FL指南-final-教學(xué)講解課件

中國濾泡性淋巴瘤診治指南于力解放軍總醫(yī)院血液科全軍血液病中心中國濾泡性淋巴瘤診治指南于力1簡介近年來，濾泡性淋巴瘤（FL）的基礎(chǔ)研究、診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療等方面取得了巨大進展。為提高我國臨床醫(yī)生對FL診斷、鑒別診斷及規(guī)范化治療水平，中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會和中國抗癌協(xié)會淋巴瘤專業(yè)委員會參考NCCNNHL指南，結(jié)合我國實際情況制定了此指南。簡介近年來，濾泡性淋巴瘤（FL）的基礎(chǔ)研究、診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療等2目錄FL的流行病學(xué)及特征FL的診斷、分期及預(yù)后判斷FL的治療推薦目錄FL的流行病學(xué)及特征FL的診斷、分期及預(yù)后判斷FL的治療3未分類的:6%毛細胞白血病:0%脾邊緣區(qū)淋巴瘤:1%淋巴漿細胞性淋巴瘤:1%伯基特淋巴瘤:2%淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤:1%原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤:3%濾泡性淋巴瘤是常見的惰性非霍奇金淋巴瘤LPIS,李小秋教授濾泡性淋巴瘤是常見的惰性非霍奇金淋巴瘤LPIS,李小秋教授4濾泡性淋巴瘤的發(fā)生和病理特點干細胞前B細胞B1細胞活化的淋巴樣母細胞免疫母細胞漿細胞邊緣帶細胞生發(fā)中心淋巴結(jié)抗原刺激濾泡母細胞中心母細胞中心細胞濾泡性淋巴瘤形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為淋巴結(jié)部分保留了濾泡生長的模式是一組包含濾泡中心細胞（小裂細胞）、濾泡中心母細胞(大無裂細胞)的惡性腫瘤可合并彌漫性成分：濾泡為主型：濾泡比例＞75%濾泡和彌漫混合型：濾泡占25%-75%彌漫為主型：濾泡比例＜25%濾泡性淋巴瘤的發(fā)生和病理特點干細胞前B細胞B1細胞活化的淋巴52019WHO分類根據(jù)中心母細胞的數(shù)量將FL分為三級濾泡1級:中心母細胞0-5個/HP濾泡2級:中心母細胞6-15個/HP濾泡3級:中心母細胞>15個/HP3a級：仍保留少量中心細胞3b級：無中心細胞濾泡1級、2級FL臨床表現(xiàn)為惰性過程，3級FL為侵襲性HarrisNLetal.InternationalAgencyforResearchonCancer,Lyon,20192019WHO分類根據(jù)中心母細胞的數(shù)量將FL分為三級濾泡16目錄FL的流行病學(xué)及特征FL的診斷、分期及預(yù)后判斷FL的治療推薦目錄FL的流行病學(xué)及特征FL的診斷、分期及預(yù)后判斷FL的治療7濾泡性淋巴瘤的診斷：形態(tài)學(xué)特點細胞大小：濾泡中心可見到小到中等大小的中心細胞以及大的中心母細胞，F(xiàn)LⅠ級：小細胞為主；FLⅡ級大小細胞混合；FLⅢ級以大細胞為主染色質(zhì)：大細胞染色質(zhì)呈空泡狀核仁：中心細胞的核仁不明顯；中心母細胞可見1-3個外周性核仁核形：小到中等大小細胞核，核型不規(guī)則，成角，伸長，細胞核有裂縫。大細胞核可呈空泡狀細胞質(zhì)：少而淡染濾泡性淋巴瘤的診斷：形態(tài)學(xué)特點細胞大?。簽V泡中心可見到小到中8濾泡性淋巴瘤的診斷：免疫表型/核型分析免疫表型：CD19+、CD20+、CD22+、CD10+、CD79a+、BCL2+、BCL-6+、CD23+/-、CD43-、CD5-、cyclinD1-、sIg一般為+(IgM+/-＞IgD＞IgG＞IgA）核型分析：t(14;18)轉(zhuǎn)位

t(14;18)并非FL所特有，可出現(xiàn)于20%的DLBCL中濾泡性淋巴瘤的診斷：免疫表型/核型分析免疫表型：CD19+、9濾泡性淋巴瘤的鑒別診斷反應(yīng)性濾泡增生：FISH檢測t(14;18)或免疫組化檢測BCL-2陰性慢性淋巴細胞白血病、套細胞淋巴瘤：CD5+、CD43+邊緣區(qū)淋巴瘤：CD10-濾泡性淋巴瘤的鑒別診斷反應(yīng)性濾泡增生：FISH檢測t(14;10濾泡性淋巴瘤的分期AnnArbor/Cotswords分期系統(tǒng)I期侵犯單個淋巴結(jié)區(qū)域(I)侵犯單個結(jié)外部位(IE)II期侵犯2個或2個以上淋巴結(jié)區(qū)域，但均在膈肌的同側(cè)(II)，可伴有同側(cè)的局限性結(jié)外器官侵犯(IIE)III期膈肌上下淋巴結(jié)區(qū)域均有侵犯(III)，可伴有結(jié)外器官侵犯(IIIE)或脾侵犯(IIIS)或兩者均侵犯(IIIES)IV期在淋巴結(jié)、脾臟和咽淋巴環(huán)之外，一個或多個器官或組織廣受侵犯，伴有或不伴有淋巴結(jié)腫大等ListerTAetal.JofClinOnc1989;7(11):1630-6濾泡性淋巴瘤的分期AnnArbor/Cotswords分期11濾泡性淋巴瘤的預(yù)后判斷(1)風(fēng)險分組風(fēng)險數(shù)5年

