第03章-藥物工藝路線的評價與選擇課件

（一）理想工藝路線的特點(diǎn)：

化學(xué)合成途徑簡潔，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線要簡短；所需的原輔材料品種少且易得，并有足夠數(shù)量的供應(yīng)；中間體容易提純，質(zhì)量符合要求，最好是多步反應(yīng)連續(xù)操作；第三章藥物合成工藝路線的評價與選擇

一、藥物合成工藝路線的評價標(biāo)準(zhǔn)

（一）理想工藝路線的特點(diǎn)：第三章藥物合成工藝路線的評價1反應(yīng)在易于控制的條件下進(jìn)行，如安全、無毒；設(shè)備條件要求不苛刻；“三廢”少且易于治理；操作簡便，經(jīng)分離、純化易達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)；收率最佳、成本最低、經(jīng)濟(jì)效益最好。（二）實(shí)例分析：

非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥布洛芬（2-2）的合成工藝路線，按照原料不同可歸納為5類27條。反應(yīng)在易于控制的條件下進(jìn)行，如安全、無毒；（二）實(shí)例分析：2（1）以4-異丁基苯乙酮為原料的合成路線有11條：

第3條路線第3條路線（1）以4-異丁基苯乙酮為原料的合成路線有11條：第3條路3（1）以4-異丁基苯乙酮為原料的合成路線有11條：

（1）以4-異丁基苯乙酮為原料的合成路線有11條：4（2）以異丁基苯為原料直接形成C-C鍵，共有7條路線

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（2）以異丁基苯為原料直接形成C-C鍵，共有7條路線：5（3）以4-異丁基苯丙酮的3條路線，需特殊試劑：

（3）以4-異丁基苯丙酮的3條路線，需特殊試劑：6（4）以4-溴代異丁基苯為原料需特殊設(shè)備或試劑：

（4）以4-溴代異丁基苯為原料需特殊設(shè)備或試劑：7（5）以4-異丁基苯甲醛和4-異丁基甲苯為原料

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六種原料中，異丁基苯為基本原料，其它5個化合物都是以它為原料合成的。從原料來源和化學(xué)反應(yīng)來衡量和選擇工藝路線，以異丁基苯直接形成碳-碳鍵的第3條路線最為簡潔。從原輔材料、產(chǎn)率、設(shè)備條件等諸因素衡量，以4-異丁基苯乙酮為原料的第3條路線被確認(rèn)為工業(yè)化路線。

總之，在評價和選擇藥物工藝路線時，尤其要注重化學(xué)反應(yīng)類型的選擇、合成步驟和總收率以及原輔材料供應(yīng)等問題。

（5）以4-異丁基苯甲醛和4-異丁基甲苯為原料：六種原8通過文獻(xiàn)調(diào)研可以找到關(guān)于一個藥物的多條合成路線，它們各有特點(diǎn)。至于哪條路線可以發(fā)展成為適于工業(yè)生產(chǎn)的工藝路線，則必須通過深入細(xì)致的綜合比較和論證，選擇出最為合理的合成路線，并制定出具體的實(shí)驗(yàn)室工藝研究方案。

當(dāng)然如果未能找到現(xiàn)成的合成路線或雖有但不夠理想時，則可參照上一節(jié)所述的原則和方法進(jìn)行設(shè)計(jì)。

在綜合藥物合成領(lǐng)域大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，歸納總結(jié)出評價合成路線的基本原則，對于合成路線的評價與選擇有一定的指導(dǎo)意義。

二、藥物合成工藝路線的選擇

通過文獻(xiàn)調(diào)研可以找到關(guān)于一個藥物的多條合成路線，它們各有特點(diǎn)9（一）化學(xué)反應(yīng)類型的選擇

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在化學(xué)合成藥物的工藝研究中常常遇到多條不同的合成路線，而每條合成路線中又由不同的化學(xué)反應(yīng)組成，因此首先要了解化學(xué)反應(yīng)的類型。

例如向芳環(huán)上引入醛基（或稱芳環(huán)甲?；?，下列化學(xué)反應(yīng)可能被采用：（1）Gattermann反應(yīng)

（2）Gattermann-Koch反應(yīng)

