臨藥-抗病毒藥物臨床應(yīng)用課件

第二十二章：

抗病毒藥物臨床應(yīng)用臨床藥理教研室張美俠教授第二十二章：

抗病毒藥物臨床應(yīng)用臨床藥理教研室1教學(xué)目的與要求了解病毒感染和抗病毒藥物的一般狀況掌握常用抗病毒藥的抗病毒譜及臨床應(yīng)用掌握抗艾滋病病毒藥物分類及代表藥物教學(xué)目的與要求了解病毒感染和抗病毒藥物的一般狀況2第一節(jié)概述第一節(jié)概述3一、病毒感染和抗病毒藥物的一般狀況目前有60%的疾病有病毒感染引起。病毒感染，特別是2003年“非典”（嚴(yán)重急性呼吸綜合征，SARS)的肆虐,已成為現(xiàn)代社會(huì)人們關(guān)注的一個(gè)沉重話題。人免疫缺陷病毒(HIV)所致艾滋病是危害性極大、死亡率很高的傳染病。因此，抗病毒藥物的研究與開(kāi)發(fā)已成為醫(yī)藥界投資的熱點(diǎn)。乙肝疫苗、齊多夫定、拉米夫定、單克隆抗體、干擾素等一系列抗病毒藥品已成新寵。一、病毒感染和抗病毒藥物的一般狀況目前有60%的疾病有病毒感4病毒是由核酸和它的蛋白質(zhì)衣殼組成的，病毒的蛋白質(zhì)外衣殼與核酸共同組成核衣殼。病毒的增殖：衣殼吸附于宿主細(xì)胞表面受體，穿入細(xì)胞，細(xì)胞的感染抗病毒—阻止病毒增殖過(guò)程：附著期、穿入期（脫殼期）、復(fù)制期、裝配期和釋放期病毒是由核酸和它的蛋白質(zhì)衣殼組成的，病毒的蛋白質(zhì)外衣殼與核酸5二、常用抗病毒藥物的主要靶點(diǎn)及其作用機(jī)制二、常用抗病毒藥物的主要靶點(diǎn)及其作用機(jī)制61.抑制病毒的附著 宿主細(xì)胞的感染起始于病毒的附著。病毒的附著有賴于病毒表面特異蛋白質(zhì)與宿主細(xì)胞特異蛋白質(zhì)的識(shí)別和相互作用。 免疫球蛋白及各種病毒疫苗通過(guò)體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生的相應(yīng)抗體，阻止病毒表面位點(diǎn)與宿主細(xì)胞的特異部位結(jié)合。 恩夫韋肽（Enfuvirtide，T-20）是人工合成的由36個(gè)氨基酸組成的鏈狀多肽，可與病毒包膜糖蛋白結(jié)合，阻止病毒與細(xì)胞膜融合所必需的構(gòu)象變化，干擾HIV病毒與宿主細(xì)胞CD4細(xì)胞附著，防止病毒進(jìn)入。1.抑制病毒的附著 宿主細(xì)胞的感染起始于病毒的附著。病毒的72.抑制病毒穿入及脫殼 病毒穿入宿主細(xì)胞，脫去蛋白衣殼，釋放病毒核糖核蛋白，然后水解核糖核蛋白釋放出病毒基因，使之與宿主細(xì)胞的基因重組，并進(jìn)行復(fù)制。金剛烷胺和金剛乙胺通過(guò)抑制病毒內(nèi)顆粒的質(zhì)子泵阻斷病毒核糖核蛋白釋放和水解，從而抑制流感病毒的穿入及脫殼，預(yù)防流感。2.抑制病毒穿入及脫殼 病毒穿入宿主細(xì)胞，脫去蛋白衣殼，釋83.抑制病毒基因組復(fù)制 核苷類藥物（齊多夫定、去羥肌苷、扎西他濱、司他夫定、拉米夫定） 非核苷類藥物（奈韋拉平、地拉韋定、依非韋倫）3.抑制病毒基因組復(fù)制 核苷類藥物（齊多夫定、去羥肌苷、扎94.抑制病毒成熟 病毒蛋白和核酸裝配成為病毒顆粒后必須經(jīng)過(guò)成熟階段才能成為具有感染性的病毒，病毒編碼的蛋白酶在病毒的成熟過(guò)程中起關(guān)鍵作用。 蛋白酶抑制劑作用于HIV復(fù)制過(guò)程的后期環(huán)節(jié)，抑制新病毒組裝時(shí)所需的功能性酶和結(jié)構(gòu)蛋白的產(chǎn)生。 常用的蛋白酶抑制劑：沙奎那韋、利托那韋、茚地那韋、奈非那韋、安普那韋、洛匹那韋。4.抑制病毒成熟 病毒蛋白和核酸裝配成為病毒顆粒后必須經(jīng)過(guò)105.抑制病毒釋放 流感病毒的神經(jīng)氨酸酶能切除細(xì)胞膜糖蛋白上的唾液酸，使與之結(jié)合的新生病毒能順利釋出。 抗流感藥扎那米韋和奧司他韋與唾液酸結(jié)構(gòu)類似，因此與神經(jīng)氨酸酶有很高的親和力，因此對(duì)A型和B型流感均有效。 但對(duì)機(jī)體的毒性較大，其臨床應(yīng)用價(jià)值存在爭(zhēng)議。5.抑制病毒釋放 流感病毒的神經(jīng)氨酸酶能切除細(xì)胞膜糖蛋白上116.增強(qiáng)宿主細(xì)胞的抗病毒能力主動(dòng)免疫：預(yù)防性接種的麻疹、乙肝疫苗和治療性的狂犬病疫苗。被動(dòng)免疫：抗體以及細(xì)胞因子（干擾素，刺激被感染細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白）6.增強(qiáng)宿主細(xì)胞的抗病毒能力主動(dòng)免疫：預(yù)防性接種的麻疹、乙肝12第二節(jié)、抗病毒藥物及臨床應(yīng)用第二節(jié)、抗病毒藥物及臨床應(yīng)用13一、治療呼吸系統(tǒng)病毒感染的抗病毒藥物奧司他韋和扎那米韋：與唾液酸結(jié)構(gòu)類似，與神經(jīng)氨酸酶有很高的親和力，抑制神經(jīng)氨酸酶的活性，阻止新生病毒顆粒的釋放和在細(xì)胞間的擴(kuò)散，對(duì)A型和B型流感均有效。奧司他韋口服生物利用率約75%，而扎那米韋口服無(wú)效。奧司他韋不良反應(yīng)是胃腸道不適和惡心；扎那米韋可能導(dǎo)致支氣管痙攣。一、治療呼吸系統(tǒng)病毒感染的抗病毒藥物奧司他韋和扎那米韋：與唾14金剛烷胺（Amantadine）藥理作用：本品能特異性地抑制甲型流感病毒，干擾病毒進(jìn)入細(xì)胞，阻止病毒核酸的釋放和抑制病毒裝配，從而影響病毒的復(fù)制。臨床應(yīng)用：本品主要用于甲型流感的防治，對(duì)乙型流感無(wú)效。不良反應(yīng)及防治：視網(wǎng)膜炎、周圍水腫、直立性低血壓、充血性心力衰竭和尿潴留等。停藥后上述癥狀可迅速消失。嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)用毒扁豆素可暫時(shí)逆轉(zhuǎn)。金剛烷胺（Amantadine）藥理作用：本品能特異性地抑15利巴韋林（病毒唑，Ribavirin,Virazole)藥理作用：本品為鳥(niǎo)苷類似物，是一種廣譜抗病毒藥物。進(jìn)入細(xì)胞后轉(zhuǎn)化為三磷酸利巴韋林，能競(jìng)爭(zhēng)性的抑制多種細(xì)胞酶，阻斷三磷酸鳥(niǎo)苷的合成，因而抑制多種RNA、DNA病毒的復(fù)制。臨床應(yīng)用：治療新生兒和幼兒嚴(yán)重的呼吸道病毒感染。聯(lián)合干擾素α-2b可用于慢性丙型肝炎的治療。不良反應(yīng)：長(zhǎng)期大量應(yīng)用可引起血管外溶血、骨髓抑制，為可逆性。利巴韋林（病毒唑，Ribavirin,Virazole)藥16流感大流行特點(diǎn)：范圍廣、傳播迅速、高發(fā)病率、高病死率、流行2-3年。西班牙流感1918-1919：H1N1亞型流感病毒，感染超過(guò)2億；死亡5000萬(wàn)-1億（1.75-3.50億）青壯年死亡率高----免疫應(yīng)答過(guò)強(qiáng)孕婦病死率：23%-71%流感大流行特點(diǎn)：范圍廣、傳播迅速、高發(fā)病率、高病死率、流行217二、治療病毒性肝炎的抗病毒藥物目前國(guó)際醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的治療慢性乙肝有確切療效的抗病毒藥物主要有兩大類：α-干擾素：如賽若金（重組人α-1b干擾素）、進(jìn)口及國(guó)產(chǎn)α-2a，α-2b干擾素等。核苷類似物：拉米夫定、阿德福韋等。另外2005年美國(guó)FDA批準(zhǔn)恩替卡韋(Entecavir),2006年美國(guó)FDA批準(zhǔn)特必夫定(Telbivudine)用于慢性乙肝的治療。