OS10年OS低危0-191%71%中危278%51%高危353%35%淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)(FLIPI)是應(yīng)用最廣泛的預(yù)后判斷標(biāo)準(zhǔn)Solal-Céligny,etal.Blood.2019;104:1258-65FLIPI是從4167例FL患者的診斷特征分析得出5個不良預(yù)后指征：年齡≥60歲AnnArborIII-IV期Hb<120g/LLDH>正常上限受累淋巴結(jié)≥5枚濾泡性淋巴瘤的預(yù)后判斷(1)風(fēng)險分組風(fēng)險數(shù)5年OS10年O12FL的預(yù)后判斷(2)風(fēng)險組風(fēng)險因素患者

(%)5年DFS(%)5年OS(%)低危0208098中危1–2535188高危3271977FLIPI2的風(fēng)險因素：最大淋巴結(jié)的最長直徑>6cm骨髓侵犯Hb<12g/dL年齡大于60歲β2-微球蛋白>ULN隨著美羅華日益廣泛的使用，F(xiàn)LIPI2可能是更具臨床價值的預(yù)后評價工具FedericoM,etal.JClinOncol.2009;27:4555-62FL的預(yù)后判斷(2)風(fēng)險組13目錄FL的流行病學(xué)及特征FL的診斷、分期及預(yù)后判斷FL的治療推薦目錄FL的流行病學(xué)及特征FL的診斷、分期及預(yù)后判斷FL的治療14治療前評估(必須)病史體格檢查：注意淋巴結(jié)累及區(qū)域，包括韋氏環(huán)和肝脾體能狀態(tài)B癥狀：不能解釋的發(fā)熱；盜汗；體重下降>10%實驗室檢查：全血細胞計數(shù)，生化常規(guī)頸、胸、腹、盆腔CT骨髓活檢+穿刺乙肝相關(guān)檢查常規(guī)心電圖檢查治療前評估(必須)病史15特殊情況下需要進行的檢查超聲心動圖PET/CT對FL的分期、療效判斷等方面的價值不如侵襲性淋巴瘤，可不作為初始治療前評估的常規(guī)檢查當(dāng)懷疑FL向DLBCL轉(zhuǎn)化時，PET-CT有一定價值丙型肝炎相關(guān)檢查β2-微球蛋白尿酸血清蛋白電泳/免疫球蛋白定量特殊情況下需要進行的檢查超聲心動圖16FL的療效評價標(biāo)準(zhǔn)(非PET-CT)治療反應(yīng)體查淋巴結(jié)淋巴結(jié)腫塊骨髓*完全緩解正常正常正常正常未經(jīng)證實的完全緩解正常正常正常不確定正常正常縮小75%以上正?；虿淮_定部分緩解正常正常正常陽性正?？s小50%以上縮小50%以上無關(guān)肝脾縮小縮小50%以上縮小50%以上無關(guān)進展肝/脾增大，出現(xiàn)新病灶出現(xiàn)新病灶或原有病灶增大出現(xiàn)新病灶或原有病灶增大復(fù)發(fā)ChesonBDetal.JClinOncol2019;17:1244FL的療效評價標(biāo)準(zhǔn)(非PET-CT)治療反應(yīng)體查淋巴結(jié)淋巴17修正的療效評價標(biāo)準(zhǔn)(含PET-CT)療效定義結(jié)內(nèi)腫塊肝、脾骨髓完全緩解所有病灶的證據(jù)均消失1.治療前FDG高親和性或PET陽性；PET陰性的任何大小淋巴結(jié)2.FDG親和性不定或PET陰性，CT顯示病灶縮小至正常大小不能觸及，結(jié)節(jié)消失重復(fù)活檢結(jié)果陰性；如果形態(tài)學(xué)不能確診，需要免疫組化結(jié)果陰性部分緩解可測量病灶縮小，沒有新病灶6個最大病灶SPD縮小≥50%；其他結(jié)節(jié)大小未增加a）治療前FDG高親和性或PET陽性；原受累部位有1或多個PET陽性病灶b）FDG親和性不定或PET陰性；CT顯示病灶縮小結(jié)節(jié)SPD（或單個結(jié)節(jié)最大橫徑）縮小≥50%；肝脾沒有增大如果治療前陽性，則不作為療效判斷標(biāo)準(zhǔn)；細胞類型應(yīng)該明確SPD，最大垂直徑乘積之和ChesonBDetal.JClinOncol2019;25(5):579-86修正的療效評價標(biāo)準(zhǔn)(含PET-CT)療效定義結(jié)內(nèi)腫塊肝、脾18修正的療效評價標(biāo)準(zhǔn)(含PET-CT)療效定義結(jié)內(nèi)腫塊肝、脾骨髓疾病穩(wěn)定未達完全緩解、部分緩解或進展a）治療前FDG高親和性或PET陽性；治療后原病灶仍為PET陽性；CT或PET顯示沒有新病灶；b）FDG親和性不定或PET陰性；CT顯示原病灶大小沒有改變--復(fù)發(fā)或進展任何新增加的病灶或原病灶，直徑增大≥50%出現(xiàn)任何徑線>1.5cm的新病灶；多個病灶SPD增大≥50%或治療前短徑>1cm的單病灶的最大徑增大≥50%；治療前FDG高親和性或PET陽性病灶在治療后PET陽性任何病灶SPD增大>50%新發(fā)或復(fù)發(fā)SPD，最大垂直徑乘積之和ChesonBDetal.JClinOncol2019;25(5):579-86修正的療效評價標(biāo)準(zhǔn)(含PET-CT)療效定義結(jié)內(nèi)腫塊肝、脾19濾泡性淋巴瘤的治療指征及一線治療推薦濾泡性淋巴瘤的治療指征20局限期濾泡性淋巴瘤的一線治療推薦3級FL為侵襲性淋巴瘤，應(yīng)按照DLBCL的治療原則處理放射治療可治愈，應(yīng)盡早開始治療局限期濾泡性淋巴瘤的一線治療推薦3級FL為侵襲性淋巴瘤，應(yīng)按21晚期濾泡性淋巴瘤的一線治療III、IV期或伴腹部包塊的II期觀察等待？或積極治療？全身治療如何進一步提高療效？晚期濾泡性淋巴瘤的一線治療III、IV期或觀察等待？全身治療22以往的晚期無癥狀性患者只能觀察等待ArdeshnaKM,etal.Lancet2019;362:516–2時間（年）04812162024累積生存率(%)020406080100觀察組(n=151)苯丁酸氮芥組(n=158)CD20單抗問世前，晚期無癥狀性患者立即全身治療無獲益以往的晚期無癥狀性患者只能觀察等待ArdeshnaKM,23主要終點:至開始新治療時間

