臨床試驗(yàn)基本步驟課件

一、0期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

（1）微劑量（一般不大于100μg，或小于1%的標(biāo)準(zhǔn)劑量）、少量人群（6人左右的健康志愿者或患者）、藥物試驗(yàn)（2）患者要明白0期臨床的性質(zhì)和意義，在0期治療的同時(shí)也需要開(kāi)展其他的輔助治療。調(diào)研者在臨床試驗(yàn)結(jié)束后提供必要的治（3）存在一些還需要不斷研究和探討的問(wèn)題

CompanyLogo一、0期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

（1）微劑量（一般不大于100μg，或1二、Ⅰ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)CompanyLogo㈠Ⅰ期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)

方案包括三部分：?jiǎn)未谓o藥耐受性試驗(yàn)方案、單次給藥藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)方案、連續(xù)給藥藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)方案。方案內(nèi)容：⑴首頁(yè)；⑵試驗(yàn)藥物簡(jiǎn)介，包括中文名、國(guó)際非專利藥名（INN）、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、理化性質(zhì)、藥理作用與作用機(jī)制、臨床前藥理與毒理研究結(jié)果；二、Ⅰ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)CompanyLogo㈠Ⅰ期臨床試驗(yàn)方2⑶研究目的；⑷試驗(yàn)樣品，包括樣品名稱、編號(hào)、制劑規(guī)格、制劑制備單位及制備日期、批號(hào)、有效期、給藥途徑、儲(chǔ)存條件、樣品數(shù)量并附藥檢質(zhì)量人用合格報(bào)告單；⑸受試者選擇，包括志愿受試者來(lái)源、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、入選人數(shù)及登記表；⑹篩選前受試者簽署知情同意書(shū)；⑺Ⅰ期試驗(yàn)方案、病例報(bào)告表(CRFs)及知情同意書(shū)應(yīng)報(bào)送醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批準(zhǔn)后才能開(kāi)始Ⅰ期臨床試驗(yàn)；⑻試驗(yàn)設(shè)計(jì)與研究方法；⑼觀察指標(biāo)；⑽數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)分析；⑾總結(jié)報(bào)告；⑿末頁(yè)。⑶研究目的；⑷試驗(yàn)樣品，包括樣品名稱、編號(hào)、制劑規(guī)格、制劑制3⒈單次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與研究方法要點(diǎn)⑴一般采用無(wú)對(duì)照開(kāi)放試驗(yàn)，必要時(shí)設(shè)安慰劑對(duì)照組進(jìn)行隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)。⑵最小初試劑量按Blackwell改良法計(jì)算并參考同類藥物臨床用量估算。⑶最大劑量的確定（相當(dāng)于或略高于常用臨床劑量的上限）⑷劑量組常設(shè)5個(gè)單次給藥的劑量組，最小與最大劑量之間設(shè)3組，劑量與臨床接近的組人數(shù)8-10人，其余各組每組5-6人。由最小劑量組開(kāi)始逐組進(jìn)行試驗(yàn)，在確定前一個(gè)劑量組安全耐受的前提下開(kāi)始下一個(gè)劑量，每人只接受一個(gè)劑量，不得對(duì)同一受試者進(jìn)行劑量遞增連續(xù)試驗(yàn)。⑸方案設(shè)計(jì)時(shí)需對(duì)試驗(yàn)藥物可能出現(xiàn)的不良發(fā)應(yīng)有充分的認(rèn)識(shí)和估計(jì)，方案應(yīng)包括意外處理的條件與措施。⑹設(shè)計(jì)完整的病例報(bào)告表（CRFs）、流程圖以及各項(xiàng)觀察指標(biāo)。⒈單次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與研究方法要點(diǎn)4⒉單次給藥藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)與研究方法要點(diǎn)⑴劑量選擇：高、中、低3個(gè)劑量⑵受試者選擇：8-10名健康男性青年志愿者⑶試驗(yàn)設(shè)計(jì)采用三向交叉拉丁方設(shè)計(jì)⑷生物樣本選擇適宜的分離測(cè)試方法，最常用的方法為高效液相色譜法。應(yīng)詳細(xì)寫(xiě)明具體的測(cè)試方法、測(cè)試條件和所用儀器名稱、型號(hào)、生產(chǎn)廠家與出廠日期。⑸藥動(dòng)學(xué)測(cè)定方法的標(biāo)準(zhǔn)化與質(zhì)控方法①精確度②重復(fù)性③靈敏度④回收率⑤特異性⑥相關(guān)系數(shù)⒉單次給藥藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)與研究方法要點(diǎn)5⑹藥動(dòng)學(xué)測(cè)定應(yīng)按CFDA審評(píng)要求提供藥動(dòng)學(xué)參數(shù)⑺藥動(dòng)學(xué)研究總結(jié)報(bào)告應(yīng)提供研究設(shè)計(jì)與研究方法、測(cè)試方法、條件及標(biāo)準(zhǔn)化考核結(jié)果