二、治療病毒性肝炎的抗病毒藥物目前國(guó)際醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的治療慢性乙18干擾素（Interferon,IFN）有α、β、γ三種類型，目前用于治療乙型和丙型肝炎的是α干擾素。α干擾素是被美國(guó)FDA最早批準(zhǔn)的用于乙型肝炎治療的抗病毒藥物。藥理作用：干擾素誘導(dǎo)宿主細(xì)胞2’,5’-寡腺苷合成酶和蛋白激酶，導(dǎo)致病毒mRNA和tRNA降解；另外亦有免疫調(diào)節(jié)作用。臨床應(yīng)用：慢性乙型和丙型病毒性肝炎；艾滋病合并卡波濟(jì)肉瘤。不良反應(yīng)：主要有發(fā)熱、頭痛、乏力等流感樣癥狀，少數(shù)有高熱、皮疹、白細(xì)胞和血小板減少、脫發(fā)等。停藥后一般可恢復(fù)。干擾素（Interferon,IFN）有α、β、γ三種類型19三、治療皰疹病毒和巨細(xì)胞病毒感染的抗病毒藥物核苷類似物：主要治療藥物有阿昔洛韋、西多福韋、泛昔洛韋、更昔洛韋、噴昔洛韋、伐昔洛韋、纈更昔洛韋和阿糖腺苷。膦甲酸：通過(guò)結(jié)合DNA聚合酶的焦磷酸位點(diǎn)，抑制其活性。福米韋生：反義寡核苷酸，通過(guò)結(jié)合到巨細(xì)胞病毒的mRNA的特定區(qū)域，抑制蛋白質(zhì)IE2的合成。三、治療皰疹病毒和巨細(xì)胞病毒感染的抗病毒藥物核苷類似物：主要20阿昔洛韋（Aciclovir，無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷，Zivirax）藥理作用：為人工合成的嘌呤類抗病毒藥，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為三磷酸阿昔洛韋，與脫氧三磷酸鳥(niǎo)苷競(jìng)爭(zhēng)病毒的DNA聚合酶，抑制病毒復(fù)制。臨床應(yīng)用：主要用于單純皰疹病毒（HSV）-Ⅰ、HSV-Ⅱ、水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）、EB病毒（EBV）、巨細(xì)胞病毒（CMV）治療，對(duì)HBV也有作用。不良反應(yīng)：一過(guò)性肌酐升高、皮疹、出汗、血尿、低血壓、頭痛、惡心等。不能與青霉素、丙磺舒、頭孢菌素合用，以免增加毒性。阿昔洛韋（Aciclovir，無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷，Zivirax）藥理21四、抗艾滋病病毒藥物四、抗艾滋病病毒藥物22抗HIV病毒治療的目標(biāo)（HAART）病毒學(xué)目標(biāo)：最大程度地減少病毒載量將其維持在不可檢測(cè)水平，且時(shí)間越長(zhǎng)越好。免疫學(xué)目標(biāo)：維持免疫功能獲得免疫功能重建和/或部分免疫重建。終極目標(biāo)：延長(zhǎng)生命并提高生活質(zhì)量?？笻IV病毒治療的目標(biāo)（HAART）病毒學(xué)目標(biāo)：最大程度地減23抗病毒治療時(shí)機(jī)選擇由于抗病毒藥物的副作用和療效原因，并非在任何情況下感染者都應(yīng)該進(jìn)行抗病毒治療。急性感染期病人HIV血清陽(yáng)轉(zhuǎn)6個(gè)月之內(nèi)和所有出現(xiàn)艾滋病臨床癥狀的患者應(yīng)給予抗病毒治療。對(duì)于無(wú)癥狀期感染者，其抗病毒治療時(shí)機(jī)須參照CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)及病毒載量綜合判定。一般CD4<200/ul和/或出現(xiàn)艾滋病指征性癥狀(如卡氏肺囊蟲(chóng)肺炎等)時(shí)，就應(yīng)該開(kāi)始規(guī)范的抗病毒治療。CD4在200-350/ul之間，參考病毒載量水平?？共《局委煏r(shí)機(jī)選擇由于抗病毒藥物的副作用和療效原因，并非在任24抗AIDS藥物基于HIV復(fù)制過(guò)程，藥物化學(xué)家采用不同策略阻斷病毒復(fù)制。已有17種抗HIV的化學(xué)藥(20種劑型)被FDA批準(zhǔn)。按作用機(jī)制分為四類：1.核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIS）(NucleosideReverseTranscriptaseInhibitors)2.非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIS）3.蛋白酶抑制劑（PIS）（ProteasesInhibitors)4.融合抑制劑（FIS）(FusionInhibitors)抗AIDS藥物基于HIV復(fù)制過(guò)程，藥物化學(xué)家采用不同策略阻斷25臨床治療AIDS的藥物名稱批準(zhǔn)日期公司NRTIS齊多夫定(Zidovudine,AZT)1987.3GlaxoSmithKline去羥肌苷(Didanosine,ddI)1991.10BristolMyersSquibb扎西他賓(Zaicitabine,ddC)1992.6Roche司他夫定(Stavudine,d4T)1994.6BristolMyersSquibb拉米夫定(Lamivudine,3TC)1995.11GlaxoSmithKline雙汰芝(AZT+3TC)1997.9GlaxoSmithKline阿巴卡偉(Abacavir,ABC)1998.12GlaxoSmithKline三協(xié)維(AZT+3TC+ABC)2000.11GlaxoSmithKline替諾福韋(Tenofovir)2001.10GlaxoSmithKline臨床治療AIDS的藥物名稱批準(zhǔn)日期公司26NNRTIS奈韋拉平(Nevirapine)1996.6BoehringRoxane地拉韋啶(Delavirdine)1997.4Pharmacia依非韋倫(Efavirenz)1998.9BristolMeyersSquibb/DupontPIS沙奎那韋(硬膠囊)1995.12Roche茚地那韋(Indinavir)1996.3Merck利托那韋(Ritonavir)1996.3Abbott沙奎那韋(軟膠囊)1997.7Roche奈非那韋(Nelfinavir)1993.3Rfizer,Roche安普那韋(Amprenavir)1999.4GlaxoSmithKline洛匹那韋（Lopinvir)2000.9AbbotFIST202003.3TrimerisNNRTIS奈韋拉平(Nevirapine)1996.6B27NRTIS的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)分子中含有堿基和類似五元環(huán)糖的結(jié)構(gòu)五元糖環(huán)沒(méi)有3’-位羥基在糖環(huán)單元有不同的雜原子被引入也有開(kāi)環(huán)的糖的類似物構(gòu)型與天然核苷相同，只有3TC與天然核苷構(gòu)型相反，為左旋體，它比右旋體毒性更低，活性更強(qiáng)，能抑制HIV-1、HIV-2，HBV。NRTIS的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)分子中含有堿基和類似五元環(huán)糖的結(jié)構(gòu)28NRTIS的作用機(jī)理一方面競(jìng)爭(zhēng)性抑制病毒的反轉(zhuǎn)錄酶另一方面可摻入病毒的DNA鏈中，終止其合成NRTIS的作用機(jī)理一方面競(jìng)爭(zhēng)性抑制病毒的反轉(zhuǎn)錄酶29齊多夫定（Zidovudine，ZDV；