(化療或放療)對生活質(zhì)量的影響ArdeshnaKM,etal.Blood2019;116:Abstract6.觀察等待vs.美羅華立即治療:試驗設(shè)計無癥狀的II、III或IV期FL1、2、3a級骨髓儲備功能良好95%的患者為低腫瘤負荷

隨機分組A組觀察等待n=187B組美羅華單藥

375mg/m2/周x4n=84C組美羅華單藥

375mg/m2/周x4+每2個月維持治療共2年

n=192計劃共入組360例患者主要終點:ArdeshnaKM,etal.Blood24觀察等待vs.美羅華立即治療立即開始美羅華治療，顯著延長患者的至新治療時間ArdeshnaKM,etal.Blood2019;116:Abstract6.生活質(zhì)量數(shù)據(jù)有待公布觀察等待策略已經(jīng)受到挑戰(zhàn)！061218243036424801.0隨機分組后的時間(月）無需開始新治療的患者比例A組B組C組觀察等待vs.美羅華立即治療立即開始美羅華治療，顯著延長25晚期FL患者的治療指征符合臨床試驗標(biāo)準(zhǔn)有B癥狀有終末器官損害風(fēng)險淋巴瘤繼發(fā)的血細胞減少巨大腫塊持續(xù)腫瘤惡化患者意愿晚期FL患者的治療指征符合臨床試驗標(biāo)準(zhǔn)26晚期FL患者的一線治療選擇

體質(zhì)好，相對年輕8R+6CHOP8R+6CVP氟達拉濱+美羅華美羅華+FND方案不能耐受聯(lián)合化療美羅華單藥（緩解率50%-60%，CR率30%）單藥化療美羅華聯(lián)合單藥化療美羅華聯(lián)合放射免疫治療晚期FL患者的一線治療選擇體質(zhì)好，相對年輕278周期美羅華聯(lián)合化療大大延長了患者的總生存MarcusR,etal.Blood2019;105:1417;HeroldM,etal.Blood2019:484;HiddemannW,etal.Blood2019,106(12)研究名稱研究方案隨訪無病生存總生存M390218R-CVPvs.CVP53月34月:15月(TTP)(p0.0001)(4年)83%vs.77%(p=0.029)GLSG20006-8R-CHOPvs.CHOP50月60月:29月(TTF)(p0.0001)(5年)90%vs.84%(p<0.0001)M390238R-MCPvs.MCP48月未達到:29月(PFS)(p0.0001)(4年)87%vs.74%(p=0.016)8周期美羅華聯(lián)合化療MarcusR,etal.Blo28濾泡性淋巴瘤的維持治療濾泡性淋巴瘤的維持治療29為什么要進行維持治療？濾泡性淋巴瘤的自然病程