（一）化學(xué)反應(yīng)類型的選擇：10（3）Friedel-Crafts反應(yīng)甲酰氯為?；瘎谌鸫呋孪虮江h(huán)上引入醛基，收率在50-78%之間。

（4）二氯甲基醚類作甲?；噭M(jìn)行Friedel-Crafts反應(yīng)，收率約在60%左右。（5）Vilsmeier反應(yīng)，收率70%~80%。

（3）Friedel-Crafts反應(yīng)甲酰氯為?；瘎?，在三11（6）應(yīng)用三氯乙醛在苯酚的對位上引入醛基，收率僅30%~35%；這是由于所得產(chǎn)物對羥基苯甲醛本身易聚合的緣故。

（7）應(yīng)用Duff反應(yīng)在酚類化合物的苯環(huán)上引入醛基。甲?；l(fā)生在羥基的鄰位或?qū)ξ?。?）應(yīng)用三氯乙醛在苯酚的對位上引入醛基，收率僅30%~3512在含有不同取代基的苯環(huán)上引入相同的官能團(tuán)，可有不同的取代方式；相同的取代苯類化合物引入同一個官能團(tuán)也可有不同的方法。

同時上述實(shí)例還可能存在兩種不同的反應(yīng)類型，即“平頂型”反應(yīng)和“尖頂型”反應(yīng)。對于尖頂型反應(yīng)來說，反應(yīng)條件要求苛刻，稍有變化就會使收率下降，副反應(yīng)增多；尖頂型反應(yīng)往往與安全生產(chǎn)技術(shù)、“三廢”防治、設(shè)備條件等密切相關(guān)。

在含有不同取代基的苯環(huán)上引入相同的官能團(tuán)，可有不同的取代方式13如上述例（6），應(yīng)用三氯乙醛在苯酚上引入醛基，反應(yīng)時間需20h以上，副反應(yīng)多、收率低、產(chǎn)品又易聚合，生成大量樹脂狀物，增加后處理的難度。工業(yè)生產(chǎn)傾向采用“平頂型”類型反應(yīng)，工藝操作條件要求不甚嚴(yán)格，稍有差異也不至于嚴(yán)重影響產(chǎn)品質(zhì)量和收率，可減輕操作人員的勞動強(qiáng)度。

例（7）應(yīng)用Duff反應(yīng)合成香蘭醛，這是工業(yè)生產(chǎn)香蘭醛的方法之一，反應(yīng)條件易于控制，這是一個“平頂型”反應(yīng)的例子。

如上述例（6），應(yīng)用三氯乙醛在苯酚上引入醛基，反應(yīng)時間需2014因此，在初步確定合成路線和制定實(shí)驗(yàn)室工藝研究方案時，還必須作必要的實(shí)際考察，有時還需要設(shè)計(jì)極端性或破壞性實(shí)驗(yàn)，以闡明化學(xué)反應(yīng)類型到底屬于“平頂型”還是屬于“尖頂型”，為工藝設(shè)備設(shè)計(jì)積累必要的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。當(dāng)然這個原則不是一成不變的，對于“尖頂型”反應(yīng)，在工業(yè)生產(chǎn)上可通過精密自動控制予以實(shí)現(xiàn)。例（2）Gattermann-Koch反應(yīng)，屬“尖頂型”反應(yīng)類型，且應(yīng)用劇毒原料，設(shè)備要求也高；但原料低廉，收率尚好，又可以實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)過程的自動控制，已為工業(yè)生產(chǎn)所采用。氯霉素的生產(chǎn)工藝中，對硝基乙苯催化氧化制備對硝基苯乙酮的反應(yīng)也屬于“尖頂型”反應(yīng)，也已成功地用于工業(yè)生產(chǎn)。因此，在初步確定合成路線和制定實(shí)驗(yàn)室工藝研究方案時，還必須作15（二）合成步驟和總收率

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理想的藥物合成工藝路線應(yīng)具備合成步驟少，操作簡便，設(shè)備要求低，各步收率較高等特點(diǎn)。了解反應(yīng)步驟數(shù)量和計(jì)算反應(yīng)總收率是衡量不同合成路線效率的最直接的方法。這里有“直線方式”和“匯聚方式”兩種主要的裝配方式。

