人GLP1類似物開啟2型糖尿病治療新篇章諾和課件

人GLP-1類似物利拉魯肽

開啟2型糖尿病治療新篇章人GLP-1類似物利拉魯肽

開啟2型糖尿病2型糖尿病治療中尚未滿足的需求1.Fordetal.(NHANES).DiabetesCare2008;31:102–443%的患者HbA1c不達(dá)標(biāo)(<7.0%)1

有必要進(jìn)行早期干預(yù)以維持血糖控制HbA1c、FPG和PPG的控制逐漸惡化“常規(guī)”治療方法導(dǎo)致體重增加和/或低血糖β細(xì)胞功能減退收縮壓升高隨時(shí)間延長，患者2型糖尿病治療中尚未滿足的需求1.Fordetal.β細(xì)胞功能減退是2型糖尿病進(jìn)展的主要原因

多數(shù)常規(guī)治療方法無法改變?chǔ)录?xì)胞功能Lebovitz,DiabetesReviews1999;7:139–53(dataarefromtheUKPDSpopulation:UKPDS16.Diabetes1995;44:1249–58);DeFronzo.PresentedattheBantinglecture,ADA200802040100–46–10–8–6–20248060–128診斷后時(shí)間（年）β細(xì)胞功能

(%,HOMA-B)診斷時(shí)患者50%的β細(xì)胞功能已經(jīng)喪失診斷前β細(xì)胞功能推算β細(xì)胞功能減退是2型糖尿病進(jìn)展的主要原因多數(shù)常規(guī)治療方法理想的治療藥物應(yīng)從多方面干預(yù)T2DM需要藥物治療糖尿病并發(fā)癥理想的治療藥物應(yīng)從多方面干預(yù)T2DM需要藥物治療糖尿病并發(fā)癥主要內(nèi)容GLP-1的生理作用和利拉魯肽的誕生利拉魯肽大型臨床研究數(shù)據(jù)血糖控制β細(xì)胞功能體重降低收縮壓下降安全性和耐受性主要內(nèi)容GLP-1的生理作用和利拉魯肽的誕生胰腺胃心臟大腦肝AdaptedfromBaggio&Drucker.Gastroenterol2007;132;2131–57腸心血管保護(hù)功能飽腹感學(xué)習(xí)能力和保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)

(動(dòng)物實(shí)驗(yàn))胃排空葡萄糖生成葡萄糖依賴性胰島素分泌胰島素合成葡萄糖依賴性胰高糖素分泌βGLP-1具有多種重要生理作用ββααGLP-1L細(xì)胞分泌

GLP-1被

DPP-4分解胰腺胃心臟大腦肝AdaptedfromBaggio&GLP-1對心血管系統(tǒng)可能產(chǎn)生的作用心臟(心肌)增加葡萄糖攝入

(非胰島素機(jī)制)一氧化氮合成p38MAP激酶活性GLUT-1轉(zhuǎn)運(yùn)活化凋亡激酶血管系統(tǒng)一氧化氮依賴性血管舒張?jiān)谂囵B(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞中減少由TNF介導(dǎo)的PAI-1分泌腎當(dāng)鈉過載以及容量擴(kuò)張時(shí)增加排鈉和利尿GLP-11.Gutzwilleretal.EndocrinolMetab2004;89:3055–61;2.Gutzwilleretal.Digestion2006;73:142–50

3.Golponetal.RegulPept2001;102:81–6;4.Liuetal.JEndocrinol2008;196:57–65;5.Liuetal.JEndocrinol2009;201:59–66;6.Zhaoetal.JPharmacolExpTher2006;317:1106–13.;7.Boseetal.Diabetes2005;54:146–51GLP-1對心血管系統(tǒng)可能產(chǎn)生的作用心臟(心肌)血管系統(tǒng)腎GLP-1的雙重降糖機(jī)制GLP-1Insulin(pmol/L)Time(min)GLP-1(1pmol)

