中國(guó)化學(xué)藥物研發(fā)的歷史回顧與展望

中國(guó)化學(xué)藥物研發(fā)的歷史回顧與展望（軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院惲榴紅）中國(guó)藥物化學(xué)研究伴隨著中國(guó)藥學(xué)會(huì)的建立成長(zhǎng)而發(fā)展,已經(jīng)走過(guò)了100年歷程.先行者們?cè)缙谘芯繉?duì)象以傳統(tǒng)中藥,特別是植物藥的有效成分化學(xué)為主,后來(lái)逐步融入現(xiàn)代藥物化學(xué)內(nèi)容,既致力探索創(chuàng)新,又務(wù)實(shí)為國(guó)為民.趙燏黃、趙承嘏、黃鳴龍、雷興翰、高怡生、王序、嵇汝運(yùn)、彭司勛、黃量、沈家祥、梁曉天、黃蘭蓀、張其楷、李正化、朱廷儒、周后元、方靜嫻、張禮和、陳凱先等先生都曾對(duì)我國(guó)藥物化學(xué)的發(fā)展作出了卓越貢獻(xiàn).一．建國(guó)以來(lái)藥物化學(xué)的主要成就從無(wú)到有，大力研發(fā)新藥，滿足社會(huì)急需。研發(fā)新藥、改進(jìn)工藝曾經(jīng)是特定歷史時(shí)期我國(guó)藥物化學(xué)的主要任務(wù)。國(guó)內(nèi)所謂新藥，指我國(guó)“未生產(chǎn)過(guò)的藥品”，或者“未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷(xiāo)售藥品”。在受知識(shí)產(chǎn)權(quán)法規(guī)實(shí)際限制以前，仿制是研發(fā)新藥的主要途徑?？茖W(xué)技術(shù)是第一生產(chǎn)力,國(guó)家發(fā)展需要是老一輩科技人員最先考慮的選題目標(biāo)和立項(xiàng)依據(jù).舊中國(guó)沒(méi)有醫(yī)藥工業(yè),只有一些小制藥廠或作坊,化學(xué)原料藥幾乎全部來(lái)自國(guó)外。1950年統(tǒng)計(jì)，國(guó)營(yíng)和公私合營(yíng)藥廠73個(gè)，私營(yíng)藥廠371個(gè)，職工總?cè)藬?shù)約1。5萬(wàn)，主要生產(chǎn)制劑，86%以上原料藥靠進(jìn)口。沒(méi)有原料藥就沒(méi)有藥品制劑。為了打破資本主義世界的經(jīng)濟(jì)封鎖，保障國(guó)家生存和安全,在設(shè)備極其簡(jiǎn)陋條件下依靠自己力量研發(fā)國(guó)內(nèi)沒(méi)有生產(chǎn)的抗生素、磺胺、抗結(jié)核病藥、地方病防治藥、解熱鎮(zhèn)痛藥和維生素等原料藥，同時(shí)研究提高制備工藝水平，成為我國(guó)藥物化學(xué)學(xué)科隊(duì)伍的頭等重大任務(wù)。大批國(guó)產(chǎn)藥品相繼投產(chǎn)上市,如青霉素鉀鹽、合霉素、土霉素、磺胺噻唑、磺胺嘧啶、磺胺甲氧吡嗪、氯胍、環(huán)氯胍、異煙肼、葡萄糖酸銻鈉、海群生、阿斯匹林、非那西丁、苯巴比妥、維生素C、維生素B2、維生素B6、咖啡因等等。以后研發(fā)上市品種的結(jié)構(gòu)和工藝越來(lái)越復(fù)雜，如可的松、氫化可的松、強(qiáng)的松、9α氟氫可的松、炔諾酮、半合成抗生素等等。上世紀(jì)九十年代又搶仿了一批在中國(guó)無(wú)知識(shí)產(chǎn)權(quán)限制的國(guó)外新藥，其中不乏重磅炸彈式優(yōu)良品種。目前我國(guó)生產(chǎn)24個(gè)大類(lèi)1500多種原料藥,仿制產(chǎn)品占到97%以上,總產(chǎn)量位居世界第二,基本都是在這種背景下形成的。1949年，我國(guó)人口期望壽命35歲，2004年71。8歲，達(dá)到世界中上水平。國(guó)外數(shù)據(jù)分析表明，新藥對(duì)人口期望壽命延長(zhǎng)的直接貢獻(xiàn)為40％。化很少投資“仿制”新藥為保障全國(guó)人民治病有藥可吃，增進(jìn)健康，實(shí)在功不可沒(méi)。從低到高，改進(jìn)工藝，擠進(jìn)國(guó)際市場(chǎng)。研究藥物合成工藝，改進(jìn)提高收率和藥品質(zhì)量是藥物化學(xué)的任務(wù)之一。