反復(fù)復(fù)發(fā)或長期不緩解治療后緩解時間隨復(fù)發(fā)次數(shù)增多而縮短維持治療的目的加深緩解程度(PRCR)提高總體生存益處1-31GallagherC,etal.JClinOncol1986;4:1470802WeisdorfD,etal.JClinOncol1992;10:94273MontotoS,etal.AnnOncol2019;13:52330為什么要進行維持治療？濾泡性淋巴瘤的自然病程1Gallag30PRIMA研究設(shè)計PD/SD退出研究美羅華維持治療375mg/m2

每2個月1次共2年?（N＝505）觀察?（N＝513）CR/CRuPR以1:1*的比例進行隨機化免疫化療8x美羅華+

8xCVPor6xCHOPor6xFCM無治療史、高度腫瘤負荷的濾泡性淋巴瘤（N＝1217）誘導(dǎo)治療維持治療入組*對誘導(dǎo)后的緩解率、化療方案和患者的地理分布進行分層。?兩組患者均接受同等的臨床、生物學(xué)和CT掃描評估；均接受為期5年的隨訪。Salles,GA,SwymourJF,FeugierP,etal.JClinOncol28:7s,2019(Suppl;abstr8004)PRIMA研究設(shè)計PD/SD美羅華維持治療觀察?（N＝51331PRIMA研究:美羅華維持治療

延長無進展生存率分層HR*=0.5595%CI:0.44–0.68p<0.0001時間(月)美羅華維持治療觀察組60122430424860無事件生存率0.201.018365475%58%3年無進展生存率SallesG,etal.Lancet2019;377:42–51美羅華維持治療，3年P(guān)FS提高17%PRIMA研究:美羅華維持治療

延長無進展生存率分層HR*32美羅華維持治療

使更多患者維持或進一步獲得完全緩解Sallesetal.,Lancet2019CR：完全緩解Cru：未證實的完全緩解

PR：部分緩解美羅華維持治療

使更多患者維持或進一步獲得完全緩解Salle33亞組分類95%CIsHR*N1018624394216370431768222287212900.38–0.640.33–0.620.19–0.770.31–0.590.38–0.700.490.450.590.380.390.610.430.690.510.520.450.39–0.900.29–0.72All<60≥60FLIPl=2FLIPl≤1FLIPl≥3R-CHOPR-CVPR-FCMCR/CRuPR0123對誘導(dǎo)的反應(yīng)誘導(dǎo)化療FLIPl指數(shù)(CRF)年齡所有傾向維持傾向觀察危險率(HR)0.25–0.610.43–0.870.44–1.080.13–2.07SallesG,etal.JClinOncol2019;28:Abstract8004.FL各亞組患者均可獲益于美羅華維持治療亞組分類95%CIsHR*N1018624216768734誘導(dǎo)+維持是濾泡性淋巴瘤的

標(biāo)準(zhǔn)整體治療策略中國指南推薦(1類推薦)一線或二線誘導(dǎo)治療緩解后的FL患者均需接受美羅華維持治療美羅華375mg/m2，每2月重復(fù)，共維持2年2019NCCNNHLClinicalPracticeGuidelines.FOLL-B1of3誘導(dǎo)+維持是濾泡性淋巴瘤的

