細(xì)胞基因療法-和元生物研究報(bào)告

細(xì)胞基因療法-和元生物研究報(bào)告一、細(xì)胞與基因療法東風(fēng)漸起，旺盛需求助推外包服務(wù)蓬勃發(fā)展(一)細(xì)胞與基因療法潛力巨大，有望迎來爆發(fā)式增長基因&細(xì)胞治療（CGT）：改變細(xì)胞原有基因表達(dá)以治療疾病的方法基因治療是指將外基因治療是指通過基因添加、基因修飾、基因沉默等方式修飾個(gè)體基因的表達(dá)或修復(fù)異常基因達(dá)到治愈疾病目的的療法。細(xì)胞治療是指采用生物工程的方法獲取具有特定功能的細(xì)胞并通過體外擴(kuò)增、特殊培養(yǎng)等處理后使這些細(xì)胞具有增強(qiáng)免疫、殺死病原體和腫瘤細(xì)胞等功能從而達(dá)到治療某種疾病的目的。CGT藥物主要包括：1、攜帶特定基因的基因治療載體（如病毒）產(chǎn)品；2、基因修飾的人類細(xì)胞（如CAR-T、CAR-NK）產(chǎn)品；3、經(jīng)過或未經(jīng)基因修飾的、具有特定功能的溶瘤病毒產(chǎn)品。CGT最初主要應(yīng)用于遺傳性疾病治療，逐步廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤、感染性疾病、心血管疾病以及自身免疫性疾病。根據(jù)治療途徑CGT可分為體內(nèi)基因治療和體外基因治療。其中體內(nèi)基因治療是指將攜帶治療性基因的病毒或非病毒載體直接遞送到患者體內(nèi)；體外基因治療則指將患者的細(xì)胞在體外進(jìn)行遺傳修飾后回輸。CGT行業(yè)開端于1972年的Friedmann和Robin提出的基因治療概念，隨著相關(guān)技術(shù)發(fā)展，至90年代FDA批準(zhǔn)進(jìn)行全球首次人體臨床試驗(yàn)；進(jìn)入21世紀(jì)，我國上市全球首個(gè)基因治療藥物今又生、2012年荷蘭UniQure上市歐洲首個(gè)基因治療藥物Glebera；

此后隨著諾華CAR-T產(chǎn)品Kescarta獲批成為全球首個(gè)CAR-T產(chǎn)品，國內(nèi)外細(xì)胞治療迅速發(fā)展，目前我國已成為全球細(xì)胞療法研發(fā)熱度最高地區(qū)。截至目前FDA和EMA共批準(zhǔn)4款針對(duì)遺傳性罕見病的在售CGT藥物，而在惡性腫瘤領(lǐng)域內(nèi)的產(chǎn)品以CAR-T為主。截至2021年4月，美國FDA已批準(zhǔn)的在售CGT藥物有8個(gè)，其中6個(gè)CAR-T，2個(gè)病毒載體療法，1個(gè)溶瘤病毒療法。歐洲藥品管理局已批準(zhǔn)的在售基因治療藥物有9個(gè)，其中3個(gè)是CAR-T療法。截至2021年7月，我國批準(zhǔn)上市的CGT藥物：上海三維的重組人5型腺病毒注射液（安科瑞）、深圳賽百諾的重組基因腺病毒顆粒（今又生）、復(fù)星凱特的CD19CAR-T產(chǎn)品（基利侖賽注射液）和藥明巨諾的CD19CAR-T產(chǎn)品（瑞基奧侖賽注射液）。CGT有望引領(lǐng)全球新一代療法發(fā)展從原理上CGT能夠克服傳統(tǒng)小分子和大分子抗體藥物在蛋白質(zhì)水平進(jìn)行調(diào)控的局限性，可在分子層面通過基因表達(dá)、沉默或者體外改造的手段來實(shí)現(xiàn)現(xiàn)有療法升級(jí)（如CAR-T治療急性淋巴細(xì)胞白血病）或“無藥可醫(yī)”疾病的治療（如對(duì)于罕見病的治療龐大需求），作為新一代精準(zhǔn)醫(yī)療CGT正快速興起，發(fā)展趨勢(shì)明晰，對(duì)以小分子和大分子藥物為主的創(chuàng)新藥市場(chǎng)起到了重要的補(bǔ)充、迭代和開拓作用。如同小分子藥物、抗體藥物引領(lǐng)生物醫(yī)藥的前兩次產(chǎn)業(yè)變革，基因治療將引領(lǐng)生物醫(yī)藥的第三次產(chǎn)業(yè)變革。隨著技術(shù)的逐漸成熟，前期Kite、諾華等先行企業(yè)布局的CAR-T、基因治療藥物取得優(yōu)異的臨床效果，并于2017年起相繼獲批上市，展示出龐大的市場(chǎng)潛力和示范效應(yīng)，也使得行業(yè)融資不斷升溫，風(fēng)險(xiǎn)投資、私募投資、IPO十分活躍。在技術(shù)、資本和政策的驅(qū)動(dòng)下，全球基因治療行業(yè)快速升溫，大量基因治療藥物研發(fā)進(jìn)入臨床階段，并自2015年起呈現(xiàn)爆發(fā)式增長。CGT臨床研發(fā)熱情高漲，我國項(xiàng)目數(shù)位居全球前列在技術(shù)、資本和政策的驅(qū)動(dòng)下，全球基因治療行業(yè)快速升溫，大量基因治療藥物研發(fā)進(jìn)入臨床階段，并自2015年起呈現(xiàn)爆發(fā)式增長。