中國(guó)藥物化學(xué)雜志中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志等刊物有很多論文報(bào)道了相關(guān)研究結(jié)果。原料藥出口是我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)的優(yōu)勢(shì)之一，也是醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)的重要組成部分，每年銷(xiāo)售額已達(dá)20多億美元。出口品種幾乎都是專(zhuān)利過(guò)期的仿制藥品或相關(guān)的醫(yī)藥中間體，技術(shù)創(chuàng)新尤為重要。例如非專(zhuān)利藥品地塞米松，上世紀(jì)80年代到90年代初，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)幾乎全被外國(guó)公司占領(lǐng)，天津藥業(yè)經(jīng)工藝研究創(chuàng)新，技術(shù)水平大大提高，藥品質(zhì)量與外國(guó)公司產(chǎn)品相當(dāng)，成本較低，從而把跨國(guó)公司產(chǎn)品擠出國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，并占領(lǐng)50％以上亞洲市場(chǎng)。維生素C、維生素B6、維生素B1、維生素E、甲氧芐啶等產(chǎn)品的新技術(shù)新工藝都創(chuàng)造了較大的經(jīng)濟(jì)效益。新近一個(gè)例子是輔酶Q10的制造工藝改進(jìn)。輔酶Q10是一種重要的臨床非專(zhuān)利藥品，主要用于心血管疾病和癌癥的綜合治療，近年又廣泛用于保健、化妝品和食品添加劑，市場(chǎng)需求不斷上升。輔酶Q10的主要生產(chǎn)工藝是微生物發(fā)酵法和化學(xué)合成法。國(guó)際上日本公司產(chǎn)品的質(zhì)量和價(jià)格一直占有很大優(yōu)勢(shì)。國(guó)內(nèi)有多家單位從事技術(shù)創(chuàng)新研究。浙江新昌制藥廠在新技術(shù)基礎(chǔ)上已形成輔酶Q10年產(chǎn)20噸的生產(chǎn)能力，產(chǎn)品全部出口。復(fù)旦大學(xué)比較系統(tǒng)研究了輔酶Q10的化學(xué)合成方法，生產(chǎn)成本大大降低，具有市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力，新工藝已轉(zhuǎn)讓新昌制藥廠，并開(kāi)始工藝放大。在特定形勢(shì)下，這種仿制和工藝創(chuàng)新能力將有力保證我國(guó)藥品供給鏈的安全，不致受制于人。例如去年國(guó)家面臨禽流感威脅之際，國(guó)際上瑞士羅氏公司防治禽流感的專(zhuān)利藥“達(dá)菲”異常緊缺，國(guó)家又急需，國(guó)內(nèi)幾個(gè)單位用幾周時(shí)間仿制出“達(dá)菲”，并研究了合成新工藝，其產(chǎn)品質(zhì)量后來(lái)通過(guò)并獲得羅氏公司的技術(shù)鑒定認(rèn)可。這種仿制能力對(duì)平衡降低藥價(jià)、安全保障藥品供應(yīng)具有重要作用，特別對(duì)保障低收入人群用藥需求具有重大意義。與此相適應(yīng)的技術(shù)知識(shí)結(jié)構(gòu)和組織管理經(jīng)驗(yàn),也比較長(zhǎng)于品種仿制和產(chǎn)品工藝研究改進(jìn)。克服困難，創(chuàng)制164種新藥。設(shè)計(jì)合成新結(jié)構(gòu)創(chuàng)新藥物是藥物化學(xué)學(xué)科的核心任務(wù)和發(fā)展動(dòng)力.在儀器、試劑、信息極其困難條件下，新中國(guó)創(chuàng)制新藥的能力逐步發(fā)展提高.據(jù)統(tǒng)計(jì)，從五十年代到八十年中期共研制國(guó)內(nèi)首次上市或經(jīng)臨床試驗(yàn)并鑒定過(guò)的化學(xué)類(lèi)創(chuàng)新藥127種，其中已知結(jié)構(gòu)新適應(yīng)證新藥54種，創(chuàng)制新藥73種（合成藥34種，中草藥有效成分21種，抗生素3種，半合成藥品15種），在合成藥中，抗腫瘤藥14種，其中氮芥衍生物10種，抗瘧及血吸蟲(chóng)藥15種，如氮甲、硝卡芥、甘磷酰芥、二巰基丁二酸鈉、山莨菪堿、青蒿素、蒿甲醚、酞丁安、雙炔失碳酯、丹參酮IIA磺酸鈉等。