醫(yī)藥數(shù)學(xué)模型

關(guān)于醫(yī)藥數(shù)學(xué)模型第一頁，共五十八頁，2022年，8月28日一、問題的背景與提出在醫(yī)學(xué)中有關(guān)藥物的作用過程一般認(rèn)為，從給藥到產(chǎn)生藥效，須經(jīng)歷三個(gè)主要過程:藥劑學(xué)過程、藥物動(dòng)力學(xué)過程和藥效動(dòng)力學(xué)過程。(如下圖所示)通過藥劑學(xué)過程，藥物轉(zhuǎn)化為可吸收的狀態(tài)。接著，經(jīng)歷藥物動(dòng)力學(xué)過程，藥物被吸收進(jìn)入體循環(huán)，并在體內(nèi)分布、代謝和排泄，使血液中有一定的藥物濃度。當(dāng)藥物依度達(dá)到一定水平時(shí)，藥物就可能產(chǎn)生效應(yīng)。第二頁，共五十八頁，2022年，8月28日

圖1藥物作用的過程圖

藥劑學(xué)過程劑劑型的崩解量活性物質(zhì)的溶出藥物動(dòng)力學(xué)過程藥物的吸收、供吸收的藥物分布、代謝及排泄

藥劑動(dòng)力學(xué)過程藥物與受體血藥濃度相互作用效應(yīng)

第三頁，共五十八頁，2022年，8月28日

藥物動(dòng)力學(xué)藥物動(dòng)力學(xué)：研究藥物、毒物及其代謝物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的動(dòng)態(tài)過程及這些過程與藥理反應(yīng)間的定量規(guī)律的學(xué)科分支。對(duì)于新藥研制、劑量確定、給藥方案設(shè)計(jì)等藥理學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)的發(fā)展都具有重要的指導(dǎo)意義和實(shí)用價(jià)值。第四頁，共五十八頁，2022年，8月28日房室模型(Compartmentmodel)房室模型是藥物動(dòng)力學(xué)研究上述動(dòng)態(tài)過程的基本步驟之一。藥物在人體的分布過程中，可近似地把人體看成由有限個(gè)部分組成，每個(gè)部分稱為一個(gè)房室。房室具有以下特點(diǎn):(1)每個(gè)房室有固定的容量，并且每一時(shí)刻的藥物濃度都是均勻分布的。

(2)各房室間及各房室與外部環(huán)境間均可按照一定的規(guī)律進(jìn)行藥物交換。第五頁，共五十八頁，2022年，8月28日

房室說明將一個(gè)機(jī)體分為幾個(gè)房室，要看不同藥物的吸收、分布、排泄過程的具體情況以及研究對(duì)象所要求的精度而定。為了討論方便，這里以二房室模型為例。即將機(jī)體分為血液較豐富的中心室(包括心、肺、腎等器官)血液較貧乏的周邊室(如肌肉組織等)。第六頁，共五十八頁，2022年，8月28日二、模型假設(shè)(1)機(jī)體分為中心室和周邊室，兩室容積(即血液體積或藥物分布容積)在過程中保持不變。

(2)藥物從一室向另一室的轉(zhuǎn)移速率及向體外的排泄速率與該室的血藥濃度成正比。

(3)只有中心室與體外有藥物交換，即藥物從體外進(jìn)入中心室，最后又從中心室排出體外。

(4)相對(duì)于轉(zhuǎn)移和排泄的數(shù)量來說，忽略掉藥物的吸收數(shù)量。第七頁，共五十八頁，2022年，8月28日三、建模與分析

對(duì)于二房室系統(tǒng)來說，中心室用l標(biāo)記，周邊室用2標(biāo)記，周圍環(huán)境用0標(biāo)記,xi(t)：第i室的藥量

Ci(t)：第i室的血藥濃度Vi：第i室的容積(i=1，2)，k12和k21：兩室之間的藥物轉(zhuǎn)移速率系數(shù)，k10：1室向體外排泄的速率系數(shù)，f0(t):體外給藥速率第八頁，共五十八頁，2022年，8月28日

