模式動物行業(yè)研究：技術(shù)迭代需求放量快步邁入產(chǎn)業(yè)化時代

模式動物行業(yè)研究：技術(shù)迭代需求放量，快步邁入產(chǎn)業(yè)化時代1、模式動物，生命科學(xué)研究的“活試劑”1.1、模式動物，標(biāo)準(zhǔn)化的實(shí)驗(yàn)動物模式動物是實(shí)驗(yàn)動物的重要分支，指經(jīng)人工繁育選擇，采用基因工程或其他方式獲取的具有穩(wěn)定性狀、重復(fù)性好的標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)驗(yàn)動物。因其可用于揭示具有普遍規(guī)律的生命現(xiàn)象，也被稱為“活試劑”，尤其是具備特殊基因型或表型的動物，在藥物開發(fā)中具有重要作用，常用來解析疾病發(fā)病機(jī)理、發(fā)現(xiàn)潛在治療靶點(diǎn)或者驗(yàn)證新藥的安全性和有效性。實(shí)驗(yàn)動物作為生命科學(xué)工具之一，與實(shí)驗(yàn)設(shè)備、實(shí)驗(yàn)試劑、生物信息等同處于生命科學(xué)產(chǎn)業(yè)鏈上游。其下游客戶則可主要分為科研用戶與工業(yè)用戶兩類：科研客戶主要包括科研院校和三甲醫(yī)院；工業(yè)客戶主要包括創(chuàng)新藥企和CRO研發(fā)企業(yè)。在科研端，利用模式動物可以進(jìn)行針對基因、生理活動等展開基礎(chǔ)科學(xué)研究，揭示普遍的生命科學(xué)規(guī)律；在工業(yè)端，模式動物則為新型治療手段的發(fā)現(xiàn)與驗(yàn)證起重要作用，可用于靶點(diǎn)驗(yàn)證、藥效評估、藥動藥代研究、安全性評價等多個方面。按動物種類區(qū)分，模式動物主要分為鼠類、猴類、犬類、兔類、線蟲、果蠅、斑馬魚等，以適用不同需求。不同種類的模式動物各有特點(diǎn)，其具體應(yīng)用場景也有所不同，如線蟲、果蠅、斑馬魚在基因研究中扮演重要角色，而鼠類、兔類、犬類及猴類在藥物開發(fā)中起關(guān)鍵作用。按動物模型來源區(qū)分，以小鼠模型來源方式為例，可分為自發(fā)性動物模型、誘發(fā)性動物模型、基因工程動物模型、生物醫(yī)學(xué)動物模型以及陰性動物模型。目前應(yīng)用最為廣泛的是誘發(fā)性動物模型及基因工程動物模型。1.2、實(shí)驗(yàn)小鼠，應(yīng)用最為廣泛的基礎(chǔ)模型在所有哺乳動物中，小鼠作為模式動物應(yīng)用最為廣泛。根據(jù)GMI數(shù)據(jù)，2019年，全球小鼠模式動物規(guī)模約76億美元，預(yù)計2023年將增至107億美元，占比超過50%，是最主要的模式生物載體。根據(jù)2017年《中國實(shí)驗(yàn)動物資源調(diào)查與發(fā)展趨勢》數(shù)據(jù)，我國實(shí)驗(yàn)小鼠生產(chǎn)數(shù)量約占全部實(shí)驗(yàn)動物生產(chǎn)數(shù)量的70.56%。小鼠成為最基礎(chǔ)的實(shí)驗(yàn)動物的主要原因有：

與人類基因高度同源。小鼠生理生化及生長發(fā)育的調(diào)控機(jī)理和人類基本一致，在小鼠基因組中引入人類疾病的致病突變，可以導(dǎo)致小鼠產(chǎn)生和臨床類似的疾病表型。99%的人類蛋白編碼基因在小鼠中具有同源基因，通過小鼠實(shí)驗(yàn)可以研究人類同源基因功效。繁殖周期短。與非人靈長類等大動物相比，小鼠繁殖周期短且飼養(yǎng)成本低，其孕期僅在21天左右，一年可產(chǎn)6-9胎，每胎5-12只。作為對比，食蟹猴的孕期可長達(dá)150天左右，一年可產(chǎn)1-2胎，每胎一只。因此小鼠在新藥臨床前動物實(shí)驗(yàn)中具有重要地位。遺傳背景明確。實(shí)驗(yàn)小鼠經(jīng)過多代培養(yǎng)，絕大多數(shù)是近交系品系，具有較一致的DNA遺傳背景，可以增加實(shí)驗(yàn)的可重復(fù)性。常用的15種小鼠近交系品系均已完成全基因組測序，使其成為良好的實(shí)驗(yàn)對象。由于上述多種優(yōu)勢，小鼠成為動物模型的最主要品類，根據(jù)Frost&Sullivan的數(shù)據(jù)，2020年全球小鼠模型市場規(guī)模約81億美元，預(yù)計至2023年可達(dá)107億美元，占模式動物市場規(guī)模比例達(dá)50%。2020年我國小鼠動物模型市場規(guī)模約30億元，預(yù)計2023年可增長至66億元，CAGR為30%，顯著高于全球市場增速。1.3、基因修飾動物，可定制化的新興模型模式動物中，基因修飾動物作為一個細(xì)分領(lǐng)域正在迅速崛起。近年來靶向藥物因?yàn)槠浒悬c(diǎn)明確、安全性高、療效好等原因，在商業(yè)化上取得巨大成功，2021年全球前五大暢銷藥中三款是靶向藥（其余兩款為新冠疫苗），因此靶向藥研究也成為熱門方向。這類藥物的臨床前開發(fā)依賴于針對相關(guān)靶點(diǎn)的基因編輯動物模型，可以對靶向藥的機(jī)理、藥效評價等方面做出評估，進(jìn)而篩選出臨床候選分子?；蛐揎梽游锬Ｐ褪峭ㄟ^基因編輯技術(shù)對模式動物進(jìn)行修飾，導(dǎo)入或刪除目的DNA片段，獲得具有特定基因型及表型的動物，進(jìn)而應(yīng)用于基礎(chǔ)研究或藥物開發(fā)。相較于傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)動物，基因修飾動物可以更特異性地服務(wù)于針對特定基因或疾病開展的研究，具備獨(dú)特應(yīng)用方式：

