醫(yī)學(xué)課件第八章鎮(zhèn)痛藥

第八章鎮(zhèn)痛藥

.第八章鎮(zhèn)痛藥

.1疼痛的發(fā)生

疼痛是臨床上許多疾病常見的一種癥狀，是由一些強烈的傷害性刺激通過傳入神經(jīng)、沿脊髓通過丘腦而傳至大腦皮質(zhì)所引起的一種感覺，可使病人感到痛苦，影響病人情緒，尤其是劇痛，還可引起生理功能紊亂，甚至休克，適當選用鎮(zhèn)痛是必要的。疼痛是一種保護性防御反應(yīng)。

疼痛部位與性質(zhì)是疾病診斷的重要依據(jù).疼痛的發(fā)生疼痛是臨床上許多疾病常見的一種癥狀，是由2致痛物質(zhì)

中樞：谷氨酸→突觸后膜的NMDA-R（N-甲基-D-天冬氨酸受體）和AMPA–R（氨基羧甲基噁唑丙酸受體）→痛覺信號→下一級N元→疼痛P物質(zhì)（SP）：將疼痛信號擴散→疼痛外周：前列腺素、緩激肽、組胺等→痛覺感受器→疼痛.致痛物質(zhì)3藥物分類

鎮(zhèn)痛藥主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，鎮(zhèn)痛作用較強。選擇性的消除或緩解痛覺，減輕由疼痛引起的緊張、焦慮等情緒。不影響意識。

解熱鎮(zhèn)痛藥抑制體內(nèi)前列腺素的生物合成，鎮(zhèn)痛作用較弱，同時兼有解熱、抗炎作用。.藥物分類鎮(zhèn)痛藥主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)4疼痛類型快痛（劇痛）尖銳而定位清楚的刺痛，刺激時立即發(fā)生，刺激消除后立即消失（如創(chuàng)傷、戰(zhàn)傷、燒傷及惡性腫瘤引起的疼痛）。慢痛（鈍痛）定位不明確的“燒灼痛”，發(fā)生較慢，持續(xù)時間長（如牙痛、頭痛、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛、月經(jīng)痛等）。.疼痛類型.5鎮(zhèn)痛藥

定義：是一類選擇性作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)特定部位，能消除或減輕疼痛的藥物，同時不影響其他感覺（如視、聽、觸覺）和意識。

來源及構(gòu)效關(guān)系：

阿片——罌粟漿汁的干燥物人工合成——哌替啶、美沙酮但易產(chǎn)生耐受性、成癮性.鎮(zhèn)痛藥定義：是一類選擇性作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)特定部位，能消除6

生理性鎮(zhèn)痛系統(tǒng)內(nèi)源性活性物質(zhì)：腦啡肽、內(nèi)啡肽（β內(nèi)啡肽，強啡肽）阿片受體與內(nèi)源性活性物質(zhì)在體內(nèi)構(gòu)成“抗痛系統(tǒng)”或“抗傷害系統(tǒng)”。鎮(zhèn)痛部位：脊髓膠質(zhì)區(qū)，丘腦內(nèi)側(cè)第三腦室、第四腦室導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)阿片受體與鎮(zhèn)痛有關(guān)。我國學(xué)者鄒剛教授60年首次證實第三腦室鎮(zhèn)痛部位。

.生理性鎮(zhèn)痛系統(tǒng).7含腦啡肽的神經(jīng)元與疼痛疼痛刺激使感覺神經(jīng)末梢興奮并釋放興奮性遞質(zhì)（可能為P物質(zhì)），該遞質(zhì)與接受神經(jīng)元上的受體結(jié)合，含腦啡肽的神經(jīng)元釋放腦啡肽，后者與阿片受體結(jié)合，減少感覺神經(jīng)末梢釋放P物質(zhì)，從而防止痛覺沖動傳入腦內(nèi)。E：腦啡肽；SP：P物質(zhì).含腦啡肽的神經(jīng)元與疼痛.8

嗎啡（阿片類藥物）通過與不同腦區(qū)的阿片受體結(jié)合，激動阿片受體，激活了腦內(nèi)“抗痛系統(tǒng)”，阻斷了痛覺傳導(dǎo)，產(chǎn)生中樞性鎮(zhèn)痛作用。鎮(zhèn)痛作用機理.嗎啡（阿片類藥物）通過與不同腦區(qū)的阿片受體結(jié)合9..10第一節(jié)阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥嗎啡（morphine）