圖2二房室系統(tǒng)模型示意圖

血液較豐富血液較貧乏

f0(t)中心室k12

周邊室

C1(t),x1(t)C2(t),x2(t)V1k21V2

排泄k10xi(t)=Ci(t)·Vi(i=1,2)第九頁，共五十八頁，2022年，8月28日藥物二房室系統(tǒng)數(shù)學(xué)模型根據(jù)物質(zhì)平衡法則，從t到t十△t時(shí)刻，第i房室的藥量增加量△xi=xi(t+△t)－xi(t)

應(yīng)等于其余各室和環(huán)境流入i房室的藥量之和再減去從第i房室流向環(huán)境和其余各室的藥量之和。因此，我們有

x1(t+△t)－x1(t)=△t[k21x2(t)＋f0(t)－k12x1(t)－k10x1(t)]x2(t+△t)－x2(t)=△t[k12x1(t)－k21x2(t)]兩邊除以△t，再令△t→0可得

dx1/dt=－k12x1－k10x1＋k21x2＋f0dx2/dt=k12x1－k21x2第十頁，共五十八頁，2022年，8月28日由于xi(t)=Ci(t)Vi,i=1,2,整理可得到

dC1/dt=－(k12＋k10)C1+(V2/V1)k21C2+f0/V1dC2/dt=(V1/V2)k12C1－k21C2(1)

這是線性常系數(shù)的非齊次微分方程組，它對(duì)應(yīng)的齊次方程的通解

C1(t)=A1e-at＋B1e-bt，

C2(t)=A2e-at＋B2e-bt

其中a，b滿足

a+b=k12＋k10+k21，

ab=k21k10第十一頁，共五十八頁，2022年，8月28日

不同給藥方式的討論

下面，針對(duì)幾種常見的給藥方式和初始條件，具體給出方程(1)的解。第十二頁，共五十八頁，2022年，8月28日l.快速靜脈注射模型

這種注射可理解為在初始時(shí)刻快速將劑量D的藥物注入中央室，于是初始條件為:f0(t)=0,C1(0)=D/V1,C2(0)=0，公式(1)的解為

C1(t)=[D(a－k21)/V1(a－b)]e-at

＋[D(b－k21)/V1(b－a)]e-bt，

C2(t)=[Dk12/V2(b－a)](e-at－e-bt)

第十三頁，共五十八頁，2022年，8月28日2.恒速靜脈注射(點(diǎn)滴)模型某些藥物因溶解度低、刺激性過大，不宜快速注射。則采用恒速靜脈注射(點(diǎn)滴)。初始條件為:

f0(t)=k0,C1(0)=0,C2(0)=0，那么(1)的解為

C1(t)=A1e-at＋B1e-bt+k0/k10V1，

C2(t)=A2e-at＋B2e-bt+k12k0/k21k10V2第十四頁，共五十八頁，2022年，8月28日其中

A1=－[k0(k10－b)/V1k10(a－b)],B1=－[k0(a－k10)/V1k10(a－b)]A2=[V1(k12+k10－a)/k21V2]A1,B2=[V1(k12+k10－b)/k21V2]B1

一旦在t=T時(shí)停止滴注,那么C1(t)、C2(t)

在t>T后將按指數(shù)規(guī)律衰減并趨于零。第十五頁，共五十八頁，2022年，8月28日3.口服或肌肉注射模型口服或肌肉注射與靜脈注射的重要區(qū)別之一，就表現(xiàn)在藥物的吸收過程，即在給藥部位和藥物進(jìn)入中心室之間有一個(gè)將藥物吸收入血液的過程。這就相當(dāng)于有一個(gè)吸收室，如圖3所示。第十六頁，共五十八頁，2022年，8月28日?qǐng)D3口服或肌肉注射時(shí)

藥物的吸收模式

吸收室中心室

x0(t)f0=k01x0x1(t)第十七頁，共五十八頁，2022年，8月28日藥物進(jìn)入中心室的速率記x0(t)為吸收室的藥量，k01為藥物由吸收室進(jìn)入中心室的轉(zhuǎn)移速率系數(shù)，于是有:dx0/dt=－k01x0x0(0)=D

其中D是給藥量。此時(shí)藥物進(jìn)入中心室的速率

f0(t)=Dk01exp(－k01t)第十八頁，共五十八頁，2022年，8月28日那么(1)的解為如下形式:C1(t)=Ae-at＋Be-bt+E·exp(-k01t)C2(t)=Fe-at＋Ge-bt+H·exp(-k01t)

