞及組織細(xì)胞的選擇性作用最強(qiáng)，此外也是細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑。1980年開(kāi)始用于HLH，取得較好療效，目前是家族性HLH(FHL)的首選藥物，也是治療的關(guān)鍵藥物。皮質(zhì)激素：作用為殺傷淋巴細(xì)胞，抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生，誘導(dǎo)抗原提呈細(xì)胞，如樹(shù)突細(xì)胞分化。在各種皮質(zhì)激素中，應(yīng)用最多的是地塞米松(DEX)，原因之一是其通過(guò)血一腦脊液屏障較潑尼松好，并有較高的治療效價(jià)。環(huán)孢素(A)：CSA對(duì)T細(xì)胞有明顯抑制作用，作為維持治療用藥，對(duì)風(fēng)濕免疫類疾病并HLH有效。丙種球蛋白：大劑量靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)多應(yīng)用于感染相關(guān)HLH。引起HLH病因不同，因而對(duì)不同原因引起的HLH并非采用同一治療方案。噬血細(xì)胞綜合征的治療依托泊苷：依托泊苷(足葉乙苷，VP-1658治療Blood,2002,100:2367—2373治療Blood,2002,100:2367—237359★治療●支持/對(duì)癥治療：△抗感染△血漿/血漿置換△凝血因子、血小板、紅細(xì)胞△抗DIC，水電酸堿平衡△營(yíng)養(yǎng)、熱量△器官功能維持△IVIG★治療●支持/對(duì)癥治療：60

★治療（續(xù)）●化學(xué)療法（HLH-94）△初始治療（8周）Dex：10mg/m2.d×2周，5mg/m2.d×2周，2.5mg/m2.d×2周，1.25mg/m2.d×1周，1周減停VP-16：150mg/m2，每周2次×2周，每周1次×6周IT(MTX)：第3~6周每周1次，共4周

★治療（續(xù)）61表現(xiàn)為興奮性增高、顱內(nèi)壓增高、肌張力增強(qiáng)或降低、抽搐等受累器官組織活檢如骨髓、肝、脾或淋巴結(jié)等，可發(fā)現(xiàn)良性的淋巴組織細(xì)胞浸潤(rùn)，組織細(xì)胞呈吞噬現(xiàn)象，以吞噬紅細(xì)胞為主，也可吞噬血小板及白細(xì)胞Blood,2002,99(1):61-66HLH常見(jiàn)輔助檢查結(jié)果（5續(xù)）誘生大量細(xì)胞毒T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞具體病理機(jī)制仍不完全明確惡性組織細(xì)胞?。築M見(jiàn)異常組織細(xì)胞，多無(wú)血脂改變LMP1蛋白抑制SAP基因不同疾病血清鐵蛋白峰值65例BMT,48例單純化療，平均隨訪37.HLH常見(jiàn)臨床表現(xiàn)（2）多次骨髓檢查有助于診斷?！馚MT：可望治愈感染相關(guān)HLH發(fā)病機(jī)制激素、IVIG5g/L或≤正常值±3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差共113例：年齡0-15歲，其中25例（22例起病時(shí)，3例治療中）有同胞患病，確診為FHLH，年齡0-6歲，滿足以下2條之一者即可建立HLH診斷:高血清鐵蛋白診斷HPS的一條重要標(biāo)準(zhǔn)，但有研究報(bào)道認(rèn)為只有當(dāng)鐵蛋白>10000μg/L時(shí)才對(duì)確診HPS有90%的敏感性和96%的特異性LYST基因突變使顆粒分泌障礙IT(MTX)：第3~6周每周1次，共4周②低或無(wú)丙種球蛋白血癥；表現(xiàn)為興奮性增高、顱內(nèi)壓增高、肌張力增強(qiáng)或降低、抽搐等62

★治療（續(xù)）

△維持治療（9～52周）：CSA:5-6mg/kg.d（維持谷濃度200ng/L）Dex:每2周用初治量沖擊3天VP-16:150mg/m2，每2周一次●BMT：為根治本病方法04HLH治療方案：與94方案基本一致，但CSA從第一天就開(kāi)始

★治療（續(xù)）63HLH-94治療效果21個(gè)國(guó)家參加合作共113例：年齡0-15歲，其中25例（22例起病時(shí)，3例治療中）有同胞患病，確診為FHLH，年齡0-6歲，65例BMT,48例單純化療，平均隨訪37.5個(gè)月63例（56%）存活，50例（44%）死亡；BMT40/65(61.54%)存活HLH-94治療效果21個(gè)國(guó)家參加合作64

表1HLH-94方案治療113例HLH的效果全部病例FHLH(113例)（25例）BMT后存活4013BMT后死亡257無(wú)BMT存活23無(wú)BMT死亡255