疊氮胸苷，AZT）本品為1987年FDA批準(zhǔn)上市的第一個(gè)治療艾滋病有效藥物，為脫氧胸腺嘧啶類似物。藥理作用：本品進(jìn)入宿主細(xì)胞后，因細(xì)胞中酶的作用轉(zhuǎn)化成活性型三磷酸齊多夫定，后者競(jìng)爭(zhēng)性抑制HIV病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶，抑制病毒DNA的合成、運(yùn)送和整合至宿主細(xì)胞核，而抑制病毒復(fù)制。適應(yīng)癥：本品為各期艾滋病患者包括3個(gè)月以上嬰兒的首選藥物。主要不良反應(yīng)：抑制骨髓，患者可出現(xiàn)貧血、粒細(xì)胞減低，但對(duì)巨核細(xì)胞影響小。缺點(diǎn)：耐藥性，因此常與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用。齊多夫定（Zidovudine，ZDV；

疊氮胸苷，AZ30去羥肌苷

（2’,3’-dideoxyinosine,ddI)

為脫氧腺嘌呤類似物藥理作用：本品在體內(nèi)經(jīng)細(xì)胞酶的作用轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚噪p去氧腺苷(ddA)，對(duì)HIV逆轉(zhuǎn)錄酶起競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，抑制病毒DNA的合成，減少HIV對(duì)未感染細(xì)胞的擴(kuò)散。本品對(duì)齊多夫定耐藥的HIV病毒株仍有作用。適應(yīng)癥：主要適用于不能耐受齊多夫定或在應(yīng)用齊多夫定過(guò)程中產(chǎn)生耐藥性或病情反復(fù)惡化的艾滋病患者。主要不良反應(yīng)：為胰腺炎(6％)、周圍神經(jīng)病變（20％）本品應(yīng)與其他抗HIV藥物聯(lián)合用于HIV感染患者的治療。去羥肌苷

（2’,3’-dideoxyinosine,dd31扎西他濱

（雙去氧胞苷2’,3’-dideoxycytidine,ddC）為一胞嘧啶類似物，亦為逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，但作用較ddI強(qiáng)。藥理作用：本品在體內(nèi)經(jīng)細(xì)胞酶的作用轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚匀姿醖dC，與細(xì)胞內(nèi)的三磷酸去氧胞嘧啶核苷競(jìng)爭(zhēng)病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶，抑制病毒DNA的合成。適應(yīng)癥：本品與齊多夫定在體外有相加或協(xié)同抗病毒作用?？膳c其他抗HIV藥聯(lián)合用于HIV感染者的治療。不良反應(yīng)：多見(jiàn)，主要的嚴(yán)重毒性反應(yīng)是周圍神經(jīng)病變引起的劇痛。

扎西他濱

（雙去氧胞苷2’,3’-dideoxycytidi32司他夫定（Stavudine,3’-deoxy-2’,

3’-didehydrothymidine,d4T）藥理作用：胸腺嘧啶類似物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，阻止HIV感染新的細(xì)胞，可通過(guò)血腦屏障，對(duì)抗AZT的病毒仍敏感，對(duì)骨髓抑制較小。與蛋白酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，可提高療效。不良反應(yīng)：溶血、肝功能損害、末梢神經(jīng)炎、胰腺炎。司他夫定（Stavudine,3’-deoxy-2’,

333拉米夫定（Lamivudine,3TC）

本品胞嘧啶類似物，具有抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶作用，因而延緩病毒復(fù)制。本品對(duì)乙型肝炎病毒亦有良好抑制作用。本品與齊多夫定聯(lián)合應(yīng)用的臨床研究證實(shí)患者經(jīng)治療后血中病毒量顯著減少、CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)增加，其療效優(yōu)于任何其他聯(lián)合治療方案，且作用可持續(xù)達(dá)2年之久。不良反應(yīng)少見(jiàn)。拉米夫定（Lamivudine,3TC）