屬阿片生物堿類，從罌粟科植物未成熟果實（漿汁）阿片中提出的生物堿。公元16世紀已被廣泛用于鎮(zhèn)痛、止咳、止瀉；1805年,德國藥劑師Sertürner首次提純了嗎啡,并以希臘睡夢之神Morpheus命名,從此揭開阿片藥醫(yī)用新篇章。.第一節(jié)阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥嗎啡（morphine）11罌粟花.罌粟花.12..13罌粟未成熟蒴果，割傷果皮滲出漿汁的干燥物。生阿片：汁漿經(jīng)空氣氧化成棕褐色或黑色的膏狀物熟阿片：生阿片經(jīng)加熱煎制成棕色粘稠液體（煙膏）

阿片（鴉片、大煙、煙土、阿芙蓉）.罌粟未成熟蒴果，割傷果皮滲出漿汁的干燥物。阿片（鴉片、大煙、14嗎啡從阿片中提煉，味苦、微細的白色針狀結(jié)晶粉末。嗎啡制劑：片劑：5mg/片注射劑：10mg/ml.嗎啡嗎啡制劑：.15【體內(nèi)過程】口服給藥，首關(guān)消除大，生物利用度低。皮下和肌肉注射吸收較好。肝臟代謝：主要代謝物嗎啡-6-葡萄糖苷酸的生物活性比嗎啡強。可通過胎盤屏障，血腦屏障通過率較低。經(jīng)腎臟、乳汁及膽汁排出。.【體內(nèi)過程】.16藥理作用中樞作用鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、欣快抑制呼吸其他:縮瞳、鎮(zhèn)咳、嘔吐等外周作用心血管系統(tǒng)興奮平滑肌免疫系統(tǒng).藥理作用中樞作用.17中樞神經(jīng)系統(tǒng)

鎮(zhèn)痛強大，對各種疼痛有效，特別對慢性鈍痛效好，與全身麻醉藥鎮(zhèn)痛不同，即在鎮(zhèn)痛的同時，意識清楚，聽覺、視覺及觸覺等不受影響。（1）鎮(zhèn)痛.中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)痛強大，對各種疼痛有效，特別對慢18（2）鎮(zhèn)靜和欣快

鎮(zhèn)痛的同時，兼有鎮(zhèn)靜和欣快作用，主要是病人情緒上的改變，由此消除病人對疼痛的焦慮和恐懼，這種情緒改變，也參與鎮(zhèn)痛，故名“痛而不苦”，并在外界環(huán)境安靜情況下誘導(dǎo)入睡。這種欣快感也是導(dǎo)致成癮的重要原因。.（2）鎮(zhèn)靜和欣快.19（3）抑制呼吸

降低呼吸中樞對CO2的敏感性，抑制腦橋呼吸調(diào)整中樞治療量：呼吸頻率減慢，潮氣量降低，通氣量減少。急性中毒：呼吸頻率可降至3~4次/分可用中樞興奮劑拮抗。呼吸抑制是嗎啡急性中毒致死的主要原因。.（3）抑制呼吸.20（4）催吐：興奮延髓催吐化學(xué)感受區(qū)，引起惡心、嘔吐。（5）鎮(zhèn)咳:

作用延腦孤束核的阿片受體—抑制咳嗽中樞（6）縮瞳：

興奮支配瞳孔的副交感神經(jīng)—縮瞳針尖樣瞳孔（中毒表現(xiàn)）.（4）催吐：.212、外周作用興奮平滑肌1）胃腸道——便秘

延緩胃排空和腸蠕動中樞抑制——便意遲鈍

2）膽道——膽絞痛3）子宮——延長產(chǎn)程4）泌尿道——尿潴留5）支氣管——誘發(fā)哮喘

.2、外周作用.22心血管系統(tǒng)1)體位性低血壓擴張血管，外周阻力↓，抑制壓力感受器反射促進組胺釋放。2)抑制呼吸：CO2積蓄腦血管擴張顱內(nèi)壓增高

.心血管系統(tǒng).23

阿片受體激動與效應(yīng)關(guān)系

效應(yīng)受體μδκ鎮(zhèn)痛脊髓以上水平+*++脊髓水平++*+*呼吸抑制+—±縮瞳+++止咳+——鎮(zhèn)靜（欣快）+++（焦慮，煩燥不安）胃腸活動（抑制）+—±免疫抑制+——注：+有作用，—無作用；±可疑；*主要部位.阿片受體激動與效應(yīng)關(guān)系效應(yīng)受24