65表2不同年齡治療后的存活情況開(kāi)始治全部FHLHBMT無(wú)BMT療年齡（113）（25）（65）（20）0-3月12/30（40%）6/13（46%）11/21（52%）3-12月15/34（44%）2/4（50%）14/22（64）1/112-24月19/25（76%）3/4（75%）10/14（71%）8/8＞24月17/24（71%）2/4（50%）5/8（62%）11/11合計(jì)63/113（56%）13/25（52%）40/65（62%）20/20均年齡19月13月13月47月范圍0-145月0-82月13月10-45月表2不同年齡治療后的存活情況66★預(yù)后●不治療者：2月●化療：9年以上●BMT：可望治愈★預(yù)后●不治療者：2月67溫州醫(yī)學(xué)院李原等報(bào)告16例：IVIG1g/kg×2天；激素（大劑量甲強(qiáng)4例，常規(guī)量12例）。結(jié)果：好轉(zhuǎn)7例，死亡5例，放棄4例。（實(shí)用兒科臨床雜志，2005，20：32-33）青島婦兒保健院劉瑞海等報(bào)告32例：FHLH3例；15例IAHS（ADV1例,CMV2例,EB3例；細(xì)菌3例；支原體3例；真菌3例）；不明原因14例。32例予抗生素，27例予甲強(qiáng)沖擊3天后減量，28例IVIG400mg/kg×5天，12例VCR、VP16、Pred化療。結(jié)果：死亡13例（40.6%）。（中國(guó)小兒血液，2004，9：163-166）噬血細(xì)胞綜合征新版課件68全部病例FHLH⑦鐵蛋白≥500μg/L（實(shí)用兒科臨床雜志，2005，20：32-33）同一母系中相關(guān)的二名或以上男性表現(xiàn)出EBV感染有關(guān)的XLP表型：①致死性傳單；HLH臨床表現(xiàn)及輔助檢查陽(yáng)性率FilipovichAH.Blood,2002,99(1):61-66皮膚黏膜出血點(diǎn)、瘀斑:PLT下降ClinExpImmuno2011,163(3):271-83目前多用國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)漿膜腔積液：胸腹水、浮腫等LMP1蛋白抑制SAP基因分子生物學(xué)診斷符合HLH可發(fā)生在惡性腫瘤治療之前或治療過(guò)程中尚成為常規(guī)檢測(cè)，有局限單用抗生素治療無(wú)明顯效果。⑥NK細(xì)胞活性減低或缺乏(根據(jù)當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室指標(biāo))肝活檢病理表現(xiàn)類似慢性持續(xù)性肝炎誘生大量細(xì)胞毒T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞d×2周，5mg/m2.HLH鑒別診斷（3)HLH常見(jiàn)輔助檢查結(jié)果（3）Blood,2002,99(1):61-66FilipovichAH.支持診斷HLH的臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查還包括：漿膜腔積液：胸腹水、浮腫等細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞堆積受累器官：脾、肝、淋巴結(jié)、骨髓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺等；腫瘤相關(guān)嗜血細(xì)胞綜合征(MAHS)SwissMedWkly2005;135:299-3141周減停Blood,2002,99(1):61-66共113例：年齡0-15歲，其中25例（22例起病時(shí)，3例治療中）有同胞患病，確診為FHLH，年齡0-6歲，可溶性IL-2受體（sIL－2R）即CD25升高為診斷標(biāo)準(zhǔn)之一pHLH發(fā)生機(jī)制（2）HLH常見(jiàn)輔助檢查結(jié)果（5）VP-16:150mg/m2，每2周一次X連鎖淋巴細(xì)胞增生癥(XLP)感染相關(guān)嗜血細(xì)胞綜合征多為輕中度貧血：皮膚或黏膜蒼白等④高三酰甘油血癥和(或)低纖維蛋白原血癥再障：肝脾不大，骨髓像環(huán)孢素(A)：CSA對(duì)T細(xì)胞有明顯抑制作用，作為維持治療用藥，對(duì)風(fēng)濕免疫類疾病并HLH有效。丙種球蛋白：大劑量靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)多應(yīng)用于感染相關(guān)HLH。

預(yù)后

●EB病毒感染死亡率72/99●其他：視原發(fā)病而定全部病例FHLHBlood,269噬血細(xì)胞綜合征課件噬血細(xì)胞綜合征課件70（優(yōu)選）噬血細(xì)胞綜合征課件（優(yōu)選）噬血細(xì)胞綜合征課件71概述HLH為一種多器官、多系統(tǒng)受累，并進(jìn)行性加重伴免疫功能紊亂的巨噬細(xì)胞增生性疾病，病理生理特點(diǎn)：淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞非惡性增生，分泌大量炎性因子所引起的嚴(yán)重甚至致命的炎癥狀態(tài)臨床特征：主要為發(fā)熱、肝脾腫大、全血細(xì)胞減少。

概述72HLH分類JankaGE.KlinPadiatr2009,221(5):278-85.HLH分類JankaGE.KlinPadiatr2073HLH分類湯永民，實(shí)用兒科臨床雜志，2006，9（21）：513-516HLH分類湯永民，實(shí)用兒科臨床雜志，2006，9（21）：574原發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征

（primaryHLH,pHLH)多發(fā)生于嬰幼兒童年發(fā)病率0.12/10萬(wàn)未經(jīng)治療中位生存時(shí)間<2months多數(shù)由感染觸發(fā)FHLH常染色體隱性遺傳，可有家族史FHLH與免疫缺限綜合征相關(guān)性HLH均為遺傳性，但FHLH病人多僅有HLH表現(xiàn)，后者可有原發(fā)病表現(xiàn)原發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征

