D二聚體FDs檢測在排除VE診斷中的價值

D二聚體(FDPs)檢測在排除VTE診斷中的價值上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院上海血液學研究所王鴻利2007.5

D-D(FDPs)的生成凝血系統(tǒng)的激活導致凝血酶生成，凝血酶結(jié)合于纖維蛋白原的中央結(jié)構(gòu)域，釋放纖維蛋白肽A(FPA)和纖維蛋白肽B(FPB)，生成纖維蛋白單體(FM)和多聚體;在活化FXIII的作用下，生成交聯(lián)的纖維蛋白。纖溶酶降解纖維蛋白原(Fg)和纖維蛋白單體(FM)生成的峰產(chǎn)物稱FgDPs;纖溶酶降解交聯(lián)纖維蛋白，生成多種交聯(lián)的纖維蛋白降解產(chǎn)物(FbDPs)，其中包括D-D和其它的片段。因此FDPs應(yīng)包括FgDPs和FbDPs兩組降解產(chǎn)物。

D-二聚體生成示意圖內(nèi)源凝血外源凝血FXIII凝血酶FXIIIa纖維蛋白原纖維蛋白的單體交聯(lián)的纖維蛋白

FPA、FPB纖溶酶

纖維蛋白原降解產(chǎn)物交聯(lián)的纖維蛋白降解產(chǎn)物(FgDPs)(FbDPs)血液凝固的終產(chǎn)物:纖維蛋白凝塊CoagulationThrombin|2FPA|2FPBFibrinmonomersFibrinogenDEDFibrinPolymer(soluble)Fibrinclot(notsoluble)XIIIa纖維蛋白溶解的終產(chǎn)物:D-DimersFibrinclot(notsoluble)PlasminFibrinolysisED-DimerD-D的檢測方法

D-D的檢測方法有多種，主要是基于膠乳凝集原理的定性或半定量試驗以及基于ELISA原理的定量測定，也有一些方法采用免疫濁度原理或免疫熒光原理。經(jīng)典的膠乳法靈敏度低，而經(jīng)典ELISA法操作費時，都不適合急診使用?，F(xiàn)在已經(jīng)發(fā)展了數(shù)種快速的、可檢測單份標本的高靈敏度檢測方法，如VIDASD-dimer檢測等。D-D的檢測方法