測(cè)定每名受試者給藥后各時(shí)間點(diǎn)血藥濃度、尿濃度與尿中累積排出量（數(shù)據(jù)格式為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差），繪制藥時(shí)曲線圖，對(duì)所得藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行分析，說(shuō)明其臨床意義，對(duì)Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案提出建議。⑹藥動(dòng)學(xué)測(cè)定應(yīng)按CFDA審評(píng)要求提供藥動(dòng)學(xué)參數(shù)6⒊連續(xù)給藥藥動(dòng)學(xué)與耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與研究方法要點(diǎn)⑴受試者選擇8-10名健康男性青年志愿者受試者，篩選前簽署知情同意書(shū)，各項(xiàng)健康檢查觀察項(xiàng)目同單次給藥耐受性試驗(yàn)。⑵受試者于給藥前24小時(shí)、給藥后24小時(shí)、給藥后72小時(shí)（第四天）及給藥7天后（第八天即停藥后24小時(shí)）進(jìn)行全部檢查，檢查項(xiàng)目與觀察時(shí)間點(diǎn)應(yīng)符合評(píng)審要求（包括國(guó)內(nèi)、國(guó)際）。⑶全部受試者試驗(yàn)前1日入住Ⅰ期病房，接受給藥前24小時(shí)各項(xiàng)檢查，晚餐后禁食12小時(shí)。試驗(yàn)當(dāng)天空腹給藥，給藥后2小時(shí)進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)早餐。劑量選用準(zhǔn)備進(jìn)行Ⅱ期試驗(yàn)的劑量，每日1次或2次，間隔12小時(shí)，連續(xù)給藥7天。⒊連續(xù)給藥藥動(dòng)學(xué)與耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與研究方法要點(diǎn)7㈡Ⅰ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法⒈耐受性試驗(yàn)⑴受試對(duì)象：通常選擇男女受試者各半，年齡18-45歲的健康志愿者為受試對(duì)象。⑵劑量設(shè)計(jì)及試驗(yàn)分組：這是Ⅰ期臨床試驗(yàn)成敗的關(guān)鍵，必須由負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)的醫(yī)師與有經(jīng)驗(yàn)的臨床藥理研究人員共同研究制訂。①初始劑量的確定：一般可用同類藥物臨床治療量的1∕10開(kāi)始。新類型的新藥可采用下列方法確定初始劑量：ⅰ.Blackwell法：初始劑量不超過(guò)敏感動(dòng)物L(fēng)D50的1∕600或最小有效劑量的1∕60。ⅱ.改良Blackwell法：兩種動(dòng)物L(fēng)D50的1∕600及兩種動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中出現(xiàn)毒性劑量的1∕60，上述四者中取其最低量。ⅲ.Dollery法：最敏感動(dòng)物的有效劑量的1%-2%及同類藥物臨床治療量的1∕10。㈡Ⅰ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法8②最大試驗(yàn)劑量的確定：一般以臨床應(yīng)用同類藥（或結(jié)構(gòu)接近的藥）單次最大劑量，當(dāng)最大劑量組仍無(wú)不良反應(yīng)時(shí)，試驗(yàn)即可結(jié)束。當(dāng)劑量遞增到出現(xiàn)終止指標(biāo)或其他重度不良反應(yīng)時(shí)，雖未達(dá)到最大劑量，亦應(yīng)終止試驗(yàn)。③試驗(yàn)分組及劑量遞增ⅰ.劑距：一般早期劑量遞增較快，劑距較大，然后逐步縮小。ⅱ.分組：一般設(shè)4-6個(gè)劑量組為宜。ⅲ.樣本數(shù)：低劑量，每組2-3人；接近治療量，每組6-8人。ⅳ.至于多次用藥的人體耐受性試驗(yàn)，一般不在Ⅰ期臨床試驗(yàn)時(shí)進(jìn)行，可結(jié)合Ⅱ期臨床試驗(yàn)時(shí)進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。⑶給藥途徑應(yīng)與Ⅱ期臨床試驗(yàn)一致。②最大試驗(yàn)劑量的確定：一般以臨床應(yīng)用同類藥（或結(jié)構(gòu)接近的藥）9⑷觀察指標(biāo)：進(jìn)行全面的臨床（癥狀、體征）及實(shí)驗(yàn)室觀察，包括神經(jīng)、心血管、呼吸消化、肝腎功能及血液系統(tǒng)等，并認(rèn)真填寫(xiě)好各項(xiàng)記錄表格。⑸耐受性試驗(yàn)評(píng)價(jià)中的問(wèn)題①統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)與臨床實(shí)際相結(jié)合②要重視個(gè)例的檢測(cè)數(shù)值異常⒉人體藥動(dòng)學(xué)研究新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)的藥動(dòng)學(xué)研究?jī)?nèi)容包括：?jiǎn)未谓o藥藥動(dòng)學(xué)研究、多次給藥藥動(dòng)學(xué)研究、進(jìn)食對(duì)口服藥物藥動(dòng)學(xué)影響研究和體內(nèi)外藥物血漿蛋白結(jié)合率的研究。⑷觀察指標(biāo)：進(jìn)行全面的臨床（癥狀、體征）及實(shí)驗(yàn)室觀察，包括神10新藥Ⅱ期和（或）Ⅲ期臨床試驗(yàn)的藥動(dòng)學(xué)研究?jī)?nèi)容包括：①新藥在相應(yīng)患者體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究，包括單次和多次給藥。②研究者根據(jù)試驗(yàn)新藥的藥理學(xué)特點(diǎn)、新藥臨床用藥的需要以及試驗(yàn)條件的可行性來(lái)選擇和決定進(jìn)行下列臨床藥動(dòng)學(xué)研究的內(nèi)容：