05001000150020002500–20308012030000051015-2050120190Time(min)Glucagon(pmol/L)GLP-1(1pmol)胰島素:↑

外周葡萄糖的利用↓

肝糖生成胰高糖素:↓肝糖生成Vilsb?lletal.Diabetologia2002:45:1111–9GLP-1的雙重降糖機(jī)制GLP-1Insulin(pmolGLP-1顯著增加2型糖尿病患者的胰島素分泌胰島素(pmol/L)在高糖鉗夾試驗(yàn)中，持續(xù)靜脈輸注(15mmol/L)時(shí)間（分）GLP-1(1pmol/kg/min)GIP(16pmol/kg/min)05001000150020002500–20308012030000Vilsb?lletal.Diabetologia2002:45:1111–9GLP-1(而非GIP)能夠同時(shí)增加早相或晚相胰島素分泌GLP-1顯著增加2型糖尿病患者的胰島素分泌胰島素(pmoGLP-1降糖具有葡萄糖濃度依賴性的特點(diǎn)Naucketal.

Diabetologia1993;36:741–4均數(shù)(標(biāo)準(zhǔn)差);n=10;*p<0.05;2型糖尿病患者(n=10)時(shí)間(分鐘)時(shí)間(分鐘)時(shí)間(分鐘)安慰劑人體自身GLP-1輸注輸注輸注血糖(mmol/L)血糖(mg/mL)胰島素(pmol/L)胰高糖素(pmol/L)GLP-1降糖具有葡萄糖濃度依賴性的特點(diǎn)NaucketaGLP-1控制血糖2型糖尿病患者的體重體重變化(kg)p=0.013絕對值p=0.16體重變化值–3.0–2.5–2.0–1.5–1.0–0.50.0GLP-1

生理鹽水

8小時(shí)血糖監(jiān)測

(GLP-1患者)體重持續(xù)皮下輸注GLP-1或生理鹽水6周血糖(mmol/L)0510152025012345678注射后(小時(shí))開始0第1周GLP-1第6周GLP-1900180270血糖(mg/dL)360450

Zanderetal.Lancet2002;359:824–30GLP-1控制血糖2型糖尿病患者的體重體重變化(kg)p=02型糖尿病患者GLP-1的分泌減少05101520060120180240

*******時(shí)間(分)健康人群2型糖尿病葡萄糖耐量受損血漿GLP-1(pM)進(jìn)餐*p<0.052型糖尿病vs.健康人群Toft-Nielsenetal.JClinEndocrinolMetab2001;86:3717–237

Naucketal.Diabetologia1986;29:46–5282型糖尿病患者GLP-1的分泌減少051015200601212利拉魯肽是每日注射一次的人GLP-1類似物7369LysHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArg內(nèi)源性人GLP-1半衰期

=1.5–2.1分鐘

被DPP-4酶降解從皮下組織緩慢吸收不被DPP-4降解，不從腎臟濾過血漿半衰期13h，降糖作用>24小時(shí).97%的氨基酸與人GLP-1同源;

通過?；c白蛋白結(jié)合16碳脂肪酸(棕櫚酰)HisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArgGluArg7936利拉魯肽Knudsenetal.JMedChem2000;43:1664–9;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–943426利拉魯肽是每日注射一次的人GLP-1類似物7369LysHi13LEAD研究為利拉魯肽的臨床應(yīng)用提供依據(jù)41個(gè)國家602個(gè)中心4000多名患者LiraglutideEffectandActioninDiabetesLEAD研究為利拉魯肽的臨床應(yīng)用提供依據(jù)41個(gè)國家Lira14飲食/運(yùn)動(dòng)開始一種口服藥治療加用另一種口服藥加用第三種口服藥或開始胰島素治療利拉魯肽vs.SULEAD-3利拉魯肽+metvs.SU+metLEAD-2利拉魯肽+SUvs.TZD+SULEAD-1利拉魯肽+met+TZDvs.met+TZDLEAD-4利拉魯肽+met+SUvs.甘精+met+SULEAD-5利拉魯肽+met和/或SUvs.艾塞那肽+met和/或SULEAD-6利拉魯肽+metvs.西格列汀+metLira-DPP-4iMarreetal.DiabeticMedicine2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.

Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6);Pratleyetal.Lancet2010:375;1447–56(Liravs.DPP-4i);1796study,NovoNordisk,dataonfile.TZD,噻唑烷二酮;met,二甲雙胍;SU,磺脲利拉魯肽+metvs.SU+met1796(中國)利拉魯肽臨床研究覆蓋2型糖尿病治療的各階段飲食/運(yùn)動(dòng)開始一種口服藥治療加用另一種口服藥加用第三種口服藥研究作者期刊LEAD-1(SU)Marreetal.2009;26:268–78LEAD-2(Met)Naucketal.2009;32;84–90LEAD-3(單藥)Garberetal.2009;373:473–81LEAD-4(Met+TZD)Zinmanetal.2009;32:1224–30LEAD-5(Met+SU)Russell-Jonesetal.2009;52:2046–55LEAD-6

(vs.艾塞那肽)Buseetal.2009;374:39–47LEAD-6延長期研究Buseetal.2010;33:1300-1303利拉魯肽vs西格列汀Pratleyetal.2010;375:1447-56LEAD-32年延長研究Garberetal.DOM2011;122;1128-34FDA安全性綜述Parksetal.2010;362:774-77復(fù)合終點(diǎn)Zinmanetal.DOM在線發(fā)表利拉魯肽的研究結(jié)果均發(fā)表在國際一流期刊研究作者期刊LEAD-1(SU)Marreetal.2加用利拉魯肽后HbA1c降低1.2～1.6%總體人群HbA1c的變化(LEAD-4,-5,-6,利拉魯肽vs西格列汀);飲食和運(yùn)動(dòng)治療失敗時(shí)加用(LEAD-3);或在既往口服藥單藥治療基礎(chǔ)上加用(LEAD-2,-1).*p<0.01,***p<0.0001vs.活性對照藥。數(shù)據(jù)來自核心試驗(yàn)。

Marreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6);Pratleyetal.Lancet2010;375:1447–56(liravs.sita)

8.28.68.48.58.38.48.3LEAD-1與SU合用LEAD-2

與MET合用LEAD-4與MET+TZD合用LEAD-5與MET+SU合用LEAD-3單藥治療***********HbA1c的變化(%)LEAD-6與MET±SU合用***利拉魯肽vs.西格列汀與MET合用******利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮甘精胰島素安慰劑艾塞那肽西格列汀8.38.58.58.48.48.48.48.48.38.28.18.48.58.48.3基線

HbA1c(%)******加用利拉魯肽后HbA1c降低1.2～1.6%總體人群HbA早期應(yīng)用利拉魯肽使66%的患者HbA1c≤7%總體人群(利拉魯肽–DPP-4抑制劑)或在單藥治療基礎(chǔ)上加用利拉魯肽(LEAD-2,-1)達(dá)到ADAHbA1c控制標(biāo)準(zhǔn)的受試者***p<0.0001**p<0.001vs.活性對照藥。數(shù)據(jù)來自核心試驗(yàn)。Marreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Pratleyetal.Lancet2010;375:1447–56(liravs.DPP-4i)

利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮安慰劑西格列汀達(dá)到HbA1c≤7%的受試者%*****LEAD-1與磺脲類合用LEAD-2