在“直線方式”（linearsynthesis或sequentialapproach）中，一個由A、B、C、……J等單元組成的產(chǎn)物，從A單元開始，然后加上B，在所得的產(chǎn)物A-B上再加上C，如此下去，直到完成。（二）合成步驟和總收率：16由于化學(xué)反應(yīng)的各步收率很少能達(dá)到理論收率100%，總收率又是各步收率的連乘積，對于反應(yīng)步驟多的直線方式，必然要求大量的起始原料A。當(dāng)A接上分子量相似的B得到產(chǎn)物A-B時，即使用重量收率表示雖有所增加，但越到后來，當(dāng)A-B-C-D的分子量變得比要接上的E、F、G……大得多時，產(chǎn)品的重量收率也就將驚人地下降，致使最終產(chǎn)品得量非常少。另一方面，在直線方式裝配中，隨著每一個單元的加入，產(chǎn)物A……J將會變得愈來愈珍貴。

因此，通常傾向于采用另一種裝配方式即“匯聚方式”（convergentsynthesis或parallelapproach）。由于化學(xué)反應(yīng)的各步收率很少能達(dá)到理論收率100%，總收率又17先以直線方式分別構(gòu)成A-B-C，D-E-F，G-H-I-J等各個單元，然后匯聚組裝成所需產(chǎn)品。采用這一策略就有可能分別積累相當(dāng)數(shù)量的A-B-C，D-E-F等等單元；當(dāng)把重量大約相等的兩個單元接起來時，可望獲得良好收率。匯聚方式組裝的另一個優(yōu)點(diǎn)是：即使偶然損失一個批號的中間體，比如A-B-C單元，也不至于對整個路線造成災(zāi)難性損失。

先以直線方式分別構(gòu)成A-B-C，D-E-F，G-H-I-J等18在反應(yīng)步驟數(shù)量相同的情況下，宜將一個分子的兩個大塊分別組裝；然后，盡可能在最后階段將它們結(jié)合在一起，這種匯聚式的合成路線比直線式的合成路線有利得多。

同時把收率高的步驟放在最后，經(jīng)濟(jì)效益也最好。假定每步的收率都為90%時的兩種方式的總收率，經(jīng)過9步直線式路線，總收率為(0.90)9×100%=38.74%。如采用如下的匯聚式路線僅有5步連續(xù)反應(yīng)，總收率為(0.90)5×100%=59.05%。在反應(yīng)步驟數(shù)量相同的情況下，宜將一個分子的兩個大塊分別組裝；19（三）原輔材料供應(yīng)

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沒有穩(wěn)定的原輔材料供應(yīng)就不能組織正常的生產(chǎn)。因此，選擇工藝路線，首先應(yīng)了解每一條合成路線所用的各種原輔材料的來源、規(guī)格和供應(yīng)情況，其基本要求是利用率高、價廉易得。所謂利用率，包括化學(xué)結(jié)構(gòu)中骨架和官能團(tuán)的利用程度；與原輔材料的化學(xué)結(jié)構(gòu)、性質(zhì)以及所進(jìn)行的反應(yīng)有關(guān)。為此，必須對不同合成路線所需的原料和試劑作全面地了解，包括理化性質(zhì)、相類似反應(yīng)的收率、操作難易以及市場來源和價格等。有些原輔材料一時得不到供應(yīng)，則需要考慮自行生產(chǎn)，同時要考慮到原輔材料的質(zhì)量規(guī)格、貯存和運(yùn)輸?shù)取?/p>

（三）原輔材料供應(yīng)：20對于準(zhǔn)備選用的合成路線，應(yīng)根據(jù)已找到的操作方法，列出各種原輔材料的名稱、規(guī)格、單價，算出單耗（生產(chǎn)1kg產(chǎn)品所需各種原料的數(shù)量），進(jìn)而算出所需各種原輔材料的成本和原輔材料的總成本，以便比較。

例如甲氧芐啶（trimethoprim）的重要中間體3,4,5-三甲氧基苯甲醛，按其原輔材料供應(yīng)可有兩種方案。

（1）以鞣酸為原料鞣酸（單寧酸，tannicacid）是中藥五倍子的主要成分，五倍子為倍蚜科昆蟲角倍蚜或倍蛋蚜在其寄生的鹽膚木、青麩楊或紅麩楊等樹上形成的蟲癭。在我國原料來源充足，制備簡便，價格便宜。