新藥在人體內(nèi)血藥濃度和臨床學(xué)效應(yīng)（藥效和不良反應(yīng)）的相關(guān)性研究；藥物和可能配伍的其他藥物的相互作用中的藥動(dòng)學(xué)研究；新藥在人體組織和分泌物中分泌和排泄的研究；新藥的特殊人群藥動(dòng)學(xué)研究，包括肝功能受損、腎功能受損、血流動(dòng)力學(xué)障礙、年齡等因素對(duì)人體藥動(dòng)學(xué)影響的研究；個(gè)體差異和種族差異（遺傳因素的影響）的藥動(dòng)學(xué)研究。⑴受試對(duì)象：健康志愿者，原則上男女兼有。年齡18-45歲，體重符合標(biāo)準(zhǔn)范圍，如果是抗癌藥需在腫瘤患者（肝、腎功能正常者）中進(jìn)行試驗(yàn)。每劑量組人數(shù)為8-12人。新藥Ⅱ期和（或）Ⅲ期臨床試驗(yàn)的藥動(dòng)學(xué)研究?jī)?nèi)容包括：11⑵給藥途徑和劑量給藥途徑與Ⅱ期臨床試驗(yàn)相同，常設(shè)3個(gè)以上劑量組。⑶測(cè)定方法一般以高效液相色譜法（HPLC）、氣象色譜法（GC）最常用。⑷樣本采集時(shí)間點(diǎn)的設(shè)計(jì)吸收相，平衡相各3個(gè)點(diǎn)，消除相4-6個(gè)點(diǎn)，總?cè)颖军c(diǎn)不少于10個(gè)。⑸留尿樣本時(shí)間要求給藥前排空膀胱尿液（0時(shí)），然后每2-4小時(shí)分段收集尿液。一般收集點(diǎn)時(shí)間為24-48小時(shí)，有需要時(shí)應(yīng)再延長(zhǎng)。⑹進(jìn)食對(duì)口服藥物制劑藥動(dòng)學(xué)影響的研究

