膀胱癌的診斷與治療課件

膀胱癌的診斷與治療1膀胱癌的診斷與治療1膀胱癌分為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（non-muscle-invasivebladdercancer,NMIBC）和肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（muscle-invasivebladdercancer,MIBC），分別占70%~80%和20%~30%。對(duì)于NMIBC的治療，首選經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（transurethralresectionofbladdertumor，TURB-t）。然而，這些腫瘤具有很高的復(fù)發(fā)率和進(jìn)展率，尤其是T1G3等高危腫瘤。最新的一項(xiàng)主要針對(duì)T1G3的大樣本Meta分析（共納入15215個(gè)病例）結(jié)果表明，T1期患者的5年的復(fù)發(fā)率及進(jìn)展率分別高達(dá)41.8%和20.7%[1]。對(duì)此，各大指南都推薦對(duì)高?；颊咝卸坞娗行g(shù)，可大大降低術(shù)后患者的復(fù)發(fā)率及進(jìn)展率。然而，不同患者行二次電切后其腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展程度不盡相同。例如有些患者二次電切后輔助膀胱灌注即可達(dá)到較好的治療效果，而有些患者仍會(huì)迅速發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)，甚至轉(zhuǎn)移等，而這類患者復(fù)發(fā)后再行根治性膀胱全切術(shù)（radicalcystectomy，RC）效果不佳[2]，因此，提早甄別出這類患者行立即全切術(shù)有望提高患者生存率。因此，我們綜合最新文獻(xiàn)報(bào)道，認(rèn)為需要根據(jù)二次電切的結(jié)果來個(gè)性化制定每位患者的最佳后續(xù)治療方案。2膀胱癌分為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（non-muscle-invaT(原發(fā)腫瘤)Tx原發(fā)腫瘤無法評(píng)估T0T0無原發(fā)腫瘤證據(jù)Ta非浸潤(rùn)性乳頭狀癌TisTis原位癌(“‘扁平癌’”)T1腫瘤侵入上皮下結(jié)締組織T2腫瘤侵犯肌層T2a腫瘤侵犯淺肌層(內(nèi)側(cè)半)T2b腫瘤侵犯深肌層(外側(cè)半)T3腫瘤侵犯膀胱周圍組織T3a顯微鏡下發(fā)現(xiàn)腫瘤侵犯膀胱周圍組織T3b肉眼可見腫瘤侵犯膀胱周圍組織(膀胱外腫塊)T4腫瘤侵犯以下任一器官或組織，如前列腺、子宮、陰道、盆壁和腹T4a腫瘤侵犯前列腺、子宮、或陰道T4b腫瘤侵犯盆壁或腹壁3T(原發(fā)腫瘤)Tx原發(fā)腫瘤無法評(píng)估3

乳頭狀瘤低度惡性傾向尿路上皮乳頭狀瘤乳頭狀尿路上皮癌，低分級(jí)乳頭狀尿路上皮癌，高分級(jí)4乳頭狀瘤4二次TUR鑒于NMIBC電切術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)多是腫瘤切除不全造成的，部分學(xué)者建議對(duì)NMIBC首次電切后短期內(nèi)進(jìn)行二次電切（TUR）。符合以下情況者建議行二次TUR：1）首次TURBT不充分；2）首次切除標(biāo)本中無肌層組織，TaG1腫瘤和單純?cè)话┏猓?）T1期腫瘤；4）G3（高級(jí)別）腫瘤，單純?cè)话┏?。二次電切的時(shí)間多推薦術(shù)后2至6周進(jìn)行。5二次TUR鑒于NMIBC電切術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)多是腫瘤切除不全造成二次電切為T2毫無疑問，對(duì)于二次電切術(shù)后病理證實(shí)為T2期的患者，首次電切術(shù)低估了這類患者腫瘤的臨床分期，而RC應(yīng)是他們的治療方案。