耳鼻喉科醫(yī)師晉升副主任（主任）醫(yī)師病例分析專題報(bào)告（鼻腔鼻竇小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌）

耳鼻喉科醫(yī)師晉升副高（正高）職稱病例分析專題報(bào)告單位：***姓名：***現(xiàn)任專業(yè)技術(shù)職務(wù)：***申報(bào)專業(yè)技術(shù)職務(wù)：***2022年**月**日鼻腔鼻竇小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌病例分析例1患者女，42歲，因反復(fù)鼻出血2個(gè)月余于2013年5月6日入院。既往外院行全組鼻竇開放+鼻息肉切除術(shù)，術(shù)后病理結(jié)果不詳，2個(gè)月前勞累后出現(xiàn)鼻出血，左側(cè)較重，量較多，可自止，無鼻塞、流涕，于外院就診行活檢病理示：(左側(cè)嗅裂)低分化鱗狀細(xì)胞癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化，遂至我院就診，病理科會(huì)診意見為：(左側(cè)嗅裂)低分化癌(考慮為低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌)。人院查體：左側(cè)中鼻道及嗅裂見淡紅色新生物，質(zhì)軟，觸之不易出血，右側(cè)中鼻道可見半透明息肉樣物，表面附膿性分泌物，雙側(cè)鼻竇區(qū)無壓痛。鼻竇影像學(xué)檢查可見：鼻腔鼻竇內(nèi)占位病變，突入顱內(nèi)(圖1)?？紤]診斷為：鼻腔鼻竇神經(jīng)內(nèi)分泌癌。完善術(shù)前準(zhǔn)備，于人院后第4天在全麻下行鼻內(nèi)鏡下全組鼻竇開放+鼻腔鼻竇顱底顱內(nèi)腫瘤切除+自體肌肉、闊筋膜顱底修補(bǔ)術(shù)。術(shù)中見腫瘤呈淡紅色，質(zhì)脆軟，廣泛侵及雙側(cè)篩竇、蝶竇、蝶骨平臺(tái)、篩頂，包繞雞冠并侵入嗅球及顱內(nèi)，雙側(cè)眶紙樣板大部分破壞缺如，眶筋膜尚完整；左側(cè)上頜竇內(nèi)潴留大量膿性分泌物。圖1

例1患者影像學(xué)檢查所見A：鼻竇冠狀位CT可見雙側(cè)中上鼻道、總鼻道上部、雙側(cè)篩竇、蝶竇、左側(cè)上頜竇內(nèi)見軟組織密度影、其內(nèi)密度欠均勻，雙側(cè)篩竇間隔受壓移位，部分消失，左側(cè)明顯，左側(cè)篩骨紙板骨質(zhì)不連續(xù)；左側(cè)篩骨水平板局部骨質(zhì)破壞，似見軟組織密度影侵入顱內(nèi)；左側(cè)鼻道竇口復(fù)合體及其鄰近骨質(zhì)破壞；B：軸位MRI掃描TIWI示左側(cè)中上鼻道及相應(yīng)水平總鼻道、左側(cè)篩竇、蝶竇內(nèi)呈低信號(hào)，病變邊界欠清，腫塊向右側(cè)突出，斜坡左側(cè)及左側(cè)巖尖脂肪信號(hào)消失呈低信號(hào)影術(shù)后病理結(jié)果(圖2)示：(雙側(cè)鼻腔鼻腔及顱底)可見兩種類型腫瘤細(xì)胞：小細(xì)胞胞質(zhì)稀少，邊界不清，核深染，染色質(zhì)細(xì)膩，核仁不明顯，細(xì)胞呈卵圓形或梭形；大細(xì)胞胞質(zhì)較豐富，嗜酸性，核大，呈卵圓形，著色較小細(xì)胞淺，染色質(zhì)粗；免疫組化示：突觸素(syn)、CD56、嗜鉻素(CgA)陽性、CK5／6、P63、P40陽性、LCA陰性、Ki-67陽性率約60％。病理診斷為：小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(SNEC)及少量低分化鱗狀細(xì)胞癌。于術(shù)后第3個(gè)月(2013年8月5日)開始行放化療，放療劑量為2Gy／次，5次／周，總劑量50Gy，同時(shí)進(jìn)行4周期的EP方案治療(依托泊苷0.1g，dl～5+順鉑60mgd1)化療，4周期EP方案化療后給予全面復(fù)查，CT示左腎上腺占位，考慮轉(zhuǎn)移可能性大，綜合評價(jià)療效為病情進(jìn)展(PD)，遂第5、6周期更換為IP方案(伊立替康240mgdl+順鉑60mgd1～2)化療，患者放化療結(jié)束后(2013年10月30日)復(fù)查鼻竇MRI示：鼻腔鼻竇腫瘤切除術(shù)后所見，未見異常軟組織影。隨訪至今已3年，于2016年10月13日復(fù)查腎上腺占位未見明顯變化，無復(fù)發(fā)及其他部位轉(zhuǎn)移。

圖2

例l患者組織病理學(xué)檢查所見×200

A：HE；B：免疫組織化學(xué)Syn陽性例2患者女，70歲，因右側(cè)面痛伴鼻塞4個(gè)月，右側(cè)周圍性面神經(jīng)麻痹20d余于2015年8月27日人院?；颊呒韧眢w健康，曾于外院給予營養(yǎng)神經(jīng)及右側(cè)面部針刺治療(具體不詳)，未見明顯好轉(zhuǎn)。入院查體：右側(cè)中鼻道可見一腫物，表面欠光滑，質(zhì)脆，觸之易出血，有分泌物附著，右側(cè)頜面部腫脹，有壓痛，且右側(cè)面頰部淺感覺減退；右頸部Ⅱ、Ⅲ區(qū)可觸及2個(gè)腫大淋巴結(jié)，質(zhì)韌，活動(dòng)可，與表面皮膚無粘連，有觸痛。顱腦MRI、鼻竇CT檢查發(fā)現(xiàn)右側(cè)鼻腔鼻竇內(nèi)占位病變累及右側(cè)眼眶、翼腭窩、頰部(圖3)?？紤]診斷為：鼻腔鼻竇惡性腫瘤(右)。完善術(shù)前準(zhǔn)備后于2015年9月2日在全麻下行鼻內(nèi)鏡下右側(cè)鼻腔鼻竇腫瘤活檢術(shù)，術(shù)中見鼻腔腫瘤來源于右側(cè)上頜竇，上頜竇內(nèi)側(cè)壁受侵，并累及中鼻甲及下鼻甲，腫物質(zhì)脆，易出血，表面不平；右側(cè)下鼻道外側(cè)壁受腫瘤累及，骨質(zhì)缺損。術(shù)中冰凍病理結(jié)果(圖4A)：腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)稀少，邊界不清，染色質(zhì)細(xì)膩，核仁不明顯，細(xì)胞呈卵圓形或梭形，考慮為小細(xì)胞惡性腫瘤；術(shù)后免疫組化示：CK陽性，突觸素(syn)陰性，CD56陽性(圖4B)，嗜鉻素(CgA)陰性，抗黑色素瘤特異性抗體(HMB)45陰性，神經(jīng)特異性烯醇化酶(NSE)陰性，CD99陽性，MyoDl陰性，Myogenin陰性，Ki-67陽性率80％；病理最終診斷為：SNEC?；顧z術(shù)后第7天，右側(cè)頸部Ⅱ、Ⅲ、V區(qū)可觸及3個(gè)腫大淋巴結(jié)，左側(cè)頸部I、V區(qū)可觸及2個(gè)腫大淋巴結(jié)，均小于6cm，質(zhì)韌，活動(dòng)可，與表面皮膚無粘連，有觸痛。行上腹部動(dòng)態(tài)三維成像(增強(qiáng))CT示：肝臟多發(fā)低密度影，考慮轉(zhuǎn)移瘤可能性大；與患者家屬充分溝通病情，其家屬?zèng)Q定采用姑息治療，遂出院。術(shù)后2個(gè)月隨訪，患者出院后曾于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院應(yīng)用順鉑、依托泊苷化療(具體方案不詳)，化療期間患者出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，白細(xì)胞、血小板急劇下降，化療未能規(guī)律進(jìn)行，于發(fā)現(xiàn)病變后7個(gè)月死亡。圖3

例2患者術(shù)前影像學(xué)檢查所見A：術(shù)前冠狀位CT掃描見右側(cè)上頜竇、鼻腔、篩竇、蝶竇、額竇內(nèi)見不規(guī)則軟組織密度影，密度不均，上頜竇諸壁可見不同程度骨質(zhì)破壞，向內(nèi)侵及鼻腔內(nèi)，相應(yīng)骨質(zhì)結(jié)構(gòu)可見破壞，向上突人篩竇、眼眶內(nèi)，壓迫內(nèi)直肌，部分突人眼內(nèi)眥稍下方；向前達(dá)臉頰下部，皮下脂肪間隙受累，向下侵犯上頜骨牙槽，左側(cè)上頜竇黏膜肥厚；B：軸位MRI掃描T2WI示病灶呈等信號(hào)、高信號(hào)圖4

2患者組織病理學(xué)檢查所見×200

A：HE染色；B：免疫組織化學(xué)CD56陽性討論小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(SNEC)主要發(fā)生于肺部，占肺原發(fā)腫瘤的20％左右。肺外SNEC僅占所有SNEC的4％左右，而發(fā)生于鼻腔鼻竇的SNEC鮮有報(bào)道。曾有學(xué)者研究表明，神經(jīng)內(nèi)分經(jīng)內(nèi)分泌癌，而SNEC屬于低分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。類似于肺部SNEC，鼻腔鼻竇SNEC具有侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差、生長迅速、易復(fù)發(fā)、廣泛播散的臨床特點(diǎn)。近40年，國外報(bào)道的鼻腔鼻竇SNEC為75例，其中55例有充足的病理及臨床數(shù)據(jù)。文獻(xiàn)報(bào)道中的58例鼻腔鼻竇SNEC，年齡25～70歲，平均年齡為5l歲，男性發(fā)病略高于女性(男：女為1.8：1)，多數(shù)發(fā)生于上頜竇和篩竇，少數(shù)因未行手術(shù)或范圍較廣未能確定腫瘤來源的具體部位，但蝶竇和額竇鮮有報(bào)道。鼻腔鼻竇SNEC臨床無特異性，主要表現(xiàn)為鼻腔癥狀(鼻塞、流涕、鼻衄)，局部占位癥狀(突眼、溢淚、復(fù)視、視力減退等)，及局部浸潤癥狀(嗅覺減退、面部麻木腫脹等)，甚至出現(xiàn)顱底破壞的相應(yīng)癥狀(如頭痛、顱神經(jīng)侵犯、腦脊液鼻漏等)。前鼻鏡檢查示：淡紅色或灰白色表面有假膜或壞死組織附著的新生物，晚期可因病變侵犯周圍組織而出現(xiàn)眼球移位、硬腭下榻、鼻中隔對側(cè)推移、面部膨隆等體征。頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比較常見，亦可出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，常轉(zhuǎn)移至肺、肝、骨等，并引起相應(yīng)的癥狀。鼻腔鼻竇SNEC影像學(xué)無明顯的特征性改變，CT平掃表現(xiàn)為腫瘤多以等密度為主，類圓形或不規(guī)則形，稍高密度為腫瘤出血性改變，而稍低密度則為腫瘤壞死；腫瘤通常有膨脹性及浸潤性骨質(zhì)破壞，增強(qiáng)掃描可有部分增強(qiáng)，提示腫瘤血供較為豐富。MRI表現(xiàn)為在T1上以稍低或等信號(hào)為主；，T2上為稍高、稍低、混雜信號(hào)或稍高信號(hào)，呈不均勻信號(hào)改變，可見點(diǎn)、片狀囊變壞死或出血信號(hào)；增強(qiáng)掃描后呈中度強(qiáng)化，與其他呈明顯強(qiáng)化的惡性腫瘤有一定的差異。如果腫塊較大，密度或信號(hào)不均勻分布，則會(huì)出現(xiàn)絲環(huán)狀或葡萄狀囊變、出血、鈣化信號(hào)，可為其特有的征象。鼻腔鼻竇SNEC的侵犯部位和范圍：腫瘤較小時(shí)(<3cm)可局限于鼻竇，邊界清晰，形態(tài)較規(guī)則；較大時(shí)(≥3cm)可有分葉，邊界不清，形態(tài)不規(guī)則，周圍有吸收性或膨脹性骨質(zhì)破壞。常單側(cè)或雙側(cè)侵人鼻腔，向上可侵及前顱窩并向腦內(nèi)進(jìn)展，向后通過眶上裂侵入眼眶，累及視神經(jīng)，向前可破壞上頜骨前壁達(dá)臉頰下部，向下可侵犯上牙槽和硬腭。本組例2患者曾于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，行顱腦MRI示右側(cè)三叉神經(jīng)與血管接觸，結(jié)合其臨床表現(xiàn)，誤診為“三叉神經(jīng)痛”，入院后行鼻竇CT、顱腦MRI平掃+增強(qiáng)，示右側(cè)上頜竇諸壁可見不同程度骨質(zhì)破壞，并侵及鄰近組織。