目前的CGT臨床治療布局主要還是集中在腫瘤領(lǐng)域，而針對(duì)系統(tǒng)疾病等領(lǐng)域也有所布局：根據(jù)ASGCT數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，截至2021年10月，已有1890項(xiàng)CGT在研項(xiàng)目（從臨床前到注冊(cè)前），其中約72%（1353項(xiàng)）處于臨床前階段、14%（264項(xiàng)）處于臨床臨床I期、13%（239項(xiàng)）處于臨床臨床II期、2%（29項(xiàng)）處于臨床臨床III期、5項(xiàng)處于即將注冊(cè)階段。我國在基因治療領(lǐng)域雖起步稍晚，但已迅速發(fā)展為全球最主要的基因藥物研發(fā)市場(chǎng)之一，累計(jì)臨床試驗(yàn)數(shù)量僅次于美國，居于全球第2位。隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的推進(jìn)、基礎(chǔ)研究和技術(shù)開發(fā)的進(jìn)步、藥物臨床轉(zhuǎn)化熱度的提高，預(yù)計(jì)未來開展的基因治療臨床階段試驗(yàn)將持續(xù)增加。(二)研發(fā)和生產(chǎn)端的高壁壘帶動(dòng)CGT外包的旺盛需求基因治療研發(fā)和生產(chǎn)外包商產(chǎn)業(yè)鏈上游主要為設(shè)備、儀器、試劑耗材供應(yīng)商，下游主要為基因治療新藥研發(fā)公司。和傳統(tǒng)藥物CRO相比，基因治療CRO除同樣提供藥理藥效學(xué)研究、藥代動(dòng)力學(xué)研究、毒理學(xué)研究和臨床研究階段的相關(guān)服務(wù)外，還包括：

1、目的基因的篩選、確認(rèn)與功能研究；2、針對(duì)目的基因的模型構(gòu)建；3、載體選擇和構(gòu)建。基因治療CDMO提供臨床前研究階段、臨床研究階段、商業(yè)化生產(chǎn)階段的相關(guān)工藝開發(fā)和生產(chǎn)服務(wù)。目前基因治療上市藥物還較少，成熟開發(fā)經(jīng)驗(yàn)不多，且鑒于基因治療的特點(diǎn)，其臨床轉(zhuǎn)化與生命科學(xué)基礎(chǔ)研究關(guān)聯(lián)緊密，需深入解析基因功能，故基因治療CRO服務(wù)現(xiàn)階段多集中于臨床前及更早期研究階段，所服務(wù)客體主要為科研院所和新藥公司的基因治療先導(dǎo)研究?；蛑委煯a(chǎn)品研發(fā)聚焦于載體優(yōu)化和新載體發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有基因治療行業(yè)發(fā)展水平下，基因遞送工具高度依賴于病毒載體，減少臨床用量、降低應(yīng)用成本、提高安全性與可及性是基因治療藥物開發(fā)的重要目標(biāo)，在研發(fā)端要求開發(fā)出載體靶向性、感染效率和基因表達(dá)能力更優(yōu)的基因治療載體，這主要取決于包括載體衣殼、胞膜、骨架蛋白和載體基因組等在內(nèi)的載體結(jié)構(gòu)優(yōu)化以及大片段基因的遞送系統(tǒng)設(shè)計(jì)。此外臨床應(yīng)用的復(fù)雜性決定了對(duì)于病毒載體的多樣化需求，在要求主流病毒載體關(guān)鍵性能持續(xù)優(yōu)化的基礎(chǔ)上，對(duì)于新型病毒和非病毒載體的需求亦日益提高。回顧生物藥CXO產(chǎn)業(yè)發(fā)展歷史可知，相較于僅能提供生產(chǎn)外包的企業(yè)而言，具有強(qiáng)大先進(jìn)研發(fā)平臺(tái)的企業(yè)在提供端到端服務(wù)方面具備強(qiáng)大優(yōu)勢(shì)，有利于企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)新客戶訂單、維持客戶黏性。對(duì)于CGT外包產(chǎn)業(yè)而言，載體改造和新載體發(fā)現(xiàn)能力同樣也是CXO企業(yè)滿足客戶多樣化開發(fā)需求、保持技術(shù)平臺(tái)核心競(jìng)爭(zhēng)力的關(guān)鍵。CGT領(lǐng)域研發(fā)端持續(xù)高景氣度，圍繞載體優(yōu)化和新載體發(fā)現(xiàn)等領(lǐng)域的研發(fā)投入與日俱增；此外眾多實(shí)驗(yàn)室階段的初創(chuàng)項(xiàng)目催生龐大的基因治療載體包裝服務(wù)，全球CGTCRO市場(chǎng)規(guī)模持續(xù)擴(kuò)容。根據(jù)公司招股說明書，2016年至2020年，全球基因治療CRO市場(chǎng)規(guī)模從4.0億美元增長至7.1億美元。隨著基因治療行業(yè)的快速發(fā)展，未來全球基因治療CRO市場(chǎng)規(guī)模將持續(xù)穩(wěn)步增長，預(yù)計(jì)于2025年增至17.4億美元。2016年至2020年，中國基因治療CRO市場(chǎng)規(guī)模從1.7億元增長至3.1億元，預(yù)計(jì)將于2025年增至12.0億元。