NIELSEN等[3]探討了最近TURB-t到RC之間的間隔時(shí)間與患者預(yù)后關(guān)系，結(jié)果顯示延遲手術(shù)時(shí)間與腫瘤分期進(jìn)展或腫瘤特異生存期（cancerspecificitysurvival，CSS）降低并無關(guān)聯(lián)，然而AYRES等[4]單獨(dú)分析了T2期腫瘤患者后發(fā)現(xiàn)，在90d內(nèi)實(shí)施手術(shù)達(dá)到更好的生存效果。這與GORE等[5]研究結(jié)果相似。6二次電切為T2毫無疑問，對(duì)于二次電切術(shù)后病理證實(shí)為T2期的患二次電切為T1期對(duì)于二次電切術(shù)后病理證實(shí)為T1期的患者，5年內(nèi)有82%的概率會(huì)發(fā)展為MIBC，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于二次電切為Ta/CIS或無瘤的患者（19%）[6]，且這類患者行立即全切后，腫瘤細(xì)胞已侵犯肌層的比例多達(dá)46.7%[7]，因此HERR[6]建議對(duì)這類患者應(yīng)行RC。然而FELDMAN[8]認(rèn)為，二次電切后行BCG灌注治療便可達(dá)到很好的療效，他認(rèn)為除了過度治療外，RC引起的并發(fā)癥及圍手術(shù)期死亡率亦不可忽視[9]。此外，近期一些研究對(duì)比了立即全切和繼續(xù)灌注治療患者的生存率，結(jié)果顯示立即全切并無明顯生存優(yōu)勢(shì)[10]，對(duì)此，HERR分析認(rèn)為，出現(xiàn)這種情況的部分原因是選擇立即全切的患者往往是一些比較高危的患者。所以在臨床需要特別注意的是，確定在二次電切為T1的患者中哪些是真正需要行立即全切，而哪些只需卡介苗（BacillusCalmette-Guérin，BCG）灌注治療便可達(dá)到很好的療效。對(duì)此，EORTC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表和CUETO表所列的危險(xiǎn)因素被廣泛應(yīng)用。但遺憾的是，其仍不能準(zhǔn)確地評(píng)估腫瘤的復(fù)發(fā)及進(jìn)展等預(yù)后情況[11]。所以，近年來已有其他危險(xiǎn)因素受到重視，并被加入到評(píng)估中，以期更準(zhǔn)確地評(píng)估腫瘤的預(yù)后狀況。7二次電切為T1期對(duì)于二次電切術(shù)后病理證實(shí)為T1期的患者，5年T1的分層T1分層（substageofT1）是指以腫瘤浸潤(rùn)黏膜肌層（muscularismucosae，MM）為界限，進(jìn)一步分為T1a（未超過MM）、T1b（到MM）及T1c（超過MM）。且多個(gè)研究已證明它的分層與腫瘤的預(yù)后有關(guān)[12]，例如MARTIN-DOYLE等[1]在Meta分析中證實(shí)T1b/T1c與腫瘤的進(jìn)展和CSS有關(guān)（HR3.34，95%CI2.04~5.49；HR2.02，95%CI1.32~3.07），而與復(fù)發(fā)無關(guān)（HR1.29，95%CI0.93~1.78）。然而臨床實(shí)踐中，術(shù)后腫瘤組織中MM較難確認(rèn)，所以，一種新的分層方法是以浸潤(rùn)到固有層中的腫瘤的直徑是否超過0.5mm為界，將T1分為T1m（直徑≤0.5mm）和T1e（直徑＞0.5mm）。研究顯示，T1e與腫瘤進(jìn)展和CSS密切相關(guān)[13]。此外，一些研究嘗試?yán)梅肿訕?biāo)志物來區(qū)分T1分層，包括成纖維細(xì)胞因子受體3（(fibroblastgrowthfactorreceptor3，F(xiàn)GFRs)）、錯(cuò)構(gòu)瘤蛋白（hamartin）、14-3-3σ、Aurora-A和E-cadherin等，結(jié)果顯示這些分子表達(dá)量與T1分層均無關(guān)[14]。