（primaryHLH,pHLH)多75

可發(fā)生于任何年齡目前無(wú)確切的發(fā)病率及發(fā)病年齡報(bào)道危險(xiǎn)因素有：感染、自身免疫性疾病、惡性腫瘤、免疫抑制劑應(yīng)用、器官移植等確切的發(fā)病機(jī)制尚不明確繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征（seondaryHLH,sHLH）繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征76腦膜刺激征，淋巴結(jié)腫大，黃疸，皮疹，肝酶異常，低蛋白血癥，低鈉血癥，高極低密度脂蛋白血癥，低高密度脂蛋白血癥腫瘤相關(guān)嗜血細(xì)胞綜合征(MAHS)2008,13（11）：1042-1046不同疾病血清鐵蛋白峰值感染相關(guān)嗜血細(xì)胞綜合征HLH常見(jiàn)臨床表現(xiàn)（5）惡性組織細(xì)胞?。築M見(jiàn)異常組織細(xì)胞，多無(wú)血脂改變兒童中25%為原發(fā)，成人多為繼發(fā)HLH常見(jiàn)輔助檢查結(jié)果（7）合計(jì)63/113（56%）13/25（52%）40/65（62%）20/20②IgG1和/或IgG3缺乏，或高IgA/IgMHLH病人初始值及峰值明顯增高（中國(guó)小兒血液，2004，9：163-166）△營(yíng)養(yǎng)、熱量pHLH中已知的基因缺陷均與T、NK細(xì)胞功能、細(xì)胞溶解及凋亡等免疫因素有關(guān)：2008;50:1127-1135.EBV感染：EBV不僅是一個(gè)觸發(fā)扳機(jī)，還可能參與靶細(xì)胞免疫逃逸，誘發(fā)免疫細(xì)胞凋亡異常等復(fù)雜的病理過(guò)程。FHLH發(fā)生分子機(jī)制示意圖美國(guó)血液學(xué)會(huì)2009HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)常見(jiàn)病原病毒(VAHS)：70%為EB，其他：HSV6、HHV-8、CMV、ADV、B19、HAV、登革熱病毒等細(xì)菌：腸道G－菌、鏈球菌、流感嗜血桿菌、葡萄球菌、布氏桿菌，結(jié)核菌真菌：念珠菌、馬爾菲青霉菌原蟲(chóng)：瘧疾等不典型菌：支原體、衣原體感染相關(guān)嗜血細(xì)胞綜合征(IAHS)腦膜刺激征，淋巴結(jié)腫大，黃疸，皮疹，肝酶異常，低蛋白血癥，低77腫瘤相關(guān)嗜血細(xì)胞綜合征(MAHS)多見(jiàn)于成人可發(fā)生在惡性腫瘤治療之前或治療過(guò)程中常見(jiàn)于淋巴瘤(如ALCL)，亦可見(jiàn)于AL、多發(fā)性骨髓瘤、生殖細(xì)胞腫瘤、胸腺瘤等部分病例報(bào)道示繼發(fā)于血液惡性腫瘤的臨床預(yù)后極差腫瘤相關(guān)嗜血細(xì)胞綜合征(MAHS)多見(jiàn)于成人78HLH發(fā)病機(jī)制具體病理機(jī)制仍不完全明確不同類型的HLH遺傳背景和其發(fā)病機(jī)制不完全相同