標(biāo)準(zhǔn)整體治療策略中國指南推薦(135復(fù)發(fā)性濾泡性淋巴瘤的治療復(fù)發(fā)性濾泡性淋巴瘤的治療36復(fù)發(fā)性濾泡性淋巴瘤的治療FL有向其他侵襲性淋巴瘤轉(zhuǎn)化的傾向，在難治性FL開始治療前，懷疑有轉(zhuǎn)化的患者應(yīng)重新活檢，PET/CT有一定價值一線治療后長期緩解、無轉(zhuǎn)化的患者：可沿用原先的一線方案早期復(fù)發(fā)(<12個月)：選用非交叉耐藥方案復(fù)發(fā)性濾泡性淋巴瘤的治療FL有向其他侵襲性淋巴瘤轉(zhuǎn)化的傾向，37復(fù)發(fā)性FL的挽救治療方案美羅華+CHOP(環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、強的松)美羅華+氟達拉濱為基礎(chǔ)的方案美羅華+CVP(環(huán)磷酰胺、長春新堿、強的松)放射免疫治療美羅華治療復(fù)發(fā)性FL有效率仍可達45%左右，CR率6%，聯(lián)合化療時有效率更高復(fù)發(fā)性FL的挽救治療方案美羅華+CHOP(環(huán)磷酰胺、多柔比38轉(zhuǎn)化性濾泡性淋巴瘤的治療轉(zhuǎn)化性濾泡性淋巴瘤的治療39轉(zhuǎn)化性濾泡性淋巴瘤的臨床特點20%-70%的FL可轉(zhuǎn)化為更具侵襲性的NHL，15年后轉(zhuǎn)化風(fēng)險有所下降轉(zhuǎn)化風(fēng)險不受FL是否曾經(jīng)接受治療而影響轉(zhuǎn)化類型以DLBCL最為常見，發(fā)生率為每年2%-3%轉(zhuǎn)化后的預(yù)后較差，中位生存期10-18個月FDG-PET掃描中不均一的攝取、SUV值高可提示轉(zhuǎn)化，但最終仍需病理活檢加以證實轉(zhuǎn)化性濾泡性淋巴瘤的臨床特點20%-70%的FL可轉(zhuǎn)化為更具40轉(zhuǎn)化性濾泡性淋巴瘤的治療尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案既往只接受過溫和化療或未接受過化療的患者：蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療±美羅華蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療±放療既往已反復(fù)劇烈化療的患者：放射免疫治療受累野放療臨床試驗對化療敏感的患者，再次緩解后考慮進行造血干細胞移植，尤其是自體干細胞移植轉(zhuǎn)化性濾泡性淋巴瘤的治療尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案41濾泡性淋巴瘤的造血干細胞移植自體造血干細胞移植支持下的大劑量化療(HDC/ASCT)仍存在爭議一線誘導(dǎo)緩解后進行進行HDC/ASCT，復(fù)發(fā)率仍然較高，且未出現(xiàn)生存平臺期對于多次復(fù)發(fā)、但對化療敏感的患者，可以考慮ASCT濾泡性淋巴瘤的造血干細胞移植自體造血干細胞移植支持下的大劑量42并發(fā)乙型病毒性肝炎的處理治療前HBVDNA>103copies/mL時，應(yīng)給予拉米夫定預(yù)防性治療如HBVDNA高，在病情允許的情況下，必須待HBVDNA降至正常后再進行免疫化療美羅華和化療停止后6個月，移植后1年方可考慮停止乙肝病毒治療免疫化療期間，低?；颊呙?-3個月檢查HBsAg及HBcAb；高?；颊呷鏗BeAg陽性，應(yīng)同時監(jiān)測HBVDNA并發(fā)乙型病毒性肝炎的處理治療前HBVDNA>103cop43濾泡性淋巴瘤的隨訪或根據(jù)臨床指征隨訪隨訪內(nèi)容包括重復(fù)診斷性檢查，根據(jù)臨床情況進行的影像學(xué)檢查和體格檢查濾泡性淋巴瘤的隨訪或根據(jù)臨床指征隨訪隨訪內(nèi)容包括重復(fù)診斷性檢44總結(jié)CD20單克隆抗體的出現(xiàn)使濾泡性淋巴瘤成為一種可治愈性疾病。中國濾泡性淋巴瘤診治指南不僅保持了NCCNNHL指南的權(quán)威性，而且有效解決了國際指南不全符合中國實際情況的問題。我們中國醫(yī)生應(yīng)當(dāng)切實遵循指南，為癌癥患者做出更合適的選擇，共同提高疾病的治愈率和患者的生活質(zhì)量。總結(jié)CD20單克隆抗體的出現(xiàn)使濾泡性淋巴瘤成為一種可治愈性疾45謝謝謝謝46中國濾泡性淋巴瘤診治指南于力解放軍總醫(yī)院血液科全軍血液病中心中國濾泡性淋巴瘤診治指南于力47簡介近年來，濾泡性淋巴瘤（FL）的基礎(chǔ)研究、診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療等方面取得了巨大進展。為提高我國臨床醫(yī)生對FL診斷、鑒別診斷及規(guī)范化治療水平，中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會和中國抗癌協(xié)會淋巴瘤專業(yè)委員會參考NCCNNHL指南，結(jié)合我國實際情況制定了此指南。簡介近年來，濾泡性淋巴瘤（FL）的基礎(chǔ)研究、診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療等48目錄FL的流行病學(xué)及特征FL的診斷、分期及預(yù)后判斷FL的治療推薦目錄FL的流行病學(xué)及特征FL的診斷、分期及預(yù)后判斷FL的治療49未分類的:6%毛細胞白血病:0%脾邊緣區(qū)淋巴瘤:1%淋巴漿細胞性淋巴瘤:1%伯基特淋巴瘤:2%淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤:1%原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤:3%濾泡性淋巴瘤是常見的惰性非霍奇金淋巴瘤LPIS,李小秋教授濾泡性淋巴瘤是常見的惰性非霍奇金淋巴瘤LPIS,李小秋教授50濾泡性淋巴瘤的發(fā)生和病理特點干細胞前B細胞B1細胞活化的淋巴樣母細胞免疫母細胞漿細胞邊緣帶細胞生發(fā)中心淋巴結(jié)抗原刺激濾泡母細胞中心母細胞中心細胞濾泡性淋巴瘤形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為淋巴結(jié)部分保留了濾泡生長的模式是一組包含濾泡中心細胞（小裂細胞）、濾泡中心母細胞(大無裂細胞)的惡性腫瘤可合并彌漫性成分：濾泡為主型：濾泡比例＞75%濾泡和彌漫混合型：濾泡占25%-75%彌漫為主型：濾泡比例＜25%濾泡性淋巴瘤的發(fā)生和病理特點干細胞前B細胞B1細胞活化的淋巴512019WHO分類根據(jù)中心母細胞的數(shù)量將FL分為三級濾泡1級:中心母細胞0-5個/HP濾泡2級:中心母細胞6-15個/HP濾泡3級:中心母細胞>15個/HP3a級：仍保留少量中心細胞3b級：無中心細胞濾泡1級、2級FL臨床表現(xiàn)為惰性過程，3級FL為侵襲性HarrisNLetal.InternationalAgencyforResearchonCancer,Lyon,20192019WHO分類根據(jù)中心母細胞的數(shù)量將FL分為三級濾泡152目錄FL的流行病學(xué)及特征FL的診斷、分期及預(yù)后判斷FL的治療推薦目錄FL的流行病學(xué)及特征FL的診斷、分期及預(yù)后判斷FL的治療53濾泡性淋巴瘤的診斷：形態(tài)學(xué)特點細胞大小：濾泡中心可見到小到中等大小的中心細胞以及大的中心母細胞，F(xiàn)LⅠ級：小細胞為主；FLⅡ級大小細胞混合；FLⅢ級以大細胞為主染色質(zhì)：大細胞染色質(zhì)呈空泡狀核仁：中心細胞的核仁不明顯；中心母細胞可見1-3個外周性核仁核形：小到中等大小細胞核，核型不規(guī)則，成角，伸長，細胞核有裂縫。大細胞核可呈空泡狀細胞質(zhì)：少而淡染濾泡性淋巴瘤的診斷：形態(tài)學(xué)特點細胞大小：濾泡中心可見到小到中54濾泡性淋巴瘤的診斷：免疫表型/核型分析免疫表型：CD19+、CD20+、CD22+、CD10+、CD79a+、BCL2+、BCL-6+、CD23+/-、CD43-、CD5-、cyclinD1-、sIg一般為+(IgM+/-＞IgD＞IgG＞IgA）核型分析：t(14;18)轉(zhuǎn)位