借助待定系數(shù)法和初始條件

C1(0)=C2(0)=0，可得系數(shù)A、B、E、F、G、H的值。第十九頁，共五十八頁，2022年，8月28日四、參數(shù)估計(jì)

從上可知，中心室的血藥濃度C1(t)與轉(zhuǎn)移速率系數(shù)k12、k21，排除速率系數(shù)k10、房室容積V1、V2以及輸入?yún)?shù)D、k0等因素有關(guān)而房室模型恰恰是通過對(duì)C1(t)的測(cè)量來確定一些對(duì)藥理學(xué)及臨床醫(yī)學(xué)最為重要的參數(shù)，如轉(zhuǎn)移速率系數(shù)kij，特別是以中心室向體外排除的速率系數(shù)k10，顯然這是微分方程的反問題，或稱為系統(tǒng)辯識(shí)的問題。下面以快速靜脈注射給藥方式為例來介紹估計(jì)諸參數(shù)的方法。第二十頁，共五十八頁，2022年，8月28日參數(shù)估計(jì)過程從中心室采取血樣，并獲得血藥濃度

C1(t1),C1(t2),C1(t3)，…，C1(tn)我們將參數(shù)估計(jì)過程分成兩步:(1)先計(jì)算a、b、A、B，其中:A=[D(a－k21)/V1(a－b)]，

B=[D(b－k21)/V1(b－a)](2)再確定k12、k21、k10。第二十一頁，共五十八頁，2022年，8月28日1.計(jì)算a、b、A、B

因?yàn)镃1(t)=Ae-at＋Be-bt，不妨設(shè)a<b。則當(dāng)t充分大時(shí)，C1(t)可近似為Ae-at

，即

lnC1(t)=lnA－at,

對(duì)于適當(dāng)大的ti和相應(yīng)的C1(ti)，運(yùn)用最小二乘法不難估計(jì)出a、A，然后計(jì)算

C1*(t)=C1(t)－Ae-at，于是lnC1*(t)=lnB－bt,

對(duì)較小的ti，仍用最小二乘法來求得b、B。第二十二頁，共五十八頁，2022年，8月28日2.確定k12、k21、k10因?yàn)楫?dāng)t→∞,C1(t)和C2(t)均趨于零，即進(jìn)入中心室的藥物全部被排除，所以

D=k10∫0∞C1(t)V1dt=k10V1(A/a+B/b)又C1(0)=D/V1=A+B，所以

k10=ab(A+B)/(aB+bA)

代入

a+b=k12＋k10+k21，

ab=k21k10

可得

k21=ab/k10=(aB+bA)/(A+B)k12=a+b－k10－k21。第二十三頁，共五十八頁，2022年，8月28日模型的應(yīng)用還有許多方面的問題，如污染問題、傳染病的傳播問題、生態(tài)問題等都可以化為這種由有限個(gè)具有房室特點(diǎn)的部分組成的系統(tǒng)，稱為房室系統(tǒng)。如果系統(tǒng)由n個(gè)房室組成，稱為n室系統(tǒng)。其物質(zhì)的質(zhì)量分布規(guī)律為：

dxi/dt=∑j≠i[kjixj(t)－kijxi(t)]＋ki0xi(t)＋f0(t)i=1,…,n第二十四頁，共五十八頁，2022年，8月28日

評(píng)注房室系統(tǒng)的建模過程是將機(jī)理分析與數(shù)據(jù)處理相結(jié)合的一種有效方法。它在藥物動(dòng)力學(xué)、代謝系統(tǒng)分析和化學(xué)反應(yīng)動(dòng)力學(xué)方面都得到了成功的應(yīng)用。但是，針對(duì)房室個(gè)數(shù)的選擇問題，目前還沒有統(tǒng)一的方法。當(dāng)轉(zhuǎn)移速率系數(shù)kij明顯依賴于xi時(shí)，這時(shí)系統(tǒng)就變成非線性房室模型。對(duì)于非線性系統(tǒng)的辨識(shí)問題，至今尚無完整的理論方法。另外，目前也有將隨機(jī)性引入到房室模型中來，從而建立有隨機(jī)房室模型的趨勢(shì)。第二十五頁，共五十八頁，2022年，8月28日