自1985年我國(guó)實(shí)行新藥審評(píng)辦法以來(lái)，共批準(zhǔn)一類(lèi)創(chuàng)新化學(xué)藥30種（不計(jì)制劑品種），如青蒿琥酯、雙氫青蒿素、本芴醇、萘酚喹、毛冬青甲、利福噴丁、苯環(huán)壬酯、石杉?jí)A甲、甲異靛、卡前列甲酯、卡前列酸、二氫埃托啡、促肝細(xì)胞生成素、血卟啉、依替米星、乙氧苯柳胺、戊乙奎醚、愛(ài)普列特、雙環(huán)醇、丁苯酞、甘氨雙唑鈉、氯氧喹、三苯雙脒、20（S）人參皂苷Rg3、槐定堿、鹽酸關(guān)附甲素、注射用心肌肽等，其他創(chuàng)新藥制劑7種，前后相加共164種。其間主要采用的新藥發(fā)現(xiàn)技術(shù)是（1）花大力氣普篩尋找新結(jié)構(gòu)類(lèi)型創(chuàng)新藥物，如叔胺型膽堿酯酶重活化劑D－1571和L－1164；（2）以已知藥物為先導(dǎo)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造創(chuàng)制新藥，如苯環(huán)壬酯、戊乙奎醚、本芴醇、萘酚喹；（3）從中草藥分離藥理活性單體或加合成化學(xué)研究創(chuàng)制新藥，如石杉?jí)A甲、槐定堿、丁苯酞、聯(lián)苯雙酯；（4）選擇已知化合物非專(zhuān)利化合物開(kāi)發(fā)新藥，如二氫埃托啡、愛(ài)普列特。據(jù)統(tǒng)計(jì)1985—2001年我國(guó)共批準(zhǔn)新藥1193個(gè),其中一類(lèi)新藥147個(gè).但這些一類(lèi)新藥包含多種搶仿國(guó)外原研并處于臨床試驗(yàn)階段且結(jié)果較好的品種，也包含多種國(guó)外已批準(zhǔn)上市的生物技術(shù)藥品。其中真正自主研發(fā)的化學(xué)類(lèi)創(chuàng)新藥只有20種，約占同期批準(zhǔn)品種1％。多種統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，國(guó)內(nèi)醫(yī)藥市場(chǎng)銷(xiāo)售額排名前50位的化學(xué)藥品中，沒(méi)有國(guó)內(nèi)原創(chuàng)的新化學(xué)實(shí)體藥物。我國(guó)的創(chuàng)新藥物研究雖然先后獲得了幾十項(xiàng)國(guó)家技術(shù)發(fā)明獎(jiǎng)等科技獎(jiǎng)勵(lì),其中不乏一些優(yōu)良品種,有些品種列為國(guó)家基本藥物和收載于中國(guó)藥典，但多數(shù)國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥物對(duì)臨床和醫(yī)藥市場(chǎng)的影響不大.其原因是多方面的。二．部分重要新藥品種研發(fā)的經(jīng)驗(yàn)啟示抗瘧藥。研發(fā)創(chuàng)新藥是一項(xiàng)大的系統(tǒng)工程，凡市場(chǎng)成功的藥品，品種優(yōu)良特色和市場(chǎng)營(yíng)銷(xiāo)能力缺一不可?？汞懰幨菄?guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥物中最成功的領(lǐng)域。1967年開(kāi)始的抗瘧藥會(huì)戰(zhàn)起點(diǎn)高，學(xué)科全，協(xié)調(diào)強(qiáng)，研發(fā)目標(biāo)定在急需解決的惡性瘧和耐藥株，當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)外藥品不能滿足臨床要求。為了保證藥效評(píng)價(jià)質(zhì)量，先后從國(guó)外引進(jìn)了鼠瘧、雞瘧、猴瘧等各種國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)瘧原蟲(chóng)蟲(chóng)株，建立了流行病現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)區(qū)。