t(14;18)并非FL所特有，可出現(xiàn)于20%的DLBCL中濾泡性淋巴瘤的診斷：免疫表型/核型分析免疫表型：CD19+、55濾泡性淋巴瘤的鑒別診斷反應(yīng)性濾泡增生：FISH檢測t(14;18)或免疫組化檢測BCL-2陰性慢性淋巴細胞白血病、套細胞淋巴瘤：CD5+、CD43+邊緣區(qū)淋巴瘤：CD10-濾泡性淋巴瘤的鑒別診斷反應(yīng)性濾泡增生：FISH檢測t(14;56濾泡性淋巴瘤的分期AnnArbor/Cotswords分期系統(tǒng)I期侵犯單個淋巴結(jié)區(qū)域(I)侵犯單個結(jié)外部位(IE)II期侵犯2個或2個以上淋巴結(jié)區(qū)域，但均在膈肌的同側(cè)(II)，可伴有同側(cè)的局限性結(jié)外器官侵犯(IIE)III期膈肌上下淋巴結(jié)區(qū)域均有侵犯(III)，可伴有結(jié)外器官侵犯(IIIE)或脾侵犯(IIIS)或兩者均侵犯(IIIES)IV期在淋巴結(jié)、脾臟和咽淋巴環(huán)之外，一個或多個器官或組織廣受侵犯，伴有或不伴有淋巴結(jié)腫大等ListerTAetal.JofClinOnc1989;7(11):1630-6濾泡性淋巴瘤的分期AnnArbor/Cotswords分期57濾泡性淋巴瘤的預(yù)后判斷(1)風(fēng)險分組風(fēng)險數(shù)5年

OS10年OS低危0-191%71%中危278%51%高危353%35%淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)(FLIPI)是應(yīng)用最廣泛的預(yù)后判斷標(biāo)準(zhǔn)Solal-Céligny,etal.Blood.2019;104:1258-65FLIPI是從4167例FL患者的診斷特征分析得出5個不良預(yù)后指征：年齡≥60歲AnnArborIII-IV期Hb<120g/LLDH>正常上限受累淋巴結(jié)≥5枚濾泡性淋巴瘤的預(yù)后判斷(1)風(fēng)險分組風(fēng)險數(shù)5年OS10年O58FL的預(yù)后判斷(2)風(fēng)險組風(fēng)險因素患者