與二甲雙胍合用Lira-DPP-4i與二甲雙胍合用******早期應(yīng)用利拉魯肽使66%的患者HbA1c≤7%總體人群(利利拉魯肽能夠改善β細(xì)胞功能羅格列酮利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mg格列美脲艾塞那肽安慰劑LEAD3LEAD2LEAD1LEAD4LEAD5LEAD6p=0.0033p<0.0001p<0.0001p<0.0001NA-55152535455565HOMA(%)Mean(2SE)LEAD3,Garberetal.Lancet2009;373(9662):473–481;LEAD2,Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90;LEAD1,DiabeticMedicine2009;10.1111/j.1464-5491.2009.02666.x;LEAD4,originallypresentedasZinmanetal.Diabetologia2008;51(Suppl.1):S359;LEAD5,originallypresentedasRussell-Jonesetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A159;LEAD6,originallypresentedasBlondeetal.CanJDiabetes2008;32(Suppl):A107(LEAD6).利拉魯肽能夠改善β細(xì)胞功能羅格列酮利拉魯肽1.2mg利拉LEAD研究薈萃分析:

僅利拉魯肽可改善β細(xì)胞功能的兩個(gè)指標(biāo)*p<0.0001和**p<0.05vs.利拉魯肽1.8mg;?p<0.0001和??p<0.001vs.利拉魯肽1.2mgBID,每日兩次;HOMA-B,β-細(xì)胞功能評價(jià)穩(wěn)態(tài)模型；

OD,每日一次;P/IR,胰島素原：胰島素比值:β-細(xì)胞壓力測定Matthewsetal.Diabetes2010;59(Suppl1):A401(1513-P)早期使用利拉魯肽可以顯著改善2型糖尿病的β細(xì)胞功能治療利拉魯肽利拉魯肽羅格列酮格列美脲艾塞那肽安慰劑LEAD研究薈萃分析:

僅利拉魯肽可改善β細(xì)胞功能的兩個(gè)指標(biāo)利拉魯肽降低體重可達(dá)3.4kgLEAD-1與SU合用LEAD-2

與MET合用LEAD-4與MET+TZD

合用LEAD-5與MET+SU合用LEAD-3單藥治療*******************體重變化(kg)LEAD-6與MET±SU合用***利拉魯肽vs.西格列汀與MET合用*************p<0.01,***p≤0.0001vs.活性對照藥;?p≤0.01,???p≤0.0001vs.安慰劑.[未顯示活性對照藥vs.安慰劑的結(jié)果]。數(shù)據(jù)來自核心試驗(yàn)。

?????利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮甘精胰島素安慰劑艾塞那肽西格列汀LEAD:LiraglutideEffectandActioninDiabetes.Marreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6);Pratleyetal.Lancet2010;375:1447–56(liravs.sita)

利拉魯肽降低體重可達(dá)3.4kgLEAD-1LEAD-2利拉魯肽減輕體重主要是減少內(nèi)臟脂肪體重降低的三分之二是脂肪組織的減少（利拉魯肽1.8mg）數(shù)據(jù)為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差;*p<0.05vs.格列美脲+二甲雙胍;n=160.體內(nèi)脂肪變化DEXA（雙能X-線吸收儀）掃描

-4-3-2-10123體內(nèi)脂肪變化,kg(%)利拉魯肽1.2mg+二甲雙胍格列美脲+二甲雙胍-1.6*(-1.1%*)-2.4*(-1.2%*)+1.1kg(+0.4%)利拉魯肽1.8mg+二甲雙胍內(nèi)臟脂肪vs.皮下脂肪CT掃描-25-20-1550510-10內(nèi)臟脂肪皮下脂肪體內(nèi)脂肪變化百分比(%)-17.1-16.4-4.8-7.8*-8.5*+3.4Jendleetal.DiabetesObesMetab2009;11:1163–72利拉魯肽減輕體重主要是減少內(nèi)臟脂肪體重降低的三分之二是脂肪組利拉魯肽降低收縮壓可達(dá)6.7mmHgMarreetal.DiabeticMedicine2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Buseetal.Lancet2009;374(9683):39–47(LEAD-6);Colagiurietal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A16(LEAD-1-5)