會(huì)戰(zhàn)覆蓋了合成藥和天然藥，先后研制成功8種創(chuàng)新藥物，其中天然藥1種，合成藥7種。從中藥黃花蒿發(fā)現(xiàn)的青蒿素具有全新的結(jié)構(gòu)類(lèi)型倍半萜過(guò)氧內(nèi)酯，對(duì)氯喹有抗藥性的惡性瘧和腦型瘧等各種類(lèi)型瘧疾有效，而且具有速效、低毒等優(yōu)點(diǎn)（1977年公布化學(xué)結(jié)構(gòu)），作用機(jī)制也不同與傳統(tǒng)抗瘧藥。青蒿素的缺點(diǎn)是近期復(fù)燃率高、水相油相溶解度都很低，不能口服。對(duì)其結(jié)構(gòu)修飾研究發(fā)現(xiàn)，青蒿素環(huán)內(nèi)過(guò)氧鍵是必需藥效團(tuán)，經(jīng)硼氫化鈉還原生成的雙氫青蒿素，藥理活性比母體強(qiáng)1倍，但血藥濃度不及青蒿素的1/10，半衰期短；將其醇羥基醚化或酯化，產(chǎn)生一系列著名新藥，如蒿甲醚、青蒿琥酯，藥效都有提高，溶解度大有改觀，可口服或注射給藥，1993年WHO專(zhuān)家評(píng)估青蒿素類(lèi)衍生物是對(duì)付抗藥性和兇險(xiǎn)型瘧疾的最佳藥物。全球101個(gè)國(guó)家/地區(qū)受瘧疾威脅，主要分布在亞非拉，國(guó)內(nèi)抗瘧藥市場(chǎng)有限。由于沒(méi)有專(zhuān)利保護(hù)，打不開(kāi)國(guó)際市場(chǎng)，國(guó)內(nèi)企業(yè)抱著金飯碗挨餓。復(fù)方蒿甲醚(Coartem)的研制提供了又一條成功經(jīng)驗(yàn)。為尋找無(wú)交叉耐藥性新藥，降低復(fù)燃率和副作用，80年代微生物流行病所對(duì)多個(gè)藥物配伍研究，選擇了復(fù)方蒿甲醚，經(jīng)藥理、毒理、制劑等研究，1992年獲國(guó)家新藥證書(shū)。復(fù)方蒿甲醚由蒿甲醚和本芴醇組成，復(fù)方有專(zhuān)利權(quán)。1994年軍醫(yī)科院、中信公司、昆藥、新昌（后加入）與諾華公司正式簽署合作協(xié)議，對(duì)復(fù)方蒿甲醚按國(guó)際注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)補(bǔ)充研究，依照發(fā)達(dá)國(guó)家GCP規(guī)則多中心臨床試驗(yàn)，證實(shí)效果優(yōu)于氯喹、甲氟喹（1985年美國(guó)批準(zhǔn)上市）、鹵泛群（1988年上市）等國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)藥物，1999年在瑞士上市，并在79個(gè)國(guó)家/地區(qū)完成注冊(cè)，獲歐美日等49個(gè)國(guó)家/地區(qū)發(fā)明專(zhuān)利，2002年列入WHO基本藥物核心目錄，被推薦為瘧疾抗藥性流行地區(qū)一線用藥。諾華顯示了強(qiáng)大的市場(chǎng)開(kāi)拓力，采用公共部門(mén)、貧困地區(qū)和發(fā)達(dá)地區(qū)私人市場(chǎng)三種銷(xiāo)售價(jià)格推出復(fù)方蒿甲醚產(chǎn)品，2004年公共部門(mén)復(fù)方蒿甲醚用藥超過(guò)400萬(wàn)患者，WHO對(duì)復(fù)方蒿甲醚的采購(gòu)量2004年為2億美元，2005年為4億美元。合作各方產(chǎn)生了雙贏結(jié)果，體現(xiàn)在科研補(bǔ)償費(fèi)、合作研究費(fèi)、專(zhuān)利使用費(fèi)、原料出口、生產(chǎn)技術(shù)進(jìn)步、青蒿種植基地?cái)U(kuò)大、良好國(guó)際影響等方面。石杉?jí)A甲。老年性癡呆是一種常見(jiàn)病，世界發(fā)病人數(shù)達(dá)2000萬(wàn)以上。其防治藥物是國(guó)際制藥界的重要研發(fā)領(lǐng)域。軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物所、中科院上海藥物所、浙江衛(wèi)生研究院在上世紀(jì)80年代從千層塔和華南馬尾杉等中草藥分離篩選和系統(tǒng)研發(fā)，在1994年獲準(zhǔn)上市的新藥石杉?jí)A甲片（哈伯因），與國(guó)際上先后上市的抗老年性癡呆癥新藥他克林（1993年美國(guó)上市）、多奈哌齊（1997年美國(guó)上市）、利斯的明（1997年瑞士上市）相比，作用靶點(diǎn)同是乙酰膽堿酯酶，但它們?cè)诿干系姆肿幼饔梦稽c(diǎn)各不相同，藥理毒理和藥學(xué)特性也各有長(zhǎng)短。