單份標本檢測快速定量敏感性特異性膠乳法經(jīng)典血漿膠乳法

+——

——全血膠乳法SimpliRed

+

+—+/-

—ELISA經(jīng)典ELISA法

—

—++

—快速ELISA法VIDASD-D

+

+

+

+

—兩種快速D-D檢測方法與經(jīng)典檢測方法的比較D-D的檢測方法

對于用于排除診斷VTE的D-D檢測方法而言，下列幾個指標非常重要：①敏感性：某試驗檢測陽性例數(shù)的比例，真陽性率；②特異性：某試驗檢測陰性例數(shù)的比例，真陰性率；③陰性預測值（NPV）：即當D-D水平低于臨界值或為陰性時，患者確實不患VTE的可能性；④陽性預測值（PPV）：即當D-D水平高于臨界值或為陽性時，患者確實患有VTE的可能性。其中D-D檢測方法對VTE的敏感性和NPV是評價該方法至關(guān)重要的指標。（四）方法學的局限性對于基于膠乳凝集原理的快速檢測方法來講,敏感度低是其最大的缺點，且由于其結(jié)果判斷以陰性和陽性表示，無法通過降低臨界值水平來提高敏感性。另外由于結(jié)果需肉眼觀察，不可避免地存在不同觀察者之間的差異。（四）方方法學的的局限性性D-D檢檢測方法法的四步步評估包包括：檢測方法法所用的的技術(shù)；；與標準診診斷方法法作全面面比較，，確定新新方法的的嚴格臨臨界（采采用ReceiverOperatingCharacteristicCurre,ROC曲曲線分析析）以及及相應(yīng)的的對確診診VTE的敏感感性和特特異性；；“管理””實驗，，即D-D濃度度低于臨臨界值的的患者，，停服抗抗凝劑，，隨訪三三個月以以觀察其其是否有有遲后發(fā)發(fā)病現(xiàn)象象，由此此判斷新新方法的的真正診診斷價值值；比較新方方法的價價－效比比。D-D檢檢測的臨臨床應(yīng)用用1、用用于排除除DVT，而而不是診診斷DVT2、用用于排除除PTE，而而不是診診斷PTE3、在可可疑VTE患者者中的其其它應(yīng)用用（1）在在無癥狀狀的高危?；颊咧兄泻Y選DVT/PTE（2）診診斷復復發(fā)VTE4、在DIC診診斷中的的意義5、溶血血栓治療療的監(jiān)測測靜脈血栓栓栓塞發(fā)發(fā)病率深靜脈血血栓(DVT)-西方國家家發(fā)病率(VanBeek)=1‰肺栓塞(PE)-西方國家家發(fā)病率(VanBeek)=0.5‰美國心臟協(xié)協(xié)會-靜脈血栓栓栓塞-每年二十十萬人死與與靜脈血栓栓栓塞VTE的危危險因素(預測可能能性因素)高度危險因素（預測可能性高）多發(fā)性骨折（40%~76%）髖部骨折（50%~75%）嚴重創(chuàng)傷（35%~50%）腹部大手術(shù)（15%~30%）脊髓損傷（50%~100%）腦卒中（30%~60%）高齡≥80歲（88%）VTE的危危險因素(預測可能能性因素)中度危險因素（預測可能性中度）下肢骨折（3.7%~50%）充血性心衰（8%~12%）惡性腫瘤（5%~42%）冠脈搭橋術(shù)（3%~9%）急性心梗（5%~35%）口服避孕藥（3%~12%）家族出血史（5%~13%）自身免疫病（SLE）VTE的危危險因素(預測可能能性因素)低度危險因素（預測可能性低度）制動≥5天經(jīng)濟艙綜合征吸煙血黏度增高妊娠/產(chǎn)后疝修補術(shù)腎病綜合征真性紅細胞增多D-D檢測測用于排除除DVTDVT的臨床癥狀和體征肢體/腹部疼痛≥90%肢體腫脹80~90%淺靜脈曲張40~50%全身癥狀38~70%栓塞后綜合征20~70%DVT主要要影像檢查查敏感性（%）特異性（%）加壓超聲顯像（CUG）73~9798磁共振（MRI）90~10090~100靜脈造影（“金標準”）近100近100各種手術(shù)與與VTE的的發(fā)生率（（表-1））手術(shù)名稱VTE發(fā)生率（%）神經(jīng)手術(shù)7~45冠脈搭橋術(shù)0.7~50瓣膜置換術(shù)1.0~50心、肝、腎、胰移植術(shù)1.8~11.3疝手術(shù)25~50婦科手術(shù)7~45人工心臟50普外科手術(shù)4~35胸外科手術(shù)26~65各種手術(shù)與與VTE的的發(fā)生率（（表-2））手術(shù)名稱VTE發(fā)生率（%）剖宮產(chǎn)術(shù)22.4髖關(guān)節(jié)手術(shù)37~74髖股V血栓摘取術(shù)31~100直/結(jié)腸手術(shù)35~70泌尿系手術(shù)20~40全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