SBP變化(mmHg)與SU合用

LEAD-1與Met合用LEAD-2與Met+TZD合用LEAD-4與Met+SU合用

LEAD-5單藥治療LEAD-31–5–6–7–4–3–2–10–2.8–2.6–2.8–6.7利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg–5.6–4.0–2.3–2.1–3.6******與Met±SU合用LEAD-6–2.5–2.0–0.70.40.5–0.9–1.1*vs.對照藥有顯著差異格列美脲格列美脲艾塞那肽甘精胰島素安慰劑羅格列酮利拉魯肽降低收縮壓可達(dá)6.7mmHgMarreetal.薈萃分析：利拉魯肽降糖同時(shí)低血糖發(fā)生非常少利拉魯肽的低血糖發(fā)生率低是由于其葡萄糖依賴的作用機(jī)制利拉魯肽治療的低血糖發(fā)生率明顯低于格列美脲(p<0.0001)HbA1c數(shù)值更低時(shí)，格列美脲組的低血糖發(fā)生率增加Goughetal.Diabetes2010;59(Suppl.1):A208(764-P)低血糖事件發(fā)生率/患者年26周時(shí)的HbA1c(LOCF)654321066.577.58磺脲類(格列美脲)利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mg薈萃分析：利拉魯肽降糖同時(shí)低血糖發(fā)生非常少Goughet利拉魯肽引起的胃腸道不適為一過性出現(xiàn)惡心的患者比例（以周計(jì)算）–安全性人群患者比例時(shí)間（周）利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3;nauseaovertime)利拉魯肽引起的胃腸道不適為一過性出現(xiàn)惡心的患者比例（以周計(jì)算

人GLP-1類似物利拉魯肽

開啟2型糖尿病治療新篇章改善β細(xì)胞功能，延緩疾病進(jìn)展強(qiáng)效控制血糖，低血糖發(fā)生少減輕體重，改善代謝降低收縮壓，減少心血管危險(xiǎn)因素人GLP-1類似物利拉魯肽

26Thankyou!Thankyou!人GLP-1類似物利拉魯肽

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開啟2型糖尿病2型糖尿病治療中尚未滿足的需求1.Fordetal.(NHANES).DiabetesCare2008;31:102–443%的患者HbA1c不達(dá)標(biāo)(<7.0%)1

有必要進(jìn)行早期干預(yù)以維持血糖控制HbA1c、FPG和PPG的控制逐漸惡化“常規(guī)”治療方法導(dǎo)致體重增加和/或低血糖β細(xì)胞功能減退收縮壓升高隨時(shí)間延長，患者2型糖尿病治療中尚未滿足的需求1.Fordetal.β細(xì)胞功能減退是2型糖尿病進(jìn)展的主要原因

多數(shù)常規(guī)治療方法無法改變?chǔ)录?xì)胞功能Lebovitz,DiabetesReviews1999;7:139–53(dataarefromtheUKPDSpopulation:UKPDS16.Diabetes1995;44:1249–58);DeFronzo.PresentedattheBantinglecture,ADA200802040100–46–10–8–6–20248060–128診斷后時(shí)間（年）β細(xì)胞功能

(%,HOMA-B)診斷時(shí)患者50%的β細(xì)胞功能已經(jīng)喪失診斷前β細(xì)胞功能推算β細(xì)胞功能減退是2型糖尿病進(jìn)展的主要原因多數(shù)常規(guī)治療方法理想的治療藥物應(yīng)從多方面干預(yù)T2DM需要藥物治療糖尿病并發(fā)癥理想的治療藥物應(yīng)從多方面干預(yù)T2DM需要藥物治療糖尿病并發(fā)癥主要內(nèi)容GLP-1的生理作用和利拉魯肽的誕生利拉魯肽大型臨床研究數(shù)據(jù)血糖控制β細(xì)胞功能體重降低收縮壓下降安全性和耐受性主要內(nèi)容GLP-1的生理作用和利拉魯肽的誕生胰腺胃心臟大腦肝AdaptedfromBaggio&Drucker.Gastroenterol2007;132;2131–57腸心血管保護(hù)功能飽腹感學(xué)習(xí)能力和保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)