本品胞嘧啶類似物34替諾福韋（Tenofovir）

本品腺嘌呤類似物，為單磷酸核苷類藥物，越過(guò)了體內(nèi)單磷酸化(體內(nèi)活化最困難步驟)。具有抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶作用，因而延緩病毒復(fù)制。本品對(duì)乙型肝炎病毒亦有良好抑制作用。由于HIV對(duì)去羥肌苷，阿巴卡韋和拉米夫定的耐藥性對(duì)替諾福韋無(wú)影響，可用于治療失敗，病情復(fù)發(fā)的患者。不良反應(yīng)少見(jiàn)。替諾福韋（Tenofovir）

本品腺嘌呤類似物，為單磷35NNRTIS的作用特點(diǎn)作用部位：HIV-1RT疏水腔(親脂性強(qiáng))與其底物作用部位1nm處。作用方式：NNRTI進(jìn)入“疏水腔”后與其表面的活性AA形成穩(wěn)定的復(fù)合物。NNRTIS的作用特點(diǎn)作用部位：HIV-1RT疏水腔(親脂36NNRTIS的作用機(jī)理作用機(jī)理：改變HIV-1RT的構(gòu)象而影響到底物作用部位構(gòu)象的變化，而使酶喪失逆轉(zhuǎn)錄病毒DNA的正常功能。NNRTIS有非常強(qiáng)的抑制活性，IC50可達(dá)nM。NNRTIS的作用機(jī)理作用機(jī)理：改變HIV-1RT的構(gòu)象而影37目前臨床上使用的藥物有3個(gè)(奈韋拉平（Nevirapine）、地拉夫定（Delavirdine）、依法韋侖（Efavirenz）缺點(diǎn)：容易產(chǎn)生耐藥性，原因是酶活性部位AA易發(fā)生變異。NNRTIs的耐藥性具有交叉性，HIV如果對(duì)此類藥物中的一種有了耐藥性，則對(duì)所有的NNRTIs產(chǎn)生耐藥性?？朔秉c(diǎn)：與NRTI合用，初期使用足夠大的量。目前臨床上使用的藥物有3個(gè)(奈韋拉平（Nevirap38蛋白水解酶抑制劑研究進(jìn)展蛋白水解酶抑制劑：它是基于酶的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制而設(shè)計(jì)的一類藥物，是模仿多肽結(jié)構(gòu)和水解反應(yīng)的過(guò)渡態(tài)，使藥物和酶之間有很強(qiáng)的親和力。蛋白水解酶抑制劑可逆性地占據(jù)了酶與底物作用的空間，使H蛋白水解酶抑制劑不能與底物結(jié)合而水解相應(yīng)的肽鍵肽。蛋白水解酶抑制劑研究進(jìn)展蛋白水解酶抑制劑：它是基于酶的結(jié)構(gòu)和39目前臨床上使用的蛋白水解酶抑制劑沙奎那韋（Saquinavir）、利托那韋（Ritonavir）、茚地那韋（Indinavir）、奈非那韋（Nelfinavir）、安普那韋（Amprenavir）、洛匹那韋（Lopinavir）。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：多肽分子中都含有一個(gè)不可水解的羥乙基結(jié)構(gòu)。單獨(dú)使用4-12周，體內(nèi)病毒降低2-3個(gè)數(shù)量級(jí)。與NRTI聯(lián)合使用時(shí)，60-95%的病人體內(nèi)病毒可降低到血液中檢測(cè)不出，是最有效藥物。缺點(diǎn)：易與血液中很多蛋白結(jié)合，且體內(nèi)代謝快，臨床用量大。目前臨床上使用的蛋白水解酶抑制劑沙奎那韋（Saquinavi40沙奎那韋(saquinavir)藥理作用：是一種強(qiáng)效和高選擇性蛋白酶抑制劑。與其他核苷酸衍生物不同，不需經(jīng)過(guò)代謝而直接起作用。藥動(dòng)學(xué)：半衰期約為12小時(shí)；蛋白結(jié)合率達(dá)98%藥物相互作用：由于該藥物經(jīng)CYP3A4酶系統(tǒng)代謝，因此凡與任何經(jīng)此系統(tǒng)代謝的藥物同時(shí)使用均需謹(jǐn)慎。不良反應(yīng)：腹瀉、頭痛、腹脹、高脂血癥、脂肪代謝障礙。

沙奎那韋(saquinavir)藥理作用：是一種強(qiáng)效和高選擇41利托那韋(ritonavir)藥理作用：是一種強(qiáng)效和高選擇性蛋白酶抑制劑。藥物相互作用：由于該藥物經(jīng)CYP3A4和CYP2D6酶系統(tǒng)代謝，因此凡與任何經(jīng)此系統(tǒng)代謝的藥物同時(shí)使用均需謹(jǐn)慎。由于利托那韋對(duì)CYP3A的抑制作用很強(qiáng)，可以小劑量與其他蛋白酶抑制劑合用，提高后者的有效濃度，從而在同等療效的前提下減少藥量和用藥次數(shù)。不良反應(yīng)：腹瀉、疲乏、集中力減退、高脂血癥。利托那韋(ritonavir)藥理作用：是一種強(qiáng)效和高選擇性42英地那韋(indinavir)為蛋白酶抑制劑應(yīng)空腹給藥，以保證藥物的吸收。在所有的蛋白酶抑制劑中，英地那韋穿透血腦屏障的能力最強(qiáng)。藥物相互作用：由于該藥物經(jīng)CYP3A4酶系統(tǒng)代謝，因此凡與任何經(jīng)此系統(tǒng)代謝的藥物同時(shí)使用均需謹(jǐn)慎。不良反應(yīng)：可見(jiàn)虛弱/疲勞、眩暈、頭痛、感覺(jué)遲飩、失眠、味覺(jué)異常；胃腸道反應(yīng)；皮膚干燥、瘙癢、藥疹等皮膚過(guò)敏反應(yīng)；腎結(jié)石；肝、腎功能異常；血友病患者的自發(fā)出血增加；急性溶血性貧血；血糖升高或者糖尿病加重。血清甘油三酯增高。英地那韋(indinavir)為蛋白酶抑制劑43奈芬那韋(nelfinavir)為蛋白酶抑制劑與食物同服可增加吸收，血漿半衰期為3.5-5小時(shí)。作為對(duì)HIV患者的初始治療，采用的聯(lián)合用藥方案是奈芬那韋加兩種NRTIs藥物。不良反應(yīng)：腹瀉。奈芬那韋(nelfinavir)為蛋白酶抑制劑44安普那韋(amprenavir)為蛋白酶抑制劑高脂肪食物同服降低吸收，血漿半衰期7～10小時(shí)用藥方案是安普那韋加兩種NRTIs藥物。不良反應(yīng)：皮疹，頭痛，惡心，腹瀉。安普那韋(amprenavir)為蛋白酶抑制劑45羅平那韋(lopinavir)為蛋白酶抑制劑用藥方案為羅平那韋+利托那韋+司他夫定+拉米夫定羅平那韋+利托那韋的不良反應(yīng)是腹瀉和惡心，并常導(dǎo)致血液膽固醇和三酰甘油水平升高。羅平那韋(lopinavir)為蛋白酶抑制劑46評(píng)價(jià)治療效果和調(diào)整用藥依據(jù)在進(jìn)行治療后，通過(guò)病毒水平的檢測(cè)才能確定治療是否有效，通常在治療前后病毒水平降低50%才被認(rèn)為臨床有效。成功的抗病毒治療應(yīng)該達(dá)到以下效果：血漿中HIV-RNA的水平4周內(nèi)應(yīng)下降1個(gè)Log以上，6個(gè)月內(nèi)病毒降至檢測(cè)不到的水平(HIVRNA<50拷貝/ml)，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)應(yīng)逐漸上升。如果達(dá)不到相應(yīng)指標(biāo)，則應(yīng)根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果調(diào)整治療方案。評(píng)價(jià)治療效果和調(diào)整用藥依據(jù)在進(jìn)行治療后，通過(guò)病毒水平的檢測(cè)才47抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療存在的問(wèn)題目前的治療方法尚不能根除體內(nèi)的HIV藥物的毒性耐藥毒株的出現(xiàn)價(jià)格昂貴抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療存在的問(wèn)題目前的治療方法尚不能根除體內(nèi)的HI48新型抗HIV藥物整合酶抑制劑阻止HIV進(jìn)入細(xì)胞的抑制劑融合抑制劑gp120抑制劑CD4抑制劑協(xié)同受體抑制劑基因調(diào)節(jié)抑制劑反義寡核苷酸新型抗HIV藥物整合酶抑制劑49聯(lián)合用藥主要問(wèn)題：耐藥性組合療法(雞尾酒療法)—三種藥物，占總處方的76.8%。1PI+2NRTI+0NNRTI37%0PI+2NRTI+1NNRTI32.4%0PI+3NRTI+0NNRTI7.4%2PI+2NRTI+0NNRTI6.8%0PI+2NRTI+0NNRTI3.3%

