重型病毒性肝炎的診斷與治療課件

重型病毒性肝炎的診斷與治療重型病毒性肝炎的診斷與治療1臨床主要表現(xiàn)是急劇發(fā)展的重癥黃疸，除肝炎癥狀極重外，還伴有出血、水腫及肝性腦病等肝功能衰竭表現(xiàn)。本病進展急劇、病情兇險復雜，缺乏非常有效治療措施，治療十分困難，病死率高達70%~90%。故其治療仍為臨床上急待解決的問題。

臨床主要表現(xiàn)是急劇發(fā)展的重癥黃疸，除肝炎癥狀極重外，還伴有出2重肝的治療問題得到了國家的重視，而曾被列為國家攻關課題，經過多年的努力，已摸索出一個綜合治療方法，使病死率有所下降，但療效未突破尚須繼續(xù)努力，進一步提高存活率。重肝的治療問題得到了國家的重視，而曾被列為國家攻關課題，經過3一.分型重型肝炎又稱暴發(fā)型肝炎及肝衰竭。1943年發(fā)生流行，病死率為73%（94/178），死于10日內。1944年Lucke首次提出致死性流行性肝炎，2年后進一步分為急性暴發(fā)性（指大塊肝壞死）和亞急性（亞大塊壞死），。一.分型重型肝炎又稱暴發(fā)型肝炎及肝衰竭。1943年發(fā)生流行4

歐美國家仍沿用1971年國際肝炎會議的診斷標準，日本1981年第12次犬山會議亦制訂類似標準。1993年Grady提出，黃疸在出現(xiàn)肝性腦病0－7日為超急性，8－28日為急性，29日－12周為亞急性。并有的提出8－24周內出現(xiàn)腦病者為后起病的肝衰竭(LastofhepaticFailure，LOHF)。

歐美國家仍沿用1971年國際肝炎會議的診斷標5

我國1978年杭州全國病毒性肝炎會議上制定標準將重型肝炎分為急性、亞急性及慢性，此后對此標準不斷修改完善，1984南寧會議、1990年上海、1995年北京會議，目前則按2000年西安第十次全國肝炎肝病學術會議修訂的標準，仍分為急性，亞急性及慢性重型肝炎，具體內容后述。我國1978年杭州全國病毒性肝炎會議上制定標準將重型肝炎6

二、病原發(fā)病機理及

病理變化

二、病原發(fā)病機理及

病理變化

7（一）

病原

1.目前已確定的病毒性肝炎的病原有A、B、C、D、E5型，5型均可引起重型肝炎，其中A、C型引起重型肝炎較少，B型較多，據國內重型肝炎協(xié)作組曾二次報告，第一次報告121例重型肝炎中，B型占81.52%。另報告207例重型肝炎中B型69.56%。上海瑞金醫(yī)院報告166例重肝，乙型占63.25%，A型或B＋C型占4.82%,B＋E型占3.01%,未分型者占12.6%。二型或二型以上混合感染引起重型肝炎較多，尤其是B型和D型，B和E型混合感染，甚至三型（B、D、E或A、B、C）或四型混合感染。（一）

病原

1.目前已確定的病毒性肝炎的病原有8體外試驗有抗病毒作用。（1）腎小球濾過率降低，腎灌注不良

（2）RAAS激活重肝病人血漿腎素及血管緊張素II活性顯著升高，此可有強的收縮腎血管作用，并激活醛固酮系統(tǒng)，加重腎血管收縮及水鈉貯留。9%，且病例數(shù)明顯增加，其中ALSS起重要作用。故認為重肝發(fā)生與機體高免疫應答反應有關。ALSS治療療效與治療早晚密切相關。迅速出現(xiàn)Ⅱ度以上（按Ⅳ度劃分）肝性腦病，4凝血酶元活動度低于40%，并排除其他原因者，肝濁音界進行性縮小，黃疸急劇加深。法莫西丁抑酸作用更強，且應用方便、副作用小。（3）

重肝時多有內毒素血癥，內毒素亦有強的腎血管收縮作用，并可導致腎小球腎小管周圍纖素沉著而引起腎損害，甚至可引起急性腎小管壞死，而發(fā)生腎衰。PGE1有如下作用

（１）

肝細胞膜上有PGE1受體，可與PGE1結合，PGE1通過降低肝細胞內CAMP濃度而減少肝糖原分解及肝細胞的分解代謝。用于重肝治療，進一步提高成活率為37.1944年Lucke首次提出致死性流行性肝炎，2年后進一步分為急性暴發(fā)性（指大塊肝壞死）和亞急性（亞大塊壞死），。②壁細胞H＋/K＋ATP酶抑制劑洛賽克，是最強的胃酸抑制劑，防治胃出血療效最佳。黃疸迅速加深，每天血清膽紅素上升大于17.3、內毒素血癥內毒素是革蘭陰性細菌細胞壁上的類脂多糖成份，位于細胞壁外表，菌體裂解或自溶時可釋出而形成內毒素血癥，正常情況下腸道細菌產生的內毒素可經腸壁吸收進入門靜脈，肝的吞噬細胞如枯否細胞可清除內毒素而阻止其進入體循環(huán)，肝病尤其重型肝炎時肝降解內毒素功能明顯降低而形成內毒素血癥，據報導重型肝炎發(fā)生內毒素血癥70～100%。其類型有非生物型、生物型、中間型及混合型。IV意識完全喪失，對痛覺尚有反應。同時其亦與腎功能衰竭、出血、休克及DIC的發(fā)生有關。國外報告１１例暴肝治療１９次，治療后血ALTTbiLNH3及顱壓均下降，PTA上升，均行肝移植出院。

2.不同型病毒引起者

可有不同特點體外試驗有抗病毒作用。2.不同型病毒引起者

可有不同9(1)

HAV引起的隨著年齡的增加而升高，＞40歲的A型肝炎易發(fā)生重肝。

(2)

自從獻血員篩查后，乙肝及其引起重肝的發(fā)病率，均有所減少，但在許多國家和地區(qū)，HBV感染仍是重肝發(fā)生的重要病因，多由HBV變異株引起，如前C區(qū)G1896A變異或引起HbsAg陰性的S區(qū)變異，在有的國家地區(qū)是發(fā)生重肝的重要原因。慢乙肝重疊感染其他因子如HDV或HEV等，亦易發(fā)生重肝。(1)

HAV引起的隨著年齡的增加而升高，＞40歲的A型10(3)

HCV感染發(fā)生暴肝者少，一般0.5%1.5%，其發(fā)生較晚，多呈亞臨床經過，年齡輕，發(fā)生腦水腫者多見。(3)

HCV感染發(fā)生暴肝者少，一般0.5%1.5%，其發(fā)11（4）HDV感染動物實驗及臨床研究均證明HDV感染是發(fā)生重型肝炎的重要因素，HDV有高度致細胞病變作用，HBV與HDV混合感染二者損害肝細胞的累積后果極易導致重型肝炎。HDV感染是乙型肝炎發(fā)生重型肝炎的重要原因。但不同國家地區(qū)發(fā)生情況有所不同，多與HBV感染高低一致，如美國、意大利、埃及及愛爾蘭等國的急乙肝病人，HDV混合感染率高（22%～28%），暴肝發(fā)生率西班牙70%，英國16%。有的地區(qū)混合感染引起暴肝的病死率低于單純乙肝的暴肝，分別為52.6%和73.3%。但在東非、南非等地區(qū)，HBV感染率高，但HDV感染率并不高。（4）HDV感染動物實驗及臨床研究均證明HDV感染是發(fā)生重型12我國HDV感染率各地不一，呈地方性發(fā)病傾向，少數(shù)民族地區(qū)和四川發(fā)病率高，但在華北、華東、東北、西北、西南及中南6大區(qū)檢測，無明顯差異，在HbsAg陽性者中，平均HDAg的陽性率為162/1764（9.13%）。我國HDV感染率各地不一，呈地方性發(fā)病傾向，少數(shù)民族地區(qū)13(5)

HEV感染兒童為亞臨床型，發(fā)病以中老年高，孕婦病死率可高10%20%。(5)

HEV感染兒童為亞臨床型，發(fā)病以中老年高，孕婦病死14

3.引起重肝的病原除上述肝炎病毒外，還有許多其他病原，如皰疹病毒、CMV、EBV、漢坦病毒及登革熱病毒等，鉤端螺旋體及多種藥物如撲熱息痛、抗結核藥及鎮(zhèn)靜藥等。3.引起重肝的病原除上述肝炎病毒外，還有許多其他病原，如皰15引起重肝的病原除上述肝炎病毒外，還有許多其他病原，如皰疹病毒、CMV、EBV、漢坦病毒及登革熱病毒等，鉤端螺旋體及多種藥物如撲熱息痛、抗結核藥及鎮(zhèn)靜藥等。1944年Lucke首次提出致死性流行性肝炎，2年后進一步分為急性暴發(fā)性（指大塊肝壞死）和亞急性（亞大塊壞死），。7．肝移植手術前后應用ALSS可提高存活率。（3）

重肝時多有內毒素血癥，內毒素亦有強的腎血管收縮作用，并可導致腎小球腎小管周圍纖素沉著而引起腎損害，甚至可引起急性腎小管壞死，而發(fā)生腎衰。上海瑞金醫(yī)院報告166例重肝，乙型占63.9%，且病例數(shù)明顯增加，其中ALSS起重要作用。（2）維生素K等止血藥的應用，其可增加凝血因子的合成。1、早期符合重型肝炎的基本條件，如嚴重乏力及消化道癥狀，黃疸迅速加深，血清膽紅素正常10倍,凝血酶原活動度30%～40%，或經病理學證實，但未發(fā)生明顯的腦病，亦未出現(xiàn)腹水。影響預后因素