本研究旨在觀察口服藥物在飲食前后服藥時(shí)對(duì)藥物藥動(dòng)學(xué)，特別對(duì)藥物的吸收過(guò)程的影響。該項(xiàng)研究應(yīng)在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行，以便獲得有助于Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的信息。⑵給藥途徑和劑量12三、Ⅱ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

CompanyLogo㈠Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要求⒈Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)中倫理方面考慮要點(diǎn)⑴遵照?qǐng)?zhí)行以下幾點(diǎn)：赫爾辛基宣言倫理原則；GCP指導(dǎo)原則；CFDA注冊(cè)要求。⑵設(shè)計(jì)前應(yīng)認(rèn)真評(píng)估試驗(yàn)的利益與風(fēng)險(xiǎn)。⑶確保實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中充分考慮到受試者的權(quán)利、利益、安全與隱私。⑷臨床試驗(yàn)方案、病例報(bào)告表（CRFs）與受試者知情同意書(shū)均應(yīng)在試驗(yàn)前經(jīng)倫理委員會(huì)審議批準(zhǔn)，并獲得批準(zhǔn)文件。⑸治療起始前需獲得每例受試者完全自愿簽署的知情同意書(shū)。⑹參加試驗(yàn)的醫(yī)師應(yīng)時(shí)刻負(fù)有醫(yī)療職責(zé)。⑺每個(gè)參加試驗(yàn)的人員應(yīng)具有合格的資格并經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的訓(xùn)練。⑻臨床試驗(yàn)應(yīng)建立試驗(yàn)質(zhì)量控制系統(tǒng)。三、Ⅱ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

CompanyLogo㈠Ⅱ期臨床試驗(yàn)13⒉Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)中科技方面考慮的要求⑴設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)充分考慮到GCP指導(dǎo)原則中有關(guān)科技方面的規(guī)定；應(yīng)符合《新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中有關(guān)類別藥物所規(guī)定的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)；應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行CFDA《藥品注冊(cè)管理辦法》中規(guī)定的注冊(cè)要求。⑵應(yīng)規(guī)定明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以及觀察療效與不良發(fā)應(yīng)的技術(shù)指標(biāo)和判定指標(biāo)為正常或異常的標(biāo)準(zhǔn)。⑶Ⅱ期試驗(yàn)必須設(shè)對(duì)照組進(jìn)行盲法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，常采用雙盲隨機(jī)平行對(duì)照試驗(yàn)。⑷Ⅱ期臨床病例估計(jì)：試驗(yàn)藥與對(duì)照藥各100例，共計(jì)200例。⑸病例入選標(biāo)準(zhǔn)、病例排除標(biāo)準(zhǔn)與病例退出標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)不同類別的藥物特點(diǎn)和試驗(yàn)要求在試驗(yàn)方案中規(guī)定明確的標(biāo)準(zhǔn)。⒉Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)中科技方面考慮的要求14⑹劑量與給藥方法。⑺療效評(píng)價(jià)：痊愈、顯效、進(jìn)步、無(wú)效⑻不良反應(yīng)評(píng)價(jià)：每日觀察并記錄所有不良事件。

嚴(yán)重不良事件為：死亡、威脅生命、致殘或喪失（部分喪失）生活能力、需住院治療、延長(zhǎng)住院時(shí)間、導(dǎo)致先天畸形。⑼患者依從性：設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)盡量減少門診病例入選比例。對(duì)入選門診病例應(yīng)采取必要措施以提高依從性。⑽病例報(bào)告表：應(yīng)達(dá)到完整、準(zhǔn)確、簡(jiǎn)明、清晰等要求。⑾數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)分析：符合專業(yè)要求和統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。⑿總結(jié)報(bào)告：試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)考慮到總結(jié)要求。⑹劑量與給藥方法。15㈡Ⅱ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法⒈對(duì)照試驗(yàn)⑴無(wú)效假設(shè)與二類誤差：對(duì)照試驗(yàn)的目的是比較新藥與對(duì)照藥物治療結(jié)果的差別有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。⑵常用的對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)：平行對(duì)照試驗(yàn)與交叉對(duì)照試驗(yàn)。⒉隨機(jī)化設(shè)計(jì)⑴擲幣法與隨機(jī)表分配法⑵隨機(jī)化區(qū)組方法⒊盲法試驗(yàn)⒋安慰劑㈡Ⅱ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法16四、Ⅲ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