共同的病理生理特征：細(xì)胞毒T細(xì)胞細(xì)胞和巨噬細(xì)胞堆積NK細(xì)胞和殺傷T淋巴細(xì)胞功能缺陷細(xì)胞因子風(fēng)暴HLH發(fā)病機(jī)制具體病理機(jī)制仍不完全明確79隨著對(duì)HLH機(jī)制研究，診斷標(biāo)準(zhǔn)亦在變化其他可見(jiàn)低鈉血癥、低白蛋白血癥、高膽紅素血癥、LDH升高等無(wú)BMT存活23在2-8歲之間發(fā)病者，則要根據(jù)臨床表現(xiàn)來(lái)判斷，如果仍難以確定，則應(yīng)按家族性HPS處理，有條件者盡量進(jìn)行相關(guān)分子生物學(xué)及遺傳學(xué)檢測(cè)細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞堆積胸腺、小腸、心臟、腎臟、胰腺等也可受累多為輕中度貧血：皮膚或黏膜蒼白等高細(xì)胞因子血癥可有IL-l受體拮抗因子、可溶性IL-2受體（sIL－2R）、γ-干擾素（γ-IFN）、腫瘤壞死因子（TNF）升高細(xì)胞毒T細(xì)胞細(xì)胞和巨噬細(xì)胞堆積可發(fā)生在惡性腫瘤治療之前或治療過(guò)程中在各種皮質(zhì)激素中，應(yīng)用最多的是地塞米松(DEX)，原因之一是其通過(guò)血一腦脊液屏障較潑尼松好，并有較高的治療效價(jià)。王學(xué)文，臨床腫瘤雜志。HLH常見(jiàn)輔助檢查結(jié)果（4）發(fā)熱多持續(xù)性：數(shù)周-數(shù)月尚成為常規(guī)檢測(cè)，有局限Blood,2002,100:2367—2373目前多用國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)范圍0-145月0-82月13月10-45月LMP1蛋白抑制SAP基因JankaGE,etal.FilipovichAH.目前多用國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)HLH發(fā)病機(jī)制示意圖隨著對(duì)HLH機(jī)制研究，診斷標(biāo)準(zhǔn)亦在變化HLH發(fā)病機(jī)制示意圖80HLH病理機(jī)制圖Emmengeretal.SwissMedWkly2005;135:299-314HLH病理機(jī)制圖Emmengeretal.Swiss81基因缺陷+誘因免疫系統(tǒng)難以清除病原體或衰老、死亡組織細(xì)胞所形成的自身抗原，持續(xù)刺激免疫系統(tǒng)細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞增殖活化，凋亡受阻原發(fā)性HLH發(fā)病機(jī)制（1）基因缺陷+誘因原發(fā)性HLH發(fā)病機(jī)制（1）82組織細(xì)胞的損傷和HLH的發(fā)生細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞堆積分泌大量細(xì)胞因子可進(jìn)一步激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)細(xì)胞因子風(fēng)暴組織細(xì)胞的損傷和HLH的發(fā)生細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞堆積分83細(xì)胞因子風(fēng)暴模式圖王學(xué)文，臨床腫瘤雜志。2008,13（11）：1042-1046細(xì)胞因子風(fēng)暴模式圖王學(xué)文，臨床腫瘤雜志。2008,13（1184pHLH中已知的基因缺陷均與T、NK細(xì)胞功能、細(xì)胞溶解及凋亡等免疫因素有關(guān)：穿孔素基因缺陷導(dǎo)致細(xì)胞凋亡受阻LYST基因突變使顆粒分泌障礙UNC13D基因突變使免疫突觸內(nèi)細(xì)胞溶解顆粒破裂障礙RAB27α基因缺陷使膜附著功能受損XLP的SH2D1A缺陷使淋巴細(xì)胞活性受損，造成細(xì)胞溶解顆粒介導(dǎo)的細(xì)胞毒活性受損pHLH中已知的基因缺陷均與T、NK細(xì)胞功能、細(xì)胞溶解及凋亡85pHLH相關(guān)基因JankaGE,etal.HematologyAmSocHematolEducProgram.2005:82-8.pHLH相關(guān)基因JankaGE,etal.Hemato86FHLH發(fā)生分子機(jī)制示意圖C.Gholam,etal.ClinExpImmuno2011,163(3):271-83FHLH發(fā)生分子機(jī)制示意圖C.Gholam,etal.87pHLH發(fā)生機(jī)制（2）基因缺陷為基礎(chǔ)背景因素繼發(fā)因素：如病毒感染、惡性腫瘤、免疫缺陷病、組織損傷等是誘發(fā)HLH發(fā)病的重要誘囚二者共同作用導(dǎo)致HLH發(fā)生pHLH發(fā)生機(jī)制（2）基因缺陷為基礎(chǔ)背景因素88感染相關(guān)HLH發(fā)病機(jī)制由感染導(dǎo)致機(jī)體細(xì)胞免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)失控→Th1/Th2失平衡→Th1↑EBV感染：EBV不僅是一個(gè)觸發(fā)扳機(jī)，還可能參與靶細(xì)胞免疫逃逸，誘發(fā)免疫細(xì)胞凋亡異常等復(fù)雜的病理過(guò)程。可能機(jī)制LMP1蛋白抑制SAP基因IL-18/IL-18BP失平衡→Th1↑以上機(jī)制造成：誘生大量細(xì)胞毒T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量淋巴因子，細(xì)胞因子風(fēng)暴感染相關(guān)HLH發(fā)病機(jī)制由感染導(dǎo)致機(jī)體細(xì)胞免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)失控→T89段紅梅等。臨床兒科雜志。2005,23（7）：425-428段紅梅等。臨床兒科雜志。2005,23（7）：425-42890備注：以上8條標(biāo)準(zhǔn)必須符合其中5條才能診斷HPS，但對(duì)于分子診斷符合HLH的患者可不必滿足以上5條標(biāo)準(zhǔn)。HLH病情多進(jìn)展迅速，未經(jīng)治療多因全血細(xì)胞減少繼發(fā)感染、多臟衰或中樞受累而死亡，故強(qiáng)調(diào)早期診斷早期治療0-3月12/30（40%）6/13（46%）11/21（52%）②IgG1和/或IgG3缺乏，或高IgA/IgM目前多用國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)△EBV相關(guān)：前8周適合上述HLH-94化療，噬血現(xiàn)象雖在診斷獲得性噬血細(xì)胞綜合征中具有重要意義，但沒(méi)有噬血現(xiàn)象并不能排除噬而細(xì)胞綜合征的診斷2008;50:1127-1135.可溶性IL-2受體（sIL－2R）即CD25升高為診斷標(biāo)準(zhǔn)之一肝活檢病理表現(xiàn)類似慢性持續(xù)性肝炎0-3月12/30（40%）6/13（46%）11/21（52%）（中國(guó)小兒血液，2004，9：163-166）②低或無(wú)丙種球蛋白血癥；HLH常見(jiàn)臨床表現(xiàn)（4）Blood,2002,99(1):61-66具體病理機(jī)制仍不完全明確在各種皮質(zhì)激素中，應(yīng)用最多的是地塞米松(DEX)，原因之一是其通過(guò)血一腦脊液屏障較潑尼松好，并有較高的治療效價(jià)。原始診斷標(biāo)準(zhǔn)(所有患者均需要評(píng)估)高細(xì)胞因子血癥可有IL-l受體拮抗因子、可溶性IL-2受體（sIL－2R）、γ-干擾素（γ-IFN）、腫瘤壞死因子（TNF）升高兒童中25%為原發(fā)，成人多為繼發(fā)合計(jì)63/113（56%）13/25（52%）40/65（62%）20/20紅系、粒系和巨核系均減少HLH病理學(xué)主要病理改變:單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)中良性的淋巴組織細(xì)胞浸潤(rùn)受累器官：脾、肝、淋巴結(jié)、骨髓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺等；胸腺、小腸、心臟、腎臟、胰腺等也可受累備注：以上8條標(biāo)準(zhǔn)必須符合其中5條才能診斷HPS，但對(duì)于分子91HLH病理學(xué)組織中出現(xiàn)多少不等的噬血細(xì)胞噬血細(xì)胞特點(diǎn)：胞體大，不規(guī)則，核染色質(zhì)呈粗網(wǎng)狀，胞漿中吞噬數(shù)量不等的紅細(xì)胞，亦可吞噬血小板和白細(xì)胞HLH病理學(xué)組織中出現(xiàn)多少不等的噬血細(xì)胞92骨髓中異型淋巴細(xì)胞與噬血細(xì)胞骨髓中異型淋巴細(xì)胞與噬血細(xì)胞93骨髓中噬血細(xì)胞骨髓中噬血細(xì)胞94HLH臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異性臨床表現(xiàn)輕重程度與免疫細(xì)胞活化程度及細(xì)胞因子水平有關(guān)HLH臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異性95HLH常見(jiàn)臨床表現(xiàn)（1）與IL-1,TNF-alpha,IL-16等升高有關(guān)高熱為主，其發(fā)生率約100%發(fā)熱多持續(xù)性：數(shù)周-數(shù)月體溫多大于38.5℃，高峰可達(dá)39℃-40℃熱型多不規(guī)則，有少部分病例發(fā)熱出現(xiàn)在病程后期單用抗生素治療無(wú)明顯效果。部分以中樞系統(tǒng)受首發(fā)癥狀者或新生兒期發(fā)病者，發(fā)熱癥狀多不明顯發(fā)熱HLH常見(jiàn)臨床表現(xiàn)（1）與IL-1,TNF-alpha,96HLH常見(jiàn)臨床表現(xiàn)（2）貧血與出血為全血細(xì)胞減少的表現(xiàn)可能與TNF-α,INF-γ抑制及吞噬細(xì)胞吞噬有關(guān)多為輕中度貧血：皮膚或黏膜蒼白等皮膚黏膜出血點(diǎn)、瘀斑:PLT下降臟器出血表現(xiàn)：鼻衄、嘔血等(PLT明顯下降或合并血凝異常）