然而ERDEMIR等[15]對(duì)比了T1a和T1b中E-cadherin表達(dá)量，發(fā)現(xiàn)T1b組織中的E-cadherin表達(dá)量較T1a低（P＜0.05）。盡管關(guān)于T1分層的研究已有多年，但目前準(zhǔn)確的分層定義尚未統(tǒng)一，加上病理很難準(zhǔn)確確認(rèn)（電切時(shí)腫瘤基底組織有所灼燒，以及MM的判斷困難），因此，其目前在TNM分期系統(tǒng)中尚未包含進(jìn)去。8T1的分層T1分層（substageofT1）是指以淋巴管浸潤(rùn)淋巴管浸潤(rùn)是癌細(xì)胞進(jìn)行全身轉(zhuǎn)移的重要一步。在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性的膀胱全切標(biāo)本中LVI是腫瘤復(fù)發(fā)（HR1.68P＜0.001）和CSS（HR1.70P＜0.001）的獨(dú)立預(yù)后因子[16]。若在膀胱電切標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)LVI，預(yù)示著腫瘤進(jìn)展，甚至轉(zhuǎn)移的可能性較大，且是無復(fù)發(fā)生存期(recurrence-free-survival,RFS)、無進(jìn)展生存期（progression-free-survival，PFS）和CSS等預(yù)后因子[17]。9淋巴管浸潤(rùn)淋巴管浸潤(rùn)是癌細(xì)胞進(jìn)行全身轉(zhuǎn)移的重要一步。在淋巴結(jié)血清、尿液或組織分子標(biāo)記物如果這類患者選擇保守治療，往往建議行BCG灌注治療，然而并不是所有患者都可以獲益于BCG灌注治療，事實(shí)上大約有30%~50%患者行BCG治療后發(fā)生復(fù)發(fā)，因此預(yù)測(cè)電切術(shù)后膀胱癌患者對(duì)BCG敏感程度至關(guān)重要。10血清、尿液或組織分子標(biāo)記物如果這類患者選擇保守治療，往往建議血清、尿液或組織分子標(biāo)記物谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（glutathiones-transferase,GSTs）是體內(nèi)最重要的II相代謝酶之一，可催化化合物或其代謝物與還原性谷胱甘肽相軛合，使其滅活或代謝，從而達(dá)到抑制癌癥的作用。在人體中，它們被8種不同的基因編碼，其中，GSTA1,GSTM1,GSTP1和GSTT1是被認(rèn)為最重要的。一個(gè)含有79篇文獻(xiàn)的Meta分析研究表明，GSTT1陰性基因型（OR=1.11,95%CI1.00~1.22）和GSTM1陰性基因型（OR=1.39,95%CI1.28~1.51）均與膀胱癌易感性有關(guān)，而GSTA1和GSTP1與膀胱癌易感性無關(guān)[18]。最近，KANG等[19]研究GSTT1基因表型與膀胱對(duì)BCG敏感程度的影響，研究結(jié)果表明相比于GSTT1陰性基因型，GSTT1陽性基因型患者早期BCG治療失敗風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)14倍，且GSTT1陽性/GSTM1陰性基因型比GSTT1陰性/GSTM1陰性基因型有著更高的BCG無應(yīng)答危險(xiǎn)，因此他建議以此可以區(qū)分哪些患者需立即全切術(shù)。11血清、尿液或組織分子標(biāo)記物谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（glutathi血清、尿液或組織分子標(biāo)記物此外，一些學(xué)者嘗試?yán)媚蛞褐屑?xì)胞因子來預(yù)測(cè)電切術(shù)后膀胱對(duì)BCG的敏感性。CAI等研究術(shù)前尿液中IL-6/IL-10的預(yù)測(cè)效果，他將患者分為A組（IL6/IL10＜0.09）和B組（IL6/IL10＞0.1），并且發(fā)現(xiàn)B組患者的RFS較A組高(P=0.003)，除此之外，多因素分析后發(fā)現(xiàn)IL6/IL10（P＜0.003）可以獨(dú)立預(yù)測(cè)BCG的反應(yīng)性[20]。