(%)5年DFS(%)5年OS(%)低危0208098中危1–2535188高危3271977FLIPI2的風(fēng)險因素：最大淋巴結(jié)的最長直徑>6cm骨髓侵犯Hb<12g/dL年齡大于60歲β2-微球蛋白>ULN隨著美羅華日益廣泛的使用，F(xiàn)LIPI2可能是更具臨床價值的預(yù)后評價工具FedericoM,etal.JClinOncol.2009;27:4555-62FL的預(yù)后判斷(2)風(fēng)險組59目錄FL的流行病學(xué)及特征FL的診斷、分期及預(yù)后判斷FL的治療推薦目錄FL的流行病學(xué)及特征FL的診斷、分期及預(yù)后判斷FL的治療60治療前評估(必須)病史體格檢查：注意淋巴結(jié)累及區(qū)域，包括韋氏環(huán)和肝脾體能狀態(tài)B癥狀：不能解釋的發(fā)熱；盜汗；體重下降>10%實驗室檢查：全血細胞計數(shù)，生化常規(guī)頸、胸、腹、盆腔CT骨髓活檢+穿刺乙肝相關(guān)檢查常規(guī)心電圖檢查治療前評估(必須)病史61特殊情況下需要進行的檢查超聲心動圖PET/CT對FL的分期、療效判斷等方面的價值不如侵襲性淋巴瘤，可不作為初始治療前評估的常規(guī)檢查當(dāng)懷疑FL向DLBCL轉(zhuǎn)化時，PET-CT有一定價值丙型肝炎相關(guān)檢查β2-微球蛋白尿酸血清蛋白電泳/免疫球蛋白定量特殊情況下需要進行的檢查超聲心動圖62FL的療效評價標(biāo)準(zhǔn)(非PET-CT)治療反應(yīng)體查淋巴結(jié)淋巴結(jié)腫塊骨髓*完全緩解正常正常正常正常未經(jīng)證實的完全緩解正常正常正常不確定正常正?？s小75%以上正常或不確定部分緩解正常正常正常陽性正?？s小50%以上縮小50%以上無關(guān)肝脾縮小縮小50%以上縮小50%以上無關(guān)進展肝/脾增大，出現(xiàn)新病灶出現(xiàn)新病灶或原有病灶增大出現(xiàn)新病灶或原有病灶增大復(fù)發(fā)ChesonBDetal.JClinOncol2019;17:1244FL的療效評價標(biāo)準(zhǔn)(非PET-CT)治療反應(yīng)體查淋巴結(jié)淋巴63修正的療效評價標(biāo)準(zhǔn)(含PET-CT)療效定義結(jié)內(nèi)腫塊肝、脾骨髓完全緩解所有病灶的證據(jù)均消失1.治療前FDG高親和性或PET陽性；PET陰性的任何大小淋巴結(jié)2.FDG親和性不定或PET陰性，CT顯示病灶縮小至正常大小不能觸及，結(jié)節(jié)消失重復(fù)活檢結(jié)果陰性；如果形態(tài)學(xué)不能確診，需要免疫組化結(jié)果陰性部分緩解可測量病灶縮小，沒有新病灶6個最大病灶SPD縮小≥50%；其他結(jié)節(jié)大小未增加a）治療前FDG高親和性或PET陽性；原受累部位有1或多個PET陽性病灶b）FDG親和性不定或PET陰性；CT顯示病灶縮小結(jié)節(jié)SPD（或單個結(jié)節(jié)最大橫徑）縮小≥50%；肝脾沒有增大如果治療前陽性，則不作為療效判斷標(biāo)準(zhǔn)；細胞類型應(yīng)該明確SPD，最大垂直徑乘積之和ChesonBDetal.JClinOncol2019;25(5):579-86修正的療效評價標(biāo)準(zhǔn)(含PET-CT)療效定義結(jié)內(nèi)腫塊肝、脾64修正的療效評價標(biāo)準(zhǔn)(含PET-CT)療效定義結(jié)內(nèi)腫塊肝、脾骨髓疾病穩(wěn)定未達完全緩解、部分緩解或進展a）治療前FDG高親和性或PET陽性；治療后原病灶仍為PET陽性；CT或PET顯示沒有新病灶；b）FDG親和性不定或PET陰性；CT顯示原病灶大小沒有改變--復(fù)發(fā)或進展任何新增加的病灶或原病灶，直徑增大≥50%出現(xiàn)任何徑線>1.5cm的新病灶；多個病灶SPD增大≥50%或治療前短徑>1cm的單病灶的最大徑增大≥50%；治療前FDG高親和性或PET陽性病灶在治療后PET陽性任何病灶SPD增大>50%新發(fā)或復(fù)發(fā)SPD，最大垂直徑乘積之和ChesonBDetal.JClinOncol2019;25(5):579-86修正的療效評價標(biāo)準(zhǔn)(含PET-CT)療效定義結(jié)內(nèi)腫塊肝、脾65濾泡性淋巴瘤的治療指征及一線治療推薦濾泡性淋巴瘤的治療指征66局限期濾泡性淋巴瘤的一線治療推薦3級FL為侵襲性淋巴瘤，應(yīng)按照DLBCL的治療原則處理放射治療可治愈，應(yīng)盡早開始治療局限期濾泡性淋巴瘤的一線治療推薦3級FL為侵襲性淋巴瘤，應(yīng)按67晚期濾泡性淋巴瘤的一線治療III、IV期或伴腹部包塊的II期觀察等待？或積極治療？全身治療如何進一步提高療效？晚期濾泡性淋巴瘤的一線治療III、IV期或觀察等待？全身治療68以往的晚期無癥狀性患者只能觀察等待ArdeshnaKM,etal.Lancet2019;362:516–2時間（年）04812162024累積生存率(%)020406080100觀察組(n=151)苯丁酸氮芥組(n=158)CD20單抗問世前，晚期無癥狀性患者立即全身治療無獲益以往的晚期無癥狀性患者只能觀察等待ArdeshnaKM,69主要終點:至開始新治療時間