他克林因肝毒性而淡出市場(chǎng)。石杉?jí)A甲療效優(yōu)良，作用時(shí)間較長(zhǎng)、毒性較低，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)認(rèn)可度居同類(lèi)藥物前三位，年銷(xiāo)售額近1億人民幣。雖然它曾受到國(guó)際藥物專(zhuān)家的關(guān)注，但由于早在1986年公開(kāi)發(fā)表了化學(xué)結(jié)構(gòu)研究論文未能獲得國(guó)際專(zhuān)利權(quán)，國(guó)際制藥巨頭因無(wú)法獲得市場(chǎng)高額回報(bào)而失去合作開(kāi)發(fā)興趣，該藥失去走向國(guó)際市場(chǎng)一次機(jī)會(huì)。相比之下2004年全球銷(xiāo)售額多奈哌齊達(dá)13。32億美元（衛(wèi)材和輝瑞公司），利斯的明4。22億美元（諾華公司）。后來(lái)中科院上海藥物所采用天然藥物化學(xué)、計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)等一系列新技術(shù)研發(fā)的新化合物希普林顯示了比石杉?jí)A甲更好活性，取得了化合物專(zhuān)利，已在國(guó)內(nèi)和歐盟完成了II期臨床試驗(yàn)，重新獲得了參與抗老年性癡呆癥新藥國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)的條件?？寡x(chóng)病藥物。創(chuàng)新藥研發(fā)必須按照國(guó)內(nèi)外藥品注冊(cè)技術(shù)要求保證患者用藥安全有效?？陀^說(shuō)國(guó)際上對(duì)新藥評(píng)價(jià)的認(rèn)識(shí)和相應(yīng)技術(shù)規(guī)范是逐步完善的。因此1985年以前，國(guó)內(nèi)研發(fā)的很多新藥，難免普遍缺乏完整的標(biāo)準(zhǔn)化的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，自然也影響臨床對(duì)它們的客觀評(píng)價(jià)和擴(kuò)大應(yīng)用。血吸蟲(chóng)病防治藥物曾是一項(xiàng)國(guó)家級(jí)科研任務(wù)，針對(duì)酒石酸銻鉀療程長(zhǎng)毒性大缺點(diǎn)，國(guó)內(nèi)研發(fā)了多種結(jié)構(gòu)類(lèi)型化合物，成功的新藥有沒(méi)食子酸銻納、呋喃丙胺等。上海醫(yī)工院創(chuàng)制的呋喃丙胺，曾是非銻類(lèi)抗血吸蟲(chóng)病藥物佼佼者，其化學(xué)結(jié)構(gòu)類(lèi)型受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注，國(guó)內(nèi)用于治療日本血吸蟲(chóng)病患者達(dá)百萬(wàn)余人次，但限于毒副作用發(fā)生率和單用遠(yuǎn)期療效較差劑量大服用時(shí)間長(zhǎng)等問(wèn)題，最后被毒性低、療效高、療程短、于70年代上市的仿制新藥吡喹酮完全替代?？垢窝姿幬?。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)告，全球約20億人曾感染過(guò)HBV，其中3.5億為慢性HBV感染者。我國(guó)是乙肝肆虐大國(guó)，非常需要安全有效的乙肝防治藥物。六十年代國(guó)內(nèi)臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)五味子等中藥顯著的降酶保肝作用。國(guó)內(nèi)對(duì)天然藥物的化學(xué)研究具有很高的技術(shù)水平。