大規(guī)模工業(yè)化穩(wěn)定生產(chǎn)難度高，CDMO成為產(chǎn)業(yè)鏈發(fā)展關(guān)鍵環(huán)節(jié)由于基因治療載體在1）工藝方面，質(zhì)粒、細(xì)胞、病毒的大規(guī)模轉(zhuǎn)染、培養(yǎng)和純化過程高度復(fù)雜，其工藝開發(fā)的考量要素繁多、難控、可參考經(jīng)驗(yàn)少；2）質(zhì)量方面，由于病毒自身特性復(fù)雜，如空殼病毒的干擾、病毒感染效率差異大等，針對(duì)病毒的大規(guī)模質(zhì)量檢測(cè)方法開發(fā)難度大，而高穩(wěn)定性、精確性的質(zhì)量檢測(cè)方法才能夠確保工藝成功開發(fā)和GMP生產(chǎn)順利進(jìn)行；3）工業(yè)化生產(chǎn)方面，從小試工藝、中試工藝到GMP生產(chǎn)工藝的放大過程中需要處理一系列基于微生物發(fā)酵、培養(yǎng)、反應(yīng)、收獲及純化環(huán)節(jié)，帶來了較高的復(fù)雜性和不確定性，其規(guī)?；a(chǎn)門檻極高，使得CGT相比傳統(tǒng)制藥更加依賴CDMO。據(jù)J.P.Morgan統(tǒng)計(jì)，基因治療外包滲透率超過65%，遠(yuǎn)超傳統(tǒng)生物制劑的35%?？傮w而言歐美發(fā)達(dá)地區(qū)的基因治療CDMO行業(yè)發(fā)展相對(duì)更為成熟，市場(chǎng)規(guī)模更大，行業(yè)格局更為成型。根據(jù)藥明康德投資者資料，2016年至2020年其市場(chǎng)規(guī)模從10億美元增長到23億美元，年復(fù)合增長率達(dá)22%；預(yù)計(jì)到2025年，全球基因治療CDMO市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到101億美元，2020年至2025年的年復(fù)合增長率將上升至35%。國內(nèi)基因治療CDMO行業(yè)經(jīng)過近年的穩(wěn)定增長，將邁入高速發(fā)展階段。根據(jù)藥明康德投資者交流資料，預(yù)計(jì)國內(nèi)CDMO市場(chǎng)規(guī)模有望在2025年達(dá)到17億美元，20-25年復(fù)合增長率達(dá)51%、25-30年仍可保持近30%復(fù)合增速。市場(chǎng)份額方面，目前外包業(yè)務(wù)相對(duì)集中于全球巨頭如Catalent、Lonza、ThermoFisher和藥明康德等，主要是由于巨頭在生物藥市場(chǎng)方面擁有豐富經(jīng)驗(yàn)和人才，且產(chǎn)能相對(duì)較大，GMP標(biāo)準(zhǔn)完善；

Catalent20年CGTCDMO業(yè)務(wù)收入7.2億美元，市場(chǎng)份額32%居首，其次為Lonza的5.2億美元占比23%。二、國內(nèi)CGT研發(fā)生產(chǎn)外包先行者，潛心打磨步入收獲期(一)十年磨一劍，構(gòu)建行業(yè)領(lǐng)先載體平臺(tái)圍繞載體研發(fā)和大規(guī)模生產(chǎn)工藝，業(yè)務(wù)布局全面和元生物是一家聚焦基因治療領(lǐng)域的生物科技公司，專注于為基因治療的基礎(chǔ)研究提供基因治療載體研制、基因功能研究、藥物靶點(diǎn)及藥效研究等CRO服務(wù)，為基因藥物的研發(fā)提供工藝開發(fā)及測(cè)試、IND-CMC藥學(xué)研究、臨床樣品GMP生產(chǎn)等CDMO服務(wù)。公司圍繞病毒載體研發(fā)和大規(guī)模生產(chǎn)工藝開發(fā)，打造了基因治療載體開發(fā)技術(shù)；

基因治療載體生產(chǎn)工藝及質(zhì)控技術(shù)兩大核心技術(shù)集群，建立了適用于多種基因藥物的大規(guī)模、高靈活性GMP生產(chǎn)體系，向基因治療領(lǐng)域提供：①質(zhì)粒、腺相關(guān)病毒、慢病毒等載體產(chǎn)品；②溶瘤皰疹病毒、溶瘤痘病毒等多種溶瘤病毒產(chǎn)品；③CAR-T等細(xì)胞治療產(chǎn)品的技術(shù)研究、工藝開發(fā)和GMP生產(chǎn)服務(wù)。基因治療CDMO方面，公司依托GMP生產(chǎn)平臺(tái)，提供Non-IND服務(wù)（非注冊(cè)臨床研究）、IND-CMC（臨床試驗(yàn)申報(bào)）及臨床I&II期樣品等GMP生產(chǎn)服務(wù)，協(xié)助新藥企業(yè)開展工藝研究、質(zhì)量檢測(cè)、藥學(xué)研究、臨床樣品生產(chǎn)，推動(dòng)基因治療藥物臨床試驗(yàn)。此外，還能夠提供藥物上市后的大規(guī)模GMP生產(chǎn)服務(wù)，推動(dòng)新藥商業(yè)化。覆蓋基因治療主流藥物：CRO和CDMO服務(wù)覆蓋腺相關(guān)病毒、慢病毒、腺病毒等基因治療載體，溶瘤病毒，CAR-T產(chǎn)品等基因治療主流藥物。