1、性別年齡認為男性病人預后更差；重肝因病情危重，大多認為雖然經搶救成活，但遠期預后差，極易形成壞死后肝硬變，但據報告22例急重肝成活病人遠期隨訪，預后良好，并未發(fā)展成肝硬化。臨床表現(xiàn)同亞急性重肝。②組織缺血缺氧，無氧代謝致乳酸鹽增加，細胞膜破壞，其上之KNaATP酶活性下降，水入細胞內。慢性乙型或丙型肝炎或慢性HbsAg攜帶者，重疊甲型、戊型或其他肝炎病毒感染時要具體分析，應除外由甲型、戊型或其他肝炎病毒引起的急性或亞急性重型肝炎。用于重肝治療，進一步提高成活率為37.3%，類似于加用pHGF的療效。(3)γ氨基丁酸（GABA）學說抑制性氨基酸神經遞質介導的神經傳導增強，抑制性的減弱。肌動蛋白與肌動蛋白結合蛋白（golsolim,G）解聚形成Ｇ－肌動蛋白，與Gc高親合結合成GcG肌動蛋白復合物，從微循環(huán)中清除肌動蛋白。用于重肝治療，進一步提高成活率為37.腦灌注壓（cranialperfusionpressure,CPP）與病情密切相關，

CPP=平均動脈壓－ICP。1、白蛋白及新鮮血漿補充白蛋白，有利于防治水種、肝性腦病及維持血容量。（二）發(fā)病機理

1、肝炎病毒及其引起機體的免疫功能紊亂；

（1）在HAV引起的急性重型肝炎的肝組織中有大量的HAV，含有HAV的肝細胞可做為免疫反應的靶細胞而造成肝細胞損害，故認為HAV本身及其引起的機體免疫反應均參與發(fā)病；

引起重肝的病原除上述肝炎病毒外，還有許多其他病原，如皰疹病毒16（2）HDV則被認為其本身就有嚴重的致細胞病變作用；

（2）HDV則被認為其本身就有嚴重的致細胞病變作用；

17（3）HBV感染HBV本身無細胞致病性，HBV在肝細胞內生存及復制過程中不伴有肝細胞的病理改變，其組織損傷是由于宿主對HBV異常劇烈的免疫答應反應引起。①認為體液免疫反應是誘發(fā)重型肝炎的重要因素，體液免疫過強造成的免疫損傷是其發(fā)生的病理基礎，此反應可使HBsAg迅速清除，重型肝炎發(fā)病后，HBsAg效價可明顯降低到原水平的1/2以下，且其抗原血癥持續(xù)時間明顯縮短，一般肝炎為67天，而重型肝炎僅52天，這是因為抗HBs早期出現(xiàn)高效價，報告認為暴肝時，淋巴細胞合成抗HBs能力最強，類似疫苗接種后的高應答反應。故認為重肝發(fā)生與機體高免疫應答反應有關。（3）HBV感染HBV本身無細胞致病性，HBV在肝細胞內生18②Dudley亦提出HBV在肝細胞內增殖時并不引起肝細胞損傷，當釋入血流后則致敏淋巴細胞與靶細胞的抗原產生反應，并釋放可溶因子如傳遞因子、細胞趨化因子、淋巴因子如IL1、TNFα及巨細胞移動抑制因子等而導致靶細胞的壞死，提示細胞免疫亦參與此作用。除肝細胞壞死外，亦可發(fā)生肝細胞凋亡(apoptosis)，凋亡是細胞程序化死亡，一方面（生理）維持正常肝細胞體積，另一方面（病理）亦可引起肝細胞大量死亡發(fā)生暴肝。②Dudley亦提出HBV在肝細胞內增殖時并不引起肝細胞19HBV誘導Tc表達FasLigand，HBVAg在肝細胞面大量表達，同時亦引起Fas及FasL大量表達，二者結合引起肝細胞凋亡。HBV誘導Tc表達FasLigand，HBVAg在肝細胞面大20③亦發(fā)現(xiàn)重型肝炎的病人干擾素產生低下，其原因A.淋巴細胞發(fā)生不可逆的損害致干擾素產生減少，B.病人血清存在抑制因子。

③亦發(fā)現(xiàn)重型肝炎的病人干擾素產生低下，其原因A.淋巴細胞21亦發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子（TNF）在肝壞死的發(fā)生中亦起重要作用，發(fā)現(xiàn)重型肝炎患者血清及末梢血單個核細胞上清液中TNF活性明顯高于一般急性肝炎及正常對照組，重型肝炎病人中死亡病例之TNF活性亦明顯高于存活病例；動物實驗亦證實TNF可引起及加重實驗性肝壞死。亦發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子（TNF）在肝壞死的發(fā)生中亦起重要作用22此外非特異性免疫如吞噬系統(tǒng)補體系統(tǒng)等亦發(fā)生相應變化，因而認為肝炎病毒侵入是發(fā)病的一個重要因素，但是否發(fā)病及感染后病理損害的程度則主要取決于機體的免疫反應，是誘發(fā)重型肝炎的重要因素。此外非特異性免疫如吞噬系統(tǒng)補體系統(tǒng)等亦發(fā)生相應變化，因而認為232、肝細胞發(fā)生大片壞死時，亦可引起物質代謝紊亂及生理調節(jié)機制功能下降。

（1）氨基酸比例失調，血漿氨基酸譜發(fā)生變化。肝臟是許多氨基酸代謝的重要場所，肝壞死時一些必須在肝內代謝的氨基酸如芳香族氨基酸（AAA）肝內不能降解，故血中AAA急劇升高，支鏈氨基酸(BCAA)可正?；駼CAA下降，故血BCAA/AAA之比值下降，正常是3～3.5,下降時可低至0.6～1.2。二者競爭性透過血腦屏障而使AAA更多進入腦內，AAA為神經傳導介質胺的前身，可導致β羥苯乙醇胺、苯乙醇胺、鱆章胺等抑制性假神經介質形成從而干擾腦功能而誘發(fā)肝性腦病。認為此療法僅對肝硬化的肝性腦病有效。2、肝細胞發(fā)生大片壞死時，亦可引起物質代謝紊亂及生理調節(jié)機制24(2)有人認為重型肝炎時多為非氨性腦病，是數(shù)種因子協(xié)同作用的結果。Berthelet等實驗證明，硫醇、氨鹽及脂肪酸均有促進肝昏迷的作用，硫醇系腸內細菌作用于甲硫氨酸而生成，正常情況下門靜脈內硫醇可在肝內清除，而重型肝炎患者血液中此三成份均高于正常，僅只一種不足以促成昏迷，三者協(xié)同作用可導致昏迷。

(2)有人認為重型肝炎時多為非氨性腦病，是數(shù)種因子協(xié)同作用的25(3)γ氨基丁酸（GABA）學說抑制性氨基酸神經遞質介導的神經傳導增強，抑制性的減弱。（4）內源性苯二氮卓類物質增加，其受體是GABA超分子受體復合物的一部分。（5）其他肝硬化患者腦蒼白球有錳沉積、腦內β內腓肽或血漿阿片類物質水平升高等。(3)γ氨基丁酸（GABA）學說抑制性氨基酸神經遞質介導的神261、早期符合重型肝炎的基本條件，如嚴重乏力及消化道癥狀，黃疸迅速加深，血清膽紅素正常10倍,凝血酶原活動度30%～40%，或經病理學證實，但未發(fā)生明顯的腦病，亦未出現(xiàn)腹水。同時凝血酶原時間明顯延長，凝血酶原活動度低于40%并排除其他原因者。早期治愈率90%，中期68%，晚期19.故認為重肝發(fā)生與機體高免疫應答反應有關。上述血制品、支鏈氨基酸及胸腺肽治療為重肝病人基礎綜合治療的主要內容。3%，類似于加用pHGF的療效。（三）病理變化