1）發(fā)現(xiàn)基因功能：通過敲入/敲除動物模型的特定基因，研究其相關(guān)功能。2）研究疾病機(jī)制：構(gòu)造模擬人類疾病表型的動物，可以研究其相關(guān)生理活動與基因水平活動。3）藥物研發(fā)和藥效評估：針對藥物發(fā)現(xiàn)，全人源動物模型可以產(chǎn)生人源化抗體，進(jìn)而篩選藥物；針對臨床前研究，基因修飾動物模型可以特異性地評價藥物效果、藥物動力、安全性等。隨著技術(shù)革新，制備基因修飾動物模型的技術(shù)層出不窮，常見主流方法包括ES打靶和定點(diǎn)基因編輯如CRISPR/Cas9等兩大類。前者于1990年左右得到發(fā)展，應(yīng)用歷史較久遠(yuǎn)，是比較成熟的基因修飾動物構(gòu)建方法；后者則是在2007-2010年間迅速發(fā)展，并因其便利性迅速在科研及工業(yè)界得到推廣。兩種方法各有優(yōu)劣，共同成為基因修飾動物的兩大構(gòu)建技術(shù)。2、需求增長，工業(yè)化供應(yīng)降低使用門檻根據(jù)Frost&Sullivan統(tǒng)計，全球模式動物市場（不含動物模型相關(guān)服務(wù)）從2015年的108億美元增長至2019年的146億美元，復(fù)合年增長率為7.8%，預(yù)計至2024年可達(dá)226億美元，2019-2024年間CAGR達(dá)9.2%。相較于海外市場，中國模式動物市場起步較晚，規(guī)模較小，但近年來發(fā)展迅速，預(yù)計將由2019年的11億美元增長至2023年的15億美元。其中嚙齒類實(shí)驗(yàn)動物作為實(shí)驗(yàn)動物模型中最重要的一大類，2015年至2019年間其市場規(guī)模由10億元增長至33億元，CAGR為34.7%。預(yù)計至2024年總規(guī)模將達(dá)到98億元，整體增長速度遠(yuǎn)高于全球模式動物市場增速?；蛐揎梽游镒鳛槟Ｊ絼游锸袌龅男屡d領(lǐng)域，正在快速發(fā)展并成為模式動物市場的主流產(chǎn)品。GMI統(tǒng)計顯示，2019年基因修飾動物模型市場規(guī)模約為100億美元，預(yù)計到2023年將增至141億美元，占模式動物市場近67%。中國基因修飾動物市場則相對較小，在2019年僅約8億美元，預(yù)計2023年增至10億美元。我們認(rèn)為我國模式動物市場的快速發(fā)展主要由兩方面因素驅(qū)動：1）需求端的結(jié)構(gòu)化改善與需求放量；2）供應(yīng)端的產(chǎn)業(yè)化發(fā)展。一方面，模式動物兩大類客戶群體，科研客戶與工業(yè)客戶均持續(xù)驅(qū)動市場發(fā)展，且工業(yè)客戶占比有望進(jìn)一步提升；另一方面，技術(shù)進(jìn)步降低高端模式動物構(gòu)造成本，并且行業(yè)從分散作坊式供應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)楦咝ЧS化供應(yīng)，更好更快地提供穩(wěn)定的動物模型。2.1、科研需求穩(wěn)步提升，工業(yè)需求快速增長根據(jù)銷售額拆解模式動物的客戶結(jié)構(gòu)，我國科研客戶與工業(yè)客戶占市場比例相近，而海外則是工業(yè)客戶占據(jù)主要地位。以國內(nèi)實(shí)驗(yàn)小鼠產(chǎn)品及服務(wù)的銷售為例，2019年其市場規(guī)模為28億元，科研客戶銷售為15.9億元，占比為56.0%；工業(yè)客戶銷售為12.5億元，占比為44.0%。而GMI對2018年全球模式動物銷售額的統(tǒng)計顯示，科研院所及各類政府/非政府組織僅占模式動物市場的31%。從工業(yè)客戶的市場占比來看，我國藥企及CRO企業(yè)對模式動物的需求仍有巨大提升空間，我們認(rèn)為工業(yè)客戶將成為我國模式動物市場發(fā)展的主要推動力。2.1.1、研發(fā)經(jīng)費(fèi)穩(wěn)步上漲，生命科學(xué)研究占據(jù)重要地位OECD的數(shù)據(jù)顯示，自2015年起我國研究與試驗(yàn)發(fā)展（R&D）支出超越歐盟后穩(wěn)居第二，僅次于美國，且增速位居全球之首。2020年美國的R&D支出為6641億美元，中國則為5633億美元。2016-2020年，我國科研經(jīng)費(fèi)CAGR為8.98%，增速遠(yuǎn)高于美國、日本等科技強(qiáng)國。根據(jù)我國十四五規(guī)劃，全社會將保持超過7%的研發(fā)投入，預(yù)示我國科研經(jīng)費(fèi)將繼續(xù)穩(wěn)步增長。雖然我國R&D投入高速增長，但占GDP比例仍與發(fā)達(dá)國家存在一定差距。2020年我國R&D支出占GDP比例為2.40%，而如美國、日本則分別達(dá)到3.45%和3.28%。此外，在R&D支出中，我國基礎(chǔ)研究占比較低，在2016至2020年間維持在5%-6%之間，而發(fā)達(dá)國家則處于13%-25%。