藥物服用模型第二十六頁，共五十八頁，2022年，8月28日

問題的背景醫(yī)生給病人開處方時(shí)，必須注明兩點(diǎn):

服藥的劑量服藥的時(shí)間間隔。超劑量的藥品會(huì)對(duì)身體產(chǎn)生嚴(yán)重不良的后果，甚至死亡。劑量不足，則不能達(dá)到治病的目的。為采用適當(dāng)劑量，就要研究藥品在體內(nèi)分布。第二十七頁，共五十八頁，2022年，8月28日

模型假設(shè)(1)患者服藥量為一常數(shù)y0，

(2)相鄰兩次服藥時(shí)間間隔為T，T為一常量，

(3)令y(t)表示t時(shí)刻藥品在患者體內(nèi)的濃度，

(4)y(0)表示t=0時(shí)患者服藥量y0。第二十八頁，共五十八頁，2022年，8月28日模型分析和建立患者服藥后，隨時(shí)間推移，藥品在體內(nèi)逐漸被吸收，發(fā)生生化反應(yīng)。也就是體內(nèi)藥品的濃度逐漸降低，藥品濃度的變化量與服藥量成線性比，則有

dy/dt=－kyy(0)=y0

其中k>0為常數(shù),k值取決于藥品的種類。其解為

y(t)=y0e-kt

，t[0，T)第二十九頁，共五十八頁，2022年，8月28日當(dāng)t=T時(shí)，由于經(jīng)過時(shí)間間隔T，患者第二次服藥，劑量仍為y0，所以t=T時(shí)

y(T)=y0+y0e-kT

則當(dāng)t[T，2T)時(shí)，體內(nèi)藥品濃度:y(t)=(y0+y0e-kT)e-kt,t[T，2T)

當(dāng)t=2T時(shí)，患者第三次服藥仍為y0，所以

y(2T)=y0十(y0+e-kT)e-kT=y0(1+e-kT+e-2kT)

則y(t)=y0(1+e-kT+e-2kT)e-kt,t[2T，3T)第三十頁，共五十八頁，2022年，8月28日以此類推，則當(dāng)t=nT時(shí)，體內(nèi)藥品濃度

y(nT)=y0(1+e-kT+e-2kT+…+e-nkT)

上式右邊為一等比數(shù)列之和，求和得

y(nT)=y0(1-e-(n+1)kT)/(1-e-kT)則y(t)=y0(1-e-(n+1)kT)/(1-e-kT),t[nT，(n+1)T]當(dāng)n→∞時(shí),limn→∞y(nT)=y0/(1-e-kT)第三十一頁，共五十八頁，2022年，8月28日藥物劑量的確定如果治療患者病情所需藥物劑量水平接近yc，我們近似地有yc=y0/(1-e-kT)。如果間隔時(shí)間T為確定量，那么劑量y0可由

y0=(1-e-kT)yc

所確定，體內(nèi)藥品濃度的分布，可由圖1說明，由圖1可看出患者多次服藥后，體內(nèi)藥品濃度緩慢趨于極限值yc。第三十二頁，共五十八頁，2022年，8月28日?qǐng)D1體內(nèi)藥物濃度的分布圖

濃度

yc方法2

方法1

y0

0T2T3T4T5T6Tt(時(shí)間)

第三十三頁，共五十八頁，2022年，8月28日

服藥方法2假設(shè)患者開始服藥，就采用劑量yc(身體所需量)且每間隔時(shí)間T繼續(xù)服藥，使體內(nèi)藥品濃度達(dá)到y(tǒng)c，若藥品濃度變化仍遵循dy/dt=－ky的規(guī)律那么t∈[0，T)時(shí)，體內(nèi)藥品濃度

y(t)=yce-kT

當(dāng)t=T時(shí)，根據(jù)假設(shè)，需加劑量y1，使

y1十yce-kT=yc,

所以y1=(1-e-kT)yc

由上式可知，每間隔時(shí)間T,患者服用劑量為y1(事實(shí)上y1=y0)，藥品在體內(nèi)分布由圖1標(biāo)出。第三十四頁，共五十八頁，2022年，8月28日?qǐng)D1體內(nèi)藥物濃度的分布圖

濃度

yc方法2

方法1

y0

0T2T3T4T5T6Tt(時(shí)間)