1．急性重型肝炎肝細胞呈一次性壞死，壞死面積≥肝實質的2/3，或亞大塊壞死或橋接壞死，伴存活肝細胞的重度變性。（2）

血腦屏障破壞動物實驗電鏡觀察發(fā)現(xiàn)，①重肝時神經原及血管周圍細胞明顯腫脹；②壁細胞H＋/K＋ATP酶抑制劑洛賽克，是最強的胃酸抑制劑，防治胃出血療效最佳。三、重型肝炎的診斷重型肝炎的診斷和其他型病毒性肝炎一樣，亦應包括臨床診斷病原診斷如有條件亦須做病理診斷，目前仍按2000年西安第十次全國病毒性肝炎肝病學術會議上修訂診斷標準如下黃疸迅速加深，每天血清膽紅素上升大于17.其中消化道出血常見，據報道占50～70%，尸檢發(fā)現(xiàn)72%病人胃腸道有病變，其中胃粘膜糜爛占60%，潰瘍占40%，粘膜下出血17%，出血原因是多方面的，包括凝血機制異常，內毒素血癥，胃酸過多等均有關。肌動蛋白與肌動蛋白結合蛋白（golsolim,G）解聚形成Ｇ－肌動蛋白，與Gc高親合結合成GcG肌動蛋白復合物，從微循環(huán)中清除肌動蛋白。2）重肝時由于對骨髓造血系統(tǒng)的抑制，使巨核細胞及血小板合成因子亦減少，血小板及纖維蛋白形成減少。其發(fā)生機理尚不十分清楚。2、維持水、電解質及酸堿平衡。腦灰質星形膠質細胞是血腦屏障的重要組成部分，亦隆起腫脹，表面塌陷，細胞內線粒體腫大，內質網增寬，其內有電子密度高的顆粒。3、內毒素血癥內毒素是革蘭陰性細菌細胞壁上的類脂多糖成份，位于細胞壁外表，菌體裂解或自溶時可釋出而形成內毒素血癥，正常情況下腸道細菌產生的內毒素可經腸壁吸收進入門靜脈，肝的吞噬細胞如枯否細胞可清除內毒素而阻止其進入體循環(huán)，肝病尤其重型肝炎時肝降解內毒素功能明顯降低而形成內毒素血癥，據報導重型肝炎發(fā)生內毒素血癥70～100%。每例1~6次（平均3次）。3、內毒素血癥內毒素是革蘭陰性細菌細胞壁上的類脂多糖成份，位于細胞壁外表，菌體裂解或自溶時可釋出而形成內毒素血癥，正常情況下腸道細菌產生的內毒素可經腸壁吸收進入門靜脈，肝的吞噬細胞如枯否細胞可清除內毒素而阻止其進入體循環(huán)，肝病尤其重型肝炎時肝降解內毒素功能明顯降低而形成內毒素血癥，據報導重型肝炎發(fā)生內毒素血癥70～100%。已證實內毒素血癥可加重肝損害甚至導致肝功能衰竭，故內毒素血癥亦是重型肝炎發(fā)生的重要原因之一。同時其亦與腎功能衰竭、出血、休克及DIC的發(fā)生有關。內毒素可刺激單核巨噬細胞系統(tǒng)活躍，分泌IL1、IL6及TNF等炎性介質，參與各種免疫病理過程。1、早期符合重型肝炎的基本條件，如嚴重乏力及消化道癥狀，黃27重肝發(fā)病示意圖見下表

表重肝發(fā)病示意圖

肝炎病毒

病毒變異

病毒量與毒力機體免疫反應異常

病毒重疊感染宿主CIC增加

IFN降低

重型肝炎

水鈉貯留

電解質紊亂

肝衰竭感染內毒素血癥

血氨、假N遞質凝血障礙

中分子物質血小板異常

氨基酸紊亂血管壁損傷

DIC

纖溶

腦水腫

腦疝肝昏迷出血肝腎綜合癥

痊愈或死亡

重肝發(fā)病示意圖見下表

表重肝發(fā)病示意圖

28腦水腫顱壓升高是致死原因。動物實驗亦證實TNF可引起及加重實驗性肝壞死。（一）一般治療

1、飲食限制蛋白攝入，每日0.迅速出現(xiàn)Ⅱ度以上（按Ⅳ度劃分）肝性腦病，4凝血酶元活動度低于40%，并排除其他原因者，肝濁音界進行性縮小，黃疸急劇加深。但在重肝時VitK在肝臟利用降低而療效差。表血清總膽紅素及PTA與預后的關系

死亡組存活組P值

TBiL312.2、維持水、電解質及酸堿平衡。同時其亦與腎功能衰竭、出血、休克及DIC的發(fā)生有關。內毒素可刺激單核巨噬細胞系統(tǒng)活躍，分泌IL1、IL6及TNF等炎性介質，參與各種免疫病理過程。重型病毒性肝炎的診斷與治療（二）綜合治療為國家“六五”攻關重肝課題組研究制定的治療措施。其發(fā)病基礎有①慢性肝炎或肝硬化病史；3、病原及病型我國重肝主要有HBV感染引起，病死率亦高，但肝炎病毒混合感染（HBV與HAV、HDV、HEV或HCV，可二型、三型甚至四型）者病情更重、病死率更高，與單純HBV感染比較，肝炎病毒混合感染者，PTA下降更明顯，血清總膽紅素升高亦更明顯，二者引起重肝的病死率分別為44.(2)有人認為重型肝炎時多為非氨性腦病，是數(shù)種因子協(xié)同作用的結果。Sherlock報告大于30歲組病死率91.三、重型肝炎的診斷重型肝炎的診斷和其他型病毒性肝炎一樣，亦應包括臨床診斷病原診斷如有條件亦須做病理診斷，目前仍按2000年西安第十次全國病毒性肝炎肝病學術會議上修訂診斷標準如下療效①急性、亞急性治愈率80%（對照12.2、黃疸及凝血酶原活動度（PTA）黃疸程度與肝壞死程度成正比，黃疸越高預后越差。凝血酶原時間延長，凝血酶原活動度明顯下降。8、BCAA/AAA:外科發(fā)現(xiàn)如其比值＞２，能耐受大型肝切除，如為1.實驗證實對原代培養(yǎng)肝細胞有促進存活及分裂作用。4、其他HBV變異等

腦水腫顱壓升高是致死原因。4、其他HBV變異等

29（三）病理變化

1．急性重型肝炎肝細胞呈一次性壞死，壞死面積≥肝實質的2/3，或亞大塊壞死或橋接壞死，伴存活肝細胞的重度變性。壞死面積＞2/3肝實質者，多不能存活；反之。肝細胞保留50%以上，肝細胞雖有變性及功能障礙，渡過急性階段，肝細胞再生迅速，可望恢復。如發(fā)生彌漫性小泡性脂肪變性，預后往往較差。

（三）病理變化

1．急性重型肝炎肝細胞呈一次性壞死，壞死面積302．亞急性重型肝炎可見肝組織新舊不一的亞大塊壞死，較陳舊的壞死區(qū)網狀支架塌陷，并可有膠原纖維沉積；殘留肝細胞增生成團；可見大量小膽管增生及淤膽。2．亞急性重型肝炎可見肝組織新舊不一的亞大塊壞死，較陳舊的壞313．慢性重型肝炎在慢性肝?。愿窝谆蚋斡不┑牟∽儽尘吧希霈F(xiàn)又有大塊性（全小葉性）或亞大塊新鮮的肝細胞壞死。3．慢性重型肝炎在慢性肝?。愿窝谆蚋斡不┑牟∽儽尘吧希?2三、重型肝炎的診斷重型肝炎的診斷和其他型病毒性肝炎一樣，亦應包括臨床診斷病原診斷如有條件亦須做病理診斷，目前仍按2000年西安第十次全國病毒性肝炎肝病學術會議上修訂診斷標準如下三、重型肝炎的診斷重型肝炎的診斷和其他型病毒性肝炎一樣，亦應33（一）急性重型肝炎（又稱暴發(fā)型肝炎）

1.以急性黃疸型肝炎起病，2.2周內出現(xiàn)極度乏力，明顯消化道癥狀，3.迅速出現(xiàn)Ⅱ度以上（按Ⅳ度劃分）肝性腦病，4凝血酶元活動度低于40%，并排除其他原因者，肝濁音界進行性縮小，黃疸急劇加深。5.或黃疸很淺，甚至尚未出現(xiàn)黃疸，但有上述表現(xiàn)者均應考慮本病。（一）急性重型肝炎（又稱暴發(fā)型肝炎）

1.以急性黃疸34（二）亞急性重型肝炎（亦稱亞急性肝壞死）1.急性黃疸型肝炎起病，2.15天至24周出現(xiàn)極度乏力，明顯消化道癥狀，3.同時凝血酶原時間明顯延長，凝血酶原活動度低于40%并排除其他原因者。4.出現(xiàn)II度以上肝性腦病癥狀；5.黃疸迅速加深，每天血清膽紅素上升大于17.1umol/L或大于正常值10倍。6.首先出現(xiàn)Ⅱ度以上肝性腦病者，稱腦病型（包括腦水腫，腦疝等；首先出現(xiàn)腹水及其相關癥候（包括胸水等）者，稱為腹水型。（二）亞急性重型肝炎（亦稱亞急性肝壞死）1.急性黃疸型肝炎起35（三）慢性重型肝炎1.其發(fā)病基礎有①慢性肝炎或肝硬化病史；②慢性乙型肝炎病毒攜帶史；2.無肝病史及HbsAg攜帶史，但有慢性肝病體征（如肝掌、蜘蛛痣等）、影像學改變（如脾臟增厚等）及生化檢測改變者（如丙種球蛋白升高、白/球蛋白比值下降或倒置）；肝穿刺病理學檢查支持慢性肝炎；3.慢性乙型或丙型肝炎或慢性HbsAg攜帶者，重疊甲型、戊型或其他肝炎病毒感染時要具體分析，應除外由甲型、戊型或其他肝炎病毒引起的急性或亞急性重型肝炎。4.臨床表現(xiàn)同亞急性重肝。（三）慢性重型肝炎1.其發(fā)病基礎有①慢性肝炎或肝硬化病史；②36慢性重型肝炎起病時的臨床表現(xiàn)同亞急性重型肝炎，隨著病情發(fā)展而加重，達到重型肝炎診斷標準（凝血酶原活動度低于40%，血清總膽紅素大于正常10倍）。慢性重型肝炎起病時的臨床表現(xiàn)同亞急性重型肝炎，隨著病情發(fā)展而37為便于判定療效及預后估計，亞急性和慢性重型肝炎可根據其臨床表現(xiàn)，分為早、中、晚三期。