其他13.3%聯(lián)合用藥主要問(wèn)題：耐藥性50聯(lián)合療法的優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：★療效明顯優(yōu)于單方藥★延緩藥物抗藥性的產(chǎn)生缺點(diǎn)：★劑量大，品種多，藥物自身及之間的毒副作用使病人難以忍受★服藥次數(shù)頻繁，病人難以堅(jiān)持★藥品價(jià)格昂貴，病人難以承受聯(lián)合療法的優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：★療效明顯優(yōu)于單方藥51聯(lián)合用藥組合選擇（從A和B列各選一種）聯(lián)合用藥組合選擇（從A和B列各選一種）52謝謝謝謝53第二十二章：

抗病毒藥物臨床應(yīng)用臨床藥理教研室張美俠教授第二十二章：

抗病毒藥物臨床應(yīng)用臨床藥理教研室54教學(xué)目的與要求了解病毒感染和抗病毒藥物的一般狀況掌握常用抗病毒藥的抗病毒譜及臨床應(yīng)用掌握抗艾滋病病毒藥物分類及代表藥物教學(xué)目的與要求了解病毒感染和抗病毒藥物的一般狀況55第一節(jié)概述第一節(jié)概述56一、病毒感染和抗病毒藥物的一般狀況目前有60%的疾病有病毒感染引起。病毒感染，特別是2003年“非典”（嚴(yán)重急性呼吸綜合征，SARS)的肆虐,已成為現(xiàn)代社會(huì)人們關(guān)注的一個(gè)沉重話題。人免疫缺陷病毒(HIV)所致艾滋病是危害性極大、死亡率很高的傳染病。因此，抗病毒藥物的研究與開(kāi)發(fā)已成為醫(yī)藥界投資的熱點(diǎn)。乙肝疫苗、齊多夫定、拉米夫定、單克隆抗體、干擾素等一系列抗病毒藥品已成新寵。一、病毒感染和抗病毒藥物的一般狀況目前有60%的疾病有病毒感57病毒是由核酸和它的蛋白質(zhì)衣殼組成的，病毒的蛋白質(zhì)外衣殼與核酸共同組成核衣殼。病毒的增殖：衣殼吸附于宿主細(xì)胞表面受體，穿入細(xì)胞，細(xì)胞的感染抗病毒—阻止病毒增殖過(guò)程：附著期、穿入期（脫殼期）、復(fù)制期、裝配期和釋放期病毒是由核酸和它的蛋白質(zhì)衣殼組成的，病毒的蛋白質(zhì)外衣殼與核酸58二、常用抗病毒藥物的主要靶點(diǎn)及其作用機(jī)制二、常用抗病毒藥物的主要靶點(diǎn)及其作用機(jī)制591.抑制病毒的附著 宿主細(xì)胞的感染起始于病毒的附著。病毒的附著有賴于病毒表面特異蛋白質(zhì)與宿主細(xì)胞特異蛋白質(zhì)的識(shí)別和相互作用。 免疫球蛋白及各種病毒疫苗通過(guò)體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生的相應(yīng)抗體，阻止病毒表面位點(diǎn)與宿主細(xì)胞的特異部位結(jié)合。 恩夫韋肽（Enfuvirtide，T-20）是人工合成的由36個(gè)氨基酸組成的鏈狀多肽，可與病毒包膜糖蛋白結(jié)合，阻止病毒與細(xì)胞膜融合所必需的構(gòu)象變化，干擾HIV病毒與宿主細(xì)胞CD4細(xì)胞附著，防止病毒進(jìn)入。1.抑制病毒的附著 宿主細(xì)胞的感染起始于病毒的附著。病毒的602.抑制病毒穿入及脫殼 病毒穿入宿主細(xì)胞，脫去蛋白衣殼，釋放病毒核糖核蛋白，然后水解核糖核蛋白釋放出病毒基因，使之與宿主細(xì)胞的基因重組，并進(jìn)行復(fù)制。金剛烷胺和金剛乙胺通過(guò)抑制病毒內(nèi)顆粒的質(zhì)子泵阻斷病毒核糖核蛋白釋放和水解，從而抑制流感病毒的穿入及脫殼，預(yù)防流感。2.抑制病毒穿入及脫殼 病毒穿入宿主細(xì)胞，脫去蛋白衣殼，釋613.抑制病毒基因組復(fù)制 核苷類藥物（齊多夫定、去羥肌苷、扎西他濱、司他夫定、拉米夫定） 非核苷類藥物（奈韋拉平、地拉韋定、依非韋倫）3.抑制病毒基因組復(fù)制 核苷類藥物（齊多夫定、去羥肌苷、扎624.抑制病毒成熟 病毒蛋白和核酸裝配成為病毒顆粒后必須經(jīng)過(guò)成熟階段才能成為具有感染性的病毒，病毒編碼的蛋白酶在病毒的成熟過(guò)程中起關(guān)鍵作用。 蛋白酶抑制劑作用于HIV復(fù)制過(guò)程的后期環(huán)節(jié)，抑制新病毒組裝時(shí)所需的功能性酶和結(jié)構(gòu)蛋白的產(chǎn)生。 常用的蛋白酶抑制劑：沙奎那韋、利托那韋、茚地那韋、奈非那韋、安普那韋、洛匹那韋。4.抑制病毒成熟 病毒蛋白和核酸裝配成為病毒顆粒后必須經(jīng)過(guò)635.抑制病毒釋放 流感病毒的神經(jīng)氨酸酶能切除細(xì)胞膜糖蛋白上的唾液酸，使與之結(jié)合的新生病毒能順利釋出。 抗流感藥扎那米韋和奧司他韋與唾液酸結(jié)構(gòu)類似，因此與神經(jīng)氨酸酶有很高的親和力，因此對(duì)A型和B型流感均有效。 但對(duì)機(jī)體的毒性較大，其臨床應(yīng)用價(jià)值存在爭(zhēng)議。5.抑制病毒釋放 流感病毒的神經(jīng)氨酸酶能切除細(xì)胞膜糖蛋白上646.增強(qiáng)宿主細(xì)胞的抗病毒能力主動(dòng)免疫：預(yù)防性接種的麻疹、乙肝疫苗和治療性的狂犬病疫苗。被動(dòng)免疫：抗體以及細(xì)胞因子（干擾素，刺激被感染細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白）6.