)40~76股骨骨折手術(shù)50DVT的診診斷程序Wells評分標準準判斷DVT臨床可可能性低/中高高VidasD-D測測定CUS陰性陽陽性性無無DVT有有DVT不治療CUS靜脈造影治治療無DVT有有DVT不治療治治療可疑DVT的診斷程程序注:CUS,加壓超超聲顯像;DVT,深靜脈血血栓D-D檢測測用于排除除PTEPTE的臨臨床癥狀和和體征癥狀體體征呼吸困難及及氣促80~90%氣氣促促70%胸痛40~70%心心動動過速30~40%暈厥11~20%紫紫癜癜11~16%咯血11~30%發(fā)發(fā)熱熱43%咳嗽20~37%頸頸靜靜脈充盈12%心悸10~18%胸胸腔腔積液24~30%PO2上升/分裂裂23%細濕羅音18~51%PTE的主主要影像檢檢查敏感性（%）特特異性性（%）核素肺通氣氣/灌注掃掃描9287螺旋CT/電子束CT造影53~8978~100肺動脈造影影9895~98可疑PTEWells(2000)評分標準準（簡化））有DVT臨臨床癥狀和和體征（有有水腫和疼疼痛）3與其他疾病病相比，PTE的可可能性更大大3固定/制動動，臥床連連續(xù)≥3天或4周內(nèi)曾行行手術(shù)1.5曾有DVT/PTE史1.5心率>100次/min1.5咯血1癌癥活動期期（正在治治療/6個個月前治療療）1注：0~2分：預測測可能性低低；發(fā)病率率4%3~6分：預測測可能性中中度；發(fā)病病率21%>6分：：預測可能能性高；發(fā)發(fā)病率67%PTE臨床床可能性判判定中/低度高高度VidasD-D測定CUS陰性陽陽性無無DVTDVT不治療CUS螺螺旋CT治治療無DVTDVT無無PEPE螺旋CT治治療V/Q掃描治治療或血管無PEPE造造影不治療治治療可疑PTE的診斷程程序注：CUS加壓超聲聲顯像；V/Q通氣氣灌注掃描描D-dimers作作為排除靜靜脈血栓栓栓塞的診斷斷方案D-二聚體體定量分析析有兩個主主要方案共共同診斷靜靜脈血栓栓栓塞:第一方案:D-dimers作為獨獨立診斷實實驗第二方案:D-dimers與臨床床預評估結(jié)結(jié)合應(yīng)用第一方案:D-dimers作為獨獨立診斷實實驗懷疑靜脈血栓栓塞的門診病人D-dimersD-dimers<0.5ug/ml排除血栓癥癥D-dimers>0.5ug/ml進一步檢查查臨床輔助檢查無血栓癥血栓癥不需治療血栓臨床驗證的的方法可用用于深靜脈脈血栓和肺肺栓塞的排排除（n>5000,NPV>95%）第二方案:D-dimers與臨床床預評估結(jié)結(jié)合使用懷疑靜脈血栓栓塞的門診病人臨床預評估低,中度可疑高度可疑D-dimersD-dimers>0.5ug/ml進一步檢查臨床輔助檢查D-dimers<0.5ug/ml排除血栓癥無血栓癥血栓癥不需治療治療經(jīng)驗證可用用于排除深深靜脈血栓栓/肺栓塞塞（NPV~99%）BucekRA.,thrombosisresearch;2002PaludL.,Archivesdesmaladiesducoeuretdesvaisseaux;2004GhanimaW.,JournalofThrombosisandHaemostasis;2005GhanimaW.etat.-BritishJournalofhaematology.2006D-Dimers與彌散性血管管內(nèi)凝血（（DIC））DIC第一步:異異常激活凝凝血過程敗血癥,……釋放內(nèi)毒素素釋放促凝血血酶原激酶酶樣物質(zhì)(TF)生成大量的的凝血酶第二步:消消耗凝血因因子,抑制制物,血小小板生成大量的的纖溶酶(有益的)溶解微血栓栓(FDPs/D-Di)在此狀態(tài)下下,纖溶酶酶破壞凝血血因子形成彌散性性微血栓(器官衰竭竭)出血DIC的診診斷廣泛出血循環(huán)衰竭MODS微血管性溶溶血如何診斷DIC篩選實驗:不特異,不不敏感血小板:減減少90%病例例70%病例例PT不正正常50%病例例APTT不正常FIB:<50%病病例降低TT:急性性DIC時時延長,慢慢性DIC時正常并并與病情不不相關(guān)表1顯性性和非顯性性DIC的的積分診斷斷標準顯性DIC非顯性DIC原發(fā)疾病存在2分2分不存在0分0分Plt（×109/L）>1000分>1000分<1001分<1001分<502分動態(tài)觀察:升高-1分,穩(wěn)定0分,降低為1分SFMC/FDP不升高0分不升高0分中度升高2分升高1分高度升高3分動態(tài)觀察:升高-1分,穩(wěn)定0分,不升高為1分PT（s）未延長或延長<30分未延長或延長<30分延長3~61分延長>31分延長>62分動態(tài)觀察:縮短-1分,穩(wěn)定0分,延長為1分Fg（g/L）≥1.00分<1.01分特殊檢查:AT:正常-1分,降低為1分;PC:正常-1分,降低為1分;TAT:正常-1分,降低為1分;PAP:正常-1分,降低為1分;F1+2:正常-1分,降低為1分;TAFI:正常-1分,降低為1分;判斷標準積分>5分,為顯性DIC,每天重復測定記分,動態(tài)觀察積分≥2~<5分,提示非顯性DIC,每天需重復測定記分,動態(tài)觀察.