鎮(zhèn)痛部位：脊髓膠質(zhì)區(qū)，丘腦內(nèi)側(cè)第三腦室、第四腦室導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)阿片受體與鎮(zhèn)痛有關(guān)。1963年中科院上海藥物研究所鄒岡等用微量注射法注射10微克(μg)嗎啡注入家兔第三腦室周圍灰質(zhì)，灰質(zhì)中存在著一些特異性受體，能與嗎啡發(fā)生特異性結(jié)合產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用；70年代通過放射性自顯影技術(shù)發(fā)現(xiàn)這種受體是阿片受體，可以被納絡(luò)酮選擇性阻斷。

鎮(zhèn)痛作用機理：嗎啡（阿片類藥物）通過與不同腦區(qū)的阿片受體結(jié)合，激動阿片受體，摸擬內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)作用而發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)。..25含腦啡肽的神經(jīng)元與疼痛疼痛刺激使感覺神經(jīng)末梢興奮并釋放興奮性遞質(zhì)（可能為P物質(zhì)），該遞質(zhì)與接受神經(jīng)元上的受體結(jié)合，含腦啡肽的神經(jīng)元釋放腦啡肽，后者與阿片受體結(jié)合，減少感覺神經(jīng)末梢釋放P物質(zhì)，從而防止痛覺沖動傳入腦內(nèi)。E：腦啡肽；SP：P物質(zhì).含腦啡肽的神經(jīng)元與疼痛.26臨床應(yīng)用1.鎮(zhèn)痛用于各種原因的疼痛，特別是對其他鎮(zhèn)痛藥無效的疼痛。膽絞痛和腎絞痛：加用M受體阻斷藥如阿托品。心肌梗死性心前區(qū)劇痛——鎮(zhèn)靜和擴血管。.臨床應(yīng)用1.鎮(zhèn)痛.272、心源性哮喘輔助治療

心源性哮喘——急性左心衰竭引起肺水腫，導(dǎo)致呼吸困難。需強心、利尿、擴血管等綜合治療。嗎啡：鎮(zhèn)靜和欣快，減輕病人的煩躁和恐懼。抑制中樞對CO2敏感性，呼吸由淺快變深慢。擴血管，減少回心血量，減輕心臟負荷。3、止瀉

使推進性胃腸蠕動減慢。用于嚴重單純性腹瀉，對急、慢性腹瀉均有效。

.2、心源性哮喘輔助治療.28不良反應(yīng)1、治療量:惡心、嘔吐、呼吸抑制、嗜睡、眩暈、便秘、排尿困難、膽絞痛、體位性低血壓和免疫抑制等。2、連續(xù)多次給藥機體易產(chǎn)生耐受性和成癮性。

耐受性藥物反復(fù)使用后，機體對藥物反應(yīng)強度遞減。表現(xiàn)為使用劑量逐漸增大和用藥間隔時間縮短。

成癮性表現(xiàn)為軀體依賴性和精神依賴性，停藥后出現(xiàn)戒斷癥狀，甚至意識喪失，病人精神出現(xiàn)變態(tài)，有明顯強迫性覓藥行為等。.不良反應(yīng)1、治療量:惡心、嘔吐、呼吸抑制、嗜睡、眩暈、便秘29..30..31

毒品?

鴉片、海洛因、苯丙胺、甲基苯丙胺（冰毒）、嗎啡、大麻、可卡因等國家規(guī)定管制的其他能夠使人形成癮癖的麻醉藥品和神精藥品。

?某些醫(yī)療應(yīng)用的藥物，嗎啡、哌替定等在被非法濫用時，也視為毒品。.

32

鴉片大麻.

33

大麻成品（四氫大麻酚）海洛因（二乙酰嗎啡）

.

34冰毒（甲基苯丙胺）海洛因磚.冰毒（甲基苯丙胺）海洛因磚.35搖頭丸（冰毒的衍生物）

.搖頭丸（冰毒的衍生物）.36“6·26”國際禁毒日上世紀80年代以來，毒品泛濫，成為嚴重的國際性公害，引起了全世界的關(guān)注。1987年6月奧地利首都維也納召開了“麻醉品濫用和非法販運的問題國際會議”，138個國家、3000多名代表參加。自1987年始，各國在每年的6月26日前后都要集中開展大規(guī)模的禁毒活動。

.“6·26”國際禁毒日上世紀80年代以來，毒品泛濫，成為嚴37急性中毒原因：用量過大。表現(xiàn)：昏迷、針尖樣瞳孔、呼吸抑制、血壓下降、紫紺、少尿、體溫下降，甚至呼吸麻痹。搶救：人工呼吸，給氧。禁忌證：