對于準(zhǔn)備選用的合成路線，應(yīng)根據(jù)已找到的操作方法，列出各種原輔21鞣酸制備3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的收率可達(dá)95%以上。由它經(jīng)3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼還原得到產(chǎn)物，收率76%。

鞣酸制備3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的收率可達(dá)9522（2）以香蘭醛為原料。香蘭醛的來源有天然和合成兩條途徑。天然來源系從木材造紙廢液中回收木質(zhì)素水解產(chǎn)物——木質(zhì)磺酸鈉，經(jīng)氧化可得（2-112）。木質(zhì)磺酸鈉是個資源豐富、價格便宜的原料，值得在化學(xué)制藥工業(yè)中加以利用。（2-112）的另一個來源途徑是化學(xué)合成，以鄰氨基苯甲醚為原料，經(jīng)愈創(chuàng)木酚（2-113）得到（2-112）。香蘭醛（2-112）經(jīng)溴代、水解可得5-羥基香蘭醛（2-114），甲基化得到3,4,5-三甲氧基苯甲醛（2-109）。溴化、水解和甲基化三步反應(yīng)的收率分別為99.4%、83.3%和90%，總收率為74.5%。這是一條反應(yīng)步驟最短，收率高的合成路線。

（2）以香蘭醛為原料。香蘭醛的來源有天然和合成兩條途徑。天然23第03章-藥物工藝路線的評價與選擇課件24

（四）原輔材料更換和合成步驟改變

對于相同的合成路線或同一個化學(xué)反應(yīng)，若能因地制宜地更改原輔材料或改變合成步驟，雖然得到的產(chǎn)物是相同的，但收率、勞動生產(chǎn)率和經(jīng)濟(jì)效果會有很大的差別。更換原輔材料和改變合成步驟常常是選擇工藝路線的重要工作之一，也是制藥企業(yè)同品種間相互競爭的重要內(nèi)容。不僅是為了獲得高收率和提高競爭力，而且有利于將排出廢物減少到最低限度，消除污染，保護(hù)環(huán)境。

（四）原輔材料更換和合成步驟改變

對于相同25

奈福泮（鎮(zhèn)痛醚，Nefopam，F(xiàn)enazoxine，2-122）的合成中，N-2-羥乙基-N-甲基鄰苯甲酰苯酰胺（2-123）的還原可用硼氫化鈉替代價格昂貴的氫化鋁鋰，制備2-[N-(2-羥乙基)-N-甲基氨甲基]-二苯甲醇（2-124），（2-124）環(huán)合得到（2-122）。一般情況下，酰胺羰基不能被硼氫化鈉或硼氫化鉀還原，但若使用其衍生物乙酸硼氫化鈉[NaBH3(OAc)]或加入三氯化鋁等Lewis酸做催化劑，還原能力大大增強(qiáng)，還原收率可達(dá)80%以上。硼氫化鈉還有不易吸濕、在空氣中較穩(wěn)定和價格較低廉等優(yōu)點(diǎn)。

奈福泮（鎮(zhèn)痛醚，Nefopam，F(xiàn)enazoxi26第03章-藥物工藝路線的評價與選擇課件27

抗精神病藥泰爾登（chlorprothixene，2-130）的舊工藝中，在合成母核時產(chǎn)生4個異構(gòu)體，其中只有（2-131）是所需要的中間體，其余3個都是副產(chǎn)物。反應(yīng)如下：

抗精神病藥泰爾登（chlorprothixene，2-28

若改變其合成工藝路線，同樣由鄰氨基苯甲酸為原料經(jīng)重氮化反應(yīng)后，與對氯苯硫酚反應(yīng)，便可避免異構(gòu)體的生成，從而提高了收率。