尿液中細(xì)胞因子（IL-2、IL-8、IL-6、IL-1ra、IL-10、IL-12、TRAIL、TNF-ɑ）在灌注前后變化可以預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)，且正確率達(dá)85.5%[21]。然而，這些試驗(yàn)都是BCG灌注之后來加以預(yù)測(cè)，對(duì)BCG灌注之前預(yù)測(cè)敏感性指導(dǎo)意義不大。12血清、尿液或組織分子標(biāo)記物此外，一些學(xué)者嘗試?yán)媚蛞褐屑?xì)胞因血清、尿液或組織分子標(biāo)記物另外，在決定膀胱癌治療方案時(shí)，準(zhǔn)確地評(píng)估腫瘤的分期是極其重要的。但超過30%的人在第二次電切中發(fā)現(xiàn)分期上升，即便首次電切標(biāo)本中含有肌層，在二次電切中病理為NMIBC的患者行立即全切后仍有超過45%的人為MIBC[7]。盡管可以通過電切時(shí)較高的膀胱內(nèi)壓使得惡性細(xì)胞穿透裸露的上皮細(xì)胞進(jìn)而種植來解釋[22]，但其原因仍不明了。對(duì)此，一些細(xì)胞周期及增殖的標(biāo)志物，如cyclinE、p21、p27、p53和Ki67等，已證實(shí)可以預(yù)測(cè)膀胱癌的預(yù)后，在2014年，SHARIAT等[23]研究能否利用這些標(biāo)志物在電切標(biāo)本中的表達(dá)水平來確定全切后病理分期上升的患者，最后發(fā)現(xiàn)Ki67和p27可以預(yù)測(cè)分期錯(cuò)誤。由于T1期腫瘤的高復(fù)發(fā)及進(jìn)展率，它的治療方案尤為棘手，何時(shí)對(duì)T1期膀胱癌患者行RC術(shù)一直困擾著泌尿外科醫(yī)師。筆者建議，對(duì)于二次電切病理分期為T1的患者，需根據(jù)EORTC風(fēng)險(xiǎn)表及上述風(fēng)險(xiǎn)因子來綜合判斷患者預(yù)后，若預(yù)后較差，則建議行RC術(shù)（圖1）。13血清、尿液或組織分子標(biāo)記物另外，在決定膀胱癌治療方案時(shí)，準(zhǔn)確血清、尿液或組織分子標(biāo)記物圖1高危NMIBC患者治療流程注：預(yù)后的好壞需根據(jù)EORTC風(fēng)險(xiǎn)表和文中所述的風(fēng)險(xiǎn)因子（T1分層、淋巴管浸潤(rùn)、分子標(biāo)記物）等綜合判斷。14血清、尿液或組織分子標(biāo)記物圖1高危NMIBC患者治療流程1二次電切為Cis多數(shù)研究已證明合并CIS的腫瘤往往具有較差的預(yù)后，它是預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)或進(jìn)展的重要因子。研究發(fā)現(xiàn)合并Cis的T1G3患者1年和5年進(jìn)展率分別為29%和74%，而沒有合并Cis的T1G3患者分別為10%和29%。歐洲泌尿外科協(xié)會(huì)（EuropeanAssociationofUrology，EAU）指南里將T1G3合并Cis的患者定為極高?；颊?，并建議考慮立即膀胱全切術(shù)。然而對(duì)于單獨(dú)CIS患者，有學(xué)者認(rèn)為立即全切仍屬于過度治療[24]，因此，建議對(duì)于單獨(dú)CIS患者，可先行BCG灌注治療，治療失敗后再行膀胱全切術(shù)。15二次電切為Cis多數(shù)研究已證明合并CIS的腫瘤往往具有較差的二次電切為Ta造成這種情況的原因可能是因?yàn)槭状坞娗形窗l(fā)現(xiàn)而殘留的Ta腫瘤。多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)這類患者和二次電切為CIS一樣，仍存在較高的復(fù)發(fā)率，因此，仍推薦行BCG灌注治療[25]。