(動(dòng)物實(shí)驗(yàn))胃排空葡萄糖生成葡萄糖依賴性胰島素分泌胰島素合成葡萄糖依賴性胰高糖素分泌βGLP-1具有多種重要生理作用ββααGLP-1L細(xì)胞分泌

GLP-1被

DPP-4分解胰腺胃心臟大腦肝AdaptedfromBaggio&GLP-1對心血管系統(tǒng)可能產(chǎn)生的作用心臟(心肌)增加葡萄糖攝入

(非胰島素機(jī)制)一氧化氮合成p38MAP激酶活性GLUT-1轉(zhuǎn)運(yùn)活化凋亡激酶血管系統(tǒng)一氧化氮依賴性血管舒張?jiān)谂囵B(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞中減少由TNF介導(dǎo)的PAI-1分泌腎當(dāng)鈉過載以及容量擴(kuò)張時(shí)增加排鈉和利尿GLP-11.Gutzwilleretal.EndocrinolMetab2004;89:3055–61;2.Gutzwilleretal.Digestion2006;73:142–50

3.Golponetal.RegulPept2001;102:81–6;4.Liuetal.JEndocrinol2008;196:57–65;5.Liuetal.JEndocrinol2009;201:59–66;6.Zhaoetal.JPharmacolExpTher2006;317:1106–13.;7.Boseetal.Diabetes2005;54:146–51GLP-1對心血管系統(tǒng)可能產(chǎn)生的作用心臟(心肌)血管系統(tǒng)腎GLP-1的雙重降糖機(jī)制GLP-1Insulin(pmol/L)Time(min)GLP-1(1pmol)

05001000150020002500–20308012030000051015-2050120190Time(min)Glucagon(pmol/L)GLP-1(1pmol)胰島素:↑

外周葡萄糖的利用↓

肝糖生成胰高糖素:↓肝糖生成Vilsb?lletal.Diabetologia2002:45:1111–9GLP-1的雙重降糖機(jī)制GLP-1Insulin(pmolGLP-1顯著增加2型糖尿病患者的胰島素分泌胰島素(pmol/L)在高糖鉗夾試驗(yàn)中，持續(xù)靜脈輸注(15mmol/L)時(shí)間（分）GLP-1(1pmol/kg/min)GIP(16pmol/kg/min)05001000150020002500–20308012030000Vilsb?lletal.Diabetologia2002:45:1111–9GLP-1(而非GIP)能夠同時(shí)增加早相或晚相胰島素分泌GLP-1顯著增加2型糖尿病患者的胰島素分泌胰島素(pmoGLP-1降糖具有葡萄糖濃度依賴性的特點(diǎn)Naucketal.

Diabetologia1993;36:741–4均數(shù)(標(biāo)準(zhǔn)差);n=10;*p<0.05;2型糖尿病患者(n=10)時(shí)間(分鐘)時(shí)間(分鐘)時(shí)間(分鐘)安慰劑人體自身GLP-1輸注輸注輸注血糖(mmol/L)血糖(mg/mL)胰島素(pmol/L)胰高糖素(pmol/L)GLP-1降糖具有葡萄糖濃度依賴性的特點(diǎn)NaucketaGLP-1控制血糖2型糖尿病患者的體重體重變化(kg)p=0.013絕對值p=0.16體重變化值–3.0–2.5–2.0–1.5–1.0–0.50.0GLP-1

生理鹽水

8小時(shí)血糖監(jiān)測

(GLP-1患者)體重持續(xù)皮下輸注GLP-1或生理鹽水6周血糖(mmol/L)0510152025012345678注射后(小時(shí))開始0第1周GLP-1第6周GLP-1900180270血糖(mg/dL)360450

Zanderetal.Lancet2002;359:824–30GLP-1控制血糖2型糖尿病患者的體重體重變化(kg)p=02型糖尿病患者GLP-1的分泌減少05101520060120180240