HLH常見(jiàn)臨床表現(xiàn)（2）貧血與出血為全血細(xì)胞減少的表現(xiàn)97肝脾及淋巴結(jié)腫大HLH常見(jiàn)臨床表現(xiàn)（3）主要為免疫活化細(xì)胞浸潤(rùn)所致脾大：80%，多肋下大于3cm，并隨病情進(jìn)展而進(jìn)行性增大肝大：約50%多為輕度至中度，可有不同程度黃疸、肝功損傷表現(xiàn)肝脾腫大在FHL患兒中更顯著部分病人有淋巴結(jié)腫大：以頸部和腹股溝區(qū)為主，可伴有巨大淋巴結(jié)肝脾及淋巴結(jié)腫大HLH常見(jiàn)臨床表現(xiàn)（3）主要為免疫活化細(xì)胞浸98中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀HLH常見(jiàn)臨床表現(xiàn)（4）為免疫活化細(xì)胞浸潤(rùn)或炎性介質(zhì)損傷所致一般在病程晚期出現(xiàn)，但也可發(fā)生在早期主要見(jiàn)于新生兒，表現(xiàn)為興奮性增高、顱內(nèi)壓增高、肌張力增強(qiáng)或降低、抽搐等有顱神經(jīng)損傷、共濟(jì)失調(diào)偏癱或全癱、失明、意識(shí)障礙等

中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀HLH常見(jiàn)臨床表現(xiàn)（4）為免疫活化細(xì)胞浸99呼吸系統(tǒng)癥狀HLH常見(jiàn)臨床表現(xiàn)（5）肺部淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)所致發(fā)生率約50%以上咳嗽、咳痰、氣促、肺部啰音、呼吸困難有時(shí)難與感染鑒別呼吸系統(tǒng)癥狀HLH常見(jiàn)臨床表現(xiàn)（5）肺部淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞浸100其他HLH常見(jiàn)臨床表現(xiàn)（6）皮疹:約6-43%出現(xiàn)，隨高熱出現(xiàn)，呈一過(guò)性,無(wú)特異性；兒童多見(jiàn)；EVB相關(guān)性HLH可有蚊蟲(chóng)叮咬過(guò)敏及皮疹漿膜腔積液：胸腹水、浮腫等循環(huán)系統(tǒng)受累：心包炎、心肌炎、心律失常及心力衰竭等泌尿系統(tǒng)受累：血尿、浮腫、蛋白尿等腎功能損害表現(xiàn)非特異癥狀：乏力、厭食、體重下降等其他HLH常見(jiàn)臨床表現(xiàn)（6）皮疹:約6-43%出現(xiàn)，隨高熱出101HLH輔助檢查HLH為全身性疾病，缺乏特異性臨床表現(xiàn)，輔助檢查利于明確診斷多可以發(fā)現(xiàn)有全血細(xì)胞減少、血凝異常、高細(xì)胞因子血癥、淋巴細(xì)胞功能異常及骨髓內(nèi)吞噬細(xì)胞增加等HLH輔助檢查HLH為全身性疾病，缺乏特異性臨床表現(xiàn)，輔助102HLH常見(jiàn)輔助檢查結(jié)果（5）△IVIG多為輕中度貧血：皮膚或黏膜蒼白等VM26、ATG/ALG（？）★治療（續(xù)）（優(yōu)選）噬血細(xì)胞綜合征課件HLH臨床表現(xiàn)多樣非特異性，診治中需密切觀察，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)疑似病例：男性患者，EBV感染表現(xiàn)伴有：①抗EBV核抗體滴度低下或缺乏；COP、CHOP共113例：年齡0-15歲，其中25例（22例起病時(shí)，3例治療中）有同胞患病，確診為FHLH，年齡0-6歲，IL-18/IL-18BP失平衡→Th1↑如果初次骨髓檢查沒(méi)有發(fā)現(xiàn)噬血細(xì)胞，應(yīng)復(fù)查骨髓，可進(jìn)行其他器官檢查。白血?。和庵苎?骨髓幼稚細(xì)胞2008;50:1127-1135.△EBV相關(guān)：前8周適合上述HLH-94化療，臨床表現(xiàn)輕重程度與免疫細(xì)胞活化程度及細(xì)胞因子水平有關(guān)HLH常見(jiàn)臨床表現(xiàn)（5）其他可見(jiàn)低鈉血癥、低白蛋白血癥、高膽紅素血癥、LDH升高等感染相關(guān)HLH發(fā)病機(jī)制療年齡（113）（25）（65）（20）AllenCE,etal.在各種皮質(zhì)激素中，應(yīng)用最多的是地塞米松(DEX)，原因之一是其通過(guò)血一腦脊液屏障較潑尼松好，并有較高的治療效價(jià)。HLH常見(jiàn)輔助檢查結(jié)果（1）全血細(xì)胞減少：血常規(guī)示兩系以上減少，以PLT減少明顯，貧血及WBC減少較輕，PLT數(shù)量可反映病情凝血異常多見(jiàn)明顯低纖維蛋白原血癥，可有APTT延長(zhǎng)。合并肝受損時(shí)，其凝血酶原時(shí)間可延長(zhǎng)血脂異常多有高甘油三酯血癥，在早期出現(xiàn)，可伴脂蛋白異常HLH常見(jiàn)輔助檢查結(jié)果（5）HLH常見(jiàn)輔助檢查結(jié)果（1）全血103HLH常見(jiàn)輔助檢查結(jié)果（2）高細(xì)胞因子血癥可有IL-l受體拮抗因子、可溶性IL-2受體（sIL－2R）、γ-干擾素（γ-IFN）、腫瘤壞死因子（TNF）升高可溶性IL-2受體（sIL－2R）即CD25升高為診斷標(biāo)準(zhǔn)之一研究示γ-IFN增高與HLH的嚴(yán)重度相關(guān)γ-IFN，IL-10明顯升高二者是早期診斷HLH的重要指標(biāo)尚成為常規(guī)檢測(cè)，有局限湯永民.臨床兒科雜志,2009,27(8):705-708.HLH常見(jiàn)輔助檢查結(jié)果（2）高細(xì)胞因子血癥可有IL-104HLH常見(jiàn)輔助檢查結(jié)果（3）肝異常行生化檢查，多可發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素可增高，其改變的程度與肝受累的程度一致。其他可見(jiàn)低鈉血癥、低白蛋白血癥、高膽紅素血癥、LDH升高等高血清鐵蛋白診斷HPS的一條重要標(biāo)準(zhǔn)，但有研究報(bào)道認(rèn)為只有當(dāng)鐵蛋白>10000μg/L時(shí)才對(duì)確診HPS有90%的敏感性和96%的特異性