考慮到我國要實(shí)現(xiàn)在2035年躋身創(chuàng)新型國家前列，在基礎(chǔ)研究經(jīng)費(fèi)的規(guī)模和結(jié)構(gòu)上仍有一定優(yōu)化空間。在基礎(chǔ)研究中，生命科學(xué)領(lǐng)域尤為受到重視，以美國為例，其對生命科學(xué)研究的投入經(jīng)費(fèi)最高，2020年達(dá)407億美元，2016-2020年聯(lián)邦政府投入生命科學(xué)研究的資金從320億美元增長至407億美元，CAGR為6.14%。我國對生命科學(xué)領(lǐng)域研究的投入增速更快，據(jù)中商產(chǎn)業(yè)研究院測算，由2015年的434億元增長至2021年突破千億元，CAGR接近16%?？紤]到基礎(chǔ)生命科學(xué)研究對模式動物的需求主要基于項(xiàng)目開展使用，我們對2018至2021年國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計，可得項(xiàng)目數(shù)以6%復(fù)合增速增加。假設(shè)生命科學(xué)領(lǐng)域項(xiàng)目數(shù)同步增長，且每個項(xiàng)目所需模式動物數(shù)量保持穩(wěn)定，可推測科研端對模式動物用量需求也以6%的復(fù)合增速增長。若考慮同一時期國家自然基金資助額以16.7%的年復(fù)合增速增加，及對高端模式動物（如基因編輯動物）需求的擴(kuò)張，則可推測科研端模式動物市場規(guī)模增速介于6%-17%。2.1.2、創(chuàng)新藥研發(fā)需求旺盛，臨床前實(shí)驗(yàn)市場快速擴(kuò)張2015至2019年，全球藥物市場規(guī)模由1.11萬億美元增至1.32萬億美元，預(yù)計2019至2024年間，全球藥物市場規(guī)模將以4.4%的CAGR增長到1.64萬億美元。其中中國藥物市場規(guī)模增速快于全球市場增速，2015年至2019年從1943億美元增至2363億美元，CAGR為5%，預(yù)計2024年將增長到3,226億美元，2019-2024年CAGR為6.4%，預(yù)計占全球藥物市場比例將從2015年的17.6%增長到2024年的19.7%。我國創(chuàng)新藥市場占比具備提升空間。中國藥物市場規(guī)模的快速上升，很大程度受我國創(chuàng)新藥物市場擴(kuò)容的影響。近年來我國密集出臺相關(guān)政策和規(guī)劃綱要，推進(jìn)藥品審批政策，促進(jìn)醫(yī)藥研發(fā)從仿制藥及fast-follow為主，轉(zhuǎn)型成first-in-class與best-in-class為主。2019年，全球范圍內(nèi)，創(chuàng)新藥市場規(guī)模占制藥市場總規(guī)模的66.26%，而在我國這一比例為55.7%，意味著我國創(chuàng)新藥比例仍有繼續(xù)優(yōu)化的空間。Frost&Sullivan預(yù)測，2019-2030年我國創(chuàng)新藥市場將繼續(xù)保持每年8%以上的增速。根據(jù)NatureReviewDrugDiscovery文章，2010至2020年，我國共有1636個創(chuàng)新藥物遞交了首次IND申請，從2010年的29個增長至2020年的428個，平均年增長率為31%。獲批創(chuàng)新藥數(shù)目亦快速增加，2010-2017每年平均獲批僅3個新藥，但在2019年與2020年快速上升至10個和15個。獲得優(yōu)先評審的40個藥物中有35個在2015年優(yōu)先審查措施改革后獲得批準(zhǔn)，體現(xiàn)了政策對創(chuàng)新藥的鼓勵態(tài)度。臨床前研發(fā)需求旺盛。根據(jù)Frost&Sullivan的數(shù)據(jù)，2019年全球醫(yī)藥研發(fā)投入規(guī)模達(dá)到1,824億美元，預(yù)計將以4.5%CAGR增長至2024年的2,270億美元。中國的醫(yī)藥研發(fā)則預(yù)計從2019年的211億美元增長至2024年的476億美元，CAGR達(dá)17.7%，其中臨床前階段研發(fā)投入占比接近19%，高于全球11%左右的占比。臨床前藥物研發(fā)主要包括藥物代謝動力學(xué)、藥效測試及安全性評價等，是應(yīng)用模式動物的主要環(huán)節(jié)。我們認(rèn)為中國創(chuàng)新藥研發(fā)仍處于早期快速發(fā)展階段，因此短期內(nèi)更多研發(fā)費(fèi)用將被投入到藥物發(fā)現(xiàn)與臨床前開發(fā)中，對模式動物會有較高需求。2019年中國臨床前CRO市場規(guī)模為18億美元，占全球市場份額近20%。然而中國模式動物市場僅占全球近7%市場份額，顯著低于中國臨床前CRO所占的全球市場份額，亦低于中國藥物發(fā)現(xiàn)、臨床CRO及CDMO所占的全球市場份額（均占10%左右）?？紤]到全球CXO持續(xù)向中國轉(zhuǎn)移的趨勢，中國模式動物市場亦將受益于此。Frost&Sullivan預(yù)測，2019-2024年，中國臨床前CRO市場規(guī)模的CAGR為18%，遠(yuǎn)高于全球8%的CAGR。