覆蓋主流基因治療產(chǎn)品的技術(shù)工藝和GMP生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)：①腺相關(guān)病毒領(lǐng)域，和元擁有rAAV2/2、rAAV2/5、rAAV2/8、rAAV2/9等多種血清型腺相關(guān)病毒的技術(shù)工藝和GMP生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)；②溶瘤病毒領(lǐng)域，和元擁有多種溶瘤腺病毒，包括溶瘤皰疹病毒、溶瘤痘病毒、溶瘤新城疫病毒的技術(shù)工藝和GMP生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)；③細(xì)胞治療領(lǐng)域，可提供質(zhì)粒、慢病毒的工藝開發(fā)及GMP生產(chǎn)服務(wù)，及T細(xì)胞分離、感染、擴(kuò)增等CAR-T全流程服務(wù)。三階段發(fā)展步步為營，業(yè)務(wù)成長規(guī)劃思路清晰公司成立于2013年，近十年發(fā)展經(jīng)歷三大階段。13-15年公司以基因治療CRO業(yè)務(wù)為主，打造并完善基因治療早期研發(fā)所需基礎(chǔ)技術(shù)平臺(tái)，服務(wù)于高校、醫(yī)院等機(jī)構(gòu)開展疾病機(jī)理、基因功能修飾等基礎(chǔ)性、先導(dǎo)性研究工作；16-19年則為基因治療CDMO業(yè)務(wù)準(zhǔn)備期，乘行業(yè)需求快速上升的東風(fēng)，公司積極打造CDMO工藝團(tuán)隊(duì)和建設(shè)GMP產(chǎn)能，重點(diǎn)建成了基因治療載體工藝開發(fā)技術(shù)平臺(tái)、質(zhì)控研究技術(shù)平臺(tái)等技術(shù)平臺(tái)；于2018年啟動(dòng)公司首個(gè)新藥臨床申報(bào)CDMO服務(wù)項(xiàng)目，于2019年建成基于“一次性技術(shù)”

的高靈活性GMP平臺(tái)和完善的質(zhì)量管理體系，同時(shí)啟動(dòng)首個(gè)中、美IND雙報(bào)CDMO項(xiàng)目。20年后即進(jìn)入公司基因治療CDMO業(yè)務(wù)成長期，公司繼續(xù)深化已有平臺(tái)技術(shù)，加強(qiáng)新技術(shù)、新工藝和新方法在基因治療載體在生產(chǎn)工藝和質(zhì)量檢測(cè)方面的應(yīng)用開發(fā)，進(jìn)一步加強(qiáng)和完善GMP質(zhì)量管理體系以及項(xiàng)目管理體系，提升CDMO項(xiàng)目交付能力。同時(shí)打造細(xì)胞治療工藝技術(shù)平臺(tái)，為客戶提供多樣化高質(zhì)量服務(wù)。股權(quán)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，子公司聚焦主營業(yè)務(wù)公司實(shí)際控制人為董事長潘謳東，通過直接持有以及一致行動(dòng)人持有合計(jì)持股34.12%總股本，創(chuàng)投基金正心谷、華睿和倚鋒分別持有10.24%、8.61%和6.82%股份。子公司方面，公司共有3家控股子公司及1家參股公司。其中和元紐恩和和元智造業(yè)務(wù)分屬CRO和CDMO，和元久合為公司在華南開拓CDMO業(yè)務(wù)的子公司；艾迪斯成立于2018年，專業(yè)從事ADC抗體偶聯(lián)藥物研發(fā)，原屬公司控股，2020年5月公司為進(jìn)一步聚焦基因治療CRO/CDMO主業(yè)將艾迪斯39.93%轉(zhuǎn)讓給上海和迪，當(dāng)年確認(rèn)投資收益0.72億元。核心技術(shù)團(tuán)實(shí)力強(qiáng)大，助力公司打造兩大核心技術(shù)集群公司基于CRO/CDMO技術(shù)平臺(tái)、GMP生產(chǎn)平臺(tái)，形成了1）基因治療載體開發(fā)技術(shù)；

2）基因治療載體生產(chǎn)工藝及質(zhì)控技術(shù)兩大核心技術(shù)集群，為新藥企業(yè)提供覆蓋多種主流療法、貫穿藥物研發(fā)生命周期的CRO/CDMO服務(wù)，持續(xù)成長為全面的基因治療綜合服務(wù)平臺(tái)。綜合全球發(fā)展情況來看，在基因藥物的開發(fā)和生產(chǎn)上面臨技術(shù)瓶頸包括：①開發(fā)更高效、更安全、更低劑量的基因治療載體；②發(fā)掘或改造新的病毒或非病毒基因治療載體；③基因治療載體的大規(guī)模制備工藝和質(zhì)量控制。針對(duì)兩大瓶頸，公司從基因治療載體的基礎(chǔ)底層技術(shù)和產(chǎn)業(yè)化技術(shù)層面自主研發(fā)兩大類集群：1、基因治療載體開發(fā)技術(shù)；2、基因治療載體生產(chǎn)工藝及質(zhì)控技術(shù)，針對(duì)LV、AAV和AdV等常用病毒載體，對(duì)產(chǎn)量、感染性和新型血清型等關(guān)鍵特性進(jìn)行研發(fā)，同時(shí)發(fā)掘或改造新的病毒或非病毒基因治療載體?