AllenCE,etal.PediatrBloodCancer.2008;50:1127-1135.HLH常見(jiàn)輔助檢查結(jié)果（3）肝異常行生化檢查，多可發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)105不同疾病血清鐵蛋白初始值A(chǔ)llenCE,etal.PediatrBloodCancer.2008;50:1127-1135.不同疾病血清鐵蛋白初始值A(chǔ)llenCE,etal.Pe106不同疾病血清鐵蛋白峰值A(chǔ)llenCE,etal.PediatrBloodCancer.2008;50:1127-1135.HLH病人初始值及峰值明顯增高不同疾病血清鐵蛋白峰值A(chǔ)llenCE,etal.Ped107HLH常見(jiàn)輔助檢查結(jié)果（4）細(xì)胞免疫功能異?？捎凶匀粴?NK)細(xì)胞數(shù)量及活性降低診斷標(biāo)準(zhǔn)之一有研究認(rèn)為NK細(xì)胞數(shù)量明顯降低及CD8十T細(xì)胞數(shù)量明顯升高者均預(yù)后不良

KogawaK。Blood,2002,99(1):61-66HLH常見(jiàn)輔助檢查結(jié)果（4）細(xì)胞免疫功能異常Kogaw108HLH常見(jiàn)輔助檢查結(jié)果（5）骨髓涂片噬血細(xì)胞現(xiàn)象早期：中等度的增生性骨髓象，噬血現(xiàn)象不明顯，常表現(xiàn)為反應(yīng)性組織細(xì)胞增生，無(wú)惡性細(xì)胞浸潤(rùn)極期:除組織細(xì)胞增多外，有多少不等的吞噬性組織細(xì)胞。紅系、粒系和巨核系均減少晚期:骨髓增生度降低，難與細(xì)胞毒性藥物所致的骨髓抑制鑒別HLH常見(jiàn)輔助檢查結(jié)果（5）骨髓涂片噬血細(xì)胞現(xiàn)象109HLH常見(jiàn)輔助檢查結(jié)果（2）噬血現(xiàn)象雖在診斷獲得性噬血細(xì)胞綜合征中具有重要意義，但沒(méi)有噬血現(xiàn)象并不能排除噬而細(xì)胞綜合征的診斷肝大：約50%多為輕度至中度，可有不同程度黃疸、肝功損傷表現(xiàn)表現(xiàn)為興奮性增高、顱內(nèi)壓增高、肌張力增強(qiáng)或降低、抽搐等臨床表現(xiàn)輕重程度與免疫細(xì)胞活化程度及細(xì)胞因子水平有關(guān)合計(jì)63/113（56%）13/25（52%）40/65（62%）20/20產(chǎn)生大量淋巴因子，細(xì)胞因子風(fēng)暴(113例)（25例）FHLH發(fā)生分子機(jī)制示意圖感染相關(guān)嗜血細(xì)胞綜合征細(xì)胞毒T細(xì)胞細(xì)胞和巨噬細(xì)胞堆積2008,13（11）：1042-1046原發(fā)性HLH發(fā)病機(jī)制（1）環(huán)孢素(A)：CSA對(duì)T細(xì)胞有明顯抑制作用，作為維持治療用藥，對(duì)風(fēng)濕免疫類疾病并HLH有效。不同疾病血清鐵蛋白峰值1980年開(kāi)始用于HLH，取得較好療效，目前是家族性HLH(FHL)的首選藥物，也是治療的關(guān)鍵藥物。LYST基因突變使顆粒分泌障礙在各種皮質(zhì)激素中，應(yīng)用最多的是地塞米松(DEX)，原因之一是其通過(guò)血一腦脊液屏障較潑尼松好，并有較高的治療效價(jià)。d×2周，5mg/m2.丙種球蛋白：大劑量靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)多應(yīng)用于感染相關(guān)HLH?！髌渌腥鞠嚓P(guān)：FHLH發(fā)生分子機(jī)制示意圖HLH常見(jiàn)輔助檢查結(jié)果（5續(xù)）骨髓涂片噬血細(xì)胞現(xiàn)象部分病人初次骨髓涂片中可發(fā)現(xiàn)異形淋巴細(xì)胞，應(yīng)多次骨髓檢測(cè)動(dòng)態(tài)檢測(cè)診斷H敏感性為76.7%，特異性為77.8%噬血現(xiàn)象雖在診斷獲得性噬血細(xì)胞綜合征中具有重要意義，但沒(méi)有噬血現(xiàn)象并不能排除噬而細(xì)胞綜合征的診斷有利于原發(fā)病的診斷，可幫助排除白血病、淋巴瘤及惡性腫瘤骨髓轉(zhuǎn)移等