其中來自于實(shí)驗(yàn)小鼠臨床前服務(wù)提供商的占比逐年增高，將由2019年的1%增長至2030年的10.3%，約為37億元的市場規(guī)模。實(shí)驗(yàn)小鼠臨床前服務(wù)提供商2019-2030年的市場規(guī)模年復(fù)合增速高達(dá)38.8%，高于前文所測算科研端模式動物市場增速，也佐證工業(yè)客戶將成為我國模式動物市場快速發(fā)展的主要動力。新模型需求助力模式動物市場發(fā)展。除了基因編輯動物、腫瘤動物模型、慢性病動物模型等，新的靶點(diǎn)與理論提出亦導(dǎo)致藥物開發(fā)對新模式動物的需求。如近年來研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物紊亂與多種疾病或異常表型息息相關(guān)，包括自身免疫性疾病、代謝性疾病、腸道炎癥、腫瘤和神經(jīng)發(fā)育等。相關(guān)研究催生對無菌小鼠的需求，其可以通過移植不同菌株進(jìn)而研究各類菌群對宿主生理影響或治療功效。野生型小鼠則是另一類新需求，通過豐富小鼠的遺傳多樣性，使其更符合真實(shí)世界實(shí)際的群體復(fù)雜性。傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)小鼠由于經(jīng)過多代的近交繁殖，難以有效模擬復(fù)雜疾病機(jī)理，在臨床前實(shí)驗(yàn)中無法很準(zhǔn)確地反映藥物功效。通過構(gòu)造臨床前遺傳背景多樣的小鼠群體，有望更好地預(yù)測藥物進(jìn)入臨床階段后的表現(xiàn)。新的模式動物品系被創(chuàng)造出來以滿足新類型藥物開發(fā)需求，將進(jìn)一步打開模式動物天花板。2.2、技術(shù)進(jìn)步降低成本，工業(yè)化生產(chǎn)惠及客戶基因修飾動物作為基因編輯的下游產(chǎn)品，其快速發(fā)展主要受益于技術(shù)的不斷進(jìn)步。以往CRO公司大多提供較為成熟的普通小鼠品系或傳統(tǒng)疾病模型品系，無法滿足對新動物模型（各類基因編輯動物模型）日益增長的需求。根據(jù)Marketresearchguru的報告，2022年全球主要模式動物供應(yīng)商CharlesRiver、Envigo、Taconic、JacksonLaboratory、以及南模生物等，占據(jù)了整個動物模型服務(wù)市場的35%份額，競爭格局集中度較低。CRISPR作為基因編輯的一個突破性工具，大幅降低基因編輯的成本并縮短基因編輯周期，相應(yīng)地推廣了基因修飾動物的應(yīng)用與發(fā)展。最早應(yīng)用的基因編輯技術(shù)為基于同源重組的ES打靶技術(shù)，制作單基因突變的小鼠模型可能需要2-3年時間，并花費(fèi)10萬美元，較長的制作周期與高昂的成本限制了其產(chǎn)業(yè)應(yīng)用。隨后定點(diǎn)修飾基因技術(shù)如ZFN和TALEN的出現(xiàn)則將制作基因修飾小鼠的周期縮短至約一年，花費(fèi)也相應(yīng)降至約5萬美元，基因修飾動物初步具備了工業(yè)應(yīng)用價值。而最新的CRISPR技術(shù)出現(xiàn)后，進(jìn)一步縮短制作周期至4-6個月，花費(fèi)也降至1萬美元以內(nèi)。更快的制作周期與更低的生產(chǎn)成本，使基因修飾動物模型初步具備產(chǎn)業(yè)應(yīng)用價值?？蒲性核眯碌幕蚓庉嫾夹g(shù)可以更快更方便地構(gòu)建模式動物，但面對諸多問題，包括品系不穩(wěn)定、重人力投入、依舊需要一定制作周期等。隨著新基因編輯技術(shù)的普及，CRO公司得以吸納足量相關(guān)人才，具備高效快速構(gòu)建動物模型的能力，進(jìn)行工業(yè)化構(gòu)建實(shí)驗(yàn)動物模型。與各研究實(shí)驗(yàn)室獨(dú)立分散地進(jìn)行模型構(gòu)建相比，工業(yè)化生產(chǎn)具備多個優(yōu)勢：

1）質(zhì)控好：通過培訓(xùn)專業(yè)實(shí)驗(yàn)與生產(chǎn)人員，利用標(biāo)準(zhǔn)化質(zhì)量控制體系，供應(yīng)商可以保證產(chǎn)品質(zhì)量與穩(wěn)定性。而科研院所的研究人員具有流動性高、非標(biāo)程度高等問題，難以保證穩(wěn)定地構(gòu)建模式動物。2）大規(guī)模供應(yīng)：CRO公司具有較大產(chǎn)能與人員，可以大批量生產(chǎn)模式動物，并降低成本。3）品類豐富：CRO公司可以構(gòu)建大量品系模式動物，供給不同研究者使用，而科研院所實(shí)驗(yàn)室出于研究目的，可能僅構(gòu)建少量品系。此外，CRO公司可以提前構(gòu)建好動物模型，避免各實(shí)驗(yàn)室需要重新構(gòu)建動物模型。根據(jù)技術(shù)路徑，目前CRO常用的基因編輯技術(shù)可以分為兩大類：ES細(xì)胞打靶技術(shù)。ES細(xì)胞打靶技術(shù)是利用同源重組的方法插入目標(biāo)基因。其主要步驟是：1）構(gòu)建重組基因載體；2）把重組載體導(dǎo)入ES細(xì)胞；3）篩選出成功導(dǎo)入目的基因的ES細(xì)胞；4）把篩選出的ES細(xì)胞注射進(jìn)受體囊胚，并移入動物體內(nèi)，等生產(chǎn)后進(jìn)一步判斷構(gòu)建是否成功。