增強(qiáng)宿主細(xì)胞的抗病毒能力主動(dòng)免疫：預(yù)防性接種的麻疹、乙肝65第二節(jié)、抗病毒藥物及臨床應(yīng)用第二節(jié)、抗病毒藥物及臨床應(yīng)用66一、治療呼吸系統(tǒng)病毒感染的抗病毒藥物奧司他韋和扎那米韋：與唾液酸結(jié)構(gòu)類似，與神經(jīng)氨酸酶有很高的親和力，抑制神經(jīng)氨酸酶的活性，阻止新生病毒顆粒的釋放和在細(xì)胞間的擴(kuò)散，對(duì)A型和B型流感均有效。奧司他韋口服生物利用率約75%，而扎那米韋口服無(wú)效。奧司他韋不良反應(yīng)是胃腸道不適和惡心；扎那米韋可能導(dǎo)致支氣管痙攣。一、治療呼吸系統(tǒng)病毒感染的抗病毒藥物奧司他韋和扎那米韋：與唾67金剛烷胺（Amantadine）藥理作用：本品能特異性地抑制甲型流感病毒，干擾病毒進(jìn)入細(xì)胞，阻止病毒核酸的釋放和抑制病毒裝配，從而影響病毒的復(fù)制。臨床應(yīng)用：本品主要用于甲型流感的防治，對(duì)乙型流感無(wú)效。不良反應(yīng)及防治：視網(wǎng)膜炎、周圍水腫、直立性低血壓、充血性心力衰竭和尿潴留等。停藥后上述癥狀可迅速消失。嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)用毒扁豆素可暫時(shí)逆轉(zhuǎn)。金剛烷胺（Amantadine）藥理作用：本品能特異性地抑68利巴韋林（病毒唑，Ribavirin,Virazole)藥理作用：本品為鳥(niǎo)苷類似物，是一種廣譜抗病毒藥物。進(jìn)入細(xì)胞后轉(zhuǎn)化為三磷酸利巴韋林，能競(jìng)爭(zhēng)性的抑制多種細(xì)胞酶，阻斷三磷酸鳥(niǎo)苷的合成，因而抑制多種RNA、DNA病毒的復(fù)制。臨床應(yīng)用：治療新生兒和幼兒嚴(yán)重的呼吸道病毒感染。聯(lián)合干擾素α-2b可用于慢性丙型肝炎的治療。不良反應(yīng)：長(zhǎng)期大量應(yīng)用可引起血管外溶血、骨髓抑制，為可逆性。利巴韋林（病毒唑，Ribavirin,Virazole)藥69流感大流行特點(diǎn)：范圍廣、傳播迅速、高發(fā)病率、高病死率、流行2-3年。西班牙流感1918-1919：H1N1亞型流感病毒，感染超過(guò)2億；死亡5000萬(wàn)-1億（1.75-3.50億）青壯年死亡率高----免疫應(yīng)答過(guò)強(qiáng)孕婦病死率：23%-71%流感大流行特點(diǎn)：范圍廣、傳播迅速、高發(fā)病率、高病死率、流行270二、治療病毒性肝炎的抗病毒藥物目前國(guó)際醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的治療慢性乙肝有確切療效的抗病毒藥物主要有兩大類：α-干擾素：如賽若金（重組人α-1b干擾素）、進(jìn)口及國(guó)產(chǎn)α-2a，α-2b干擾素等。核苷類似物：拉米夫定、阿德福韋等。另外2005年美國(guó)FDA批準(zhǔn)恩替卡韋(Entecavir),2006年美國(guó)FDA批準(zhǔn)特必夫定(Telbivudine)用于慢性乙肝的治療。二、治療病毒性肝炎的抗病毒藥物目前國(guó)際醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的治療慢性乙71干擾素（Interferon,IFN）有α、β、γ三種類型，目前用于治療乙型和丙型肝炎的是α干擾素。α干擾素是被美國(guó)FDA最早批準(zhǔn)的用于乙型肝炎治療的抗病毒藥物。藥理作用：干擾素誘導(dǎo)宿主細(xì)胞2’,5’-寡腺苷合成酶和蛋白激酶，導(dǎo)致病毒mRNA和tRNA降解；另外亦有免疫調(diào)節(jié)作用。臨床應(yīng)用：慢性乙型和丙型病毒性肝炎；艾滋病合并卡波濟(jì)肉瘤。不良反應(yīng)：主要有發(fā)熱、頭痛、乏力等流感樣癥狀，少數(shù)有高熱、皮疹、白細(xì)胞和血小板減少、脫發(fā)等。停藥后一般可恢復(fù)。干擾素（Interferon,IFN）有α、β、γ三種類型72三、治療皰疹病毒和巨細(xì)胞病毒感染的抗病毒藥物核苷類似物：主要治療藥物有阿昔洛韋、西多福韋、泛昔洛韋、更昔洛韋、噴昔洛韋、伐昔洛韋、纈更昔洛韋和阿糖腺苷。膦甲酸：通過(guò)結(jié)合DNA聚合酶的焦磷酸位點(diǎn)，抑制其活性。福米韋生：反義寡核苷酸，通過(guò)結(jié)合到巨細(xì)胞病毒的mRNA的特定區(qū)域，抑制蛋白質(zhì)IE2的合成。三、治療皰疹病毒和巨細(xì)胞病毒感染的抗病毒藥物核苷類似物：主要73阿昔洛韋（Aciclovir，無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷，Zivirax）藥理作用：為人工合成的嘌呤類抗病毒藥，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為三磷酸阿昔洛韋，與脫氧三磷酸鳥(niǎo)苷競(jìng)爭(zhēng)病毒的DNA聚合酶，抑制病毒復(fù)制。臨床應(yīng)用：主要用于單純皰疹病毒（HSV）-Ⅰ、HSV-Ⅱ、水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）、EB病毒（EBV）、巨細(xì)胞病毒（CMV）治療，對(duì)HBV也有作用。