中國(guó)醫(yī)科院藥物所系統(tǒng)分離了北五味子的植物化學(xué)成分，獲得7種藥理活性單體，屬于木質(zhì)素結(jié)構(gòu)類(lèi)型，在隨后的五味子丙素化學(xué)全合成和藥效研究中發(fā)現(xiàn)了中間體化合物聯(lián)苯雙酯具有更強(qiáng)的藥理活性，且制造成本低，用于降酶保肝治療乙肝，以后又進(jìn)一步研究出抗肝炎藥物雙環(huán)醇，毒性小，顯著保肝作用，兼有抗病毒活性。但總體上國(guó)內(nèi)在病毒生物學(xué)、藥效模型和化學(xué)結(jié)構(gòu)類(lèi)型方面，創(chuàng)新藥物研發(fā)沒(méi)有及時(shí)跟上國(guó)際抗病毒藥物發(fā)展步伐。由于抗病毒活性低，中華醫(yī)學(xué)會(huì)慢性乙型肝炎防治指南將聯(lián)苯雙酯、雙環(huán)醇列入抗炎保肝輔助治療藥物范圍?；诨瘜W(xué)藥和中草藥抗病毒活性結(jié)構(gòu)發(fā)展療效確切、低毒安全或低成本的創(chuàng)新藥物治療乙肝仍然是當(dāng)務(wù)之急。二氫埃托啡。該藥源自戰(zhàn)傷救護(hù)的高效鎮(zhèn)痛需求，1987年軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物所按一類(lèi)新藥技術(shù)要求完成了該藥國(guó)內(nèi)注冊(cè)。當(dāng)時(shí)的鼠猴等動(dòng)物試驗(yàn)資料顯示藥物依賴(lài)性小，累計(jì)十萬(wàn)病例療效顯著深受臨床歡迎。摘下“麻醉藥品”帽子列入精神藥品一類(lèi)管理方便患者。由于藥品性質(zhì)和市場(chǎng)管理原因出現(xiàn)該藥濫用混亂局面。為了摸清藥品成癮性質(zhì)，進(jìn)行了多種體內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)并經(jīng)國(guó)外著名實(shí)驗(yàn)室研究證實(shí)，發(fā)現(xiàn)該藥驅(qū)體依賴(lài)性比嗎啡小，精神依賴(lài)性比嗎啡大，糾正了初始認(rèn)為該藥依賴(lài)性成癮危險(xiǎn)性低于嗎啡的試驗(yàn)結(jié)論。WHO專(zhuān)家委員會(huì)審查了全部試驗(yàn)方法和結(jié)果資料，正式發(fā)函同意將二氫埃托啡列為麻醉性鎮(zhèn)痛藥第一表的品種管理控制使用。這一過(guò)程的啟示是，同一化學(xué)結(jié)構(gòu)類(lèi)型藥物往往具有性質(zhì)相似的藥理毒理作用，可能是作用強(qiáng)度有所差別，對(duì)特種藥品尤其需要注意生物學(xué)評(píng)價(jià)方法的精確可靠和試驗(yàn)結(jié)果的科學(xué)分析，而且麻醉性鎮(zhèn)痛藥品的藥政和市場(chǎng)嚴(yán)格管理顯得特別重要。三．化學(xué)類(lèi)創(chuàng)新藥物研發(fā)展望化學(xué)制藥仍是全球醫(yī)藥業(yè)的主戰(zhàn)場(chǎng)，是多種高新技術(shù)的交匯點(diǎn)?？v觀國(guó)際化學(xué)制藥工業(yè)的現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢(shì)，銷(xiāo)售份額比重，發(fā)展增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，技術(shù)密集特點(diǎn)，重磅炸彈越來(lái)越重，研發(fā)經(jīng)費(fèi)越來(lái)越高，投資風(fēng)險(xiǎn)越來(lái)越大，專(zhuān)利藥價(jià)越來(lái)越貴。新藥注冊(cè)要求提高而研發(fā)效率低下是國(guó)際上藥價(jià)趨高的主要原因。功能基因組和生物信息學(xué)研究加快了新靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)和靶標(biāo)驗(yàn)證，X－線晶體學(xué)、藥物分子設(shè)計(jì)和合成化學(xué)等技術(shù)的進(jìn)步加快了靶標(biāo)特異性化合物庫(kù)的設(shè)計(jì)合成，加快了目標(biāo)分子活性和選擇性、ADMET性質(zhì)的提高。藥物化學(xué)的魅力在于分子發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化技術(shù)對(duì)保證藥品安全有效和質(zhì)量的無(wú)限潛力?