16二次電切為Ta造成這種情況的原因可能是因?yàn)槭状坞娗形窗l(fā)現(xiàn)而殘二次電切為T0多數(shù)指南都建議T1患者TURBt后行BCG灌注治療，但這些數(shù)據(jù)都來源于未曾二次電切的患者?，F(xiàn)對(duì)二次電切中無瘤（即T0）的T1患者要不要接受灌注治療尚未定論，目前，日本有研究正進(jìn)行有一項(xiàng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)和BCG灌注之間對(duì)比的III期試驗(yàn)[26]，我們拭目以待。17二次電切為T0多數(shù)指南都建議T1患者TURBt后行BCG灌注結(jié)語非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌有著較高的復(fù)發(fā)率和進(jìn)展率，尤其是T1期腫瘤，被認(rèn)為具有和浸潤(rùn)性膀胱癌一樣的生物活性，臨床上對(duì)于它的治療亦比較棘手，膀胱內(nèi)灌注何種藥物、何時(shí)行全切術(shù)較為合理等等仍是頗具爭(zhēng)議的話題。綜上所述，所有的T1患者均應(yīng)行二次電切，之后根據(jù)二次電切的結(jié)果以及腫瘤的危險(xiǎn)因素去綜合判斷，為患者選擇個(gè)體化的最佳的治療方案。18結(jié)語非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌有著較高的復(fù)發(fā)率和進(jìn)展率，尤其是T二次電切為Ta造成這種情況的原因可能是因?yàn)槭状坞娗形窗l(fā)現(xiàn)而殘留的Ta腫瘤。多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)這類患者和二次電切為CIS一樣，仍存在較高的復(fù)發(fā)率，因此，仍推薦行BCG灌注治療[25]。19二次電切為Ta造成這種情況的原因可能是因?yàn)槭状坞娗形窗l(fā)現(xiàn)而殘膀胱癌的診斷與治療20膀胱癌的診斷與治療1膀胱癌分為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（non-muscle-invasivebladdercancer,NMIBC）和肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（muscle-invasivebladdercancer,MIBC），分別占70%~80%和20%~30%。對(duì)于NMIBC的治療，首選經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（transurethralresectionofbladdertumor，TURB-t）。然而，這些腫瘤具有很高的復(fù)發(fā)率和進(jìn)展率，尤其是T1G3等高危腫瘤。最新的一項(xiàng)主要針對(duì)T1G3的大樣本Meta分析（共納入15215個(gè)病例）結(jié)果表明，T1期患者的5年的復(fù)發(fā)率及進(jìn)展率分別高達(dá)41.8%和20.7%[1]。對(duì)此，各大指南都推薦對(duì)高?；颊咝卸坞娗行g(shù)，可大大降低術(shù)后患者的復(fù)發(fā)率及進(jìn)展率。然而，不同患者行二次電切后其腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展程度不盡相同。例如有些患者二次電切后輔助膀胱灌注即可達(dá)到較好的治療效果，而有些患者仍會(huì)迅速發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)，甚至轉(zhuǎn)移等，而這類患者復(fù)發(fā)后再行根治性膀胱全切術(shù)（radicalcystectomy，RC）效果不佳[2]，因此，提早甄別出這類患者行立即全切術(shù)有望提高患者生存率。因此，我們綜合最新文獻(xiàn)報(bào)道，認(rèn)為需要根據(jù)二次電切的結(jié)果來個(gè)性化制定每位患者的最佳后續(xù)治療方案。