若改變其合成工藝路線，同樣由鄰氨基苯甲酸為原料經(jīng)重氮化反29

中藥葛根是常用祛風(fēng)解表藥物，其有效成分為葛根大豆苷元（2-132），用于治療高血壓引起的頭疼、頭暈、頸強(qiáng)、突發(fā)性耳聾等癥。其合成以苯甲醚為起始原料，4-乙?；郊酌呀?jīng)Willgerodt反應(yīng)得4-甲氧基苯乙酸（2-133），F(xiàn)riedel-Crafts?；磻?yīng)、環(huán)合和去保護(hù)，生成目標(biāo)產(chǎn)物（2-132）。

中藥葛根是常用祛風(fēng)解表藥物，其有效成分為葛根大30第03章-藥物工藝路線的評價與選擇課件31

上述路線需要大量乙酸酐、哌嗪和48%氫溴酸；原料來源不易，且總收率只有4%，成本較高。若從苯乙腈出發(fā)，經(jīng)硝化、水解、還原、Sandmyer反應(yīng)、Friedel-Crafts酰化反應(yīng)和環(huán)合等6步反應(yīng)，制得葛根大豆苷元（2-132），效果較為滿意。這條工藝路線原料易得，設(shè)備要求不高，總收率可達(dá)12%左右；已投入工業(yè)生產(chǎn)。

上述路線需要大量乙酸酐、哌嗪和48%氫溴酸；原料來32第03章-藥物工藝路線的評價與選擇課件33第03章-藥物工藝路線的評價與選擇課件34

（六）技術(shù)條件與設(shè)備要求

1.過去我國因受設(shè)備條件限制，往往在選擇工藝路線時要避開一些技術(shù)條件和設(shè)備要求高的反應(yīng)。但是隨著我國科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步提供技術(shù)條件要求高的設(shè)備的能力越來越強(qiáng)，因此，對于能顯著提高收率，或能實(shí)現(xiàn)機(jī)械化、自動化、連續(xù)化，顯著提高勞動生產(chǎn)率，有利于勞動防護(hù)及環(huán)境保護(hù)的反應(yīng)，即使設(shè)備要求高些，技術(shù)復(fù)雜些，也應(yīng)根據(jù)可能條件予以考慮。

2.對于高溫、高壓反應(yīng)，能否通過技術(shù)改進(jìn)采取某些措施，使之在較低溫度和較低壓力下進(jìn)行，達(dá)到同樣的效果仍然是工藝研究的重要課題。

（六）技術(shù)條件與設(shè)備要求

1.過去我國因受35

（七）安全生產(chǎn)和環(huán)境保護(hù)

在比較、選擇藥物各條工藝路線時，不僅要從技術(shù)上是否先進(jìn)、經(jīng)濟(jì)上是否合理來考慮，還要考慮到安全生產(chǎn)與“三廢”防治的問題，即要對各條工藝路線中物料的穩(wěn)定性和毒性，產(chǎn)生的副產(chǎn)物及其綜合利用、“三廢”的組成、數(shù)量與處理方法等項(xiàng)進(jìn)行綜合比較。

（七）安全生產(chǎn)和環(huán)境保護(hù)

在比較、選擇藥物各條工藝路36

綜上所述，對藥物各條工藝路線進(jìn)行綜合比較選擇時，既要吸取文獻(xiàn)資料中有用的東西，又不要為文獻(xiàn)資料所束縛。既不停留于現(xiàn)成材料、數(shù)據(jù)的對比，還要估計(jì)到經(jīng)過實(shí)驗(yàn)研究提高的可能性和工藝革新的潛力，對于雖有缺點(diǎn)但很有發(fā)展前途的工藝路線和生產(chǎn)方法更不應(yīng)輕易否定和放棄，應(yīng)通過試驗(yàn)，重點(diǎn)研究，克服其缺點(diǎn)，發(fā)揚(yáng)起優(yōu)點(diǎn)，使之更趨完善。

綜上所述，對藥物各條工藝路線進(jìn)行綜合比較選擇時37

三、工藝路線的改革和新反應(yīng)、新技術(shù)的應(yīng)用

在化學(xué)制藥工業(yè)生產(chǎn)中，采用新反應(yīng)、新技術(shù)和新材料，設(shè)計(jì)新工藝，改革不合理的舊工藝，提高產(chǎn)品質(zhì)量以及防治“三廢”和改善勞動生產(chǎn)條件等等，都是必須探討的重要課題。