該技術(shù)適用于復(fù)雜的基因改造，且精確無脫靶。自1989年首個利用ES細(xì)胞打靶構(gòu)建基因編輯小鼠以來，科學(xué)家依靠該技術(shù)產(chǎn)生了約25,000種基因修飾小鼠，使該項(xiàng)技術(shù)成為最重要的基因編輯技術(shù)之一，發(fā)明者也因此獲得2007年諾貝爾獎。然而該技術(shù)步驟繁瑣，需要經(jīng)歷目標(biāo)基因—ES細(xì)胞—嵌合小鼠—基因修飾小鼠多個步驟，周期較長，且面臨生殖傳遞目標(biāo)基因失敗的風(fēng)險?；蚨c(diǎn)修飾技術(shù)。相較于同源重組方法，基因定點(diǎn)技術(shù)無需依賴ES細(xì)胞構(gòu)建與篩選，可以靶向特定DNA序列進(jìn)行修飾。目前基因定點(diǎn)修飾技術(shù)已發(fā)展了3代，分別是ZFN、TALEN、CRISPR/Cas9系統(tǒng)。前二者依賴鋅指蛋白和TALEN序列識別DNA，通過FokI酶對DNA進(jìn)行切割；CRISPR/Cas9則利用靶點(diǎn)特異性的sgRNA，引導(dǎo)Cas9蛋白在基因組特定位點(diǎn)進(jìn)行剪切。相較于老一代基因編輯技術(shù)如ZFN和TALEN，CRISPR/Cas9技術(shù)設(shè)計簡單，成本更低且編輯效率更高，迅速成為主流基因編輯工具，相關(guān)技術(shù)也在2020年獲得諾貝爾獎。但CRISPR/Cas9依舊存在技術(shù)缺陷，其脫靶效應(yīng)至今無法避免，制備出來的動物經(jīng)常出現(xiàn)馬賽克現(xiàn)象，從而導(dǎo)致后續(xù)的動物傳代鑒定工作量巨大，且難以勝任大片段的基因敲入。3、后起之秀，國內(nèi)企業(yè)有望實(shí)現(xiàn)彎道超車歐美公司由于起步較早，是全球范圍內(nèi)主要模式動物供應(yīng)商。其中CharlesRiver、JacksonLaboratory、Taconic銷售額占據(jù)前三甲，均在上個世紀(jì)60年代以前成立。CharlesRiver可提供多種模式動物如大小鼠、兔、荷蘭豬等，及相應(yīng)的臨床前CRO服務(wù)，而JacksonLaboratory和Taconic則主要提供小鼠模型。其中，CharlesRiver主要從事藥物發(fā)現(xiàn)、安全性評價等CRO服務(wù)，實(shí)驗(yàn)動物模型品種較少，且主要提供藥物研究常用的野生型及自發(fā)突變型等基礎(chǔ)品系模型，相關(guān)收入占比較低；2021年CharlesRiver營業(yè)收入為35.40億美元，其動物模型業(yè)務(wù)收入近6.91億美元，折合人民幣約46.3億元（美元兌人民幣匯率=6.7）。JacksonLaboratory既從事普通動物模型相關(guān)業(yè)務(wù)，也從事基因修飾動物模型供應(yīng)相關(guān)業(yè)務(wù)，是全球最大的基因修飾大小鼠品系供應(yīng)商之一。其2021年營收達(dá)5.45億美元，其中動物模型相關(guān)營收達(dá)4.19億美元，折合人民幣約28.1億元。相較于海外同行，中國公司具有成本低、效率高、IP明晰等優(yōu)勢：

成本低：針對小鼠模型及相關(guān)服務(wù)，中國公司具有顯著更高的毛利率，主要得益于中國工程師紅利帶來的低人力成本、場地使用成本、實(shí)驗(yàn)室設(shè)備與耗材等成本。相應(yīng)的，中國公司產(chǎn)品報價也低于海外公司，如定制化模型報價可低至幾千美元，而海外公司報價超過1萬美元。效率高：中國公司系統(tǒng)性地開發(fā)各類小鼠模型，如南模生物和藥康生物，均在幾年時間內(nèi)創(chuàng)造出數(shù)千種標(biāo)準(zhǔn)化小鼠模型，可以大規(guī)模供應(yīng)于科研及工業(yè)用途，體現(xiàn)極高的執(zhí)行效率。高效的小鼠模型構(gòu)建能力，賦予中國公司更短的交付周期，提高與海外同行的競爭力。而海外同行如JacksonLaboratory作為非盈利組織，目的是促進(jìn)科學(xué)發(fā)展，提供學(xué)術(shù)資源共享，員工主要從事癌癥、衰老、神經(jīng)等方向的學(xué)術(shù)研究，而非專職于模式動物構(gòu)建及CRO服務(wù)。IP明晰：中國公司自主構(gòu)建研發(fā)的小鼠模型，具有清晰的知識產(chǎn)權(quán)，可以方便地進(jìn)行工業(yè)應(yīng)用。海外最大小鼠品系庫所屬的JacksonLaboratory，其大量動物模型來源于各個高校實(shí)驗(yàn)室，并不擁有相關(guān)IP，在產(chǎn)業(yè)應(yīng)用上受到一定限制。國內(nèi)模式動物市場涉及實(shí)驗(yàn)小鼠產(chǎn)品及服務(wù)、定制繁育服務(wù)及非CMC臨床前藥物研發(fā)技術(shù)服務(wù)這三大部分，其中實(shí)驗(yàn)小鼠產(chǎn)品及服務(wù)又可以細(xì)分成品小鼠銷售和小鼠模型定制化服務(wù)。目前外資企業(yè)僅在成品小鼠銷售方面依靠先發(fā)優(yōu)勢占據(jù)領(lǐng)先市場地位，在其他業(yè)務(wù)方面則以國內(nèi)公司如藥康生物、南模生物、賽業(yè)生物為主導(dǎo)。