；蛑委熭d體的生產(chǎn)及質(zhì)控是生物制藥領(lǐng)域難度最大、技術(shù)壁壘最高的過程之一，載體的生產(chǎn)涉及十分復(fù)雜的工藝，難度極高，且制備周期較長，這直接導(dǎo)致了全球范圍內(nèi)的病毒載體GMP產(chǎn)能接近瓶頸，同時(shí)也是阻礙整個(gè)基因治療行業(yè)的主要障礙。公司基于多年積累的基因治療載體制備和工業(yè)化生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，不斷深化基因治療載體生產(chǎn)工藝及質(zhì)控技術(shù)的升級(jí)優(yōu)化，擁有著行業(yè)內(nèi)領(lǐng)先的工藝和技術(shù)。公司核心技術(shù)人員主要由賈國棟博士所帶領(lǐng)的六人團(tuán)隊(duì)構(gòu)成，從履歷上來看均有深厚的學(xué)術(shù)背景和產(chǎn)業(yè)背景，在研發(fā)端楊興林博士在基因組編輯技術(shù)、功能基因組高通量篩選、病毒載體設(shè)計(jì)、病毒載體優(yōu)化及高通量病毒載體突變文庫構(gòu)建和篩選等方向有著豐富的研究經(jīng)驗(yàn)，精通慢病毒、腺病毒、腺相關(guān)病毒等病毒載體優(yōu)化及改造；

生產(chǎn)工藝方面賈國棟博士負(fù)責(zé)或參與完成多個(gè)國際一流GMP生產(chǎn)車間和基地的建設(shè)和試運(yùn)行，構(gòu)成公司各項(xiàng)技術(shù)平臺(tái)搭建的基礎(chǔ)。(二)技術(shù)升級(jí)產(chǎn)能提升規(guī)模效益顯現(xiàn)，營業(yè)收入利潤快速增長主營業(yè)務(wù)由CRO轉(zhuǎn)為CDMO，規(guī)模效應(yīng)顯現(xiàn)實(shí)現(xiàn)扭虧為盈近年來，國內(nèi)基因治療行業(yè)加快發(fā)展，行業(yè)融資規(guī)模、新藥臨床試驗(yàn)不斷增加，帶動(dòng)CDMO需求持續(xù)上升，以CDMO為核心的基因治療研發(fā)和生產(chǎn)外包服務(wù)行業(yè)也得以快速發(fā)展。得益于研發(fā)與技術(shù)的先發(fā)優(yōu)勢(shì)和項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)，公司訂單量逐年提升，近年來營收保持快速增長。歸母凈利潤方面，由于早期公司經(jīng)營規(guī)模較小，CDMO項(xiàng)目主要處于前期工藝開發(fā)階段，且保持了較高的技術(shù)研發(fā)投入，因此處于虧損狀態(tài)。20年公司得益于前期承接訂單交付增加實(shí)現(xiàn)扭虧為盈，且剝離艾迪斯帶來較多投資收益，21年受益于CDMO項(xiàng)目持續(xù)交付和新訂單的啟動(dòng)推進(jìn)實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定盈利，扣非后歸母凈利潤為0.41億元（+54%）。根據(jù)業(yè)務(wù)類型，公司營收大體可分為基因治療CRO服務(wù)和CDMO業(yè)務(wù)，同行業(yè)發(fā)展趨勢(shì)一致，早期公司以CRO訂單為主，隨著在手項(xiàng)目進(jìn)展以及公司自2016年起搭建CDMO服務(wù)所需的技術(shù)、工藝團(tuán)隊(duì)，提早布局GMP產(chǎn)能，并積極開拓基因治療CDMO服務(wù)業(yè)務(wù)，公司基因治療CDMO服務(wù)收入占比逐年提升。度過前期建設(shè)期，規(guī)模效應(yīng)逐漸體現(xiàn)毛利率方面，定價(jià)上公司綜合考慮工作量、成本及合理利潤來報(bào)價(jià)，因此常規(guī)狀態(tài)下項(xiàng)目毛利率會(huì)相對(duì)穩(wěn)定，而各項(xiàng)目毛利率由于工藝難度、所處階段的定價(jià)策略及成本風(fēng)險(xiǎn)特點(diǎn)而存在差異。分拆來看，CRO業(yè)務(wù)相對(duì)成熟，毛利率穩(wěn)定在65%左右；CDMO業(yè)務(wù)中Pre-IND前期項(xiàng)目毛利率一般較低，隨項(xiàng)目推進(jìn)CDMO服務(wù)的定價(jià)將提高，成本則由于工藝熟練度的提升及規(guī)模效應(yīng)而下降，其毛利率一般會(huì)提高。公司Pre-IND階段CDMO業(yè)務(wù)近年毛利率波動(dòng)，2018年由于起步階段主要執(zhí)行項(xiàng)目上海邦耀生物的IND-CMC項(xiàng)目開發(fā)投入相對(duì)較高，毛利率較低；2019年則由于公司9號(hào)樓基因治療CDMO服務(wù)平臺(tái)完成建設(shè)并投入使用，當(dāng)期折舊攤銷、房屋租賃費(fèi)用等固定成本增加較多，但新增產(chǎn)能由于設(shè)施磨合、商業(yè)進(jìn)度等因素尚未能全部轉(zhuǎn)化為收入貢獻(xiàn)，導(dǎo)致當(dāng)期的主要在執(zhí)行項(xiàng)目杭州功楚生物、貴州中澤微環(huán)生物的IND-CMC服務(wù)成本高、毛利率為負(fù)。