21膀胱癌分為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（non-muscle-invaT(原發(fā)腫瘤)Tx原發(fā)腫瘤無法評(píng)估T0T0無原發(fā)腫瘤證據(jù)Ta非浸潤(rùn)性乳頭狀癌TisTis原位癌(“‘扁平癌’”)T1腫瘤侵入上皮下結(jié)締組織T2腫瘤侵犯肌層T2a腫瘤侵犯淺肌層(內(nèi)側(cè)半)T2b腫瘤侵犯深肌層(外側(cè)半)T3腫瘤侵犯膀胱周圍組織T3a顯微鏡下發(fā)現(xiàn)腫瘤侵犯膀胱周圍組織T3b肉眼可見腫瘤侵犯膀胱周圍組織(膀胱外腫塊)T4腫瘤侵犯以下任一器官或組織，如前列腺、子宮、陰道、盆壁和腹T4a腫瘤侵犯前列腺、子宮、或陰道T4b腫瘤侵犯盆壁或腹壁22T(原發(fā)腫瘤)Tx原發(fā)腫瘤無法評(píng)估3

乳頭狀瘤低度惡性傾向尿路上皮乳頭狀瘤乳頭狀尿路上皮癌，低分級(jí)乳頭狀尿路上皮癌，高分級(jí)23乳頭狀瘤4二次TUR鑒于NMIBC電切術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)多是腫瘤切除不全造成的，部分學(xué)者建議對(duì)NMIBC首次電切后短期內(nèi)進(jìn)行二次電切（TUR）。符合以下情況者建議行二次TUR：1）首次TURBT不充分；2）首次切除標(biāo)本中無肌層組織，TaG1腫瘤和單純?cè)话┏猓?）T1期腫瘤；4）G3（高級(jí)別）腫瘤，單純?cè)话┏狻６坞娗械臅r(shí)間多推薦術(shù)后2至6周進(jìn)行。24二次TUR鑒于NMIBC電切術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)多是腫瘤切除不全造成二次電切為T2毫無疑問，對(duì)于二次電切術(shù)后病理證實(shí)為T2期的患者，首次電切術(shù)低估了這類患者腫瘤的臨床分期，而RC應(yīng)是他們的治療方案。NIELSEN等[3]探討了最近TURB-t到RC之間的間隔時(shí)間與患者預(yù)后關(guān)系，結(jié)果顯示延遲手術(shù)時(shí)間與腫瘤分期進(jìn)展或腫瘤特異生存期（cancerspecificitysurvival，CSS）降低并無關(guān)聯(lián)，然而AYRES等[4]單獨(dú)分析了T2期腫瘤患者后發(fā)現(xiàn)，在90d內(nèi)實(shí)施手術(shù)達(dá)到更好的生存效果。這與GORE等[5]研究結(jié)果相似。25二次電切為T2毫無疑問，對(duì)于二次電切術(shù)后病理證實(shí)為T2期的患二次電切為T1期對(duì)于二次電切術(shù)后病理證實(shí)為T1期的患者，5年內(nèi)有82%的概率會(huì)發(fā)展為MIBC，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于二次電切為Ta/CIS或無瘤的患者（19%）[6]，且這類患者行立即全切后，腫瘤細(xì)胞已侵犯肌層的比例多達(dá)46.7%[7]，因此HERR[6]建議對(duì)這類患者應(yīng)行RC。然而FELDMAN[8]認(rèn)為，二次電切后行BCG灌注治療便可達(dá)到很好的療效，他認(rèn)為除了過度治療外，RC引起的并發(fā)癥及圍手術(shù)期死亡率亦不可忽視[9]。此外，近期一些研究對(duì)比了立即全切和繼續(xù)灌注治療患者的生存率，結(jié)果顯示立即全切并無明顯生存優(yōu)勢(shì)[10]，對(duì)此，HERR分析認(rèn)為，出現(xiàn)這種情況的部分原因是選擇立即全切的患者往往是一些比較高危的患者。所以在臨床需要特別注意的是，確定在二次電切為T1的患者中哪些是真正需要行立即全切，而哪些只需卡介苗（BacillusCalmette-Guérin，BCG）灌注治療便可達(dá)到很好的療效。對(duì)此，EORTC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表和CUETO表所列的危險(xiǎn)因素被廣泛應(yīng)用。