1、早期符合重型肝炎的基本條件，如嚴重乏力及消化道癥狀，黃疸迅速加深，血清膽紅素正常10倍,凝血酶原活動度30%～40%，或經病理學證實，但未發(fā)生明顯的腦病，亦未出現(xiàn)腹水。

40%為便于判定療效及預后估計，亞急性和慢性重型肝炎可根據其臨床382、中期有II度肝性腦病或明顯腹水、出血傾向(出血點或淤斑)，凝血酶原活動￡30%~＞20%。

3、晚期有難治性并發(fā)癥如肝腎綜合征、消化道大出血、嚴重出血傾向（如注射部位瘀斑）、嚴重感染、難以糾正的電解質紊亂或II度以上肝性腦病、腦水腫。凝血酶原活動度＜20%。

重型肝炎的病原診斷同普通型各型肝炎。

2、中期有II度肝性腦病或明顯腹水、出血傾向(出血點或淤斑392、肝細胞發(fā)生大片壞死時，亦可引起物質代謝紊亂及生理調節(jié)機制功能下降。糾正肝細胞壞死導致的危及生命的病理生理改變，維持生命，積極防治并發(fā)癥，為肝細胞再生恢復創(chuàng)造有利條件。抑制腸道內堿性腐敗菌如大腸桿菌、變形桿菌及傷寒桿菌等革蘭陰性細菌的生長，減少內毒素的產生。重型病毒性肝炎的診斷與治療3%，類似于加用pHGF的療效。5、N乙醯半胱氨酸（Nacetylcystein，NAC）是細胞內谷光甘肽的前體，氧自由基的清除物，抑制自由基及炎性細胞因子如白三烯、ＴＮＦ的產生，從而減少其對肝細胞及神經細胞的損傷，改善腦水腫，提高存活率。Sherlock報告大于30歲組病死率91.為便于判定療效及預后估計，亞急性和慢性重型肝炎可根據其臨床表現(xiàn)，分為早、中、晚三期。1944年Lucke首次提出致死性流行性肝炎，2年后進一步分為急性暴發(fā)性（指大塊肝壞死）和亞急性（亞大塊壞死），。6%，≥30%者為7.（1）腎小球濾過率降低，腎灌注不良

（2）RAAS激活重肝病人血漿腎素及血管緊張素II活性顯著升高，此可有強的收縮腎血管作用，并激活醛固酮系統(tǒng)，加重腎血管收縮及水鈉貯留。磷甲酸鈉（PFA，商品名可耐）為一種非核苷焦磷酸鹽類似物，主要抑制病毒聚合酶而抑制HBV復制，且可抑制細胞免疫、改善肝功能及促進其恢復。（4）HDV感染動物實驗及臨床研究均證明HDV感染是發(fā)生重型肝炎的重要因素，HDV有高度致細胞病變作用，HBV與HDV混合感染二者損害肝細胞的累積后果極易導致重型肝炎。同時其亦與腎功能衰竭、出血、休克及DIC的發(fā)生有關。2、中期有II度肝性腦病或明顯腹水、出血傾向(出血點或淤斑)，凝血酶原活動￡30%~＞20%。0Kpa時，則出現(xiàn)臨床癥狀。氨與谷氨酸結合形成谷氨醯胺，在鈉泵作用下，隨鈉離子進入神經細胞內，造成腦水腫及顱壓增高。無肝病史及HbsAg攜帶史，但有慢性肝病體征（如肝掌、蜘蛛痣等）、影像學改變（如脾臟增厚等）及生化檢測改變者（如丙種球蛋白升高、白/球蛋白比值下降或倒置）；

四、并發(fā)癥及預后

（一）并發(fā)癥重型肝炎病人可發(fā)生多種嚴重并發(fā)癥且經常是其死亡直接原,

Gazzard報告尸檢96例重型肝炎病人，其中74%死亡于并發(fā)癥。

2、肝細胞發(fā)生大片壞死時，亦可引起物質代謝紊亂及生理調節(jié)機制401、出血是最重要的并發(fā)癥，亦是死亡的重要原因，重肝病人出血的發(fā)生率和病死率國外報告是41～75%和10～65%，國內報告是50%和30%。出血可有皮膚粘膜及消化道出血甚至顱內出血（1.72%）。其中消化道出血常見，據報道占50～70%，尸檢發(fā)現(xiàn)72%病人胃腸道有病變，其中胃粘膜糜爛占60%，潰瘍占40%，粘膜下出血17%，出血原因是多方面的，包括凝血機制異常，內毒素血癥，胃酸過多等均有關。1、出血是最重要的并發(fā)癥，亦是死亡的重要原因，重肝病人出血41（1）凝血機制異常包括凝血因子合成減少，消耗增加、DIC及繼發(fā)性纖溶等。

1）凝血因子合成減少合成能力大大下降。肝內抗凝血酶Ⅲ合成減少，肝對纖維蛋白溶酶原激活劑的清除作用減少，纖維蛋白溶解增加致血纖維蛋白減少。同時凝血因子消耗亦增加。凝血酶原時間延長，凝血酶原活動度明顯下降。（1）凝血機制異常包括凝血因子合成減少，消耗增加、DIC及繼422）重肝時由于對骨髓造血系統(tǒng)的抑制，使巨核細胞及血小板合成因子亦減少，血小板及纖維蛋白形成減少。病人血循環(huán)中有血小板毒性因子及花生四烯酸下降，致血小板代謝障礙及功能異常。

2）重肝時由于對骨髓造血系統(tǒng)的抑制，使巨核細胞及血小板合成因433）DIC及繼發(fā)性纖溶而消耗大量凝血因子。

4）消化道黏膜損傷消化道粘膜微循環(huán)亦發(fā)生障礙而造成粘膜病變，尸檢證實有粘膜糜爛、潰瘍。另外由于嚴重肝損害時，對5羥色胺及組織胺等物質滅活能力減低，致胃酸分泌增加亦是造成粘膜病變的重要原因。3）DIC及繼發(fā)性纖溶而消耗大量凝血因子。

4）消化道黏膜損442、腦水腫亦是重要并發(fā)癥，尤其急性重型肝炎時發(fā)生率可達80%，是造成肝昏迷的主要原因。由于意識障礙而易發(fā)生繼發(fā)感染，更重要的是可發(fā)生腦疝而直接致死。表現(xiàn)為病人意識障礙進行性加重，可有抽搐、高血壓及瞳孔變化。腦CT檢查見腦實質顯影差，腦室變窄，中腦導水管模糊。腦水腫顱壓升高是致死原因。研究發(fā)現(xiàn)Ⅰ、Ⅱ度腦患者，顱內壓（intracranialpressure,ICP）多正常（＜2.67Kpa，Ⅲ度以上腦病患者，ICP升高，當其＞４.0Kpa時，則出現(xiàn)臨床癥狀。2、腦水腫亦是重要并發(fā)癥，尤其急性重型肝炎時發(fā)生率可達8045腦灌注壓（cranialperfusionpressure,CPP）與病情密切相關，

CPP=平均動脈壓－ICP。CPP正常值＞6.66Kpa,如CPP下降＜5.3Kpa,則易發(fā)生神經系統(tǒng)并發(fā)癥，?？芍滤劳?。脫水治療后使ICP恢復正常，CPP上升，可使病情恢復，并可減少神經系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生。其發(fā)生機理尚不十分清楚。腦灌注壓（cranialperfusionpressur46可能有如下原因

（1）

腦血流動力學改變實驗研究發(fā)現(xiàn)①早期腦組織缺血，腦血流不足，腦內靜水壓及滲透壓梯度上升，水進入腦內；②組織缺血缺氧，無氧代謝致乳酸鹽增加，細胞膜破壞，其上之KNaATP酶活性下降，水入細胞內。甘露醇不僅脫水降顱壓，且可增加腦血流量；前列腺素可使腦組織氧代謝增加?？赡苡腥缦略?/p>

（1）

腦血流動力學改變實驗研究發(fā)現(xiàn)①47（2）

血腦屏障破壞動物實驗電鏡觀察發(fā)現(xiàn)，①重肝時神經原及血管周圍細胞明顯腫脹；腦灰質星形膠質細胞是血腦屏障的重要組成部分，亦隆起腫脹，表面塌陷，細胞內線粒體腫大，內質網增寬，其內有電子密度高的顆粒。且發(fā)現(xiàn)膠質細胞損傷的出現(xiàn)早于腦水腫。②乳酸、辛酸或氨灌注后，血腦屏障上的孔徑增寬。125I標記的牛血清白蛋白轉移到腦組織的指數(shù)增加。③腦組織中興奮性氨基酸（谷氨酸、門冬氨酸）減少，腦脊液中膠質細胞釋放的、參與腦通透性調節(jié)的?；撬嵩黾樱嗵崾灸z質細胞損傷。（2）

血腦屏障破壞動物實驗電鏡觀察發(fā)現(xiàn)，①重肝時神經48（3)KNaATP酶活性抑制重肝病人血清中存在此酶抑制活性物質，腦細胞膜此酶活性降低，Na離子將水分帶入腦細胞內。

（4)低蛋白血癥。

（5)氨基酸代謝異常及毒性物質增加。（3)KNaATP酶活性抑制重肝病人血清中存在此酶抑制活性物49（6）

血氨及谷氨醯胺升高血氨增高時，腦血流量下降，星形膠質細胞腫脹，破壞血腦屏障，均可使顱內壓增高。氨與谷氨酸結合形成谷氨醯胺，在鈉泵作用下，隨鈉離子進入神經細胞內，造成腦水腫及顱壓增高。故認為不宜應用谷氨酸鈉治療。