2020年后公司獲取訂單數(shù)量、合同金額大幅增長，同時(shí)工藝開發(fā)經(jīng)驗(yàn)積累，規(guī)模效應(yīng)顯現(xiàn)。期間費(fèi)用率方面，2020年前公司經(jīng)營規(guī)模較小，費(fèi)用端職工薪酬、股份支付費(fèi)用和子公司艾迪斯的委外研發(fā)費(fèi)用支出額相對(duì)較大，導(dǎo)致公司各項(xiàng)費(fèi)用率較高；2020年后公司收入規(guī)模迅速擴(kuò)張，銷售費(fèi)用和管理費(fèi)用支出維持相對(duì)穩(wěn)定，對(duì)應(yīng)費(fèi)用率得以改善，研發(fā)費(fèi)用也由于艾迪斯的剝離有所減少。2021年公司整體期間費(fèi)用率進(jìn)一步降至33.04%。業(yè)務(wù)以國內(nèi)為主，客戶質(zhì)量優(yōu)異銷售模式上，公司直銷占比超過99%，2019年與上海誒斯生物合作拓展經(jīng)銷模式

（僅在CRO業(yè)務(wù)），涉及客戶主要是院校、醫(yī)院、科研機(jī)構(gòu)等?？蛻舴矫婺壳肮臼杖胴暙I(xiàn)主要以國內(nèi)客戶為主，積聚了包括深圳亦諾微、上海復(fù)諾健、康華生物等知名基因治療新藥企業(yè)，以及中國科學(xué)院、復(fù)旦大學(xué)、浙江大學(xué)、中山大學(xué)等知名院校在內(nèi)的優(yōu)質(zhì)客戶。同時(shí)公司也積極探索國際業(yè)務(wù)，預(yù)期未來將構(gòu)建內(nèi)外雙輪驅(qū)動(dòng)格局。三、聚焦行業(yè)難點(diǎn)專注載體技術(shù)的開發(fā)，進(jìn)一步提升GMP產(chǎn)能迎接旺盛需求(一)CRO服務(wù)業(yè)務(wù)保持穩(wěn)定增長基因治療載體研制服務(wù)是基因治療CRO的基礎(chǔ)核心業(yè)務(wù)相對(duì)于CDMO業(yè)務(wù)，基因治療CRO服務(wù)階段側(cè)重覆蓋臨床前及更早期研究，服務(wù)客體主要為基因治療新藥研發(fā)及基因治療先導(dǎo)研究。對(duì)于目前CGT上游CXO企業(yè)而言，一體化全產(chǎn)業(yè)鏈布局成為必備核心競(jìng)爭(zhēng)力，通過CRO業(yè)務(wù)服務(wù)科研院所，加強(qiáng)對(duì)基礎(chǔ)科學(xué)、基因治療先導(dǎo)研究發(fā)展趨勢(shì)的追蹤，可保持自身技術(shù)的先進(jìn)性；通過覆蓋先導(dǎo)研究，可升CRO/CDMO業(yè)務(wù)布局和技術(shù)研發(fā)、儲(chǔ)備方向的精準(zhǔn)性。公司CRO服務(wù)可分為基因治療載體研制服務(wù)和基因功能研究服務(wù)。載體研制服務(wù)是基因治療CRO的基礎(chǔ)核心業(yè)務(wù)，為客戶提供質(zhì)粒、病毒等各種基因表達(dá)載體的設(shè)計(jì)和構(gòu)建、包裝、生產(chǎn)等服務(wù)，用于體內(nèi)基因表達(dá)的調(diào)控操作、基因治療藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、基因治療藥物篩選和藥效藥理研究?；蚬δ苎芯糠?wù)是對(duì)載體研制服務(wù)的拓展及延伸。公司可為研究者提供細(xì)胞功能學(xué)實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物模型構(gòu)建、指標(biāo)檢測(cè)等服務(wù)，服務(wù)種類眾多，滿足客戶對(duì)特定目的基因的研究需求。隨著近年國內(nèi)國內(nèi)基因治療新藥研發(fā)熱度提升，臨床試驗(yàn)數(shù)量持續(xù)增加，帶動(dòng)基因治療CRO市場(chǎng)需求上升，公司CRO服務(wù)業(yè)務(wù)收入規(guī)模也實(shí)現(xiàn)快速增長。收入以科研院所為主，項(xiàng)目平均創(chuàng)收保持穩(wěn)定國內(nèi)CGT行業(yè)發(fā)展仍處于起步階段，前端新技術(shù)研發(fā)和探索較多出自于科研院校等主體，其對(duì)于CRO服務(wù)的需求也相對(duì)旺盛。公司載體研制服務(wù)、基因功能研究服務(wù)的前五大客戶主要為院校、醫(yī)院及科研機(jī)構(gòu)，根據(jù)招股書數(shù)據(jù)，18-21H1公司載體研制服務(wù)收入中超過80%來自科研院所。