但遺憾的是，其仍不能準(zhǔn)確地評(píng)估腫瘤的復(fù)發(fā)及進(jìn)展等預(yù)后情況[11]。所以，近年來已有其他危險(xiǎn)因素受到重視，并被加入到評(píng)估中，以期更準(zhǔn)確地評(píng)估腫瘤的預(yù)后狀況。26二次電切為T1期對(duì)于二次電切術(shù)后病理證實(shí)為T1期的患者，5年T1的分層T1分層（substageofT1）是指以腫瘤浸潤(rùn)黏膜肌層（muscularismucosae，MM）為界限，進(jìn)一步分為T1a（未超過MM）、T1b（到MM）及T1c（超過MM）。且多個(gè)研究已證明它的分層與腫瘤的預(yù)后有關(guān)[12]，例如MARTIN-DOYLE等[1]在Meta分析中證實(shí)T1b/T1c與腫瘤的進(jìn)展和CSS有關(guān)（HR3.34，95%CI2.04~5.49；HR2.02，95%CI1.32~3.07），而與復(fù)發(fā)無關(guān)（HR1.29，95%CI0.93~1.78）。然而臨床實(shí)踐中，術(shù)后腫瘤組織中MM較難確認(rèn)，所以，一種新的分層方法是以浸潤(rùn)到固有層中的腫瘤的直徑是否超過0.5mm為界，將T1分為T1m（直徑≤0.5mm）和T1e（直徑＞0.5mm）。研究顯示，T1e與腫瘤進(jìn)展和CSS密切相關(guān)[13]。此外，一些研究嘗試?yán)梅肿訕?biāo)志物來區(qū)分T1分層，包括成纖維細(xì)胞因子受體3（(fibroblastgrowthfactorreceptor3，F(xiàn)GFRs)）、錯(cuò)構(gòu)瘤蛋白（hamartin）、14-3-3σ、Aurora-A和E-cadherin等，結(jié)果顯示這些分子表達(dá)量與T1分層均無關(guān)[14]。然而ERDEMIR等[15]對(duì)比了T1a和T1b中E-cadherin表達(dá)量，發(fā)現(xiàn)T1b組織中的E-cadherin表達(dá)量較T1a低（P＜0.05）。盡管關(guān)于T1分層的研究已有多年，但目前準(zhǔn)確的分層定義尚未統(tǒng)一，加上病理很難準(zhǔn)確確認(rèn)（電切時(shí)腫瘤基底組織有所灼燒，以及MM的判斷困難），因此，其目前在TNM分期系統(tǒng)中尚未包含進(jìn)去。27T1的分層T1分層（substageofT1）是指以淋巴管浸潤(rùn)淋巴管浸潤(rùn)是癌細(xì)胞進(jìn)行全身轉(zhuǎn)移的重要一步。在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性的膀胱全切標(biāo)本中LVI是腫瘤復(fù)發(fā)（HR1.68P＜0.001）和CSS（HR1.70P＜0.001）的獨(dú)立預(yù)后因子[16]。若在膀胱電切標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)LVI，預(yù)示著腫瘤進(jìn)展，甚至轉(zhuǎn)移的可能性較大，且是無復(fù)發(fā)生存期(recurrence-free-survival,RFS)、無進(jìn)展生存期（progression-free-survival，PFS）和CSS等預(yù)后因子[17]。28淋巴管浸潤(rùn)淋巴管浸潤(rùn)是癌細(xì)胞進(jìn)行全身轉(zhuǎn)移的重要一步。在淋巴結(jié)血清、尿液或組織分子標(biāo)記物如果這類患者選擇保守治療，往往建議行BCG灌注治療，然而并不是所有患者都可以獲益于BCG灌注治療，事實(shí)上大約有30%~50%患者行BCG治療后發(fā)生復(fù)發(fā)，因此預(yù)測(cè)電切術(shù)后膀胱癌患者對(duì)BCG敏感程度至關(guān)重要。