三、工藝路線的改革和新反應(yīng)、新技術(shù)的應(yīng)用

在化學(xué)制38

異煙肼的舊工藝是以4-甲基吡啶為原料先經(jīng)氧化制得異煙酸,然后酯化生成異煙酸乙酯,最后在加熱下與水合肼進(jìn)行酰肼化反應(yīng)制得異煙肼

這條路線最早曾用高錳酸鉀作氧化劑,耗用大量高錳酸鉀,生產(chǎn)成本高,且反應(yīng)不易控制,經(jīng)常發(fā)生溢料現(xiàn)象.同時該反應(yīng)系間歇操作;勞動強(qiáng)度大,勞動生產(chǎn)率低.

異煙肼的舊工藝是以4-甲基吡啶為原料先經(jīng)氧39

異煙肼新工藝路線是先經(jīng)氨氧化反應(yīng)制得4-氰基吡啶;然后水解制得酰胺,最后肼解得異煙肼

新工藝路線不僅收率較大幅度提高,成本下降很多,而且氨氧化反應(yīng)可以連續(xù)進(jìn)行,大大提高勞動生產(chǎn)率,降低了勞動強(qiáng)度.

異煙肼新工藝路線是先經(jīng)氨氧化反應(yīng)制得4-氰40

噁唑法合成維生素B6（vitaminB6，2-115），合成路線設(shè)計(jì)巧妙，吡啶環(huán)的形成與環(huán)上基團(tuán)的引入同時完成，且靠近終點(diǎn)產(chǎn)品，收率高，并能消除一些異構(gòu)物出現(xiàn)的可能性。N-甲酰丙氨酸乙酯（2-116）環(huán)合成關(guān)鍵中間體4-甲基-5-乙氧基噁唑（2-117），（2-117）與親二烯物（2-118）進(jìn)行Diels-Alder反應(yīng)生成吡啶環(huán)。由于（2-116）在五氧化二磷/氯仿中完成環(huán)合反應(yīng)，反應(yīng)過程中的物料往往結(jié)成硬塊，操作困難，致使（2-117）的收率遠(yuǎn)低于國外專利水平。維生素B6（2-115）的總收率按丙氨酸計(jì)僅為25%左右，原料成本較吡啶酮法相差無幾，沒有發(fā)揮出應(yīng)有的潛力和競爭力。

噁唑法合成維生素B6（vitaminB641第03章-藥物工藝路線的評價與選擇課件42

基于噁唑法合成維生素B6（2-115）的優(yōu)越性，4-甲基-5-乙氧基噁唑（2-117）又是本法的關(guān)鍵中間體，周后元等[19]繼續(xù)前人的工作，從事工藝改進(jìn)，并以（2-117）的合成研究作為突破點(diǎn)。在觀察到（2-117）在酸性條件下可逆轉(zhuǎn)成（2-116）后，決定尋求其它合成方法，以避免使用P2O5。幾經(jīng)探索選用N-乙氧草酰丙氨酸乙酯（2-119）代替N-甲酰丙氨酸乙酯（2-116），由于（2-119）中不存在-NHCHO，消除了-NHCHO脫水形成異腈的結(jié)構(gòu)因素；其次應(yīng)用堿性環(huán)合系統(tǒng)POCl3/Et3N/Tol，防止已形成的4-甲基-5-乙氧基-2-噁唑羧酸乙酯（2-120）逆轉(zhuǎn)成（2-119），通過大量實(shí)驗(yàn)，終于取得從（2-119）到（2-120）收率達(dá)到90%的良好結(jié)果。利用（2-121）易分解的特性，將（2-120）水解所生成的（2-121）的鈉鹽酸化至pH2.3-2.5，升溫脫羧形成（2-117），收率約為90%。上述2步反應(yīng)成功后，再向前后兩方向延伸，使維生素B6的總收率以丙氨酸計(jì)算，實(shí)驗(yàn)室達(dá)56%。推上生產(chǎn)后達(dá)到47%，原料成本僅為原生產(chǎn)方法的二分之一，成為國內(nèi)通用方法，生產(chǎn)能力達(dá)2000多噸，形成了具有中國特色的維生素B6專利生產(chǎn)技術(shù)。