另外，CT和MRI不但有助于腫瘤定位，確定腫物侵及范圍，而且能相對準(zhǔn)確地進(jìn)行分期(例1為Ⅳ期B：T4bNOM0，例2為Ⅳ期C：T4aN2cMl)，可指導(dǎo)臨床制訂適合的診療計(jì)劃，也是目前早發(fā)現(xiàn)、早診斷的重要輔助檢查手段之一。但是，鼻腔鼻竇SNEC影像學(xué)無特征性改變，最終確診需要依賴病理檢查。Koss等和Georgiou等研究發(fā)現(xiàn)，不同部位的SNEC都有著相似的組織病理學(xué)特點(diǎn)。腫塊肉眼所見呈息肉狀，色灰白，質(zhì)脆，易出血；光鏡下蘇木精．伊紅(HE)染色示腫瘤細(xì)胞呈條索狀、巢狀及小梁狀改變，伴有廣泛的出血和壞死，細(xì)胞形態(tài)小，胞質(zhì)少，核大，圓形或橢圓形，強(qiáng)嗜堿性，核仁缺乏或不明顯，染色質(zhì)深染程度及分布呈多形性改變，核分裂象較多見。單純HE染色難以鑒別神經(jīng)內(nèi)分泌型腫瘤，需借助免疫組化檢查。其常用的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物為突觸素(syn)、組織角蛋白(CK)、嗜鉻素(CgA)、上皮膜抗原(EMA)、癌胚抗原(CEA)、CD56，其中上皮性標(biāo)記物CK、EMA或CEA易呈陽性表達(dá)。一般認(rèn)為至少2種以上染色結(jié)果結(jié)合HE染色綜合分析來診斷SNEC，但是也需要與發(fā)生在鼻竇顱底的惡性淋巴瘤、嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤及惡性黑色素瘤相鑒別。本組病例中，HE染色：小細(xì)胞胞質(zhì)稀少，邊界不清，核深染，染色質(zhì)細(xì)膩，核仁不明顯，細(xì)胞呈卵圓形或梭形；例1免疫組化示突觸素(syn)、嗜鉻素(CgA)及CD56陽性，符合鼻腔鼻竇SNEC的病理特點(diǎn)。例2免疫組化僅2種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記指標(biāo)陽性，可能與所送標(biāo)本較少等因素有關(guān)。由于鼻腔鼻竇SNEC極少見，臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識(shí)較少，因此對其治療也莫衷一是。文獻(xiàn)報(bào)道有單獨(dú)化療、單獨(dú)手術(shù)治療、單獨(dú)放療及以上兩種或三種聯(lián)合治療。本文通過對2例鼻腔鼻竇SNEC的分析，并結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)回顧認(rèn)為：鼻腔鼻竇SNEC分化程度低，腫瘤細(xì)胞小、幼稚，因此對放射治療、化學(xué)治療敏感，也容易擴(kuò)散。病變范圍較局限者可先行手術(shù)治療，術(shù)后行放化療；對于侵犯范圍較大的鼻腔鼻竇腫瘤，如完整切除腫瘤，便有可能損傷神經(jīng)、血管、顱腦或眼球等，建議先行放化療，如有手術(shù)機(jī)會(huì)再行手術(shù)治療；對于較早出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，建議放化療等姑息治療。本組病例中，例1先行手術(shù)切除治療，術(shù)后加以規(guī)律放化療，目前情況良好；例2僅全麻下行活檢術(shù)而未予手術(shù)擴(kuò)大切除，因?yàn)楸乔槐歉]腫瘤多位置深在，并且毗鄰眼眶、顱底，單純在局麻下行活檢術(shù)，往往出血較多且患者不太配合而導(dǎo)致取材過少，有時(shí)并不能取到陽性結(jié)果；又因?yàn)樵擃惸[瘤組織學(xué)特性，需免疫組化才能定性，故單純依靠術(shù)中冰凍結(jié)果往往不能決定是否需擴(kuò)大切除。因此，一般采取全麻下在腫瘤深部多處取材的方法。該腫瘤惡性程度極高，生長速度快，易侵犯周圍結(jié)構(gòu)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，確診時(shí)大多已是中晚期，預(yù)后極差。文獻(xiàn)報(bào)道鼻腔鼻竇SNEC在3年內(nèi)復(fù)發(fā)