以2019年數(shù)據(jù)為例，在成品小鼠約16億元的市場中，維通利華、藥康生物、斯萊克、及斯貝福分別占13.7%/6%/5.5%/5.1%的市場份額。在小鼠模型定制化服務(wù)約4.3億的市場中，百奧賽圖、南模生物、藥康生物和賽業(yè)生物分別占據(jù)9.2%/9.2%/6.8%/4.8%的市場份額。雖然中國公司起步較晚，截至21年營收規(guī)模均在5億元以下，但發(fā)展速度快，在產(chǎn)品種類與質(zhì)量上快速向歐美公司看齊。目前國內(nèi)主要模式動物供應(yīng)商包括藥康生物、南模生物及百奧賽圖。我們認(rèn)為隨著新類型模式動物的需求提升，中國公司在工業(yè)化供應(yīng)上更具有競爭優(yōu)勢。隨著以藥康生物與南模生物為代表的模式動物公司在22年先后上市，借力資本市場快速拓展研發(fā)能力與產(chǎn)能，我國頭部模式動物企業(yè)在各細(xì)分領(lǐng)域的市場份額將進(jìn)一步提升，集中度也會提高。我們對國內(nèi)頭部模式動物供應(yīng)商進(jìn)行梳理，可以看到藥康生物、南模生物、以及百奧賽圖三家公司走上了不同的發(fā)展道路。其中，藥康生物的發(fā)展方向更接近JacksonLaboratory及Taconic，是以產(chǎn)品為導(dǎo)向的發(fā)展策略，此類產(chǎn)品毛利率高于重人力依賴的定制化服務(wù)與功能藥效評價服務(wù)；南模生物則是向產(chǎn)業(yè)前后端延伸，努力打造從藥物研發(fā)到臨床前藥物評價的一體化平臺，與CharlesRiver發(fā)展路徑相近；百奧賽圖則與二者均不相同，形成了CRO+創(chuàng)新藥對外合作+創(chuàng)新藥自研的新模式，以CRO服務(wù)產(chǎn)生現(xiàn)金流支持創(chuàng)新藥開發(fā)。從產(chǎn)能與品類來看，國內(nèi)公司處于快速擴(kuò)張階段。藥康生物目前擁有近22000種商品化小鼠模型和141個人源化模型，模型數(shù)量顯著超過業(yè)內(nèi)同行。其籠位數(shù)接近19萬，處于國內(nèi)領(lǐng)先地位。南模生物公司目前擁有超6000種商品化小鼠模型和285個人源化模型，在人源化小鼠模型數(shù)量占據(jù)上風(fēng)。目前南模生物在上海4個生產(chǎn)研發(fā)基地共約10萬個籠位（其中金山5萬個在爬坡期），預(yù)期到2022年底籠位可達(dá)14萬個。國內(nèi)模式動物供應(yīng)受限于運(yùn)輸半徑，產(chǎn)生了明顯的地域格局。模式動物生產(chǎn)基地常與基礎(chǔ)科研及生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園緊密聯(lián)結(jié)，主要包括以北京為代表的華北地區(qū)、江浙滬為代表的華東地區(qū)、廣州為代表的華南地區(qū)。目前國內(nèi)頭部公司中，維通利華在三大地區(qū)均有生產(chǎn)基地；藥康生物輻射華東、華南，且其具有成都基地，是唯一一家輻射西南地區(qū)的公司，此外公司籌建的北京基地將來也可以輻射華北地區(qū)；南模生物輻射華東地區(qū)，擬在廣東中山投產(chǎn)基地輻射華南地區(qū)；總部位于北京的百奧賽圖輻射華中地區(qū)；賽業(yè)生物生產(chǎn)基地坐落于廣州和蘇州，主要輻射華南地區(qū)。當(dāng)前以藥康生物和南模生物為首的模式動物公司正在積極進(jìn)行全國產(chǎn)能擴(kuò)張，以實(shí)現(xiàn)對全國各區(qū)域的覆蓋。與海外同行相比，中國公司尚缺乏全球產(chǎn)能布局，但隨著國內(nèi)產(chǎn)能建設(shè)完成后，有望向海外進(jìn)軍，進(jìn)一步打開營收天花板。3.1、藥康生物：積極研發(fā)豐富小鼠品類，打造高毛利商品型公司2017年藥康生物于南京成立，是一家專業(yè)從事實(shí)驗(yàn)動物小鼠模型的研發(fā)、生產(chǎn)、銷售及相關(guān)技術(shù)服務(wù)的高新技術(shù)企業(yè)，系亞洲小鼠突變和資源聯(lián)盟企業(yè)成員以及科技部認(rèn)定的國家遺傳工程小鼠資源庫共建單位。創(chuàng)始人高翔博士系教育部長江學(xué)者獎勵計劃特聘教授，兼任國家遺傳工程小鼠資源庫主任、國家實(shí)驗(yàn)動物專家委員會委員等多個職務(wù)，其帶領(lǐng)的團(tuán)隊具有豐富的小鼠模型研究及產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。公司擁有領(lǐng)先的疾病模型、基因工程小鼠模型研發(fā)能力，為全球科研機(jī)構(gòu)及藥企供應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)化模型產(chǎn)品，同時具有模型定制、模型繁育、飼養(yǎng)服務(wù)及藥效分析CRO服務(wù)，是國際上品系數(shù)量最多的小鼠模型供應(yīng)商之一。公司小鼠模型年銷售數(shù)量超百萬只，目前服務(wù)客戶超過1000家，是國內(nèi)產(chǎn)能最大、營收最高的模式動物供應(yīng)商。2021年公司營收達(dá)3.94億元，凈利潤為1.25億元。