不良反應(yīng)：一過(guò)性肌酐升高、皮疹、出汗、血尿、低血壓、頭痛、惡心等。不能與青霉素、丙磺舒、頭孢菌素合用，以免增加毒性。阿昔洛韋（Aciclovir，無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷，Zivirax）藥理74四、抗艾滋病病毒藥物四、抗艾滋病病毒藥物75抗HIV病毒治療的目標(biāo)（HAART）病毒學(xué)目標(biāo)：最大程度地減少病毒載量將其維持在不可檢測(cè)水平，且時(shí)間越長(zhǎng)越好。免疫學(xué)目標(biāo)：維持免疫功能獲得免疫功能重建和/或部分免疫重建。終極目標(biāo)：延長(zhǎng)生命并提高生活質(zhì)量。抗HIV病毒治療的目標(biāo)（HAART）病毒學(xué)目標(biāo)：最大程度地減76抗病毒治療時(shí)機(jī)選擇由于抗病毒藥物的副作用和療效原因，并非在任何情況下感染者都應(yīng)該進(jìn)行抗病毒治療。急性感染期病人HIV血清陽(yáng)轉(zhuǎn)6個(gè)月之內(nèi)和所有出現(xiàn)艾滋病臨床癥狀的患者應(yīng)給予抗病毒治療。對(duì)于無(wú)癥狀期感染者，其抗病毒治療時(shí)機(jī)須參照CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)及病毒載量綜合判定。一般CD4<200/ul和/或出現(xiàn)艾滋病指征性癥狀(如卡氏肺囊蟲(chóng)肺炎等)時(shí)，就應(yīng)該開(kāi)始規(guī)范的抗病毒治療。CD4在200-350/ul之間，參考病毒載量水平。抗病毒治療時(shí)機(jī)選擇由于抗病毒藥物的副作用和療效原因，并非在任77抗AIDS藥物基于HIV復(fù)制過(guò)程，藥物化學(xué)家采用不同策略阻斷病毒復(fù)制。已有17種抗HIV的化學(xué)藥(20種劑型)被FDA批準(zhǔn)。按作用機(jī)制分為四類：1.核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIS）(NucleosideReverseTranscriptaseInhibitors)2.非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIS）3.蛋白酶抑制劑（PIS）（ProteasesInhibitors)4.融合抑制劑（FIS）(FusionInhibitors)抗AIDS藥物基于HIV復(fù)制過(guò)程，藥物化學(xué)家采用不同策略阻斷78臨床治療AIDS的藥物名稱批準(zhǔn)日期公司NRTIS齊多夫定(Zidovudine,AZT)1987.3GlaxoSmithKline去羥肌苷(Didanosine,ddI)1991.10BristolMyersSquibb扎西他賓(Zaicitabine,ddC)1992.6Roche司他夫定(Stavudine,d4T)1994.6BristolMyersSquibb拉米夫定(Lamivudine,3TC)1995.11GlaxoSmithKline雙汰芝(AZT+3TC)1997.9GlaxoSmithKline阿巴卡偉(Abacavir,ABC)1998.12GlaxoSmithKline三協(xié)維(AZT+3TC+ABC)2000.11GlaxoSmithKline替諾福韋(Tenofovir)2001.10GlaxoSmithKline臨床治療AIDS的藥物名稱批準(zhǔn)日期公司79NNRTIS奈韋拉平(Nevirapine)1996.6BoehringRoxane地拉韋啶(Delavirdine)1997.4Pharmacia依非韋倫(Efavirenz)1998.9BristolMeyersSquibb/DupontPIS沙奎那韋(硬膠囊)1995.12Roche茚地那韋(Indinavir)1996.3Merck利托那韋(Ritonavir)1996.3Abbott沙奎那韋(軟膠囊)1997.7Roche奈非那韋(Nelfinavir)1993.3Rfizer,Roche安普那韋(Amprenavir)1999.4GlaxoSmithKline洛匹那韋（Lopinvir)2000.9AbbotFIST202003.3TrimerisNNRTIS奈韋拉平(Nevirapine)1996.6B80NRTIS的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)分子中含有堿基和類似五元環(huán)糖的結(jié)構(gòu)五元糖環(huán)沒(méi)有3’-位羥基在糖環(huán)單元有不同的雜原子被引入也有開(kāi)環(huán)的糖的類似物構(gòu)型與天然核苷相同，只有3TC與天然核苷構(gòu)型相反，為左旋體，它比右旋體毒性更低，活性更強(qiáng)，能抑制HIV-1、HIV-2，HBV。NRTIS的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)分子中含有堿基和類似五元環(huán)糖的結(jié)構(gòu)81NRTIS的作用機(jī)理一方面競(jìng)爭(zhēng)性抑制病毒的反轉(zhuǎn)錄酶另一方面可摻入病毒的DNA鏈中，終止其合成NRTIS的作用機(jī)理一方面競(jìng)爭(zhēng)性抑制病毒的反轉(zhuǎn)錄酶82齊多夫定（Zidovudine，ZDV；