從完成項(xiàng)目數(shù)來看，近年載體研制服務(wù)項(xiàng)目數(shù)維持相對(duì)穩(wěn)定，對(duì)應(yīng)項(xiàng)目平均創(chuàng)收也穩(wěn)定在0.7萬元/個(gè)上下；基因功能研究服務(wù)項(xiàng)目數(shù)則保持快速增長，整體來看項(xiàng)目平均創(chuàng)收有所波動(dòng)，總體保持穩(wěn)定；2019年后公司拓展RNA檢測(cè)服務(wù)為客戶提供基因表達(dá)的定量檢測(cè)、基因操作靶點(diǎn)的檢測(cè)服務(wù)等，項(xiàng)目相對(duì)較小、收費(fèi)也更低。CRO和CDMO業(yè)務(wù)互相轉(zhuǎn)化成效顯著從產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化邏輯來看，目前科研機(jī)構(gòu)所研究的先導(dǎo)性成果未來會(huì)有概率轉(zhuǎn)化成基因治療管線，對(duì)于公司而言所布局CRO服務(wù)業(yè)務(wù)未來隨著項(xiàng)目進(jìn)展有幾率進(jìn)入IND以及臨床階段，考慮到研發(fā)和生產(chǎn)外包具備一體化協(xié)同效應(yīng)，對(duì)于存在生產(chǎn)外包需求的客戶而言，通常會(huì)存在客戶黏性，即選擇研發(fā)階段合作的CRO企業(yè)繼續(xù)進(jìn)行CDMO階段的合作；同時(shí)現(xiàn)有合作的CDMO客戶在新研發(fā)項(xiàng)目的外包上也會(huì)更傾向于選擇所合作的CXO企業(yè)。因此CRO和CDMO項(xiàng)目存在互相促進(jìn)和轉(zhuǎn)化的情況，對(duì)于CXO企業(yè)而言一體化全產(chǎn)業(yè)鏈布局的業(yè)務(wù)模式是核心競(jìng)爭(zhēng)力之一。公司早期主要從事基因治療CRO服務(wù)業(yè)務(wù)，在2016年戰(zhàn)略布局基因治療CDMO，開展相關(guān)技術(shù)研發(fā)和GMP車間建設(shè)工作，通過提供載體大規(guī)模制備工藝開發(fā)和GMP生產(chǎn)服務(wù)，在助力基因治療藥物開發(fā)和產(chǎn)業(yè)化的同時(shí)，能夠深入把握前沿技術(shù)工藝的發(fā)展方向，持續(xù)積累技術(shù)訣竅Know-how。目前公司已形成院校合作＋基因治療先導(dǎo)研究＋基因治療產(chǎn)業(yè)化布局，近年CRO和CDMO項(xiàng)目的互相轉(zhuǎn)化成效顯著。(二)布局GMP規(guī)模效應(yīng)凸顯，CDMO業(yè)務(wù)順勢(shì)迎來爆發(fā)CDMO業(yè)務(wù)快速發(fā)展，IND-CMC成為支柱業(yè)務(wù)基因治療CDMO主要是為客戶提供所研發(fā)藥物的IND申報(bào)、工藝開發(fā)、放大及驗(yàn)證和臨床及商業(yè)化大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)服務(wù)?；蛑委熒a(chǎn)涉及質(zhì)粒轉(zhuǎn)染和純化、生產(chǎn)細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)、質(zhì)粒轉(zhuǎn)染、病毒純化等多個(gè)環(huán)節(jié)的工藝開發(fā)和質(zhì)控方法開發(fā)，過程復(fù)雜，難度大、壁壘高，且后端GMP生產(chǎn)對(duì)初創(chuàng)型企業(yè)而言資金要求和技術(shù)經(jīng)驗(yàn)要求高，目前國內(nèi)外通常為委托CDMO企業(yè)完成。得益于前期技術(shù)積累和項(xiàng)目資源儲(chǔ)備，在戰(zhàn)略布局基因治療CDMO之后逐漸成長為公司的核心業(yè)務(wù)，隨著近年生產(chǎn)基地9號(hào)樓、8號(hào)樓（一期）的投入使用以及產(chǎn)能利用率的逐步提高，公司CDMO訂單數(shù)迅速增長，目前已累計(jì)合作CDMO項(xiàng)目超過90個(gè)，執(zhí)行中的CDMO項(xiàng)目超過50個(gè)，覆蓋多種基因治療載體、溶瘤病毒、CAR-T等基因藥物。公司于2020年迎來新簽訂單爆發(fā)，主要得益于客戶亦諾微管線取得美國FDA臨床批件使得公司知名度迅速上升。截至2021年8月公司在手合同未執(zhí)行金額超過3億元，以IND-CMC階段項(xiàng)目為主、主要優(yōu)勢(shì)領(lǐng)域?yàn)楣に囯y度更高的溶瘤病毒，其中與亦諾微合作的溶瘤病毒項(xiàng)目已在中、美、澳同期開展臨床II期試驗(yàn)，是首個(gè)由中國團(tuán)隊(duì)研發(fā)并獲得美國IND許可、首個(gè)在中、美、澳三地同期開展臨床試驗(yàn)的溶瘤病毒藥物。根據(jù)項(xiàng)目進(jìn)度情況，公司提供的CDMO業(yè)務(wù)主要可分為新藥Pre-IND和Post-IND服務(wù)，其中Pre-IND服務(wù)進(jìn)一步可分為Non-IND、IND-CMC和Pre-IND配套服務(wù)，Post-IND服務(wù)目前則以臨床I&II期生產(chǎn)服務(wù)，服務(wù)的藥物管線尚未進(jìn)入臨床III期試驗(yàn)。