分娩止痛和哺乳婦女止痛、支氣管哮喘、肺心病患者、顱高壓患者。呼吸抑制—用納洛酮治療。.急性中毒.38可待因（甲基嗎啡）鎮(zhèn)痛為嗎啡的1/12，鎮(zhèn)咳為嗎啡的1/4。無明顯鎮(zhèn)靜作用。用于中樞性鎮(zhèn)咳和中度疼痛鎮(zhèn)痛。.可待因（甲基嗎啡）鎮(zhèn)痛為嗎啡的1/12，鎮(zhèn)咳為嗎啡的1/439第二節(jié)人工合成鎮(zhèn)痛藥體內(nèi)過程口服生物利用度40-60%，一般注射給藥。血漿蛋白結(jié)合率60%，半衰期3小時。經(jīng)肝代謝為哌替啶酸和去甲哌替啶。后者有明顯中樞興奮作用。哌替啶（pethidine），度冷丁.第二節(jié)人工合成鎮(zhèn)痛藥體內(nèi)過程哌替啶（pethid40藥理作用作用與嗎啡相似但較弱，維持較短。1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)痛效力約為嗎啡的1/7~1/10。治療劑量具有鎮(zhèn)靜和呼吸抑制作用，對CTZ有興奮作用，有依賴性和成癮性。成癮較慢，戒斷癥狀持續(xù)時間較短。.藥理作用.412、心血管系統(tǒng)1）體位性低血壓擴張血管，外周阻力↓，抑制壓力感受器反射，促進組胺釋放。2）抑制呼吸，CO2積蓄，腦血管擴張，顱內(nèi)壓增高。3、平滑肌1）提高胃腸道平滑肌、括約肌張力，減少推進性蠕動因作用時間短—不引起便秘。2）引起膽道括約肌痙攣，作用弱于嗎啡。3）大劑量收縮支氣管平滑肌。

.2、心血管系統(tǒng).42臨床應(yīng)用1、鎮(zhèn)痛對各種疼痛有效。絞痛患者需合用解痙藥（阿托品)

鎮(zhèn)痛作用、成癮性弱于嗎啡?？捎糜诜置渲雇矗芡ㄟ^胎盤，產(chǎn)婦臨產(chǎn)前2-4小時內(nèi)不宜使用.臨床應(yīng)用1、鎮(zhèn)痛絞痛患者需合用解痙藥（阿托品)鎮(zhèn)痛作用432、麻醉前給藥及人工冬眠鎮(zhèn)靜，消除術(shù)前緊張，減少麻醉藥用量與氯丙嗪、異丙嗪合用—冬眠合劑3、心源性哮喘鎮(zhèn)靜和欣快，減輕病人的煩躁和恐懼抑制中樞對CO2敏感性呼吸由淺快變深慢擴血管，減少回心血量，減輕心臟負荷.2、麻醉前給藥及人工冬眠.44

不良反應(yīng)惡心、嘔吐、眩暈、心悸、體位性低血壓等。大劑量可明顯抑制呼吸。偶可致震顫、肌肉痙攣、反射亢進甚至驚厥，久用可成癮。禁忌證禁用于分娩止痛和哺乳婦女止痛，支氣管哮喘及肺心病患者，顱腦外傷和顱高壓患者。.不良反應(yīng).45芬太尼(fentanyl)激動μ受體，鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的80倍，15分鐘起效，維持2小時?？僧a(chǎn)生欣快、呼吸抑制和成癮性，大劑量產(chǎn)生肌肉僵直（納洛酮對抗）。.芬太尼(fentanyl).46美沙酮（methadone）

鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相當。欣快癥狀弱于嗎啡，成癮性產(chǎn)生較慢，程度較輕，臨床用于各種劇痛，及嗎啡和海洛因的脫毒治療。

.美沙酮（methadone）.47

美沙酮是阿片受體激動劑，屬麻醉鎮(zhèn)痛藥，二次世界大戰(zhàn)時由德國化學(xué)家合成。1960年在美國研究發(fā)現(xiàn)該藥能控制海洛因的戒斷癥狀，開始用于戒毒治療。30年來，成為歐美西方國家主要戒毒藥物。20世紀70年代初，香港地區(qū)實施美沙酮治療計劃，取得滿意的效果，被世界衛(wèi)生組織（ＷＨＯ）認為是亞洲地區(qū)較好的戒毒模式。1993年我國衛(wèi)生部頒布《阿片類成癮常用戒毒療法的指導(dǎo)原則》，首選美沙酮進行戒毒（脫毒）治療。美沙酮已成為最常用的脫毒治療藥物。目前，美沙酮替代遞減法是阿片類成癮的常規(guī)戒毒方法之一。.美沙酮是阿片受體激動劑，屬麻醉鎮(zhèn)痛藥，二次世48噴他佐辛(pentazocine,鎮(zhèn)痛新)成癮性很小，在藥政管理上已列入非麻醉品。其鎮(zhèn)痛效力為嗎啡的1/3，呼吸抑制為嗎啡的1/2，口服后作用持續(xù)5小時以上。用于各種慢性劇痛，為非限制性鎮(zhèn)痛藥。.噴他佐辛(pentazocine,鎮(zhèn)痛新).49第三節(jié)其他鎮(zhèn)痛藥