Ⅲ期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要求⒈Ⅲ期臨床試驗(yàn)應(yīng)在新藥申報(bào)生產(chǎn)前完成。在Ⅱ期臨床試驗(yàn)之后，緊接著進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。⒉Ⅲ期臨床試驗(yàn)病例數(shù)《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定，試驗(yàn)組≥300例，未具體規(guī)定對(duì)照組的例數(shù)。可根據(jù)試驗(yàn)藥適應(yīng)證多少、患者來(lái)源多寡來(lái)考慮。小樣品臨床試驗(yàn)中試驗(yàn)藥與對(duì)照藥的比例以1﹕1為宜。⒊Ⅲ期臨床試驗(yàn)中對(duì)照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)要求

原則上與Ⅱ期盲法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)相同，但Ⅲ期臨床試驗(yàn)的對(duì)照試驗(yàn)可以設(shè)盲也可以不設(shè)盲進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照開(kāi)放試驗(yàn)。CompanyLogo四、Ⅲ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

Ⅲ期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要求Company17五、Ⅳ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)Ⅳ期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)⒈Ⅳ期臨床試驗(yàn)為上市后開(kāi)放試驗(yàn)，不要求設(shè)對(duì)照組，但對(duì)某些適應(yīng)癥或某些試驗(yàn)對(duì)象進(jìn)行小樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。⒉Ⅳ期臨床試驗(yàn)病例數(shù)要求>2000例。⒊Ⅳ期臨床試驗(yàn)可參考Ⅱ期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)要求。在上市后新藥的不良反應(yīng)監(jiān)察有以下幾種：⑴一般性監(jiān)察⑵重點(diǎn)監(jiān)察⑶個(gè)例監(jiān)督研究⑷群體流行病學(xué)研究調(diào)查CompanyLogo五、Ⅳ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)Ⅳ期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)Company18一、0期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

（1）微劑量（一般不大于100μg，或小于1%的標(biāo)準(zhǔn)劑量）、少量人群（6人左右的健康志愿者或患者）、藥物試驗(yàn)（2）患者要明白0期臨床的性質(zhì)和意義，在0期治療的同時(shí)也需要開(kāi)展其他的輔助治療。調(diào)研者在臨床試驗(yàn)結(jié)束后提供必要的治（3）存在一些還需要不斷研究和探討的問(wèn)題

CompanyLogo一、0期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

（1）微劑量（一般不大于100μg，或19二、Ⅰ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)CompanyLogo㈠Ⅰ期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)