王昭等。中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2009,17:1064-1066HLH常見(jiàn)輔助檢查結(jié)果（2）HLH常見(jiàn)輔助檢查結(jié)果（5續(xù)）骨110HLH常見(jiàn)輔助檢查結(jié)果（6）組織病理活檢受累器官組織活檢如骨髓、肝、脾或淋巴結(jié)等，可發(fā)現(xiàn)良性的淋巴組織細(xì)胞浸潤(rùn)，組織細(xì)胞呈吞噬現(xiàn)象，以吞噬紅細(xì)胞為主，也可吞噬血小板及白細(xì)胞分子遺傳學(xué)pHLH尤其是FHLH中可有相關(guān)基因位點(diǎn)的突變，可鑒別原發(fā)與繼發(fā)腦脊液檢查非特異性，可有中等量的細(xì)胞增多，主要為淋巴細(xì)胞，可能有單核細(xì)胞，但鮮有噬血細(xì)胞，可有蛋白增多

HLH常見(jiàn)輔助檢查結(jié)果（6）組織病理活檢111HLH常見(jiàn)輔助檢查結(jié)果（7）病因?qū)W檢查感染相關(guān)性HLH，部分患兒可檢測(cè)出或培養(yǎng)相應(yīng)病原，病毒感染抗體或DNA影像學(xué)檢查非特異性，部分病人胸片可見(jiàn)間質(zhì)性肺浸潤(rùn)，但有時(shí)難于感染鑒別；晚期病人頭顱CT或MRI檢查可發(fā)現(xiàn)異常，其改變?yōu)殛惻f性或活動(dòng)性感染，脫髓鞘，出血，萎縮或水腫。HLH常見(jiàn)輔助檢查結(jié)果（7）病因?qū)W檢查感染相關(guān)性HLH，112JankaG.KlinPadiatr2009Sep;221(5):278-85.HLH臨床表現(xiàn)及輔助檢查陽(yáng)性率*一般為非特異性.JankaG.KlinPadiatr2009Sep;113HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)HLH臨床表現(xiàn)多樣非特異性，診治中需密切觀察，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)隨著對(duì)HLH機(jī)制研究，診斷標(biāo)準(zhǔn)亦在變化目前多用國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)HLH臨床表現(xiàn)多樣非特異性，診治中需密切觀察114國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)2004-HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)HenterJI，etal.PediatrBloodCancer.2007;48:124-131.國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)2004-HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)HenterJI，115HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)(中文版）滿足以下2條之一者即可建立HLH診斷:1.分子生物學(xué)診斷符合HLH2.滿足以下8條中的5條診斷標(biāo)準(zhǔn)原始診斷標(biāo)準(zhǔn)(所有患者均需要評(píng)估)①發(fā)熱(持續(xù)時(shí)>7d,最高體溫≥38.5)②脾大（肋下≥3cm）③血細(xì)胞減少：影響2或3系外周血細(xì)胞(血紅蛋白<90g/L(新生兒:血紅蛋白<l00g/L)血小板<100x109/L，中性粒細(xì)胞<1.0x109/L)④高三酰甘油血癥和(或)低纖維蛋白原血癥禁食后三酰甘油≥3.0mmol/L或≥正常值±3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差纖維蛋白原≤1.5g/L或≤正常值±3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差⑤骨髓，脾或淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)噬血細(xì)胞現(xiàn)象而無(wú)惡變證據(jù)新增診斷標(biāo)準(zhǔn)⑥NK細(xì)胞活性減低或缺乏(根據(jù)當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室指標(biāo))⑦鐵蛋白≥500μg/L⑧可溶性CDR(sIL-2r)≥2400U/mL