2021年公司毛利率為74%，22H1毛利率進(jìn)一步提升至75%，反映公司盈利能力進(jìn)一步提升。22H1，公司收入同比增長40.29%至2.50億元，凈利潤同比增長76.16%至0.82億元。構(gòu)建基因編輯商品化小鼠庫，重塑業(yè)界商業(yè)模式。2019年公司開展“斑點(diǎn)鼠計劃”，旨在預(yù)先構(gòu)建2萬余個蛋白編碼基因的KO和CKO小鼠品系庫，使模型小鼠供應(yīng)由定制化轉(zhuǎn)變?yōu)楝F(xiàn)貨型，其實(shí)施將極大地改變現(xiàn)有基因編輯小鼠供應(yīng)模式。基因敲除小鼠模型構(gòu)建技術(shù)難度大、制作成本高、開發(fā)周期長，過去常依賴定制化服務(wù)進(jìn)行構(gòu)建。通過預(yù)先構(gòu)建品系，“斑點(diǎn)鼠計劃”可以將原來4-7個月的客戶定制交付周期最多縮短至7天，且大規(guī)?；邪l(fā)與制備形成標(biāo)準(zhǔn)的商業(yè)品系可以降低成本。該計劃成功實(shí)施后，公司的小鼠品系規(guī)模預(yù)計超過4萬種，并涵蓋腫瘤、代謝、免疫、發(fā)育、DNA及蛋白修飾等研究方向的基因，方便科研人員對不同基因進(jìn)行研究。目前該計劃進(jìn)度已經(jīng)過半，創(chuàng)造了大量獨(dú)特的新模型品系，累計形成約22000種具有自主知識產(chǎn)權(quán)的商品化小鼠模型，品系資源數(shù)量穩(wěn)居行業(yè)前列。持續(xù)創(chuàng)新滿足需求，豐富品系多點(diǎn)開花。公司除了正在開發(fā)的斑點(diǎn)鼠品系外，還擁有免疫缺陷鼠、人源化小鼠、疾病小鼠及基礎(chǔ)小鼠，可用于藥理藥效研究、藥物篩選、基礎(chǔ)科研等方面。為了使實(shí)驗(yàn)小鼠更好地模擬真實(shí)世界情況，公司亦在積極開發(fā)新類型小鼠模型：1）無菌鼠。公司掌握了無菌凈化技術(shù)，已開發(fā)出6個無菌小鼠品系，打造了完整的無菌小鼠與菌群定植平臺用于共生微生物研究，是國內(nèi)少數(shù)可以穩(wěn)定供應(yīng)無菌小鼠的企業(yè)；2）野生型鼠。公司通過引進(jìn)野生鼠基因，構(gòu)建具有遺傳多樣性的小鼠疾病模型。目前常用的小鼠遺傳背景單一，難以反映復(fù)雜疾病性狀，導(dǎo)致藥物在臨床前開發(fā)與臨床開發(fā)的結(jié)果擬合度較低。公司構(gòu)建遺傳背景復(fù)雜的小鼠模型，旨在更好地通過臨床前動物實(shí)驗(yàn)預(yù)測藥物進(jìn)入臨床階段后的效果。公司持續(xù)推出新的小鼠模型品系，旨在成為商品型公司，打造成為高毛利模式動物供應(yīng)商。國內(nèi)布局基本完成，國際化進(jìn)程已開啟。公司總部位于南京，在江蘇常州、四川成都、廣東佛山以及北京大興建有子公司或分支機(jī)構(gòu)，現(xiàn)有籠位19萬籠，可以有效輻射國內(nèi)主要市場。為了積極開拓海外市場，公司設(shè)有美國子公司及歐洲辦事處，在美國與第三方合作提供小鼠供應(yīng)。盡管2021年公司海外收入占總營收不到10%，但其比例正在逐步提升，預(yù)計隨著海外業(yè)務(wù)的開拓占比將持續(xù)提高。關(guān)鍵假設(shè)及盈利預(yù)測1）商品化小鼠業(yè)務(wù)：主要分為免疫缺陷小鼠、斑點(diǎn)鼠、人源化小鼠、疾病小鼠、基礎(chǔ)小鼠。其中假設(shè)斑點(diǎn)鼠毛利率為90%，免疫缺陷小鼠、人源化小鼠、疾病小鼠毛利率為84%，基礎(chǔ)小鼠毛利率為40%。我們預(yù)計市場對新類型小鼠的需求持續(xù)擴(kuò)大，公司產(chǎn)能擴(kuò)張及利用率提升，公司銷售渠道拓展，預(yù)計22-24年商品化小鼠收入分別同比增長為54%/46%/41%，收入分別為3.89/5.69/8.04億元，毛利率分別為80.36%/80.32%/80.41%。2）功能藥效業(yè)務(wù)：隨著公司小鼠品系日漸豐富，客戶群體逐步擴(kuò)大，采用公司功能藥效服務(wù)的需求也隨之高漲，推動該業(yè)務(wù)快速增長。我們預(yù)計22-24年公司功能藥效業(yè)務(wù)收入分別同比增長55%/48%/44%，為0.83/1.23/1.77億元，毛利率維持在76.0%。3）定制繁育業(yè)務(wù)：公司可以為各類小鼠模型提供繁育與培養(yǎng)全流程服務(wù)，不過相較于商品化小鼠業(yè)務(wù)與功能藥效業(yè)務(wù)，定制繁育業(yè)務(wù)毛利率較低，不是公司重點(diǎn)發(fā)展方向，預(yù)計22-24年增速分別為13%/13%/13%，收入分別為0.64/0.72/0.82億元，毛利率分別為56.0%/56.2%/56.2%。4）模型定制業(yè)務(wù)：公司擅長基因編輯技術(shù)，因此提供模型定制服務(wù)。但因?yàn)樯唐坊∈笃废档臄U(kuò)充，模型定制業(yè)務(wù)整體呈較低增速，預(yù)計22-24年收入分別為0.25/0.26/0.26億元，增速維持在2%，毛利率維持在58.0%。5）基于規(guī)模效應(yīng)費(fèi)用率有望逐步降低，我們預(yù)計22-24年銷售費(fèi)用率，分別為14.0%/14.0%/13.5%；管理費(fèi)用率分別為19.5%/18.5%/17.0%；研發(fā)費(fèi)用率分別為13.5%/13.0%/13.0%。