方案包括三部分：?jiǎn)未谓o藥耐受性試驗(yàn)方案、單次給藥藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)方案、連續(xù)給藥藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)方案。方案內(nèi)容：⑴首頁(yè)；⑵試驗(yàn)藥物簡(jiǎn)介，包括中文名、國(guó)際非專利藥名（INN）、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、理化性質(zhì)、藥理作用與作用機(jī)制、臨床前藥理與毒理研究結(jié)果；二、Ⅰ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)CompanyLogo㈠Ⅰ期臨床試驗(yàn)方20⑶研究目的；⑷試驗(yàn)樣品，包括樣品名稱、編號(hào)、制劑規(guī)格、制劑制備單位及制備日期、批號(hào)、有效期、給藥途徑、儲(chǔ)存條件、樣品數(shù)量并附藥檢質(zhì)量人用合格報(bào)告單；⑸受試者選擇，包括志愿受試者來(lái)源、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、入選人數(shù)及登記表；⑹篩選前受試者簽署知情同意書(shū)；⑺Ⅰ期試驗(yàn)方案、病例報(bào)告表(CRFs)及知情同意書(shū)應(yīng)報(bào)送醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批準(zhǔn)后才能開(kāi)始Ⅰ期臨床試驗(yàn)；⑻試驗(yàn)設(shè)計(jì)與研究方法；⑼觀察指標(biāo)；⑽數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)分析；⑾總結(jié)報(bào)告；⑿末頁(yè)。⑶研究目的；⑷試驗(yàn)樣品，包括樣品名稱、編號(hào)、制劑規(guī)格、制劑制21⒈單次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與研究方法要點(diǎn)⑴一般采用無(wú)對(duì)照開(kāi)放試驗(yàn)，必要時(shí)設(shè)安慰劑對(duì)照組進(jìn)行隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)。⑵最小初試劑量按Blackwell改良法計(jì)算并參考同類藥物臨床用量估算。⑶最大劑量的確定（相當(dāng)于或略高于常用臨床劑量的上限）⑷劑量組常設(shè)5個(gè)單次給藥的劑量組，最小與最大劑量之間設(shè)3組，劑量與臨床接近的組人數(shù)8-10人，其余各組每組5-6人。由最小劑量組開(kāi)始逐組進(jìn)行試驗(yàn)，在確定前一個(gè)劑量組安全耐受的前提下開(kāi)始下一個(gè)劑量，每人只接受一個(gè)劑量，不得對(duì)同一受試者進(jìn)行劑量遞增連續(xù)試驗(yàn)。⑸方案設(shè)計(jì)時(shí)需對(duì)試驗(yàn)藥物可能出現(xiàn)的不良發(fā)應(yīng)有充分的認(rèn)識(shí)和估計(jì)，方案應(yīng)包括意外處理的條件與措施。⑹設(shè)計(jì)完整的病例報(bào)告表（CRFs）、流程圖以及各項(xiàng)觀察指標(biāo)。⒈單次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與研究方法要點(diǎn)22⒉單次給藥藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)與研究方法要點(diǎn)⑴劑量選擇：高、中、低3個(gè)劑量⑵受試者選擇：8-10名健康男性青年志愿者⑶試驗(yàn)設(shè)計(jì)采用三向交叉拉丁方設(shè)計(jì)⑷生物樣本選擇適宜的分離測(cè)試方法，最常用的方法為高效液相色譜法。應(yīng)詳細(xì)寫(xiě)明具體的測(cè)試方法、測(cè)試條件和所用儀器名稱、型號(hào)、生產(chǎn)廠家與出廠日期。⑸藥動(dòng)學(xué)測(cè)定方法的標(biāo)準(zhǔn)化與質(zhì)控方法①精確度②重復(fù)性③靈敏度④回收率⑤特異性⑥相關(guān)系數(shù)⒉單次給藥藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)與研究方法要點(diǎn)23⑹藥動(dòng)學(xué)測(cè)定應(yīng)按CFDA審評(píng)要求提供藥動(dòng)學(xué)參數(shù)⑺藥動(dòng)學(xué)研究總結(jié)報(bào)告應(yīng)提供研究設(shè)計(jì)與研究方法、測(cè)試方法、條件及標(biāo)準(zhǔn)化考核結(jié)果