疊氮胸苷，AZT）本品為1987年FDA批準(zhǔn)上市的第一個(gè)治療艾滋病有效藥物，為脫氧胸腺嘧啶類似物。藥理作用：本品進(jìn)入宿主細(xì)胞后，因細(xì)胞中酶的作用轉(zhuǎn)化成活性型三磷酸齊多夫定，后者競(jìng)爭(zhēng)性抑制HIV病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶，抑制病毒DNA的合成、運(yùn)送和整合至宿主細(xì)胞核，而抑制病毒復(fù)制。適應(yīng)癥：本品為各期艾滋病患者包括3個(gè)月以上嬰兒的首選藥物。主要不良反應(yīng)：抑制骨髓，患者可出現(xiàn)貧血、粒細(xì)胞減低，但對(duì)巨核細(xì)胞影響小。缺點(diǎn)：耐藥性，因此常與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用。齊多夫定（Zidovudine，ZDV；

疊氮胸苷，AZ83去羥肌苷

（2’,3’-dideoxyinosine,ddI)

為脫氧腺嘌呤類似物藥理作用：本品在體內(nèi)經(jīng)細(xì)胞酶的作用轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚噪p去氧腺苷(ddA)，對(duì)HIV逆轉(zhuǎn)錄酶起競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，抑制病毒DNA的合成，減少HIV對(duì)未感染細(xì)胞的擴(kuò)散。本品對(duì)齊多夫定耐藥的HIV病毒株仍有作用。適應(yīng)癥：主要適用于不能耐受齊多夫定或在應(yīng)用齊多夫定過(guò)程中產(chǎn)生耐藥性或病情反復(fù)惡化的艾滋病患者。主要不良反應(yīng)：為胰腺炎(6％)、周圍神經(jīng)病變（20％）本品應(yīng)與其他抗HIV藥物聯(lián)合用于HIV感染患者的治療。去羥肌苷

（2’,3’-dideoxyinosine,dd84扎西他濱

（雙去氧胞苷2’,3’-dideoxycytidine,ddC）為一胞嘧啶類似物，亦為逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，但作用較ddI強(qiáng)。藥理作用：本品在體內(nèi)經(jīng)細(xì)胞酶的作用轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚匀姿醖dC，與細(xì)胞內(nèi)的三磷酸去氧胞嘧啶核苷競(jìng)爭(zhēng)病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶，抑制病毒DNA的合成。適應(yīng)癥：本品與齊多夫定在體外有相加或協(xié)同抗病毒作用?？膳c其他抗HIV藥聯(lián)合用于HIV感染者的治療。不良反應(yīng)：多見(jiàn)，主要的嚴(yán)重毒性反應(yīng)是周圍神經(jīng)病變引起的劇痛。

扎西他濱

（雙去氧胞苷2’,3’-dideoxycytidi85司他夫定（Stavudine,3’-deoxy-2’,

3’-didehydrothymidine,d4T）藥理作用：胸腺嘧啶類似物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，阻止HIV感染新的細(xì)胞，可通過(guò)血腦屏障，對(duì)抗AZT的病毒仍敏感，對(duì)骨髓抑制較小。與蛋白酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，可提高療效。不良反應(yīng)：溶血、肝功能損害、末梢神經(jīng)炎、胰腺炎。司他夫定（Stavudine,3’-deoxy-2’,

386拉米夫定（Lamivudine,3TC）

本品胞嘧啶類似物，具有抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶作用，因而延緩病毒復(fù)制。本品對(duì)乙型肝炎病毒亦有良好抑制作用。本品與齊多夫定聯(lián)合應(yīng)用的臨床研究證實(shí)患者經(jīng)治療后血中病毒量顯著減少、CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)增加，其療效優(yōu)于任何其他聯(lián)合治療方案，且作用可持續(xù)達(dá)2年之久。不良反應(yīng)少見(jiàn)。拉米夫定（Lamivudine,3TC）

本品胞嘧啶類似物87替諾福韋（Tenofovir）

本品腺嘌呤類似物，為單磷酸核苷類藥物，越過(guò)了體內(nèi)單磷酸化(體內(nèi)活化最困難步驟)。具有抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶作用，因而延緩病毒復(fù)制。本品對(duì)乙型肝炎病毒亦有良好抑制作用。由于HIV對(duì)去羥肌苷，阿巴卡韋和拉米夫定的耐藥性對(duì)替諾福韋無(wú)影響，可用于治療失敗，病情復(fù)發(fā)的患者。不良反應(yīng)少見(jiàn)。替諾福韋（Tenofovir）

本品腺嘌呤類似物，為單磷88NNRTIS的作用特點(diǎn)作用部位：HIV-1RT疏水腔(親脂性強(qiáng))與其底物作用部位1nm處。作用方式：NNRTI進(jìn)入“疏水腔”后與其表面的活性AA形成穩(wěn)定的復(fù)合物。NNRTIS的作用特點(diǎn)作用部位：HIV-1RT疏水腔(親脂89NNRTIS的作用機(jī)理作用機(jī)理：改變HIV-1RT的構(gòu)象而影響到底物作用部位構(gòu)象的變化，而使酶喪失逆轉(zhuǎn)錄病毒DNA的正常功能。NNRTIS有非常強(qiáng)的抑制活性，IC50可達(dá)nM。NNRTIS的作用機(jī)理作用機(jī)理：改變HIV-1RT的構(gòu)象而影90目前臨床上使用的藥物有3個(gè)(奈韋拉平（Nevirapine）、地拉夫定（Delavirdine）、依法韋侖（Efavirenz）缺點(diǎn)：容易產(chǎn)生耐藥性，原因是酶活性部位AA易發(fā)生變異。NNRTIs的耐藥性具有交叉性，HIV如果對(duì)此類藥物中的一種有了耐藥性，則對(duì)所有的NNRTIs產(chǎn)生耐藥性?？朔秉c(diǎn)：與NRTI合用，初期使用足夠大的量。目前臨床上使用的藥物有3個(gè)(奈韋拉平（Nevirap91蛋白水解酶抑制劑研究進(jìn)展蛋白水解酶抑制劑：它是基于酶的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制而設(shè)計(jì)的一類藥物，是模仿多肽結(jié)構(gòu)和水解反應(yīng)的過(guò)渡態(tài)，使藥物和酶之間有很強(qiáng)的親和力。蛋白水解酶抑制劑可逆性地占據(jù)了酶與底物作用的空間，使H蛋白水解酶抑制劑不能與底物結(jié)合而水解相應(yīng)的肽鍵肽。蛋白水解酶抑制劑研究進(jìn)展蛋白水解酶抑制劑：它是基于酶的結(jié)構(gòu)和92目前臨床上使用的蛋白水解酶抑制劑沙奎那韋（Saquinavir）、利托那韋（Ritonavir）、茚地那韋（Indinavir）、奈非那韋（Nelfinavir）、安普那韋（Amprenavir）、洛匹那韋（Lopinavir）。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：多肽分子中都含有一個(gè)不可水解的羥乙基結(jié)構(gòu)。單獨(dú)使用4-12周，體內(nèi)病毒降低2-3個(gè)數(shù)量級(jí)。與NRTI聯(lián)合使用時(shí)，60-95%的病人體內(nèi)病毒可降低到血液中檢測(cè)不出，是最有效藥物。缺點(diǎn)：易與血液中很多蛋白結(jié)合，且體內(nèi)代謝快，臨床用量大。目前臨床上使用的蛋白水解酶抑制劑沙奎那韋（Saquinavi93沙奎那韋(saquinavir)藥理作用：是一種強(qiáng)效和高選擇性蛋白酶抑制劑。與其他核苷酸衍生物不同，不需經(jīng)過(guò)