*******時(shí)間(分)健康人群2型糖尿病葡萄糖耐量受損血漿GLP-1(pM)進(jìn)餐*p<0.052型糖尿病vs.健康人群Toft-Nielsenetal.JClinEndocrinolMetab2001;86:3717–237

Naucketal.Diabetologia1986;29:46–5282型糖尿病患者GLP-1的分泌減少051015200601239利拉魯肽是每日注射一次的人GLP-1類似物7369LysHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArg內(nèi)源性人GLP-1半衰期

=1.5–2.1分鐘

被DPP-4酶降解從皮下組織緩慢吸收不被DPP-4降解，不從腎臟濾過血漿半衰期13h，降糖作用>24小時(shí).97%的氨基酸與人GLP-1同源;

通過?；c白蛋白結(jié)合16碳脂肪酸(棕櫚酰)HisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArgGluArg7936利拉魯肽Knudsenetal.JMedChem2000;43:1664–9;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–943426利拉魯肽是每日注射一次的人GLP-1類似物7369LysHi40LEAD研究為利拉魯肽的臨床應(yīng)用提供依據(jù)41個(gè)國家602個(gè)中心4000多名患者LiraglutideEffectandActioninDiabetesLEAD研究為利拉魯肽的臨床應(yīng)用提供依據(jù)41個(gè)國家Lira41飲食/運(yùn)動(dòng)開始一種口服藥治療加用另一種口服藥加用第三種口服藥或開始胰島素治療利拉魯肽vs.SULEAD-3利拉魯肽+metvs.SU+metLEAD-2利拉魯肽+SUvs.TZD+SULEAD-1利拉魯肽+met+TZDvs.met+TZDLEAD-4利拉魯肽+met+SUvs.甘精+met+SULEAD-5利拉魯肽+met和/或SUvs.艾塞那肽+met和/或SULEAD-6利拉魯肽+metvs.西格列汀+metLira-DPP-4iMarreetal.DiabeticMedicine2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.

Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6);Pratleyetal.Lancet2010:375;1447–56(Liravs.DPP-4i);1796study,NovoNordisk,dataonfile.TZD,噻唑烷二酮;met,二甲雙胍;SU,磺脲利拉魯肽+metvs.SU+met1796(中國)利拉魯肽臨床研究覆蓋2型糖尿病治療的各階段飲食/運(yùn)動(dòng)開始一種口服藥治療加用另一種口服藥加用第三種口服藥研究作者期刊LEAD-1(SU)Marreetal.2009;26:268–78LEAD-2(Met)Naucketal.2009;32;84–90LEAD-3(單藥)Garberetal.2009;373:473–81LEAD-4(Met+TZD)Zinmanetal.2009;32:1224–30LEAD-5(Met+SU)Russell-Jonesetal.2009;52:2046–55LEAD-6

(vs.艾塞那肽)Buseetal.2009;374:39–47LEAD-6延長期研究Buseetal.2010;33:1300-1303利拉魯肽vs西格列汀Pratleyetal.2010;375:1447-56LEAD-32年延長研究Garberetal.DOM2011;122;1128-34FDA安全性綜述Parksetal.2010;362:774-77復(fù)合終點(diǎn)Zinmanetal.DOM在線發(fā)表利拉魯肽的研究結(jié)果均發(fā)表在國際一流期刊研究作者期刊LEAD-1(SU)Marreetal.2加用利拉魯肽后HbA1c降低1.2～1.6%總體人群HbA1c的變化(LEAD-4,-5,-6,利拉魯肽vs西格列汀);飲食和運(yùn)動(dòng)治療失敗時(shí)加用(LEAD-3);或在既往口服藥單藥治療基礎(chǔ)上加用(LEAD-2,-1).*p<0.01,***p<0.0001vs.活性對照藥。數(shù)據(jù)來自核心試驗(yàn)。

Marreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6);Pratleyetal.Lancet2010;375:1447–56(liravs.sita)