3.2、南模生物：立足基因編輯小鼠，構(gòu)建臨床前一體化藥物開發(fā)平臺2000年南模生物于上海成立，主要從事基因修飾動物模型產(chǎn)品研發(fā)生產(chǎn)，及相關(guān)技術(shù)服務(wù)。通過CRISPR/Cas9、ES細(xì)胞打靶等基因編輯技術(shù)，公司既提供豐富的小鼠模型，亦提供多種CRO服務(wù)，包括定制化基因編輯與修飾、基因功能表型分析、藥物篩選與評價等，服務(wù)于科研院所、創(chuàng)新藥公司及CRO公司。公司業(yè)務(wù)涉及小鼠、大鼠、斑馬魚、線蟲等，但主要通過提供小鼠模型與相關(guān)服務(wù)，用于基因研究與新藥篩選。公司近年來營收與凈利潤得到快速提升，主要得益于工業(yè)化客戶的開拓，產(chǎn)能的進(jìn)一步提升，以及高毛利率業(yè)務(wù)收入占比的提高。基因編輯能力強(qiáng)，多平臺業(yè)務(wù)布局。南模生物成立歷史悠久，具有豐富的基因編輯服務(wù)經(jīng)驗(yàn)。根據(jù)公司招股說明書，2019年，公司在國內(nèi)定制化模型市場占據(jù)第二大份額，且與第一大公司份額接近，體現(xiàn)公司強(qiáng)大的基因編輯能力。此外，公司利用基因編輯技術(shù)，打造了小鼠、大鼠、斑馬魚、線蟲多個動物模型平臺，可用于各項(xiàng)基礎(chǔ)研究及藥物篩選。公司后續(xù)還會布局靈長類模式動物，進(jìn)一步增加公司平臺類型及服務(wù)種類，滿足市場需求。小鼠模型資源豐富，產(chǎn)業(yè)鏈延伸提供臨床前一站式服務(wù)。2021年南模生物推出了優(yōu)吉鼠資源庫，提供超過6000多種標(biāo)準(zhǔn)化模型，是我國品系種類第二大的模式小鼠庫。與藥康生物側(cè)重標(biāo)準(zhǔn)化小鼠銷售不同，南模生物更注重提供基因編輯服務(wù)及基于小鼠相關(guān)的CRO服務(wù)，如功能藥效分析、模型繁育等。2021年南模生物的動物相關(guān)CRO服務(wù)收入（模型繁育、功能藥效評價等）占總營收比例達(dá)51%，而藥康生物的相關(guān)CRO服務(wù)僅占營收的30%。通過豐富的動物資源模型，南模生物有針對性地提供諸多疾病模型用于開展藥效試驗(yàn)等服務(wù)。公司后續(xù)將進(jìn)一步強(qiáng)化創(chuàng)新藥研發(fā)服務(wù)能力，重點(diǎn)布局腫瘤、代謝性疾病、神經(jīng)退行性疾病等領(lǐng)域，實(shí)現(xiàn)從動物模型構(gòu)建到藥理藥效評價一站式CRO服務(wù)平臺。為此，公司將大力發(fā)展打造全人源化大小鼠平臺，以及豐富的人源化小鼠平臺，構(gòu)建人源化抗體的生產(chǎn)、篩選、評價全流程服務(wù)體系。相較于其他提供臨床前服務(wù)的CRO公司，南模生物可以從更前端吸引客戶，向下游服務(wù)導(dǎo)流，復(fù)刻CharlesRiver的發(fā)展路徑。關(guān)鍵假設(shè)及盈利預(yù)測22年公司受上海疫情影響，導(dǎo)致各項(xiàng)業(yè)務(wù)增速與毛利率均受負(fù)面影響。預(yù)期隨著疫情緩和而恢復(fù)。1）定制化模型業(yè)務(wù)：主要分為普通敲入模型和條件敲除模型。模型定制業(yè)務(wù)整體呈較低增速，預(yù)計22-24年收入增速分別為-25%/5%/3%，收入分別為0.29/0.30/0.31億元，毛利率分別為48%/56%/58%。2）標(biāo)準(zhǔn)化模型業(yè)務(wù)：公司積極擴(kuò)充標(biāo)準(zhǔn)化模型品系庫，主要包含人源化模型、免疫缺陷鼠模型、自發(fā)腫瘤模型等，并大力進(jìn)行市場推廣，是公司未來主要重點(diǎn)發(fā)展方向。預(yù)計22-24年收入增速分別為20%/48%/40%，收入分別為1.14/1.69/2.36億元，毛利率分別為58%/73%/78%。3）藥效評價與表型分析業(yè)務(wù)：隨著公司小鼠品系日漸豐富，客戶群體逐步擴(kuò)大，采用公司功能藥效服務(wù)的需求也隨之高漲，推動該業(yè)務(wù)快速增長。我們預(yù)計22-24年該業(yè)務(wù)收入分別同比增長40%/50%/40%，為0.53/0.80/1.12億元，毛利率分別為50%/65%/70%。4）模型繁育業(yè)務(wù)：公司可以為各類小鼠模型提供繁育與培養(yǎng)全流程服務(wù)，預(yù)計22-24年收入增速分別為22.5%/27%/25%，收入分別為0.92/1.16/1.46億元，毛利率分別為28%/35%/37%。5）飼養(yǎng)服務(wù)業(yè)務(wù)：公司擁有不同等級動物房，為客戶提供動物飼養(yǎng)服務(wù)，預(yù)計22-24年收入增速分別為5%/11%/10%,收入分別為0.26/0.29/0.32億元，毛利率分別為55%/70%/70%。6）基于公司對海外業(yè)務(wù)加大投入，我們預(yù)計22-24年銷售費(fèi)用率分別為10.5%/11.0%/11.0%；由于規(guī)模效應(yīng)，預(yù)計22-24年管理費(fèi)用率分別為15.0%/14