備注：以上8條標(biāo)準(zhǔn)必須符合其中5條才能診斷HPS，但對(duì)于分子診斷符合HLH的患者可不必滿足以上5條標(biāo)準(zhǔn)。HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)(中文版）1.分子生物學(xué)診斷符116HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)備注如果初次骨髓檢查沒(méi)有發(fā)現(xiàn)噬血細(xì)胞，應(yīng)復(fù)查骨髓，可進(jìn)行其他器官檢查。多次骨髓檢查有助于診斷。下列檢查可提供支持診斷的依據(jù)：腦脊液?jiǎn)蝹€(gè)核細(xì)胞增多和/或蛋白增高肝活檢病理表現(xiàn)類似慢性持續(xù)性肝炎支持診斷HLH的臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查還包括：腦膜刺激征，淋巴結(jié)腫大，黃疸，皮疹，肝酶異常，低蛋白血癥，低鈉血癥，高極低密度脂蛋白血癥，低高密度脂蛋白血癥HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)備注如果初次骨髓檢查沒(méi)有發(fā)現(xiàn)噬血細(xì)117美國(guó)血液學(xué)會(huì)2009HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)在HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，做了部分的修改(1)分子生物學(xué)診斷符合HPS或X-連鎖淋巴組織增生綜合征(XLP)；(2)以下指標(biāo)4條中至少符合3條：①發(fā)熱，②脾大，③血細(xì)胞減少(外周血至少有兩系以上減少）④有肝炎表現(xiàn)；(3)以下指標(biāo)4條中至少符合1條：①骨髓、脾臟或淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象，②鐵蛋白升高，③可溶性IL-2受體(sCD25)水平升高(有年齡相關(guān)性)④NK細(xì)胞活性減低或缺失；(4)其他可支持HLH診斷的指標(biāo):①高甘油三酯血癥，②低纖維蛋白原血癥，③低鈉血癥。FilipovichAH.。Hematology,2009:127-131美國(guó)血液學(xué)會(huì)2009HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)在HLH-2004診斷標(biāo)118FilipovichAH.。Hematology,2009:127-131美國(guó)血液學(xué)會(huì)2009HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)FilipovichAH.。Hematology,20119HLH鑒別診斷HLH臨床表現(xiàn)缺乏特異性HLH機(jī)制不明，病因復(fù)雜HLH病情多進(jìn)展迅速，未經(jīng)治療多因全血細(xì)胞減少繼發(fā)感染、多臟衰或中樞受累而死亡，故強(qiáng)調(diào)早期診斷早期治療HLH鑒別診斷HLH臨床表現(xiàn)缺乏特異性120HLH鑒別診斷(1)原發(fā)與繼發(fā)HLH鑒別原發(fā)與繼發(fā)HLH在臨床表現(xiàn)上缺乏特異性區(qū)別分子生物學(xué)診斷目前僅在部分研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行，且得到檢測(cè)報(bào)告周期長(zhǎng)部分原發(fā)HLH缺乏陽(yáng)性家族史原發(fā)HLH患兒常伴有感染尤其是病毒感染，也常由病毒感染而誘發(fā)HLH鑒別診斷(1)原發(fā)與繼發(fā)HLH鑒別原發(fā)與繼發(fā)HLH在121細(xì)胞免疫功能異常噬血現(xiàn)象雖在診斷獲得性噬血細(xì)胞綜合征中具有重要意義，但沒(méi)有噬血現(xiàn)象并不能排除噬而細(xì)胞綜合征的診斷極期:除組織細(xì)胞增多外，有多少不等的吞噬性組織細(xì)胞。●化療：9年以上腫瘤相關(guān)嗜血細(xì)胞綜合征(MAHS)目前多用國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)泌尿系統(tǒng)受累：血尿、浮腫、蛋白尿等腎功能損害表現(xiàn)AllenCE,etal.UNC13D基因突變使免疫突觸內(nèi)細(xì)胞溶解顆粒破裂障礙HLH臨床表現(xiàn)多樣非特異性，診治中需密切觀察，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)IL-18/IL-18BP失平衡→Th1↑國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)2004-HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)感染相關(guān)嗜血細(xì)胞綜合征0-3月12/30（40%）6/13（46%）11/21（52%）原發(fā)性HLH發(fā)病機(jī)制（1）極期:除組織細(xì)胞增多外，有多少不等的吞噬性組織細(xì)胞?！镏委煟ɡm(xù)）①發(fā)熱(持續(xù)時(shí)>7d,最高體溫≥38.KlinPadiatr2009Sep;221(5):278-85.ClinExpImmuno2011,163(3):271-83肝大：約50%多為輕度至中度，可有不同程度黃疸、肝功損傷表現(xiàn)PediatrBloodCancer.原發(fā)HLH約70-80%發(fā)病時(shí)年齡<1歲兒童中25%為原發(fā)，成人多為繼發(fā)一般情況下，認(rèn)為在2歲前發(fā)病者多提示為家族性HPS，而8歲后發(fā)病者，則多考慮為繼發(fā)性HPS；在2-8歲之間發(fā)病者，則要根據(jù)臨床表現(xiàn)來(lái)判斷，如果仍難以確定，則應(yīng)按家族性HPS處理，有條件者盡量進(jìn)行相關(guān)分子生物學(xué)及遺傳學(xué)檢測(cè)原發(fā)與繼發(fā)HLH鑒別續(xù)細(xì)胞免疫功能異常原發(fā)HLH約70-80%發(fā)病時(shí)年齡<1歲原發(fā)122X連鎖淋巴細(xì)胞增生癥(XLP)X連鎖遺傳，缺陷基因(SAP)在Xq25-26,同一母系中相關(guān)的二名或以上男性表現(xiàn)出EBV感染有關(guān)的XLP表型：①致死性傳單；②低或無(wú)丙種球蛋白血癥；③惡性淋巴瘤（B-NHL）④再生障礙性貧血疑似病例：男性