(化療或放療)對生活質(zhì)量的影響ArdeshnaKM,etal.Blood2019;116:Abstract6.觀察等待vs.美羅華立即治療:試驗設(shè)計無癥狀的II、III或IV期FL1、2、3a級骨髓儲備功能良好95%的患者為低腫瘤負荷

隨機分組A組觀察等待n=187B組美羅華單藥

375mg/m2/周x4n=84C組美羅華單藥

375mg/m2/周x4+每2個月維持治療共2年

n=192計劃共入組360例患者主要終點:ArdeshnaKM,etal.Blood70觀察等待vs.美羅華立即治療立即開始美羅華治療，顯著延長患者的至新治療時間ArdeshnaKM,etal.Blood2019;116:Abstract6.生活質(zhì)量數(shù)據(jù)有待公布觀察等待策略已經(jīng)受到挑戰(zhàn)！061218243036424801.0隨機分組后的時間(月）無需開始新治療的患者比例A組B組C組觀察等待vs.美羅華立即治療立即開始美羅華治療，顯著延長71晚期FL患者的治療指征符合臨床試驗標(biāo)準(zhǔn)有B癥狀有終末器官損害風(fēng)險淋巴瘤繼發(fā)的血細胞減少巨大腫塊持續(xù)腫瘤惡化患者意愿晚期FL患者的治療指征符合臨床試驗標(biāo)準(zhǔn)72晚期FL患者的一線治療選擇

體質(zhì)好，相對年輕8R+6CHOP8R+6CVP氟達拉濱+美羅華美羅華+FND方案不能耐受聯(lián)合化療美羅華單藥（緩解率50%-60%，CR率30%）單藥化療美羅華聯(lián)合單藥化療美羅華聯(lián)合放射免疫治療晚期FL患者的一線治療選擇體質(zhì)好，相對年輕738周期美羅華聯(lián)合化療大大延長了患者的總生存MarcusR,etal.Blood2019;105:1417;HeroldM,etal.Blood2019:484;HiddemannW,etal.Blood2019,106(12)研究名稱研究方案隨訪無病生存總生存M390218R-CVPvs.CVP53月34月:15月(TTP)(p0.0001)(4年)83%vs.77%(p=0.029)GLSG20006-8R-CHOPvs.CHOP50月60月:29月(TTF)(p0.0001)(5年)90%vs.84%(p<0.0001)M390238R-MCPvs.MCP48月未達到:29月(PFS)(p0.0001)(4年)87%vs.74%(p=0.016)8周期美羅華聯(lián)合化療MarcusR,etal.Blo74濾泡性淋巴瘤的維持治療濾泡性淋巴瘤的維持治療75為什么要進行維持治療？濾泡性淋巴瘤的自然病程

反復(fù)復(fù)發(fā)或長期不緩解治療后緩解時間隨復(fù)發(fā)次數(shù)增多而縮短維持治療的目的加深緩解程度(PRCR)提高總體生存益處1-31GallagherC,etal.JClinOncol1986;4:1470802WeisdorfD,etal.JClinOncol1992;10:94273MontotoS,etal.AnnOncol2019;13:52330為什么要進行維持治療？濾泡性淋巴瘤的自然病程1Gallag76PRIMA研究設(shè)計PD/SD退出研究美羅華維持治療375mg/m2

每2個月1次共2年?（N＝505）觀察?（N＝513）CR/CRuPR以1:1*的比例進行隨機化免疫化療8x美羅華+

8xCVPor6xCHOPor6xFCM無治療史、高度腫瘤負荷的濾泡性淋巴瘤（N＝1217）誘導(dǎo)治療維持治療入組*對誘導(dǎo)后的緩解率、化療方案和患者的地理分布進行分層。?兩組患者均接受同等的臨床、生物學(xué)和CT掃描評估；均接受為期5年的隨訪。Salles,GA,SwymourJF,FeugierP,etal.JClinOncol28:7s,2019(Suppl;abstr8004)PRIMA研究設(shè)計PD/SD美羅華維持治療觀察?（N＝51377PRIMA研究:美羅華維持治療

延長無進展生存率分層HR*=0.5595%CI:0.44–0.68p<0.0001時間(月)美羅華維持治療觀察組60122430424860無事件生存率0.201.018365475%58%3年無進展生存率SallesG,etal.Lancet2019;377:42–51美羅華維持治療，3年P(guān)FS提高17%PRIMA研究:美羅華維持治療

延長無進展生存率分層HR*78美羅華維持治療

使更多患者維持或進一步獲得完全緩解Sallesetal.,Lancet2019CR：完全緩解Cru：未證實的完全緩解

PR：部分緩解美羅華維持治療

使更多患者維持或進一步獲得完全緩解Salle79亞組分類95%CIsHR*N1018624394216370431768222287212900.38–0.640.33–0.620.19–0.770.31–0.590.38–0.700.490.450.590.380.390.610.430.690.510.520.450.39–0.900.29–0.72All<60≥60FLIPl=2FLIPl≤1FLIPl≥3R-CHOPR-CVPR-FCMCR/CRuPR0123對誘導(dǎo)的反應(yīng)誘導(dǎo)化療FLIPl指