測(cè)定每名受試者給藥后各時(shí)間點(diǎn)血藥濃度、尿濃度與尿中累積排出量（數(shù)據(jù)格式為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差），繪制藥時(shí)曲線圖，對(duì)所得藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行分析，說(shuō)明其臨床意義，對(duì)Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案提出建議。⑹藥動(dòng)學(xué)測(cè)定應(yīng)按CFDA審評(píng)要求提供藥動(dòng)學(xué)參數(shù)24⒊連續(xù)給藥藥動(dòng)學(xué)與耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與研究方法要點(diǎn)⑴受試者選擇8-10名健康男性青年志愿者受試者，篩選前簽署知情同意書(shū)，各項(xiàng)健康檢查觀察項(xiàng)目同單次給藥耐受性試驗(yàn)。⑵受試者于給藥前24小時(shí)、給藥后24小時(shí)、給藥后72小時(shí)（第四天）及給藥7天后（第八天即停藥后24小時(shí)）進(jìn)行全部檢查，檢查項(xiàng)目與觀察時(shí)間點(diǎn)應(yīng)符合評(píng)審要求（包括國(guó)內(nèi)、國(guó)際）。⑶全部受試者試驗(yàn)前1日入?、衿诓》?，接受給藥前24小時(shí)各項(xiàng)檢查，晚餐后禁食12小時(shí)。試驗(yàn)當(dāng)天空腹給藥，給藥后2小時(shí)進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)早餐。劑量選用準(zhǔn)備進(jìn)行Ⅱ期試驗(yàn)的劑量，每日1次或2次，間隔12小時(shí)，連續(xù)給藥7天。⒊連續(xù)給藥藥動(dòng)學(xué)與耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與研究方法要點(diǎn)25㈡Ⅰ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法⒈耐受性試驗(yàn)⑴受試對(duì)象：通常選擇男女受試者各半，年齡18-45歲的健康志愿者為受試對(duì)象。⑵劑量設(shè)計(jì)及試驗(yàn)分組：這是Ⅰ期臨床試驗(yàn)成敗的關(guān)鍵，必須由負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)的醫(yī)師與有經(jīng)驗(yàn)的臨床藥理研究人員共同研究制訂。①初始劑量的確定：一般可用同類藥物臨床治療量的1∕10開(kāi)始。新類型的新藥可采用下列方法確定初始劑量：ⅰ.Blackwell法：初始劑量不超過(guò)敏感動(dòng)物L(fēng)D50的1∕600或最小有效劑量的1∕60。ⅱ.改良Blackwell法：兩種動(dòng)物L(fēng)D50的1∕600及兩種動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中出現(xiàn)毒性劑量的1∕60，上述四者中取其最低量。ⅲ.Dollery法：最敏感動(dòng)物的有效劑量的1%-2%及同類藥物臨床治療量的1∕10。㈡Ⅰ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法26②最大試驗(yàn)劑量的確定：一般以臨床應(yīng)用同類藥（或結(jié)構(gòu)接近的藥）單次最大劑量，當(dāng)最大劑量組仍無(wú)不良反應(yīng)時(shí)，試驗(yàn)即可結(jié)束。當(dāng)劑量遞增到出現(xiàn)終止指標(biāo)或其他重度不良反應(yīng)時(shí)，雖未達(dá)到最大劑量，亦應(yīng)終止試驗(yàn)。③試驗(yàn)分組及劑量遞增ⅰ.劑距：一般早期劑量遞增較快，劑距較大，然后逐步縮小。ⅱ.分組：一般設(shè)4-6個(gè)劑量組為宜。ⅲ.樣本數(shù)：低劑量，每組2-3人；接近治療量，每組6-8人。ⅳ.至于多次用藥的人體耐受性試驗(yàn)，一般不在Ⅰ期臨床試驗(yàn)時(shí)進(jìn)行，可結(jié)合Ⅱ期臨床試驗(yàn)時(shí)進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。⑶給藥途徑應(yīng)與Ⅱ期臨床試驗(yàn)一致。②最大試驗(yàn)劑量的確定：一般以臨床應(yīng)用同類藥（或結(jié)構(gòu)接近的藥）27⑷觀察指標(biāo)：進(jìn)行全面的臨床（癥狀、體征）及實(shí)驗(yàn)室觀察，包括神經(jīng)、心血管、呼吸消化、肝腎功能及血液系統(tǒng)等，并認(rèn)真填寫(xiě)好各項(xiàng)記錄表格。⑸耐受性試驗(yàn)評(píng)價(jià)中的問(wèn)題①統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)與臨床實(shí)際相結(jié)合②要重視個(gè)例的檢測(cè)數(shù)值異常⒉人體藥動(dòng)學(xué)研究新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)的藥動(dòng)學(xué)研究?jī)?nèi)容包括：?jiǎn)未谓o藥藥動(dòng)學(xué)研究、多次給藥藥動(dòng)學(xué)研究、進(jìn)食對(duì)口服藥物藥動(dòng)學(xué)影響研究和體內(nèi)外藥物血漿蛋白結(jié)合率的研究。⑷觀察指標(biāo)：進(jìn)行全面的臨床（癥狀、體征）及實(shí)驗(yàn)室觀察，包括神28新藥Ⅱ期和（或）Ⅲ期臨床試驗(yàn)的藥動(dòng)學(xué)研究?jī)?nèi)容包括：①新藥在相應(yīng)患者體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究，包括單次和多次給藥。②研究者根據(jù)試驗(yàn)新藥的藥理學(xué)特點(diǎn)、新藥臨床用藥的需要以及試驗(yàn)條件的可行性來(lái)選擇和決定進(jìn)行下列臨床藥動(dòng)學(xué)研究的內(nèi)容：