（7）

內毒素血癥腸道毒性物質吸收等形成內毒素血癥，內毒素及膽汁酸造成腦毛細血管內皮細胞功能障礙及通透性增加而形成腦水腫。（6）

血氨及谷氨醯胺升高血氨增高時，腦血流量下降，星503、繼發(fā)感染重肝病人機體免疫功能低下，包括單核巨噬細胞系統(tǒng)、補體、調理素等均降低，網狀內皮系統(tǒng)亦受到嚴重損害，不能消滅來自門脈和體循環(huán)中的細菌，故極易繼發(fā)感染，多見的是肺部感染及敗血癥。另報告50例急重肝病人中40例（80%）發(fā)生細菌學證實的感染53次。24例重肝并發(fā)敗血癥，血培養(yǎng)革蘭陰性細菌占53.7%,包括大腸桿菌、綠膿桿菌等；革蘭陽性細菌占30.8%，包括表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌及肺炎球菌等；真菌占15.4%。16例（84.2%）死亡，5例自動出院。由于病人全身情況差，故一旦感染難以控制，并促進肝病加重甚至死亡。

3、繼發(fā)感染重肝病人機體免疫功能低下，包括單核巨噬細胞系統(tǒng)514、急性腎功能衰竭重肝時急性腎功能衰竭發(fā)生率41.95~79.2%，一旦發(fā)生預后極差幾無存活，表現(xiàn)為進行性少尿至無尿，伴水電解質紊亂而有浮腫、腹水、氮質血癥、代謝性酸中毒及高血鉀。，，，4、急性腎功能衰竭重肝時急性腎功能衰竭發(fā)生率41.95~7952（1）腎小球濾過率降低，腎灌注不良

（2）RAAS激活重肝病人血漿腎素及血管緊張素II活性顯著升高，此可有強的收縮腎血管作用，并激活醛固酮系統(tǒng)，加重腎血管收縮及水鈉貯留。

（3）

重肝時多有內毒素血癥，內毒素亦有強的腎血管收縮作用，并可導致腎小球腎小管周圍纖素沉著而引起腎損害，甚至可引起急性腎小管壞死，而發(fā)生腎衰。

（4）

其他原因如病毒本身對腎病變，損腎藥物的應用及血容量不足、繼發(fā)感染等均是發(fā)生腎衰的原因。（1）腎小球濾過率降低，腎灌注不良

（2）RAAS激活重53（二）預后

由于對重肝病人監(jiān)護措施加強，早期診斷水平提高及治療措施的不斷增加，使病死率有所下降，國外報告大多在70%~80%，國內重肝的病死率亦在80%以上。八十年代始列入國家攻關項目，據重肝協(xié)作組報告（包括急重肝和亞急重肝），六五攻關期間（1981~1985年）采用綜合基礎治療，病死率下降為42.1~54.54%。七五攻關期間（1986~1990年）則進一步下降至30%多。

（二）預后

由于對重肝病人監(jiān)護措施加強，早期診斷水平提高及治54死亡原因為肝功衰竭及并發(fā)癥，據71例重肝死亡原因分析，出血33.8%,感染32.4%,腦病25.35%,肝腎綜合征7.04%,高血鉀1.4%。重肝因病情危重，大多認為雖然經搶救成活，但遠期預后差，極易形成壞死后肝硬變，但據報告22例急重肝成活病人遠期隨訪，預后良好，并未發(fā)展成肝硬化。

死亡原因為肝功衰竭及并發(fā)癥，據71例重肝死亡原因分析，出血355影響預后因素

1、性別年齡認為男性病人預后更差；年齡亦有明顯差別，小于2歲及大于60歲者差，則年輕者好，據Bernuan報告115例重肝中89例死亡，死亡組年齡45±19歲，成活組30±12歲；Sherlock報告大于30歲組病死率91.1%，小于30歲組60%。

2、黃疸及凝血酶原活動度（PTA）黃疸程度與肝壞死程度成正比，黃疸越高預后越差。見下表影響預后因素

1、性別年齡認為男性病人預后更差；年齡亦有明顯56

表血清總膽紅素及PTA與預后的關系

死亡組存活組P值

TBiL312.4μmol/L±65258.5±98.5＜0.05

PTA17.7%±5.732.4±6.8

凝血酶原活動度≤20%者病死率為93.6%，≥30%者為7.4%。

表血清總膽紅素及PTA與預后的關系

57

3、病原及病型我國重肝主要有HBV感染引起，病死率亦高，但肝炎病毒混合感染（HBV與HAV、HDV、HEV或HCV，可二型、三型甚至四型）者病情更重、病死率更高，與單純HBV感染比較，肝炎病毒混合感染者，PTA下降更明顯，血清總膽紅素升高亦更明顯，二者引起重肝的病死率分別為44.7%和53.2%。慢性存活率低。

3、病原及病型我國重肝主要有HBV感染引起，病死率亦高，但584、有無并發(fā)癥有嚴重并發(fā)癥者預后差，據統(tǒng)計因并發(fā)癥而死亡者占84.9%，此點與性別及年齡無關。尤其肝性腦病越重者預后越差，小于II度者尤其未出現(xiàn)肝性腦病者預后好，IV度以上者更差，V度者病死率在90%以上。

5、AFP升高者病死率為40.5%,正常者78.8%。

4、有無并發(fā)癥有嚴重并發(fā)癥者預后差，據統(tǒng)計因并發(fā)癥而死亡者占596、Gc蛋白Gc（groupspecificcomponent）蛋白是反映肝細胞壞死程度和其貯備能力的可靠指標，對判斷其預后及轉歸有重要參考價值。Gc是56Kd的一種α球蛋白，是血清蛋白的主要成分，與人血清白蛋白及AFP同屬一種多基因家族蛋白，結構與白蛋白近似，在肝內合成。

6、Gc蛋白Gc（groupspecificcompon60

（１）是一種多功能蛋白，①是VitD轉運（結合）蛋白載體，調節(jié)VitD的代謝，降低其過量合成的毒性作用。②清除肌動蛋白，降低其在血管的沉積，可能是衡量多器官衰竭的指標。肌動蛋白是細胞的一種結構蛋白，正常時肝細胞僅含５％～１５％，肝細胞壞死時大量釋出入血，在微循環(huán)中沉積，引起病理甚至多器官功能衰竭。肌動蛋白與肌動蛋白結合蛋白（golsolim,G）解聚形成Ｇ－肌動蛋白，與Gc高親合結合成GcG肌動蛋白復合物，從微循環(huán)中清除肌動蛋白。

（１）是一種多功能蛋白，①是VitD轉運（結合）蛋白載61（2）在某些疾病時，Gc均可降低，尤以重型肝炎（急性及亞急性）最顯著，且與肝壞死程度、PTA及預后呈正相關。PTA一直認為是判斷重肝預后的重要指標，其高低取決于肝合成凝血因子的多少，但其半衰期短，波動大，易受感染、出血、DIC及血漿輸注的影響，不能有效的反應肝貯備能力。（2）在某些疾病時，Gc均可降低，尤以重型肝炎（急性及亞急性627、肝細胞損害程度，肝組織學檢查肝細胞壞死大于40%者預后差。

8、BCAA/AAA:外科發(fā)現(xiàn)如其比值＞２，能耐受大型肝切除，如為1.5~2，則僅耐受小手術，如＜１.5則禁忌肝切除。

9、診斷治療的早晚及治療措施的合理亦影響預后。

7、肝細胞損害程度，肝組織學檢查肝細胞壞死大于40%者預后差63附肝性腦病的分級

I睡眠節(jié)律發(fā)生顛倒，性格變化如抑郁或多語。

II定向力計算力失調，行為異常，明顯的嗜睡。

III定向力喪失，高度嗜睡或煩躁興奮，撲翼樣震顫。

IV意識完全喪失，對痛覺尚有反應。

V深昏迷，生理反射及對疼痛刺激消失。

附肝性腦病的分級

I睡眠節(jié)律發(fā)生顛倒，性格變化如抑64五、治療早期及綜合治療，抓注各階段的主要矛盾，兼顧全面。阻斷肝細胞壞死，促進肝細胞再生。糾正肝細胞壞死導致的危及生命的病理生理改變，維持生命，積極防治并發(fā)癥，為肝細胞再生恢復創(chuàng)造有利條件。

五、治療早期及綜合治療，抓注各階段的主要矛盾，兼顧全面。阻65（一）一般治療

1、飲食限制蛋白攝入，每日0.5克/kg；補充熱量及維生素。

2、維持水、電解質及酸堿平衡。

3、保護臟器功能，維持正常的循環(huán)及呼吸功能，預防腎功能不全。（一）一般治療

1、飲食限制蛋白攝入，每日0.5克/kg；補664、使用腸道清潔劑及口服乳果糖，在小腸內不吸收，在結腸內被細菌分解成低分子酸，①酸化腸道減少氨的吸收。抑制腸道內堿性腐敗菌如大腸桿菌、變形桿菌及傷寒桿菌等革蘭陰性細菌的生長，減少內毒素的產生。②刺激腸蠕動有緩瀉作用，有助于減少內毒素的吸收及清除內毒素，從而有助于肝壞死減輕及減少并發(fā)癥。

4、使用腸道清潔劑及口服乳果糖，在小腸內不吸收，在結腸內被細67（二）綜合治療為國家“六五”攻關重肝課題組研究制定的治療措施。包括阻斷肝細胞壞死、促進肝細胞再生及防治各種并發(fā)癥。以后經過不斷完善，提高重肝的存活率。

（二）綜合治療為國家“六五”攻關重肝課題組研究制定的治療措681、白蛋白及新鮮血漿補充白蛋白，有利于防治水種、肝性腦病及維持血容量。新鮮血漿內有大量凝血因子、血小板及免疫活性物質，有利于防治出血及肝細胞再生。

2、支鏈氨基酸有助于提高支鏈氨基酸及糾正支、芳比例，對改善肝功能及防治肝性腦病有一定效果。1、白蛋白及新鮮血漿補充白蛋白，有利于防治水種、肝性腦693、促肝細胞生長因子（ｐHGF）1983年日本學者首次從肝部分切除的大鼠血清中分離出，1989年分子克隆成功，是由α－亞單位（69Kd）及β－亞單位（34Kd）組成的異聚二物。實驗證實對原代培養(yǎng)肝細胞有促進存活及分裂作用。小鼠和狗靜脈輸注后，可明顯刺激肝切除后的肝再生。對CCL4的肝損傷，使肝細胞增殖及再生，防止肝衰竭。1988年國內從新鮮乳豬肝內提取的有促進肝細胞DNA合成的低分子量多肽。

3、促肝細胞生長因子（ｐHGF）1983年日本學者首次從肝70動物實驗對小鼠CCL4肝損傷①對肝細胞有明顯修建和保護作用，刺激肝細胞DNA合成而促進肝細胞再生，粗面內質網及線粒體的破壞得以恢復?；钴S肝細胞生物氧化功能和蛋白質的合成，為肝細胞修復提供能量需要。②提高枯否細胞功能，降低內毒素，防止肝衰竭及并發(fā)癥的發(fā)生。③抑制TNF活性，阻斷肝細胞壞死，亦可防止肝衰竭及并發(fā)癥的發(fā)生。

動物實驗對小鼠CCL4肝損傷①對肝細胞有明顯修建和保護作用，71臨床應用①重肝病人輸注后３小時，血清pHGF升高，１２小時達高峰，２４小時后下降。②重肝病人血清對鼠腦KNaATP酶活性有明顯抑制作用(其活性為0.46±0.422)，加入正常人血清可提高其活性(1.05±0.479)，提示重肝病人血清有抑制因子。PHGF可降低此抑制作用。，綜合治療后病死率44％～47%，在此基礎上加用HGF，病死率又下降臨床應用①重肝病人輸注后３小時，血清pHGF升高，１２小時達72③臨床應用后，亦證實有肝細胞保護幾促進肝細胞再生作用。用于重肝治療，進一步提高成活率為37.5%，早中期療效優(yōu)于晚期。用法HGF120mg～200mg加入10%葡萄糖250毫升內靜點，每日一次。

③臨床應用后，亦證實有肝細胞保護幾促進肝細胞再生作用。用于重734

前列腺素1(PGE1)重肝協(xié)作組報告，在綜合治療基礎上加用PGE1，其病死率為33.3%，類似于加用pHGF的療效。PGE1有如下作用

（１）

肝細胞膜上有PGE1受體，可與PGE1結合，PGE1通過降低肝細胞內CAMP濃度而減少肝糖原分解及肝細胞的分解代謝。防治肝細胞內蛋白、脂肪代謝紊亂及促進蛋白的合成。

4

前列腺素1(PGE1)重肝協(xié)作組報告，在綜74（2）

PGE1有強的血管擴張作用，增加肝血流量及氧的釋放，改善血循環(huán)從而促進肝細胞再生及保護肝細胞；促進肝細胞線粒體功能的恢復，減少和防止肝細胞壞死。擴張腎血管，增加腎血流灌注，防治舍身功能衰竭。

（3）

保護毛細膽管、增加膽汁流量，而有利膽作用。

（4）

改善微循環(huán)抑制血小板凝集而防治DIC及出血。（2）

PGE1有強的血管擴張作用，增加肝血流量及氧的釋放75（4）

對腎素、血管緊張素醛固酮系統(tǒng)有拮抗作用，而利鈉利尿。

（5）

對抗糖皮質激素引起的胃酸分泌過多及消化潰瘍的形成。

（6）

抑制TNF及IL1等炎性細胞因子的分泌，增加環(huán)化腺苷酸（cAMP）產生，對肝和腦細胞有保護作用。

用法PGE1100~200微克/日，加入葡萄糖液內緩慢靜點。

（4）

對腎素、血管緊張素醛固酮系統(tǒng)有拮抗作用，而利鈉利尿765、N乙醯半胱氨酸（Nacetylcystein，NAC）是細胞內谷光甘肽的前體，氧自由基的清除物，抑制自由基及炎性細胞因子如白三烯、ＴＮＦ的產生，從而減少其對肝細胞及神經細胞的損傷，改善腦水腫，提高存活率。降低全身血管阻力，改善血液動力學，提高組織對氧的攝取和利用，糾正組織缺氧，抑制血小板的黏附和積聚，減少并發(fā)癥，提高生存率。通過調節(jié)免疫而抑制病毒復制；體外試驗有抗病毒作用。臨床應用可提高存活率。5、N乙醯半胱氨酸（Nacetylcystein，NAC）77用法NAC150ｍg/kg加入10%葡萄糖250ml靜脈緩慢點滴，連用2日后，100mg/kg加入葡萄糖液500ml內，靜脈點滴4小時。5日為一療程。

但不良反應較多見，如惡心、尋麻疹、低血壓或血管性水腫等。

用法NAC150ｍg/kg加入10%葡萄糖250m786、人工肝支持系統(tǒng)（arlificialLirtrsupportsystemAlss）肝功能衰竭造成全身嚴重的功能紊亂及毒性物質積聚，形成惡性循環(huán)，進一步加重肝壞死。ALSS可暫時輔助代替損失的肝功能，清除有毒物質，為治療及肝細胞再生贏得機會。其類型有非生物型、生物型、中間型及混合型。非生物型包括血漿置換、血液灌流、血液過濾、血液透析及血漿吸附等方法，單用或聯(lián)用，可提高重型肝炎的存活率。6、人工肝支持系統(tǒng)（arlificialLirtrsu79其作用清除各種有害物質、補充有效物質、部分代償肝臟代謝功能，暫時輔助或替代嚴重病變的肝臟，使肝細胞再生而恢復。由于上述藥物治療療效不滿意，ＡＬＳＳ治療可提高療效，并為肝移植術創(chuàng)造條件。據統(tǒng)計國內已有５０多家醫(yī)院開展此項治療，治療３０００多例重肝，治愈好轉率急重型、亞急重型為６２％～６８％，慢重為４１％～４５％。國內浙江醫(yī)大、廣州中山及南京81醫(yī)院報告，共154例，慢重144，急、亞急重10例；早期20例，中期57例，晚期77例。每例1~6次（平均3次）。其作用清除各種有害物質、補充有效物質、部分代償肝臟代謝功能，80療效①急性、亞急性治愈率80%（對照12.5%）,慢性治愈好轉率44.4%(對照7.3%)。早期治愈率90%，中期68%，晚期19.5%。ALSS治療療效與治療早晚密切相關。副作用有血漿過敏反應、皮疹、出血及血壓下降等。生物型復雜，尚未應用。

療效①急性、亞急性治愈率80%（對照12.5%）,慢性治愈好81

混合型則包括充滿肝細胞的生物反應器及其與病人間相互作用的界面裝置。用體外灌流酶消化技術獲取人肝細胞如非肝病死亡的人肝細胞，或豬肝細胞如新生中國小型香豬肝細胞，培養(yǎng)后接種于中空纖維型生物反應器內，繼續(xù)培養(yǎng)12~48小時備用。

混合型則包括充滿肝細胞的生物反應器及其與病人間相互作用的界82治療時，將生物反應器、血漿分離器、血漿吸附器及血漿池等，通過血泵、血路管連接成混合型生物人工肝支持系統(tǒng)。肝細胞在反應器內繼續(xù)保持培養(yǎng)狀態(tài)，整個系統(tǒng)配備保溫、給氧、自動控制體外血液循環(huán)速度等裝置。治療時將病人血液引入血漿分離器，先進行1500ml血漿置換，分離出的病人血漿經活性炭血漿吸附器和生物反應器反復循環(huán)，吸附后的血漿在行回輸。其生物合成轉化及解毒功能更完善，可進一步提高療效。治療時，將生物反應器、血漿分離器、血漿吸附器及血漿池等，通過83國外FDA已批準做臨床研究，Ⅰ期已結束，正進行Ⅱ期。國外報告１１例暴肝治療１９次，治療后血ALTTbiLNH3及顱壓均下降，PTA上升，均行肝移植出院。國內報告治療１０例，均為中、晚期的慢重肝，治療后顯效率為７０％。

國外FDA已批準做臨床研究，Ⅰ期已結束，正進行Ⅱ期。國外報告847．肝移植手術前后應用ALSS可提高存活率。Friedmen等總結20世紀90年代初期至中后期的變化，肝移植生存率90年78.6%,94年83.9%，且病例數(shù)明顯增加，其中ALSS起重要作用。

7．肝移植手術前后應用ALSS可提高存活率。Friedmen85

（三）抗病毒治療包括干擾素、膦甲酸或拉米呋啶。干擾素可能更加重肝損害而多不主張用。另二藥雖然尚未批準用于重肝，但臨床應用初步認為有效且未發(fā)現(xiàn)毒副作用。磷甲酸鈉（PFA，商品名可耐）為一種非核苷焦磷酸鹽類似物，主要抑制病毒聚合酶而抑制HBV復制，且可抑制細胞免疫、改善肝功能及促進其恢復。

（三）抗病毒治療包括干擾素、膦甲酸或拉米呋啶。干擾素可能861986年即已開始用于暴發(fā)型肝炎的治療，可明顯提高存活率（13/15，86.7%）。國內沈陽、上海、南京及海南等地醫(yī)院亦用于重肝，治療后膽紅素明顯下降，PTA上升，明顯優(yōu)于對照組。副作用主要是腎功能損害，應密切觀察。拉米呋定對少數(shù)病例觀察亦有一定療效。

1986年即已開始用于暴發(fā)型肝炎的治療，可明顯提高存活率（187（四）免疫調控胸腺肽10~20毫克/天，有利于糾正重肝病人的免疫功能低下，減少并發(fā)癥，提高存活率。免疫抑制劑的應用一直有爭論，可酌情應用。

上述血制品、支鏈氨基酸及胸腺肽治療為重肝病人基礎綜合治療的主要內容。

（四）免疫調控胸腺肽10~20毫克/天，有利于糾正重肝病88（五）并發(fā)癥防治

1、出血

（1）補充凝血因子，可輸新鮮血漿、少量新鮮血及凝血酶原復合物，新鮮血漿及全血含全部凝血因子，并可補充血小板；擴充血容量，降低血粘稠性，改善微循環(huán)；并可補充免疫活性物質如補體、調理素等。凝血酶原復合物是由血漿精制而得的凍干制劑，每瓶200U相當于200ml新鮮血漿的2、7、9、10凝血因子的含量，輸入量較小，但輸入后凝血因子可明顯增加而防治出血。（五）并發(fā)癥防治

1、出血

（1）補充凝血因子，可輸新鮮血89（2）維生素K等止血藥的應用，其可增加凝血因子的合成。但在重肝時VitK在肝臟利用降低而療效差。

（3）抗酸劑①H2受體拮抗劑，如甲氰咪胍可競爭性結合組織胺，減少胃酸維持胃內pH＞5，而防治出血。但對肝臟有毒性而少用。雷尼替丁抑制組織胺及胃酸分泌療效比甲氰咪胍強5倍。法莫西丁抑酸作用更強，且應用方便、副作用小。②壁細胞H＋/K＋ATP酶抑制劑洛賽克，是最強的胃酸抑制劑，防治胃出血療效最佳。

（2）維生素K等止血藥的應用，其可增加凝血因子的合成。但在90（4）消化道出血者可用凝血酶局部止血。

（5）糾正DIC及繼發(fā)纖溶。

（4）消化道出血者可用凝血酶局部止血。

（5）糾正DIC及91謝謝觀看！謝謝觀看！92重型病毒性肝炎的診斷與治療重型病毒性肝炎的診斷與治療93臨床主要表現(xiàn)是急劇發(fā)展的重癥黃疸，除肝炎癥狀極重外，還伴有出血、水腫及肝性腦病等肝功能衰竭表現(xiàn)。本病進展急劇、病情兇險復雜，缺乏非常有效治療措施，治療十分困難，病死率高達70%~90%。故其治療仍為臨床上急待解決的問題。

臨床主要表現(xiàn)是急劇發(fā)展的重癥黃疸，除肝炎癥狀極重外，還伴有出94重肝的治療問題得到了國家的重視，而曾被列為國家攻關課題，經過多年的努力，已摸索出一個綜合治療方法，使病死率有所下降，但療效未突破尚須繼續(xù)努力，進一步提高存活率。重肝的治療問題得到了國家的重視，而曾被列為國家攻關課題，經過95一.分型重型肝炎又稱暴發(fā)型肝炎及肝衰竭。1943年發(fā)生流行，病死率為73%（94/178），死于10日內。1944年Lucke首次提出致死性流行性肝炎，2年后進一步分為急性暴發(fā)性（指大塊肝壞死）和亞急性（亞大塊壞死），。一.分型重型肝炎又稱暴發(fā)型肝炎及肝衰竭。1943年發(fā)生流行96

歐美國家仍沿用1971年國際肝炎會議的診斷標準，日本1981年第12次犬山會議亦制訂類似標準。1993年Grady提出，黃疸在出現(xiàn)肝性腦病0－7日為超急性，8－28日為急性，29日－12周為亞急性。并有的提出8－24周內出現(xiàn)腦病者為后起病的肝衰竭(LastofhepaticFailure，LOHF)。

歐美國家仍沿用1971年國際肝炎會議的診斷標97

我國1978年杭州全國病毒性肝炎會議上制定標準將重型肝炎分為急性、亞急性及慢性，此后對此標準不斷修改完善，1984南寧會議、1990年上海、1995年北京會議，目前則按2000年西安第十次全國肝炎肝病學術會議修訂的標準，仍分為急性，亞急性及慢性重型肝炎，具體內容后述。我國1978年杭州全國病毒性肝炎會議上制定標準將重型肝炎98

二、病原發(fā)病機理及

病理變化

二、病原發(fā)病機理及

病理變化

99（一）

病原

1.目前已確定的病毒性肝炎的病原有A、B、C、D、E5型，5型均可引起重型肝炎，其中A、C型引起重型肝炎較少，B型較多，據國內重型肝炎協(xié)作組曾二次報告，第一次報告121例重型肝炎中，B型占81.52%。另報告207例重型肝炎中B型69.56%。上海瑞金醫(yī)院報告166例重肝，乙型占63.25%，A型或B＋C型占4.82%,B＋E型占3.01%,未分型者占12.6%。二型或二型以上混合感染引起重型肝炎較多，尤其是B型和D型，B和E型混合感染，甚至三型（B、D、E或A、B、C）或四型混合感染。（一）

病原

1.目前已確定的病毒性肝炎的病原有100體外試驗有抗病毒作用。（1）腎小球濾過率降低，腎灌注不良

（2）RAAS激活重肝病人血漿腎素及血管緊張素II活性顯著升高，此可有強的收縮腎血管作用，并激活醛固酮系統(tǒng)，加重腎血管收縮及水鈉貯留。9%，且病例數(shù)明顯增加，其中ALSS起重要作用。故認為重肝發(fā)生與機體高免疫應答反應有關。ALSS治療療效與治療早晚密切相關。迅速出現(xiàn)Ⅱ度以上（按Ⅳ度劃分）肝性腦病，4凝血酶元活動度低于40%，并排除其他原因者，肝濁音界進行性縮小，黃疸急劇加深。法莫西丁抑酸作用更強，且應用方便、副作用小。（3）

重肝時多有內毒素血癥，內毒素亦有強的腎血管收縮作用，并可導致腎小球腎小管周圍纖素沉著而引起腎損害，甚至可引起急性腎小管壞死，而發(fā)生腎衰。PGE1有如下作用

（１）

肝細胞膜上有PGE1受體，可與PGE1結合，PGE1通過降低肝細胞內CAMP濃度而減少肝糖原分解及肝細胞的分解代謝。用于重肝治療，進一步提高成活率為37.1944年Lucke首次提出致死性流行性肝炎，2年后進一步分為急性暴發(fā)性（指大塊肝壞死）和亞急性（亞大塊壞死），。②壁細胞H＋/K＋ATP酶抑制劑洛賽克，是最強的胃酸抑制劑，防治胃出血療效最佳。黃疸迅速加深，每天血清膽紅素上升大于17.3、內毒素血癥內毒素是革蘭陰性細菌細胞壁上的類脂多糖成份，位于細胞壁外表，菌體裂解或自溶時可釋出而形成內毒素血癥，正常情況下腸道細菌產生的內毒素可經腸壁吸收進入門靜脈，肝的吞噬細胞如枯否細胞可清除內毒素而阻止其進入體循環(huán)，肝病尤其重型肝炎時肝降解內毒素功能明顯降低而形成內毒素血癥，據報導重型肝炎發(fā)生內毒素血癥70～100%。其類型有非生物型、生物型、中間型及混合型。IV意識完全喪失，對痛覺尚有反應。同時其亦與腎功能衰竭、出血、休克及DIC的發(fā)生有關。國外報告１１例暴肝治療１９次，治療后血ALTTbiLNH3及顱壓均下降，PTA上升，均行肝移植出院。

2.不同型病毒引起者

可有不同特點體外試驗有抗病毒作用。2.不同型病毒引起者

可有不同101(1)

HAV引起的隨著年齡的增加而升高，＞40歲的A型肝炎易發(fā)生重肝。

(2)

自從獻血員篩查后，乙肝及其引起重肝的發(fā)病率，均有所減少，但在許多國家和地區(qū)，HBV感染仍是重肝發(fā)生的重要病因，多由HBV變異株引起，如前C區(qū)G1896A變異或引起HbsAg陰性的S區(qū)變異，在有的國家地區(qū)是發(fā)生重肝的重要原因。慢乙肝重疊感染其他因子如HDV或HEV等，亦易發(fā)生重肝。(1)

HAV引起的隨著年齡的增加而升高，＞40歲的A型102(3)

HCV感染發(fā)生暴肝者少，一般0.5%1.5%，其發(fā)生較晚，多呈亞臨床經過，年齡輕，發(fā)生腦水腫者多見。(3)

HCV感染發(fā)生暴肝者少，一般0.5%1.5%，其發(fā)103（4）HDV感染動物實驗及臨床研究均證明HDV感染是發(fā)生重型肝炎的重要因素，HDV有高度致細胞病變作用，HBV與HDV混合感染二者損害肝細胞的累積后果極易導致重型肝炎。HDV感染是乙型肝炎發(fā)生重型肝炎的重要原因。但不同國家地區(qū)發(fā)生情況有所不同，多與HBV感染高低一致，如美國、意大利、埃及及愛爾蘭等國的急乙肝病人，HDV混合感染率高（22%～28%），暴肝發(fā)生率西班牙70%，英國16%。有的地區(qū)混合感染引起暴肝的病死率低于單純乙肝的暴肝，分別為52.6%和73.3%。但在東非、南非等地區(qū)，HBV感染率高，但HDV感染率并不高。（4）HDV感染動物實驗及臨床研究均證明HDV感染是發(fā)生重型104我國HDV感染率各地不一，呈地方性發(fā)病傾向，少數(shù)民族地區(qū)和四川發(fā)病率高，但在華北、華東、東北、西北、西南及中南6大區(qū)檢測，無明顯差異，在HbsAg陽性者中，平均HDAg的陽性率為162/1764（9.13%）。我國HDV感染率各地不一，呈地方性發(fā)病傾向，少數(shù)民族地區(qū)105(5)

HEV感染兒童為亞臨床型，發(fā)病以中老年高，孕婦病死率可高10%20%。(5)

HEV感染兒童為亞臨床型，發(fā)病以中老年高，孕婦病死106

3.引起重肝的病原除上述肝炎病毒外，還有許多其他病原，如皰疹病毒、CMV、EBV、漢坦病毒及登革熱病毒等，鉤端螺旋體及多種藥物如撲熱息痛、抗結核藥及鎮(zhèn)靜藥等。3.引起重肝的病原除上述肝炎病毒外，還有許多其他病原，如皰107引起重肝的病原除上述肝炎病毒外，還有許多其他病原，如皰疹病毒、CMV、EBV、漢坦病毒及登革熱病毒等，鉤端螺旋體及多種藥物如撲熱息痛、抗結核藥及鎮(zhèn)靜藥等。1944年Lucke首次提出致死性流行性肝炎，2年后進一步分為急性暴發(fā)性（指大塊肝壞死）和亞急性（亞大塊壞死），。7．肝移植手術前后應用ALSS可提高存活率。（3）

重肝時多有內毒素血癥，內毒素亦有強的腎血管收縮作用，并可導致腎小球腎小管周圍纖素沉著而引起腎損害，甚至可引起急性腎小管壞死，而發(fā)生腎衰。上海瑞金醫(yī)院報告166例重肝，乙型占63.9%，且病例數(shù)明顯增加，其中ALSS起重要作用。（2）維生素K等止血藥的應用，其可增加凝血因子的合成。1、早期符合重型肝炎的基本條件，如嚴重乏力及消化道癥狀，黃疸迅速加深，血清膽紅素正常10倍,凝血酶原活動度30%～40%，或經病理學證實，但未發(fā)生明顯的腦病，亦未出現(xiàn)腹水。影響預后因素

1、性別年齡認為男性病人預后更差；重肝因病情危重，大多認為雖然經搶救成活，但遠期預后差，極易形成壞死后肝硬變，但據報告22例急重肝成活病人遠期隨訪，預后良好，并未發(fā)展成肝硬化。臨床表現(xiàn)同亞急性重肝。②組織缺血缺氧，無氧代謝致乳酸鹽增加，細胞膜破壞，其上之KNaATP酶活性下降，水入細胞內。慢性乙型或丙型肝炎或慢性HbsAg攜帶者，重疊甲型、戊型或其他肝炎病毒感染時要具體分析，應除外由甲型、戊型或其他肝炎病毒引起的急性或亞急性重型肝炎。用于重肝治療，進一步提高成活率為37.3%，類似于加用pHGF的療效。(3)γ氨基丁酸（GABA）學說抑制性氨基酸神經遞質介導的神經傳導增強，抑制性的減弱。肌動蛋白與肌動蛋白結合蛋白（golsolim,G）解聚形成Ｇ－肌動蛋白，與Gc高親合結合成GcG肌動蛋白復合物，從微循環(huán)中清除肌動蛋白。用于重肝治療，進一步提高成活率為37.腦灌注壓（cranialperfusionpressure,CPP）與病情密切相關，

CPP=平均動脈壓－ICP。1、白蛋白及新鮮血漿補充白蛋白，有利于防治水種、肝性腦病及維持血容量。（二）發(fā)病機理

1、肝炎病毒及其引起機體的免疫功能紊亂；

（1）在HAV引起的急性重型肝炎的肝組織中有大量的HAV，含有HAV的肝細胞可做為免疫反應的靶細胞而造成肝細胞損害，故認為HAV本身及其引起的機體免疫反應均參與發(fā)??；

引起重肝的病原除上述肝炎病毒外，還有許多其他病原，如皰疹病毒108（2）HDV則被認為其本身就有嚴重的致細胞病變作用；

（2）HDV則被認為其本身就有嚴重的致細胞病變作用；

109（3）HBV感染HBV本身無細胞致病性，HBV在肝細胞內生存及復制過程中不伴有肝細胞的病理改變，其組織損傷是由于宿主對HBV異常劇烈的免疫答應反應引起。①認為體液免疫反應是誘發(fā)重型肝炎的重要因素，體液免疫過強造成的免疫損傷是其發(fā)生的病理基礎，此反應可使HBsAg迅速清除，重型肝炎發(fā)病后，HBsAg效價可明顯降低到原水平的1/2以下，且其抗原血癥持續(xù)時間明顯縮短，一般肝炎為67天，而重型肝炎僅52天，這是因為抗HBs早期出現(xiàn)高效價，報告認為暴肝時，淋巴細胞合成抗HBs能力最強，類似疫苗接種后的高應答反應。故認為重肝發(fā)生與機體高免疫應答反應有關。（3）HBV感染HBV本身無細胞致病性，HBV在肝細胞內生110②Dudley亦提出HBV在肝細胞內增殖時并不引起肝細胞損傷，當釋入血流后則致敏淋巴細胞與靶細胞的抗原產生反應，并釋放可溶因子如傳遞因子、細胞趨化因子、淋巴因子如IL1、TNFα及巨細胞移動抑制因子等而導致靶細胞的壞死，提示細胞免疫亦參與此作用。除肝細胞壞死外，亦可發(fā)生肝細胞凋亡(apoptosis)，凋亡是細胞程序化死亡，一方面（生理）維持正常肝細胞體積，另一方面（病理）亦可引起肝細胞大量死亡發(fā)生暴肝。②Dudley亦提出HBV在肝細胞內增殖時并不引起肝細胞111HBV誘導Tc表達FasLigand，HBVAg在肝細胞面大量表達，同時亦引起Fas及FasL大量表達，二者結合引起肝細胞凋亡。HBV誘導Tc表達FasLigand，HBVAg在肝細胞面大112③亦發(fā)現(xiàn)重型肝炎的病人干擾素產生低下，其原因A.淋巴細胞發(fā)生不可逆的損害致干擾素產生減少，B.病人血清存在抑制因子。

③亦發(fā)現(xiàn)重型肝炎的病人干擾素產生低下，其原因A.淋巴細胞113亦發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子（TNF）在肝壞死的發(fā)生中亦起重要作用，發(fā)現(xiàn)重型肝炎患者血清及末梢血單個核細胞上清液中TNF活性明顯高于一般急性肝炎及正常對照組，重型肝炎病人中死亡病例之TNF活性亦明顯高于存活病例；動物實驗亦證實TNF可引起及加重實驗性肝壞死。亦發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子（TNF）在肝壞死的發(fā)生中亦起重要作用114此外非特異性免疫如吞噬系統(tǒng)補體系統(tǒng)等亦發(fā)生相應變化，因而認為肝炎病毒侵入是發(fā)病的一個重要因素，但是否發(fā)病及感染后病理損害的程度則主要取決于機體的免疫反應，是誘發(fā)重型肝炎的重要因素。此外非特異性免疫如吞噬系統(tǒng)補體系統(tǒng)等亦發(fā)生相應變化，因而認為1152、肝細胞發(fā)生大片壞死時，亦可引起物質代謝紊亂及生理調節(jié)機制功能下降。

（1）氨基酸比例失調，血漿氨基酸譜發(fā)生變化。肝臟是許多氨基酸代謝的重要場所，肝壞死時一些必須在肝內代謝的氨基酸如芳香族氨基酸（AAA）肝內不能降解，故血中AAA急劇升高，支鏈氨基酸(BCAA)可正?；駼CAA下降，故血BCAA/AAA之比值下降，正常是3～3.5,下降時可低至0.6～1.2。二者競爭性透過血腦屏障而使AAA更多進入腦內，AAA為神經傳導介質胺的前身，可導致β羥苯乙醇胺、苯乙醇胺、鱆章胺等抑制性假神經介質形成從而干擾腦功能而誘發(fā)肝性腦病。認為此療法僅對肝硬化的肝性腦病有效。2、肝細胞發(fā)生大片壞死時，亦可引起物質代謝紊亂及生理調節(jié)機制116(2)有人認為重型肝炎時多為非氨性腦病，是數(shù)種因子協(xié)同作用的結果。Berthelet等實驗證明，硫醇、氨鹽及脂肪酸均有促進肝昏迷的作用，硫醇系腸內細菌作用于甲硫