8.28.68.48.58.38.48.3LEAD-1與SU合用LEAD-2

與MET合用LEAD-4與MET+TZD合用LEAD-5與MET+SU合用LEAD-3單藥治療***********HbA1c的變化(%)LEAD-6與MET±SU合用***利拉魯肽vs.西格列汀與MET合用******利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮甘精胰島素安慰劑艾塞那肽西格列汀8.38.58.58.48.48.48.48.48.38.28.18.48.58.48.3基線

HbA1c(%)******加用利拉魯肽后HbA1c降低1.2～1.6%總體人群HbA早期應(yīng)用利拉魯肽使66%的患者HbA1c≤7%總體人群(利拉魯肽–DPP-4抑制劑)或在單藥治療基礎(chǔ)上加用利拉魯肽(LEAD-2,-1)達(dá)到ADAHbA1c控制標(biāo)準(zhǔn)的受試者***p<0.0001**p<0.001vs.活性對照藥。數(shù)據(jù)來自核心試驗(yàn)。Marreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Pratleyetal.Lancet2010;375:1447–56(liravs.DPP-4i)

利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮安慰劑西格列汀達(dá)到HbA1c≤7%的受試者%*****LEAD-1與磺脲類合用LEAD-2

與二甲雙胍合用Lira-DPP-4i與二甲雙胍合用******早期應(yīng)用利拉魯肽使66%的患者HbA1c≤7%總體人群(利利拉魯肽能夠改善β細(xì)胞功能羅格列酮利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mg格列美脲艾塞那肽安慰劑LEAD3LEAD2LEAD1LEAD4LEAD5LEAD6p=0.0033p<0.0001p<0.0001p<0.0001NA-55152535455565HOMA(%)Mean(2SE)LEAD3,Garberetal.Lancet2009;373(9662):473–481;LEAD2,Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90;LEAD1,DiabeticMedicine2009;10.1111/j.1464-5491.2009.02666.x;LEAD4,originallypresentedasZinmanetal.Diabetologia2008;51(Suppl.1):S359;LEAD5,originallypresentedasRussell-Jonesetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A159;LEAD6,originallypresentedasBlondeetal.CanJDiabetes2008;32(Suppl):A107(LEAD6).利拉魯肽能夠改善β細(xì)胞功能羅格列酮利拉魯肽1.2mg利拉LEAD研究薈萃分析:

僅利拉魯肽可改善β細(xì)胞功能的兩個(gè)指標(biāo)*p<0.0001和**p<0.05vs.利拉魯肽1.8mg;?p<0.0001和??p<0.001vs.利拉魯肽1.2mgBID,每日兩次;HOMA-B,β-細(xì)胞功能評價(jià)穩(wěn)態(tài)模型；

OD,每日一次;P/IR,胰島素原：胰島素比值:β-細(xì)胞壓力測定Matthewsetal.Diabetes2010;59(Suppl1):A401(1513-P)早期使用利拉魯肽可以顯著改善2型糖尿病的β細(xì)胞功能治療利拉魯肽利拉魯肽羅格列酮格列美脲艾塞那肽安慰劑LEAD研究薈萃分析:

僅利拉魯肽可改善β細(xì)胞功能的兩個(gè)指標(biāo)利拉魯肽降低體重可達(dá)3.4kgLEAD-1與SU合用LEAD-2

與MET合用LEAD-4與MET+TZD

合用LEAD-5與MET+SU合用LEAD-3單藥治療*******************體重變化(kg)LEAD-6與MET±SU合用***利拉魯肽vs.西格列汀與MET合用*************p<0.01,***p≤0.0001vs.活性對照藥;?p≤0.01,???p≤0.0001vs.安慰劑.[未顯示活性對照藥vs.安慰劑的結(jié)果]。數(shù)據(jù)來自核心試驗(yàn)。

?????利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮甘精胰島素安慰劑艾塞那肽西格列汀LEAD:LiraglutideEffectandActioninDiabetes.Marreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD