抗惡性腫瘤藥課件

第四十七章

抗惡性腫瘤藥

南京醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)系

第四十七章

抗惡性腫瘤藥南京醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)系

抗惡性腫瘤藥的分類根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源根據(jù)抗腫瘤作用的生化機制根據(jù)藥物作用的周期活時相特異性抗惡性腫瘤藥的分類根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源一）根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源1、烷化劑2、抗代謝物3、抗腫瘤抗生素4、抗腫瘤植物藥5、激素6、其他一）根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源1、烷化劑二）根據(jù)抗腫瘤作用的生化機制1、干擾核酸生物合成的藥物2、破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物3、嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄阻止RNA合成的藥物4、影響蛋白質(zhì)合成與功能的藥物5、影響激素平衡的藥物二）根據(jù)抗腫瘤作用的生化機制1.周期非特異性藥物（cellcyclenon-specificagents，CCNSA）2.周期特異性藥物（cellcyclespecificagents,CCSA）僅殺滅某一時相的增殖細(xì)胞三）根據(jù)藥物作用的周期或時相特異性1.周期非特異性藥物（cellcyclenon-spec抗腫瘤作用的生化機制及分類一、干擾核酸（DNA、RNA）生物合成的藥物①二氫葉酸還原酶抑制藥（抗葉酸制劑）如甲氨蝶呤②阻止嘧啶類核苷酸生成藥（抗嘧啶藥）如5-氟尿嘧啶等③阻止嘌呤類核苷酸生成藥（抗嘌呤藥）如6-巰嘌呤等④抑制核苷酸還原酶的藥，如羥基脲⑤抑制DNA多聚酶的藥，如阿糖胞苷抗腫瘤作用的生化機制及分類二、破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物烷化劑（氮芥、環(huán)磷酰胺、塞替派）絲裂霉素C、博來霉素、順鉑、喜樹堿三、嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄RNA的藥物多種抗癌抗生素，如放線菌素D及蒽環(huán)類的柔紅霉素、阿霉素等二、破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物四、影響蛋白質(zhì)合成的藥物①影響紡錘絲的形成和功能長春堿類、鬼臼毒素、紫杉醇②干擾核蛋白體功能的藥物如三尖杉酯堿③影響氨基酸供應(yīng)的藥物如L-門冬酰胺酶五、影響激素平衡抑制腫瘤的藥物腎上腺皮質(zhì)激素、雄激素、雌激素、他莫昔芬四、影響蛋白質(zhì)合成的藥物抗腫瘤作用的細(xì)胞生物學(xué)機制增殖細(xì)胞群不斷按指數(shù)分裂增殖生長比率（growthfraction,GF）增殖cell群/全部腫瘤cell靜止細(xì)胞（G0）群腫瘤復(fù)發(fā)的根源無增殖能力細(xì)胞群

抗腫瘤作用的細(xì)胞生物學(xué)機制增殖細(xì)胞群不斷按指數(shù)分裂增殖抗惡性腫瘤藥課件1.周期非特異性藥物（cellcyclenon-specificagents，CCNSA）殺滅處于增殖周期各時相的細(xì)胞包括G0期細(xì)胞，烷化劑、抗腫瘤抗生素、鉑類配合物特點：劑量依賴性作用靶點：DNA分子本身1.周期非特異性藥物（cellcyclenon-spec2.周期特異性藥物（cellcyclespecificagents,CCSA）僅殺滅某一時相的增殖細(xì)胞抗代謝藥對S期作用顯著植物藥主要作用于M期特點：給藥時機依賴性作用靶點：DNA合成所需的各種酶2.周期特異性藥物（cellcyclespecific常用的抗腫瘤藥物

一、干擾核酸生物合成的藥物1.甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）又名氨甲蝶呤，（amethopterin）抗葉酸藥1.與二氫葉酸還原酶結(jié)合，使5，10-甲撐四氫葉酸不足，dTMP合成受阻

2.兒童急性白血病和絨毛膜上皮癌不良反應(yīng)1.骨髓抑制2.口腔及腸道粘膜損害大劑量后用救援劑：甲酰四氫葉酸常用的抗腫瘤藥物

5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil,5-FU）抗嘧啶藥1.抑制脫氧胸苷酸合成酶，阻止dUMP甲基化為dTMP，抑制DNA的合成2.轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶核苷（5-FUR），摻入RNA中干擾蛋白質(zhì)合成3.多種腫瘤，消化道癌癥和乳腺癌療效好不良反應(yīng)1.胃腸道反應(yīng)2.骨髓抑制、脫發(fā)、共濟失調(diào)等5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil,5-FU）抗6-巰嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）1.在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為硫代肌苷酸，阻止IMP轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账岷网B苷酸，干擾嘌呤代謝2.與抗痛風(fēng)藥別嘌醇合用時應(yīng)注意減量3.兒童急性淋巴性白血病。起效慢，作維持藥用，大劑量對絨毛上皮癌有一定療效不良反應(yīng)1.胃腸道反應(yīng)2.骨髓抑制；3.少數(shù)病人可出現(xiàn)黃疸和肝功能障礙6-巰嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）羥基脲（hydroxycarbamide,hydroxyurea,HU）作用特點：1.抑制核苷酸還原酶，阻止胞苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗醢账?，從而抑制DNA的合成2.可使瘤細(xì)胞集中于G1期，作為同步化藥物以提高腫瘤對化療或放療的敏感性。3.慢性粒細(xì)胞白血病和黑色素瘤不良反應(yīng)1.骨髓抑制2.胃腸道反應(yīng)羥基脲（hydroxycarbamide,hydroxyu阿糖胞苷（cytarabine,AraC）作用特點：1.在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為二或三磷酸胞苷，抑制DNA多聚酶的活性而影響DNA合成；也可摻入DNA中干擾其復(fù)制2.急性粒細(xì)胞或單核細(xì)胞白血病不良反應(yīng)1.骨髓抑制2.胃腸道反應(yīng)阿糖胞苷（cytarabine,AraC）抗惡性腫瘤藥課件二、破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物（一）烷化劑（alkylatingagents）具有活潑的烷化基團與DNA或蛋白質(zhì)中的氨基、巰基、羥基和磷酸基等起作用，使DNA鏈斷裂在復(fù)制時，使堿基配對錯碼，造成DNA結(jié)構(gòu)和功能的損害二、破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide,endoxan,cytoxan,CTX）

1.在體內(nèi)生成醛磷酰胺，分解出有強效的磷酰胺氮芥，與DNA發(fā)生烷化

2.惡性淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤不良反應(yīng)

1.骨髓抑制2.胃腸道反應(yīng)環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide,endoxan,二、破壞DNA的鉑類配合物順鉑與卡鉑與DNA上的堿基鳥嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成交叉聯(lián)結(jié)有腎毒性，嘔吐、惡心的發(fā)生率較高，還能致聽力減退及神經(jīng)癥狀二、破壞DNA的鉑類配合物順鉑與卡鉑（三）抗生素類博來霉素（爭光霉素，bleomycin,BLM）在A-T配對處與DNA結(jié)合，引起DNA斷裂作用于G2及M期肺及鱗癌分布較多鱗狀上皮癌（頭頸、口腔、食管等）不良反應(yīng)1.肺纖維化，與劑量有關(guān)2.過敏性休克樣反應(yīng)（三）抗生素類絲裂霉素C（mitomycinC,MMC）具有烷化作用抗瘤譜廣:慢性粒細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤不良反應(yīng)1.骨髓抑制2.胃腸道反應(yīng)絲裂霉素C（mitomycinC,MMC）四、DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑喜樹堿類干擾DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I作用與S期，延緩G2向M期的轉(zhuǎn)變四、DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑三、嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄RNA的藥物放線菌素D（dactinomycin,DACT更生霉素)嵌入DNA鏈中相鄰的G-C堿基對之間，與DNA結(jié)合成復(fù)合體，阻礙RNA多聚酶功能，阻止mRNA合成柔紅霉素（daunorubicin,DNR）阿霉素（doxorubicin,adriamycin,ADM）普卡霉素（plicamycin；光輝霉素，mithramycin）三、嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄RNA的藥物四、干擾蛋白質(zhì)合成的藥物1.長春堿類長春堿（vinblastin,VLB）及長春新堿（vincristin,VCR）與紡錘絲微管蛋白結(jié)合，影響微管裝配和紡錘絲形成作用于M期急性白血病、何杰金病及絨毛膜上皮癌

四、干擾蛋白質(zhì)合成的藥物2.鬼臼毒素類鬼臼毒素微管蛋白相結(jié)合而破壞紡錘絲的形成依托泊苷（鬼臼乙叉甙，足草乙甙，etoposid,vepesid,VP16）/替尼泊苷干擾DNA拓樸異構(gòu)酶，阻止DNA復(fù)制3.紫杉醇促進(jìn)微管蛋白聚合抑制其解聚2.鬼臼毒素類激素類

腎上腺皮質(zhì)激素抑制淋巴組織，使淋巴細(xì)胞溶解急性淋巴細(xì)胞白血病及惡性淋巴瘤效好常用有潑尼松、潑尼松龍、氟美松等雌激素抑制下丘腦及垂體，減低促間質(zhì)細(xì)胞激素的分泌，從而減少睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌睪丸酮；減少腎上腺皮質(zhì)分泌雄激素前列腺瘤治療激素類

雄激素晚期乳癌,有骨轉(zhuǎn)移者效佳

他莫西芬（tamoxifen）拮抗雌激素

治療晚期乳癌雄激素聯(lián)合應(yīng)用抗腫瘤藥物的原則

1.根據(jù)細(xì)胞增殖動力學(xué)規(guī)律2.考慮抗腫瘤藥物的作用機制3.考慮藥物的毒性潑尼松、長春新堿、博來霉素的骨髓抑制作用少4.考慮抗瘤譜胃腸道腺癌宜用氟尿嘧啶、噻替派、環(huán)磷酰胺、絲裂霉素等。鱗癌可用博來霉素、消卡芥、甲氨蝶呤等。肉瘤可用環(huán)磷酰胺、順鉑、阿霉素5.給藥方法采用機體能耐受的最大劑量聯(lián)合應(yīng)用抗腫瘤藥物的原則要點回顧掌握抗腫瘤藥的分類（1）干擾核酸合成（2）破壞DNA結(jié)構(gòu)與功能（3）嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄RNA（4）干擾蛋白質(zhì)合成掌握甲氨蝶呤、巰嘌呤、羥基脲、環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶的臨床應(yīng)用要點回顧掌握抗腫瘤藥的分類第四十七章

抗惡性腫瘤藥

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抗惡性腫瘤藥南京醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)系

抗惡性腫瘤藥的分類根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源根據(jù)抗腫瘤作用的生化機制根據(jù)藥物作用的周期活時相特異性抗惡性腫瘤藥的分類根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源一）根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源1、烷化劑2、抗代謝物3、抗腫瘤抗生素4、抗腫瘤植物藥5、激素6、其他一）根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源1、烷化劑二）根據(jù)抗腫瘤作用的生化機制1、干擾核酸生物合成的藥物2、破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物3、嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄阻止RNA合成的藥物4、影響蛋白質(zhì)合成與功能的藥物5、影響激素平衡的藥物二）根據(jù)抗腫瘤作用的生化機制1.周期非特異性藥物（cellcyclenon-specificagents，CCNSA）2.周期特異性藥物（cellcyclespecificagents,CCSA）僅殺滅某一時相的增殖細(xì)胞三）根據(jù)藥物作用的周期或時相特異性1.周期非特異性藥物（cellcyclenon-spec抗腫瘤作用的生化機制及分類一、干擾核酸（DNA、RNA）生物合成的藥物①二氫葉酸還原酶抑制藥（抗葉酸制劑）如甲氨蝶呤②阻止嘧啶類核苷酸生成藥（抗嘧啶藥）如5-氟尿嘧啶等③阻止嘌呤類核苷酸生成藥（抗嘌呤藥）如6-巰嘌呤等④抑制核苷酸還原酶的藥，如羥基脲⑤抑制DNA多聚酶的藥，如阿糖胞苷抗腫瘤作用的生化機制及分類二、破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物烷化劑（氮芥、環(huán)磷酰胺、塞替派）絲裂霉素C、博來霉素、順鉑、喜樹堿三、嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄RNA的藥物多種抗癌抗生素，如放線菌素D及蒽環(huán)類的柔紅霉素、阿霉素等二、破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物四、影響蛋白質(zhì)合成的藥物①影響紡錘絲的形成和功能長春堿類、鬼臼毒素、紫杉醇②干擾核蛋白體功能的藥物如三尖杉酯堿③影響氨基酸供應(yīng)的藥物如L-門冬酰胺酶五、影響激素平衡抑制腫瘤的藥物腎上腺皮質(zhì)激素、雄激素、雌激素、他莫昔芬四、影響蛋白質(zhì)合成的藥物抗腫瘤作用的細(xì)胞生物學(xué)機制增殖細(xì)胞群不斷按指數(shù)分裂增殖生長比率（growthfraction,GF）增殖cell群/全部腫瘤cell靜止細(xì)胞（G0）群腫瘤復(fù)發(fā)的根源無增殖能力細(xì)胞群

抗腫瘤作用的細(xì)胞生物學(xué)機制增殖細(xì)胞群不斷按指數(shù)分裂增殖抗惡性腫瘤藥課件1.周期非特異性藥物（cellcyclenon-specificagents，CCNSA）殺滅處于增殖周期各時相的細(xì)胞包括G0期細(xì)胞，烷化劑、抗腫瘤抗生素、鉑類配合物特點：劑量依賴性作用靶點：DNA分子本身1.周期非特異性藥物（cellcyclenon-spec2.周期特異性藥物（cellcyclespecificagents,CCSA）僅殺滅某一時相的增殖細(xì)胞抗代謝藥對S期作用顯著植物藥主要作用于M期特點：給藥時機依賴性作用靶點：DNA合成所需的各種酶2.周期特異性藥物（cellcyclespecific常用的抗腫瘤藥物

一、干擾核酸生物合成的藥物1.甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）又名氨甲蝶呤，（amethopterin）抗葉酸藥1.與二氫葉酸還原酶結(jié)合，使5，10-甲撐四氫葉酸不足，dTMP合成受阻

2.兒童急性白血病和絨毛膜上皮癌不良反應(yīng)1.骨髓抑制2.口腔及腸道粘膜損害大劑量后用救援劑：甲酰四氫葉酸常用的抗腫瘤藥物

5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil,5-FU）抗嘧啶藥1.抑制脫氧胸苷酸合成酶，阻止dUMP甲基化為dTMP，抑制DNA的合成2.轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶核苷（5-FUR），摻入RNA中干擾蛋白質(zhì)合成3.多種腫瘤，消化道癌癥和乳腺癌療效好不良反應(yīng)1.胃腸道反應(yīng)2.骨髓抑制、脫發(fā)、共濟失調(diào)等5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil,5-FU）抗6-巰嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）1.在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為硫代肌苷酸，阻止IMP轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账岷网B苷酸，干擾嘌呤代謝2.與抗痛風(fēng)藥別嘌醇合用時應(yīng)注意減量3.兒童急性淋巴性白血病。起效慢，作維持藥用，大劑量對絨毛上皮癌有一定療效不良反應(yīng)1.胃腸道反應(yīng)2.骨髓抑制；3.少數(shù)病人可出現(xiàn)黃疸和肝功能障礙6-巰嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）羥基脲（hydroxycarbamide,hydroxyurea,HU）作用特點：1.抑制核苷酸還原酶，阻止胞苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗醢账?，從而抑制DNA的合成2.可使瘤細(xì)胞集中于G1期，作為同步化藥物以提高腫瘤對化療或放療的敏感性。3.慢性粒細(xì)胞白血病和黑色素瘤不良反應(yīng)1.骨髓抑制2.胃腸道反應(yīng)羥基脲（hydroxycarbamide,hydroxyu阿糖胞苷（cytarabine,AraC）作用特點：1.在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為二或三磷酸胞苷，抑制DNA多聚酶的活性而影響DNA合成；也可摻入DNA中干擾其復(fù)制2.急性粒細(xì)胞或單核細(xì)胞白血病不良反應(yīng)1.骨髓抑制2.胃腸道反應(yīng)阿糖胞苷（cytarabine,AraC）抗惡性腫瘤藥課件二、破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物（一）烷化劑（alkylatingagents）具有活潑的烷化基團與DNA或蛋白質(zhì)中的氨基、巰基、羥基和磷酸基等起作用，使DNA鏈斷裂在復(fù)制時，使堿基配對錯碼，造成DNA結(jié)構(gòu)和功能的損害二、破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide,endoxan,cytoxan,CTX）

1.在體內(nèi)生成醛磷酰胺，分解出有強效的磷酰胺氮芥，與DNA發(fā)生烷化

2.惡性淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤不良反應(yīng)

1.骨髓抑制2.胃腸道反應(yīng)環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide,endoxan,二、破壞DNA的鉑類配合物順鉑與卡鉑與DNA上的堿基鳥嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成交叉聯(lián)結(jié)有腎毒性，嘔吐、惡心的發(fā)生率較高，還能致聽力減退及神經(jīng)癥狀二、破壞DNA的鉑類配合物順鉑與卡鉑（三）抗生素類博來霉素（爭光霉素，bleomycin,BLM）在A-T配對處與DNA結(jié)合，引起DNA斷裂作用于G2及M期肺及鱗癌分布較多鱗狀上皮癌（頭頸、口腔、食管等）不良反應(yīng)1.肺纖維化，與劑量有關(guān)2.過敏性休克樣反應(yīng)（三）抗生素類絲裂霉素C（mitomycinC,MMC）具有烷化作用抗瘤譜廣:慢性粒細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤不良反應(yīng)1.骨髓抑制2.胃腸道反應(yīng)絲裂霉素C（mitomycinC,MMC）四、DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑喜樹堿類干擾DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I作用與S期，延緩G2向M期的轉(zhuǎn)變四、DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑三、嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄RNA的藥物放線菌素D（dactinomycin,DACT更生霉素)嵌入DNA鏈中相鄰的G-C堿基對之間，與DNA結(jié)合成復(fù)合體，阻礙RNA多聚酶功能，阻止mRNA合成柔紅霉素（daunorubicin,DNR）阿霉素（doxorubicin,adriamycin,ADM）普