曲馬多鎮(zhèn)痛強度與噴他左辛相似，臨床用于手術(shù)后、創(chuàng)傷、晚期腫瘤引起的疼痛，也用于劇烈的關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛、外科和產(chǎn)科手術(shù)引起的疼痛。長期使用有耐受性與依賴性。

（羅痛定）、延胡索乙素鎮(zhèn)痛作用較度冷丁弱,但比解熱鎮(zhèn)痛藥強,對慢性持續(xù)性疼痛及內(nèi)臟鈍痛效果較好,創(chuàng)傷及術(shù)后疼痛效果差。用于胃腸道、肝膽系統(tǒng)疾病引起的疼痛及頭痛、月經(jīng)痛和分娩痛。還具有鎮(zhèn)痛催眠作用,故用于疼痛引起的失眠。不良反應(yīng)少、無成癮性。

布桂嗪（強痛定）鎮(zhèn)痛強度為嗎啡的1/3。臨床適用于偏頭痛、三叉神經(jīng)痛、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)、外傷性疼痛及癌癥疼痛等。連續(xù)適用會產(chǎn)生耐受性和依賴性。.第三節(jié)其他鎮(zhèn)痛藥50第四節(jié)阿片受體拮抗劑

納洛酮（naloxone）生物利用度低于2%，一般注射給藥。

臨床應(yīng)用用于嗎啡類鎮(zhèn)痛藥急性中毒的解救，消除呼吸抑制和其他中樞抑制癥狀。用于對吸毒成癮者的診斷。試用于各種休克、乙醇中毒等。

納曲酮烯丙嗎啡.第四節(jié)阿片受體拮抗劑納洛酮（naloxone）.51ThankYou.ThankYou.52第八章鎮(zhèn)痛藥

.第八章鎮(zhèn)痛藥

.53疼痛的發(fā)生

疼痛是臨床上許多疾病常見的一種癥狀，是由一些強烈的傷害性刺激通過傳入神經(jīng)、沿脊髓通過丘腦而傳至大腦皮質(zhì)所引起的一種感覺，可使病人感到痛苦，影響病人情緒，尤其是劇痛，還可引起生理功能紊亂，甚至休克，適當選用鎮(zhèn)痛是必要的。疼痛是一種保護性防御反應(yīng)。

疼痛部位與性質(zhì)是疾病診斷的重要依據(jù).疼痛的發(fā)生疼痛是臨床上許多疾病常見的一種癥狀，是由54致痛物質(zhì)

中樞：谷氨酸→突觸后膜的NMDA-R（N-甲基-D-天冬氨酸受體）和AMPA–R（氨基羧甲基噁唑丙酸受體）→痛覺信號→下一級N元→疼痛P物質(zhì)（SP）：將疼痛信號擴散→疼痛外周：前列腺素、緩激肽、組胺等→痛覺感受器→疼痛.致痛物質(zhì)55藥物分類

鎮(zhèn)痛藥主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，鎮(zhèn)痛作用較強。選擇性的消除或緩解痛覺，減輕由疼痛引起的緊張、焦慮等情緒。不影響意識。

解熱鎮(zhèn)痛藥抑制體內(nèi)前列腺素的生物合成，鎮(zhèn)痛作用較弱，同時兼有解熱、抗炎作用。.藥物分類鎮(zhèn)痛藥主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)56疼痛類型快痛（劇痛）尖銳而定位清楚的刺痛，刺激時立即發(fā)生，刺激消除后立即消失（如創(chuàng)傷、戰(zhàn)傷、燒傷及惡性腫瘤引起的疼痛）。慢痛（鈍痛）定位不明確的“燒灼痛”，發(fā)生較慢，持續(xù)時間長（如牙痛、頭痛、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛、月經(jīng)痛等）。.疼痛類型.57鎮(zhèn)痛藥

定義：是一類選擇性作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)特定部位，能消除或減輕疼痛的藥物，同時不影響其他感覺（如視、聽、觸覺）和意識。

來源及構(gòu)效關(guān)系：

阿片——罌粟漿汁的干燥物人工合成——哌替啶、美沙酮但易產(chǎn)生耐受性、成癮性.鎮(zhèn)痛藥定義：是一類選擇性作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)特定部位，能消除58

生理性鎮(zhèn)痛系統(tǒng)內(nèi)源性活性物質(zhì)：腦啡肽、內(nèi)啡肽（β內(nèi)啡肽，強啡肽）阿片受體與內(nèi)源性活性物質(zhì)在體內(nèi)構(gòu)成“抗痛系統(tǒng)”或“抗傷害系統(tǒng)”。鎮(zhèn)痛部位：脊髓膠質(zhì)區(qū)，丘腦內(nèi)側(cè)第三腦室、第四腦室導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)阿片受體與鎮(zhèn)痛有關(guān)。我國學(xué)者鄒剛教授60年首次證實第三腦室鎮(zhèn)痛部位。

.生理性鎮(zhèn)痛系統(tǒng).59含腦啡肽的神經(jīng)元與疼痛疼痛刺激使感覺神經(jīng)末梢興奮并釋放興奮性遞質(zhì)（可能為P物質(zhì)），該遞質(zhì)與接受神經(jīng)元上的受體結(jié)合，含腦啡肽的神經(jīng)元釋放腦啡肽，后者與阿片受體結(jié)合，減少感覺神經(jīng)末梢釋放P物質(zhì)，從而防止痛覺沖動傳入腦內(nèi)。E：腦啡肽；SP：P物質(zhì).含腦啡肽的神經(jīng)元與疼痛.60

嗎啡（阿片類藥物）通過與不同腦區(qū)的阿片受體結(jié)合，激動阿片受體，激活了腦內(nèi)“抗痛系統(tǒng)”，阻斷了痛覺傳導(dǎo)，產(chǎn)生中樞性鎮(zhèn)痛作用。鎮(zhèn)痛作用機理.嗎啡（阿片類藥物）通過與不同腦區(qū)的阿片受體結(jié)合61..62第一節(jié)阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥嗎啡（morphine）

屬阿片生物堿類，從罌粟科植物未成熟果實（漿汁）阿片中提出的生物堿。公元16世紀已被廣泛用于鎮(zhèn)痛、止咳、止瀉；1805年,德國藥劑師Sertürner首次提純了嗎啡,并以希臘睡夢之神Morpheus命名,從此揭開阿片藥醫(yī)用新篇章。.第一節(jié)阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥嗎啡（morphine）63罌粟花.罌粟花.64..65罌粟未成熟蒴果，割傷果皮滲出漿汁的干燥物。生阿片：汁漿經(jīng)空氣氧化成棕褐色或黑色的膏狀物熟阿片：生阿片經(jīng)加熱煎制成棕色粘稠液體（煙膏）

阿片（鴉片、大煙、煙土、阿芙蓉）.罌粟未成熟蒴果，割傷果皮滲出漿汁的干燥物。阿片（鴉片、大煙、66嗎啡從阿片中提煉，味苦、微細的白色針狀結(jié)晶粉末。嗎啡制劑：片劑：5mg/片注射劑：10mg/ml.嗎啡嗎啡制劑：.67【體內(nèi)過程】口服給藥，首關(guān)消除大，生物利用度低。皮下和肌肉注射吸收較好。肝臟代謝：主要代謝物嗎啡-6-葡萄糖苷酸的生物活性比嗎啡強?？赏ㄟ^胎盤屏障，血腦屏障通過率較低。經(jīng)腎臟、乳汁及膽汁排出。.【體內(nèi)過程】.68藥理作用中樞作用鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、欣快抑制呼吸其他:縮瞳、鎮(zhèn)咳、嘔吐等外周作用心血管系統(tǒng)興奮平滑肌免疫系統(tǒng).藥理作用中樞作用.69中樞神經(jīng)系統(tǒng)

鎮(zhèn)痛強大，對各種疼痛有效，特別對慢性鈍痛效好，與全身麻醉藥鎮(zhèn)痛不同，即在鎮(zhèn)痛的同時，意識清楚，聽覺、視覺及觸覺等不受影響。（1）鎮(zhèn)痛.中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)痛強大，對各種疼痛有效，特別對慢70（2）鎮(zhèn)靜和欣快

鎮(zhèn)痛的同時，兼有鎮(zhèn)靜和欣快作用，主要是病人情緒上的改變，由此消除病人對疼痛的焦慮和恐懼，這種情緒改變，也參與鎮(zhèn)痛，故名“痛而不苦”，并在外界環(huán)境安靜情況下誘導(dǎo)入睡。這種欣快感也是導(dǎo)致成癮的重要原因。.（2）鎮(zhèn)靜和欣快.71（3）抑制呼吸