29血清、尿液或組織分子標(biāo)記物如果這類患者選擇保守治療，往往建議血清、尿液或組織分子標(biāo)記物谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（glutathiones-transferase,GSTs）是體內(nèi)最重要的II相代謝酶之一，可催化化合物或其代謝物與還原性谷胱甘肽相軛合，使其滅活或代謝，從而達(dá)到抑制癌癥的作用。在人體中，它們被8種不同的基因編碼，其中，GSTA1,GSTM1,GSTP1和GSTT1是被認(rèn)為最重要的。一個(gè)含有79篇文獻(xiàn)的Meta分析研究表明，GSTT1陰性基因型（OR=1.11,95%CI1.00~1.22）和GSTM1陰性基因型（OR=1.39,95%CI1.28~1.51）均與膀胱癌易感性有關(guān)，而GSTA1和GSTP1與膀胱癌易感性無關(guān)[18]。最近，KANG等[19]研究GSTT1基因表型與膀胱對(duì)BCG敏感程度的影響，研究結(jié)果表明相比于GSTT1陰性基因型，GSTT1陽性基因型患者早期BCG治療失敗風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)14倍，且GSTT1陽性/GSTM1陰性基因型比GSTT1陰性/GSTM1陰性基因型有著更高的BCG無應(yīng)答危險(xiǎn)，因此他建議以此可以區(qū)分哪些患者需立即全切術(shù)。30血清、尿液或組織分子標(biāo)記物谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（glutathi血清、尿液或組織分子標(biāo)記物此外，一些學(xué)者嘗試?yán)媚蛞褐屑?xì)胞因子來預(yù)測(cè)電切術(shù)后膀胱對(duì)BCG的敏感性。CAI等研究術(shù)前尿液中IL-6/IL-10的預(yù)測(cè)效果，他將患者分為A組（IL6/IL10＜0.09）和B組（IL6/IL10＞0.1），并且發(fā)現(xiàn)B組患者的RFS較A組高(P=0.003)，除此之外，多因素分析后發(fā)現(xiàn)IL6/IL10（P＜0.003）可以獨(dú)立預(yù)測(cè)BCG的反應(yīng)性[20]。尿液中細(xì)胞因子（IL-2、IL-8、IL-6、IL-1ra、IL-10、IL-12、TRAIL、TNF-ɑ）在灌注前后變化可以預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)，且正確率達(dá)85.5%[21]。然而，這些試驗(yàn)都是BCG灌注之后來加以預(yù)測(cè)，對(duì)BCG灌注之前預(yù)測(cè)敏感性指導(dǎo)意義不大。31血清、尿液或組織分子標(biāo)記物此外，一些學(xué)者嘗試?yán)媚蛞褐屑?xì)胞因血清、尿液或組織分子標(biāo)記物另外，在決定膀胱癌治療方案時(shí)，準(zhǔn)確地評(píng)估腫瘤的分期是極其重要的。但超過30%的人在第二次電切中發(fā)現(xiàn)分期上升，即便首次電切標(biāo)本中含有肌層，在二次電切中病理為NMIBC的患者行立即全切后仍有超過45%的人為MIBC[7]。盡管可以通過電切時(shí)較高的膀胱內(nèi)壓使得惡性細(xì)胞穿透裸露的上皮細(xì)胞進(jìn)而種植來解釋[22]，但其原因仍不明了。對(duì)此，一些細(xì)胞周期及增殖的標(biāo)志物，如cyclinE、p21、p27、p53和Ki67等，已證實(shí)可以預(yù)測(cè)膀胱癌的預(yù)后，在2014年，SHARIAT等[23]研究能否利用這些標(biāo)志物在電切標(biāo)本中的表達(dá)水平來確定全切后病理分期上升的患者，最后發(fā)現(xiàn)Ki67和p27可以預(yù)測(cè)分期錯(cuò)誤。由于T1期腫瘤的高復(fù)發(fā)及進(jìn)展率，它的治療方案尤為棘手，何時(shí)對(duì)T1期膀胱癌患者行RC術(shù)一直困擾著泌尿外科醫(yī)師。筆者建議，對(duì)于二次電切病理分期為T1的患者，需根據(jù)EORTC風(fēng)險(xiǎn)表及上述風(fēng)險(xiǎn)