第三十五頁，共五十八頁，2022年，8月28日

服藥方法2的特點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：使藥品在體內(nèi)濃度從一開始就滿足所需水平缺點(diǎn)：以大的初始劑量作為開始，可能會(huì)使身體不適應(yīng)，產(chǎn)生副作用通常采用的方法：初始時(shí)刻，令患者服藥劑量為2y0，以后每間隔時(shí)間T，繼續(xù)服藥y0。第三十六頁，共五十八頁，2022年，8月28日

進(jìn)一步討論若患者體內(nèi)藥品濃度的減少遵守規(guī)律

dy/dt=－key

（k為正常量），仍以時(shí)間間隔T為周期服藥，在第二次服藥前，濃度yl由下式給出

yl=－ln(kT－e-y0)

在第三次服藥前

y2=－ln[kT(l－e-y0)+e-2y0]以此類推，在第n十l次服藥前:yn=－ln[kT(l+e-y0+…+e-(n-1)y0)+e-ny0]則當(dāng)yn→yc時(shí)T=e-yc(l－e-y0)/k

由該式我們也可以確定服藥時(shí)間間隔。第三十七頁，共五十八頁，2022年，8月28日傳染病的傳播模型第三十八頁，共五十八頁，2022年，8月28日

問題背景隨著衛(wèi)生設(shè)施的改善、醫(yī)療水平的提高以及人類文明的不斷發(fā)展，諸如霍亂、天花等曾經(jīng)肆虐全球的傳染性疾病已經(jīng)得到有效的控制,但是在世界的某些地區(qū)，特別是貧窮的發(fā)展中國(guó)家，還不時(shí)出現(xiàn)傳染病流行的情況。同時(shí)，一種更為險(xiǎn)惡的傳染病——愛滋病，則在全球范圍內(nèi)蔓延。2000年底，世界各地的艾滋病患者和病毒攜帶者高達(dá)3610萬人，全球死于艾滋病的總?cè)藬?shù)已達(dá)到2180萬。長(zhǎng)期以來，建立數(shù)學(xué)模型來描述傳染病的傳播過程，分析受感染人數(shù)的變化規(guī)律，預(yù)報(bào)傳染病高潮的到來等等，一直是各國(guó)關(guān)注的課題。第三十九頁，共五十八頁，2022年，8月28日問題提出被傳染的人數(shù)與哪些因素有關(guān)?如何預(yù)報(bào)傳染病高潮的到來了?為什么同一地區(qū)一種傳染病每次流行時(shí)，被傳染的人數(shù)大致不變?

傳染病的傳播涉及因素很多，不可能通過一次簡(jiǎn)單的假設(shè)就能建立起完善的數(shù)學(xué)模型這里的方法是，先做出最簡(jiǎn)單的假設(shè)，看看會(huì)得到什么結(jié)果，然后針對(duì)不合理或不完善處，逐步修改和增加假設(shè)，得到比較滿意的模型。第四十頁，共五十八頁，2022年，8月28日傳染病模型一

模型一假設(shè)

1)每個(gè)病人在單位時(shí)間內(nèi)傳染的人數(shù)為常數(shù)k02)一人得病后，經(jīng)久不愈，人在傳染期內(nèi)不會(huì)死亡。第四十一頁，共五十八頁，2022年，8月28日模型一的建立

記時(shí)刻t的得病人數(shù)為i(t)，開始時(shí)有i0個(gè)傳染病人，則在[t,t+△t]時(shí)間內(nèi)增加的病人數(shù)為

i(t十△t)－i(t)=k0i(t)△t于是得

di(t)/dt=k0i(t)i(0)=i0（1）其解為

i(t)=i0

第四十二頁，共五十八頁，2022年，8月28日

模型一的評(píng)注

該結(jié)果表明，病人人數(shù)將按指數(shù)規(guī)律無限增加，當(dāng)t→∞時(shí)，i(t)→∞，顯然與實(shí)際不符。事實(shí)上，一個(gè)地區(qū)的總?cè)藬?shù)大致可視為常數(shù)(不考慮傳染病傳播時(shí)期出生和遷移的人數(shù))。在傳染病傳播期間，一個(gè)病人單位時(shí)間能傳染的人數(shù)k0則是在改變的。在初期，k0較大，隨著病人的增多，健康者減少，被傳染機(jī)會(huì)也將減少，于是k0就會(huì)變小。所以應(yīng)該對(duì)模型一的假設(shè)進(jìn)行修改。第四十三頁，共五十八頁，2022年，8月28日