降低呼吸中樞對CO2的敏感性，抑制腦橋呼吸調(diào)整中樞治療量：呼吸頻率減慢，潮氣量降低，通氣量減少。急性中毒：呼吸頻率可降至3~4次/分可用中樞興奮劑拮抗。呼吸抑制是嗎啡急性中毒致死的主要原因。.（3）抑制呼吸.72（4）催吐：興奮延髓催吐化學(xué)感受區(qū)，引起惡心、嘔吐。（5）鎮(zhèn)咳:

作用延腦孤束核的阿片受體—抑制咳嗽中樞（6）縮瞳：

興奮支配瞳孔的副交感神經(jīng)—縮瞳針尖樣瞳孔（中毒表現(xiàn)）.（4）催吐：.732、外周作用興奮平滑肌1）胃腸道——便秘

延緩胃排空和腸蠕動中樞抑制——便意遲鈍

2）膽道——膽絞痛3）子宮——延長產(chǎn)程4）泌尿道——尿潴留5）支氣管——誘發(fā)哮喘

.2、外周作用.74心血管系統(tǒng)1)體位性低血壓擴張血管，外周阻力↓，抑制壓力感受器反射促進組胺釋放。2)抑制呼吸：CO2積蓄腦血管擴張顱內(nèi)壓增高

.心血管系統(tǒng).75

阿片受體激動與效應(yīng)關(guān)系

效應(yīng)受體μδκ鎮(zhèn)痛脊髓以上水平+*++脊髓水平++*+*呼吸抑制+—±縮瞳+++止咳+——鎮(zhèn)靜（欣快）+++（焦慮，煩燥不安）胃腸活動（抑制）+—±免疫抑制+——注：+有作用，—無作用；±可疑；*主要部位.阿片受體激動與效應(yīng)關(guān)系效應(yīng)受76

鎮(zhèn)痛部位：脊髓膠質(zhì)區(qū)，丘腦內(nèi)側(cè)第三腦室、第四腦室導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)阿片受體與鎮(zhèn)痛有關(guān)。1963年中科院上海藥物研究所鄒岡等用微量注射法注射10微克(μg)嗎啡注入家兔第三腦室周圍灰質(zhì)，灰質(zhì)中存在著一些特異性受體，能與嗎啡發(fā)生特異性結(jié)合產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用；70年代通過放射性自顯影技術(shù)發(fā)現(xiàn)這種受體是阿片受體，可以被納絡(luò)酮選擇性阻斷。

鎮(zhèn)痛作用機理：嗎啡（阿片類藥物）通過與不同腦區(qū)的阿片受體結(jié)合，激動阿片受體，摸擬內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)作用而發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)。..77含腦啡肽的神經(jīng)元與疼痛疼痛刺激使感覺神經(jīng)末梢興奮并釋放興奮性遞質(zhì)（可能為P物質(zhì)），該遞質(zhì)與接受神經(jīng)元上的受體結(jié)合，含腦啡肽的神經(jīng)元釋放腦啡肽，后者與阿片受體結(jié)合，減少感覺神經(jīng)末梢釋放P物質(zhì)，從而防止痛覺沖動傳入腦內(nèi)。E：腦啡肽；SP：P物質(zhì).含腦啡肽的神經(jīng)元與疼痛.78臨床應(yīng)用1.鎮(zhèn)痛用于各種原因的疼痛，特別是對其他鎮(zhèn)痛藥無效的疼痛。膽絞痛和腎絞痛：加用M受體阻斷藥如阿托品。心肌梗死性心前區(qū)劇痛——鎮(zhèn)靜和擴血管。.臨床應(yīng)用1.鎮(zhèn)痛.792、心源性哮喘輔助治療

心源性哮喘——急性左心衰竭引起肺水腫，導(dǎo)致呼吸困難。需強心、利尿、擴血管等綜合治療。嗎啡：鎮(zhèn)靜和欣快，減輕病人的煩躁和恐懼。抑制中樞對CO2敏感性，呼吸由淺快變深慢。擴血管，減少回心血量，減輕心臟負荷。3、止瀉

使推進性胃腸蠕動減慢。用于嚴重單純性腹瀉，對急、慢性腹瀉均有效。

.2、心源性哮喘輔助治療.80不良反應(yīng)1、治療量:惡心、嘔吐、呼吸抑制、嗜睡、眩暈、便秘、排尿困難、膽絞痛、體位性低血壓和免疫抑制等。2、連續(xù)多次給藥機體易產(chǎn)生耐受性和成癮性。

耐受性藥物反復(fù)使用后，機體對藥物反應(yīng)強度遞減。表現(xiàn)為使用劑量逐漸增大和用藥間隔時間縮短。

成癮性表現(xiàn)為軀體依賴性和精神依賴性，停藥后出現(xiàn)戒斷癥狀，甚至意識喪失，病人精神出現(xiàn)變態(tài)，有明顯強迫性覓藥行為等。.不良反應(yīng)1、治療量:惡心、嘔吐、呼吸抑制、嗜睡、眩暈、便秘81..82..83

毒品?