新藥在人體內(nèi)血藥濃度和臨床學(xué)效應(yīng)（藥效和不良反應(yīng)）的相關(guān)性研究；藥物和可能配伍的其他藥物的相互作用中的藥動(dòng)學(xué)研究；新藥在人體組織和分泌物中分泌和排泄的研究；新藥的特殊人群藥動(dòng)學(xué)研究，包括肝功能受損、腎功能受損、血流動(dòng)力學(xué)障礙、年齡等因素對(duì)人體藥動(dòng)學(xué)影響的研究；個(gè)體差異和種族差異（遺傳因素的影響）的藥動(dòng)學(xué)研究。⑴受試對(duì)象：健康志愿者，原則上男女兼有。年齡18-45歲，體重符合標(biāo)準(zhǔn)范圍，如果是抗癌藥需在腫瘤患者（肝、腎功能正常者）中進(jìn)行試驗(yàn)。每劑量組人數(shù)為8-12人。新藥Ⅱ期和（或）Ⅲ期臨床試驗(yàn)的藥動(dòng)學(xué)研究?jī)?nèi)容包括：29⑵給藥途徑和劑量給藥途徑與Ⅱ期臨床試驗(yàn)相同，常設(shè)3個(gè)以上劑量組。⑶測(cè)定方法一般以高效液相色譜法（HPLC）、氣象色譜法（GC）最常用。⑷樣本采集時(shí)間點(diǎn)的設(shè)計(jì)吸收相，平衡相各3個(gè)點(diǎn)，消除相4-6個(gè)點(diǎn)，總?cè)颖军c(diǎn)不少于10個(gè)。⑸留尿樣本時(shí)間要求給藥前排空膀胱尿液（0時(shí)），然后每2-4小時(shí)分段收集尿液。一般收集點(diǎn)時(shí)間為24-48小時(shí)，有需要時(shí)應(yīng)再延長(zhǎng)。⑹進(jìn)食對(duì)口服藥物制劑藥動(dòng)學(xué)影響的研究

本研究旨在觀察口服藥物在飲食前后服藥時(shí)對(duì)藥物藥動(dòng)學(xué)，特別對(duì)藥物的吸收過(guò)程的影響。該項(xiàng)研究應(yīng)在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行，以便獲得有助于Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的信息。⑵給藥途徑和劑量30三、Ⅱ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

CompanyLogo㈠Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要求⒈Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)中倫理方面考慮要點(diǎn)⑴遵照?qǐng)?zhí)行以下幾點(diǎn)：赫爾辛基宣言倫理原則；GCP指導(dǎo)原則；CFDA注冊(cè)要求。⑵設(shè)計(jì)前應(yīng)認(rèn)真評(píng)估試驗(yàn)的利益與風(fēng)險(xiǎn)。⑶確保實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中充分考慮到受試者的權(quán)利、利益、安全與隱私。⑷臨床試驗(yàn)方案、病例報(bào)告表（CRFs）與受試者知情同意書(shū)均應(yīng)在試驗(yàn)前經(jīng)倫理委員會(huì)審議批準(zhǔn)，并獲得批準(zhǔn)文件。⑸治療起始前需獲得每例受試者完全自愿簽署的知情同意書(shū)。⑹參加試驗(yàn)的醫(yī)師應(yīng)時(shí)刻負(fù)有醫(yī)療職責(zé)。⑺每個(gè)參加試驗(yàn)的人員應(yīng)具有合格的資格并經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的訓(xùn)練。⑻臨床試驗(yàn)應(yīng)建立試驗(yàn)質(zhì)量控制系統(tǒng)。三、Ⅱ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

CompanyLogo㈠Ⅱ期臨床試驗(yàn)31⒉Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)中科技方面考慮的要求⑴設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)充分考慮到GCP指導(dǎo)原則中有關(guān)科技方面的規(guī)定；應(yīng)符合《新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中有關(guān)類別藥物所規(guī)定的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)；應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行CFDA《藥品注冊(cè)管理辦法》中規(guī)定的注冊(cè)要求。⑵應(yīng)規(guī)定明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以及觀察療效與不良發(fā)應(yīng)的技術(shù)指標(biāo)和判定指標(biāo)為正?；虍惓５臉?biāo)準(zhǔn)。⑶Ⅱ期試驗(yàn)必須設(shè)對(duì)照組進(jìn)行盲法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，常采用雙盲隨機(jī)平行對(duì)照試驗(yàn)。⑷Ⅱ期臨床病例估計(jì)：試驗(yàn)藥與對(duì)照藥各100例，共計(jì)200例。⑸病例入選標(biāo)準(zhǔn)、病例排除標(biāo)準(zhǔn)