；瘜W(xué)藥品占有70％以上國(guó)際藥品市場(chǎng)和55％的國(guó)內(nèi)藥品市場(chǎng)。認(rèn)為化學(xué)藥創(chuàng)新難度大投資高而輕言放棄是十分有害的。國(guó)際上針對(duì)重大疾病、疑難病癥、生活質(zhì)量的靶標(biāo)和新藥研發(fā)形勢(shì)發(fā)展很快，如腫瘤、肝炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、腦卒中、精神病、休克等，相關(guān)的專(zhuān)利新藥上市將對(duì)國(guó)內(nèi)醫(yī)藥市場(chǎng)形成很大壓力?；叵胼x瑞公司1998年3月于美國(guó)上市的西地那非，第一個(gè)用于治療性功能障礙療效顯著提高生活質(zhì)量的化學(xué)藥物，上市半年即銷(xiāo)售過(guò)億，2004年銷(xiāo)售額16。78億美元，在中國(guó)的專(zhuān)利期到2014年。一個(gè)開(kāi)放的社會(huì)無(wú)法抗拒?chē)?guó)際新科技成果的影響力，而沒(méi)有科技強(qiáng)力支撐的所謂無(wú)副作用草藥偉哥技術(shù)拍賣(mài)會(huì)只能是一場(chǎng)小品。藥物化學(xué)與天然產(chǎn)物化學(xué)有著歷史性聯(lián)系。吸取中草藥活性成分的結(jié)構(gòu)特征創(chuàng)制新藥是中國(guó)化學(xué)藥物創(chuàng)新的重要途徑。分子多樣性是組合化學(xué)的技術(shù)核心。同一化學(xué)結(jié)構(gòu)類(lèi)別往往具有類(lèi)似的藥理作用機(jī)制、毒性、交叉耐藥性等。中草藥的臨床背景和化學(xué)成分結(jié)構(gòu)資料將是藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)優(yōu)化的良好起點(diǎn)和發(fā)現(xiàn)新型以至全新結(jié)構(gòu)藥物的寶貴財(cái)富。天然的不一定是最好的。選擇合適的先導(dǎo)化合物進(jìn)行分子結(jié)構(gòu)改造優(yōu)化藥物性能、降低制造成本、獲取化合物專(zhuān)利是藥物化學(xué)的主要技術(shù)領(lǐng)域。由紫杉醇到多西他賽，由青霉素到多種半合成抗生素，由青蒿素到蒿甲醚青蒿琥酯，藥物化學(xué)技術(shù)對(duì)藥物的促進(jìn)發(fā)展沒(méi)有止境?？焖俑檮?chuàng)新將是我國(guó)一個(gè)歷史階段創(chuàng)制新藥的主要途徑。快速跟蹤創(chuàng)制新藥是高技術(shù)集合，最適合我國(guó)需求大、資金少、基礎(chǔ)差的現(xiàn)狀，即便科技發(fā)達(dá)的國(guó)家也經(jīng)常采用該策略。例如在抗瘧藥領(lǐng)域，1988年美國(guó)同行合成研發(fā)了me－too化合物蒿乙醚，報(bào)道藥效和脂溶性都有改進(jìn)，2000年在美國(guó)批準(zhǔn)上市，并繼續(xù)研究蒿乙醚與甲氟喹的復(fù)方制劑。該策略在替丁、拉唑、洛爾、地平、沙坦、他汀、喹諾酮等等領(lǐng)域都很常見(jiàn)。值得注意的是，靶標(biāo)新，新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更大。統(tǒng)計(jì)表明，新靶標(biāo)后備藥物進(jìn)入臨床前開(kāi)發(fā)的時(shí)間比已確定靶標(biāo)后備藥物平均長(zhǎng)16個(gè)月；前者進(jìn)入臨床前項(xiàng)目成功率為3％，后者為17％；在開(kāi)發(fā)階段前期，前者的成功率為57％，后者為76％。經(jīng)過(guò)863、973等一系列國(guó)家科技發(fā)展計(jì)劃的推動(dòng)，國(guó)內(nèi)基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)、分子生物學(xué)、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)、