鴉片、海洛因、苯丙胺、甲基苯丙胺（冰毒）、嗎啡、大麻、可卡因等國家規(guī)定管制的其他能夠使人形成癮癖的麻醉藥品和神精藥品。

?某些醫(yī)療應(yīng)用的藥物，嗎啡、哌替定等在被非法濫用時，也視為毒品。.

84

鴉片大麻.

85

大麻成品（四氫大麻酚）海洛因（二乙酰嗎啡）

.

86冰毒（甲基苯丙胺）海洛因磚.冰毒（甲基苯丙胺）海洛因磚.87搖頭丸（冰毒的衍生物）

.搖頭丸（冰毒的衍生物）.88“6·26”國際禁毒日上世紀80年代以來，毒品泛濫，成為嚴重的國際性公害，引起了全世界的關(guān)注。1987年6月奧地利首都維也納召開了“麻醉品濫用和非法販運的問題國際會議”，138個國家、3000多名代表參加。自1987年始，各國在每年的6月26日前后都要集中開展大規(guī)模的禁毒活動。

.“6·26”國際禁毒日上世紀80年代以來，毒品泛濫，成為嚴89急性中毒原因：用量過大。表現(xiàn)：昏迷、針尖樣瞳孔、呼吸抑制、血壓下降、紫紺、少尿、體溫下降，甚至呼吸麻痹。搶救：人工呼吸，給氧。禁忌證：

分娩止痛和哺乳婦女止痛、支氣管哮喘、肺心病患者、顱高壓患者。呼吸抑制—用納洛酮治療。.急性中毒.90可待因（甲基嗎啡）鎮(zhèn)痛為嗎啡的1/12，鎮(zhèn)咳為嗎啡的1/4。無明顯鎮(zhèn)靜作用。用于中樞性鎮(zhèn)咳和中度疼痛鎮(zhèn)痛。.可待因（甲基嗎啡）鎮(zhèn)痛為嗎啡的1/12，鎮(zhèn)咳為嗎啡的1/491第二節(jié)人工合成鎮(zhèn)痛藥體內(nèi)過程口服生物利用度40-60%，一般注射給藥。血漿蛋白結(jié)合率60%，半衰期3小時。經(jīng)肝代謝為哌替啶酸和去甲哌替啶。后者有明顯中樞興奮作用。哌替啶（pethidine），度冷丁.第二節(jié)人工合成鎮(zhèn)痛藥體內(nèi)過程哌替啶（pethid92藥理作用作用與嗎啡相似但較弱，維持較短。1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)痛效力約為嗎啡的1/7~1/10。治療劑量具有鎮(zhèn)靜和呼吸抑制作用，對CTZ有興奮作用，有依賴性和成癮性。成癮較慢，戒斷癥狀持續(xù)時間較短。.藥理作用.932、心血管系統(tǒng)1）體位性低血壓擴張血管，外周阻力↓，抑制壓力感受器反射，促進組胺釋放。2）抑制呼吸，CO2積蓄，腦血管擴張，顱內(nèi)壓增高。3、平滑肌1）提高胃腸道平滑肌、括約肌張力，減少推進性蠕動因作用時間短—不引起便秘。2）引起膽道括約肌痙攣，作用弱于嗎啡。3）大劑量收縮支氣管平滑肌。

.2、心血管系統(tǒng).94臨床應(yīng)用1、鎮(zhèn)痛對各種疼痛有效。絞痛患者需合用解痙藥（阿托品)

鎮(zhèn)痛作用、成癮性弱于嗎啡?？捎糜诜置渲雇?，能通過胎盤，產(chǎn)婦臨產(chǎn)前2-4小時內(nèi)不宜使用.臨床應(yīng)用1、鎮(zhèn)痛絞痛患者需合用解痙藥（阿托品)鎮(zhèn)痛作用952、麻醉前給藥及人工冬眠鎮(zhèn)靜，消除術(shù)前緊張，減少麻醉藥用量與氯丙嗪、異丙嗪合用—冬眠合劑