注:SFMC可溶性性纖維蛋白白單體復合合物;TAFI凝血血酶激活的的纖溶抑制制物;F1+2凝血血酶原片段段1+2D-D檢測測可疑VTE的評價價（1）VTE患者者對D-D檢測具高高度敏感性性(82%~100%)，但但特異性不不高(32%~52%)，故故不能單憑憑D-D水水平升高來來診斷VTE。然而，D-D水平正正?；虻陀谟陬A設(shè)定的的截斷范圍圍(ELISA法500μg/L)，患VTE的可能能性極小，，D-D檢測的價價值就在于于其有高度度陰性預測測值(NPV)，，可安全排排除VTE的存在。。D-D檢測測可疑VET的評價價（2）D-D檢測測可疑VTE的評價價（3）VTE作作者(年份份)例例數(shù)NPV(%)特特異性性(%)DVTPalaretiG(2003)10610052.5PTEKabrhelC(2003)14010035PTEKruipM(2002)2349952PTEDunnkL(2002)110699.652PTEFunfsinnN(2001)96510038DVT及PTEJolicoeurM(2002)78299.744.4DVT及PTEdeMoerlooseP(2001)91810033DVT及PTEPerrierA(1999)2349951VTE(1999~2003)448599~10033~52.5D-D檢測測可疑VTE的評價價（4）國內(nèi)吳俊等等（2005）報道道：以臨床床評分（PCP）、、ELISA法測D-D水平平、螺旋CT和下肢肢加壓超聲聲顯像（CUS）診診斷40例例PTE。。D-D檢測測的cut-off值定為500g/L時時：：D-D值值<500g/L時時，，排排除除PTE的的可可能能性性為為92.8%D-D值值>500g/L時時，，診診斷斷PTE的的可可能能性性為為39.5%因此此，，D-D值值對對排排除除PTE有有重重要要價價值值，，且且對對危危險險度度低低者者更更有有價價值值。。D-D檢檢測測可可疑疑VTE的的評評價價（（5））D-D檢檢測測與與VTE臨臨床床評評分分結(jié)結(jié)合合應(yīng)應(yīng)用用更更具具合合理理性性。。它它對對排排除除中中度度/低低度度可可能能性性(危危險險性性)的的VTE更更有有價價值值，，而而對對高高度度可可能能性性(危危險險性性)的的VTE意意義義較較小小。。D-D檢檢測測可可疑疑VTE的的評評價價（（6））ELISA法法檢檢測測D-D陰陰性性患患者者(假假陰陰性性)，，仍仍有有極極少少數(shù)數(shù)患患者者(<2%)伴伴靜靜脈脈血血栓栓，，其其原原因因：：1.血血栓栓體體積積很很小小/遠遠端端小小血血栓栓2.放放射射線線/超超聲聲檢檢查查出出現(xiàn)現(xiàn)假假陽陽性性3.臨臨床床表表現(xiàn)現(xiàn)與與標標本本采采集集時時間間相相隔隔太太長長4.纖纖溶溶活活性性降降低低D-D檢檢測測可可疑疑VTE的的評評價價（（7））D-D檢檢測測陽陽性性患患者者不不一一定定就就有有VTE。。因為為D-D對對VTE不不具具有有特特異異性性和和陽陽性性預預測測值值(PPV);而而有有高高度度敏敏感感性性和和陰陰性性預預測測值值(NPV)。。D-D(+)見見于于老老年年、、孕孕婦婦、、癌癌癥癥、、DIC、、肝肝病病、、感感染染、、炎炎癥癥、、創(chuàng)創(chuàng)傷傷、、手手術(shù)術(shù)、、溶溶栓栓治治療療、、冠冠心心病病等等。。D-D檢檢測測可可疑疑VTE的的評評價價（（8））D-D檢檢測測排排除除復復發(fā)發(fā)VTE:區(qū)分分復復發(fā)發(fā)VTE與與既既往往VTE非非常常困困難難。。大大部部分分急急性性DVT后后于于3個個月月內(nèi)內(nèi)D-D濃濃度度恢恢復復正正常常。。由由此此可可見見，，當當懷懷疑疑復復發(fā)發(fā)VTE時時，，若若D-D正正常常，，可可排排除除復復發(fā)發(fā)VTE的的可可能能性性。。D-D檢檢測測可可疑疑VTE的的評評價價（（9））D-D檢檢測測排排除除妊妊娠娠VTE：：隨著著妊妊娠娠期期的的發(fā)發(fā)展