CDMO中的服務(wù)創(chuàng)收大部分來自于IND-CMC服務(wù)，2020年收入達(dá)到0.79億元，占公司CDMO業(yè)務(wù)收入的78%、占公司總營收的55%。得益于部分客戶項(xiàng)目進(jìn)展，近年公司臨床I&II期生產(chǎn)服務(wù)收入也取得較大突破。IND-CMC服務(wù)和臨床I&II期生產(chǎn)服務(wù)業(yè)務(wù)目前IND-CMC服務(wù)和臨床I&II期生產(chǎn)服務(wù)是公司CDMO業(yè)務(wù)的核心。其中IND-CMC服務(wù)是在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模工藝開發(fā)及檢測(cè)方法開發(fā)的基礎(chǔ)上，于GMP開展工藝放大測(cè)試、完成3-4批次的IND申報(bào)樣品生產(chǎn)及質(zhì)控放行，側(cè)重于工藝（質(zhì)粒、菌株庫、細(xì)胞培養(yǎng)工藝的路線、參數(shù)、控制方法的研究）、分析方法（各類理化檢測(cè)參數(shù)、范圍標(biāo)準(zhǔn)的研究）開發(fā)；臨床和商業(yè)化階段業(yè)務(wù)側(cè)重于在現(xiàn)有工藝和分析方法的基礎(chǔ)上，進(jìn)行穩(wěn)定、多批次的生產(chǎn)，通常依賴于IND-CMC階段的能力、經(jīng)驗(yàn)及成果。從項(xiàng)目數(shù)來看，公司從2018年以來完成的IND-CMC項(xiàng)目數(shù)逐年提升，執(zhí)行的項(xiàng)目數(shù)也增至2020年的19個(gè)。由于公司執(zhí)行項(xiàng)目收入和成本的確認(rèn)與項(xiàng)目進(jìn)度有關(guān)，項(xiàng)目執(zhí)行早期收入確認(rèn)較少，通常以成本計(jì)算，故毛利率也相對(duì)較低，因此在前幾年項(xiàng)目總數(shù)相對(duì)較少時(shí)計(jì)算平均收入和成本也相對(duì)有所波動(dòng)。近年來得益于項(xiàng)目平均合同金額增加、客戶新藥開發(fā)的持續(xù)推進(jìn)，公司項(xiàng)目平均創(chuàng)收也迅速提升至1300萬元/個(gè)左右。未來隨著公司積累較多的前期項(xiàng)目執(zhí)行至后期或完成，規(guī)模效益逐步體現(xiàn)，預(yù)計(jì)整體毛利率也將步入穩(wěn)中有升階段。截至21年9月公司公司I/II期服務(wù)項(xiàng)目主要是亦諾微和復(fù)諾健的溶瘤病毒項(xiàng)目。其中亦諾微MVR-T3011瘤內(nèi)注射的臨床II期已于2021年5-6月完成中國和美國的首例給藥，其MVR-T3011IV靜脈注射于2021年8月在美國完成首例給藥，亦成為全球首個(gè)靜脈給藥的產(chǎn)品；復(fù)諾健VG161管線于2019年獲得澳洲臨床批件，于2020年獲得NMPA臨床批件，目前正開展中國II期臨床試驗(yàn)以及準(zhǔn)備美國IND-CMC。公司目前暫無臨床III期和商業(yè)化項(xiàng)目，未來隨著目前合作I/II期項(xiàng)目進(jìn)展，公司有望進(jìn)一步提升訂單價(jià)值、積累商業(yè)化生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)。從能力上來說，臨床III期和商業(yè)化階段生產(chǎn)在工藝表征、商業(yè)化工藝放大、持續(xù)質(zhì)量驗(yàn)證等多個(gè)技術(shù)考量點(diǎn)上異于臨床前和臨床I&II期階段生產(chǎn)，公司已經(jīng)開展工藝表征等工作，且生產(chǎn)規(guī)模已達(dá)到臨床III期要求，同時(shí)已具備小試到中試的工藝放大經(jīng)驗(yàn)、多個(gè)質(zhì)量方法開發(fā)經(jīng)驗(yàn)及完善的質(zhì)量管理體系，為臨床III期及商業(yè)化生產(chǎn)做好了部分技術(shù)儲(chǔ)備工作。募資進(jìn)一步提升生產(chǎn)能力，高效滿足基因治療藥物多樣化生產(chǎn)需求公司擁有近4500㎡的基因治療載體研發(fā)生產(chǎn)綜合平臺(tái)、近7000㎡的基因治療產(chǎn)品GMP生產(chǎn)平臺(tái)，包括質(zhì)粒生產(chǎn)線1條、病毒載體生產(chǎn)線3條、CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)線2條、建庫生產(chǎn)線3條、灌裝線1條，GMP產(chǎn)能規(guī)模已達(dá)國外同類企業(yè)水平。此外，為應(yīng)對(duì)快速增長的基因治療CDMO市場(chǎng)需求，本次IPO公司擬募資12億元，其中10億元投入HYPERLINK"/S/SH600848?from=