傳染病模型二

記時(shí)刻t的健康者人數(shù)為s(t)，當(dāng)總?cè)藬?shù)不變時(shí)，k0應(yīng)隨s(t)減少而變小。

模型二假設(shè)

1)總?cè)藬?shù)為常數(shù)n，且i(t)+s(t)=n2)單位時(shí)間內(nèi)一個(gè)病人能傳染的人數(shù)與當(dāng)時(shí)健康者人數(shù)成正比，比例系數(shù)為k(傳染強(qiáng)度)。3)一人得病后，經(jīng)久不愈，人在傳染期內(nèi)不會(huì)死亡。第四十四頁，共五十八頁，2022年，8月28日模型二的建立據(jù)假設(shè)2)，方程(1)中的k0應(yīng)變?yōu)閗s(t),即

di(t)/dt=ks(t)i(t)i(0)=i0(2)將s(t)=n-i(t)代入上式,得

di(t)/dt=ki(t)[n-i(t)]i(0)=i0(3)

其解為

i(t)=n/[1+(n/i0-1)e-knt](4)第四十五頁，共五十八頁，2022年，8月28日

傳染病曲線i(t)～t曲線見圖1，這個(gè)模型可用來預(yù)報(bào)傳染病較快的疾病前期傳染病高峰到來的時(shí)間，醫(yī)學(xué)上稱di/dt～t為傳染病曲線。它反映了傳染病人的變化率與時(shí)間的關(guān)系，如圖2所示。第四十六頁，共五十八頁，2022年，8月28日?qǐng)D1i(t)～t曲線

圖2di/dt～t傳染病曲線

i(t)di/dt

nn/2i0

0t1t0t1t第四十七頁，共五十八頁，2022年，8月28日傳染病高峰時(shí)刻由i(t)=n/[1+(n/i0-1)e-knt]可得

di(t)/dt=[kn2(n/i0-1)e-knt]/[1+(n/i0-1)e-knt]2令d2i/dt2=0,得di(t)/dt的極大值點(diǎn)為

t1=ln(n/i0-1)/kn由此可見，當(dāng)傳染強(qiáng)度k或n增加時(shí),t1都將變小，即傳染病高峰來得快，這與實(shí)際吻合。此處的k可由經(jīng)驗(yàn)和統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)估計(jì)第四十八頁，共五十八頁，2022年，8月28日模型二的評(píng)注

由(4)式:i(t)=n/[1+(n/i0-1)e-knt]

當(dāng)t→∞時(shí)，i(t)→n。這意味著最終人人都將被傳染，顯然這與實(shí)際不符其原因是假設(shè)3)不合理，應(yīng)進(jìn)一步改進(jìn)。第四十九頁，共五十八頁，2022年，8月28日傳染病模型三有些傳染病如傷風(fēng)、痢疾等愈后免疫力很低，可以假定無免疫性，于是病人被治愈后變成健康者，健康者還可以被感染再變成病人模型三假設(shè)1)總?cè)藬?shù)為常數(shù)n，且i(t)+s(t)=n2)單位時(shí)間內(nèi)一個(gè)病人能傳染的人數(shù)與當(dāng)時(shí)健康者人數(shù)成正比，比例系數(shù)為k(傳染強(qiáng)度)。3)病人每天被治愈的占病人總數(shù)的比例為，稱為日治愈率。病人治愈后成為仍可被感染的健康者。第五十頁，共五十八頁，2022年，8月28日考慮到條件3，模型二的(2)式應(yīng)改為

di(t)/dt=ks(t)i(t)-·i(t)i(0)=i0(5)將s(t)=n-i(t)代入上式,得

di(t)/dt=ki(t)[n-i(t)]-·i(t)i(0)=i0(6)其解為i(t)=(kt+n/i0)-1(k=)和i(t)=[k/(k-)+(n/i0-k/(k-))exp(-(k-)t)]-1(k≠)第五十一頁，共五十八頁，2022年，8月28日i0i0接觸數(shù)=1~閾值感染期內(nèi)有效接觸感染的健康者人數(shù)不超過病人數(shù)i00ti>11-1/i0t1di/dt