基于噁唑法合成維生素B6（2-115）的43第03章-藥物工藝路線的評價與選擇課件44

在合成步驟改變中，若一個反應(yīng)所用的溶劑和產(chǎn)生的副產(chǎn)物對下一步反應(yīng)影響不大時，可將兩步或幾步反應(yīng)按順序，不經(jīng)分離，在同一個反應(yīng)罐中進(jìn)行，習(xí)稱“一勺燴”或“一鍋合成”（onepotpreparation）。進(jìn)行“一勺燴”操作，必須首先弄清楚各步反應(yīng)的反應(yīng)歷程和工藝條件，進(jìn)而了解對反應(yīng)進(jìn)程進(jìn)行控制的手段、副反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì)及其對后處理的影響，以及前后各步反應(yīng)的溶劑、pH、副產(chǎn)物間的相互干擾和影響。

例如5-FU的合成將縮合反應(yīng)和環(huán)合反應(yīng)兩步改為“一勺燴”工藝,這樣去除了縮合反應(yīng)時應(yīng)用的大量乙醇,又簡化了工藝.

在合成步驟改變中，若一個反應(yīng)所用的溶劑和產(chǎn)45

半合成抗生素琥乙紅霉素（erythromycinethylsuccinate，2-134）的中間體b-乙氧羰基丙酰氯（2-135），可用琥珀酸酐先和無水乙醇進(jìn)行單酯化反應(yīng)，在94~97oC/30~40Pa蒸出所生產(chǎn)的琥珀酸單乙酯，然后再與氯化亞砜反應(yīng)進(jìn)行酰氯化而制得。在生產(chǎn)工藝上，不僅反應(yīng)時間長而且需減壓蒸餾等化工單元操作。把單酯化和酰氯化兩步反應(yīng)合并，采用“一勺燴”工藝，可得含量97%、收率74%的b-乙氧羰基丙酰氯（2-135）[22]。

半合成抗生素琥乙紅霉素（erythromyc46第03章-藥物工藝路線的評價與選擇課件47

抗炎鎮(zhèn)痛藥吡羅昔康（piroxicam，2-136）的合成路線雖是直線方式的裝配途徑，但因采用幾步“一勺燴”工藝，故有特殊的優(yōu)越性。以鄰苯二甲酸酐為起始原料，經(jīng)中間體糖精鈉（2-140）的生產(chǎn)工藝路線，先后有13個化學(xué)反應(yīng)[23]。

抗炎鎮(zhèn)痛藥吡羅昔康（piroxicam，2-13648第03章-藥物工藝路線的評價與選擇課件49

經(jīng)工藝研究，將胺化、降解、酯化等3個反應(yīng)合并為第一個工序，產(chǎn)物為鄰氨基苯甲酸乙酯（2-137）；將重氮化、置換和氯化等3個反應(yīng)合并為第二個工序產(chǎn)物為2-氯磺酰基苯甲酸甲酯（2-138）；將胺化、酸析合并為第三個工序，產(chǎn)物糖精（2-139）；經(jīng)成鹽反應(yīng)得糖精鈉（2-140）后，將縮合、重排和甲基化等3個反應(yīng)又可合并為第四個工序，產(chǎn)物為（2-141），最后胺解得吡羅昔康（2-136）。

經(jīng)工藝研究，將胺化、降解、酯化等3個反應(yīng)合并為50

吡羅昔康（2-136）的生產(chǎn)過程由6個崗位組成，其中有4個“一勺燴”工藝。第一個工序中胺化、降解和酯化等3個反應(yīng)的副反應(yīng)及其產(chǎn)物幾乎都不影響主產(chǎn)物的生成，且先后都在堿性甲醇溶液中進(jìn)行。第二個工序重氮化和置換、引入亞磺酸基反應(yīng)均需在低溫和酸性液中進(jìn)行反應(yīng)；生成磺酰氯的氯化反應(yīng)時，用甲苯把生成產(chǎn)物2-氯磺?；郊姿峒柞ィ?-138）轉(zhuǎn)入甲苯溶液中得以分離。第三個工序，實(shí)質(zhì)上是氯磺酰基的胺化和用酸析出的后處理合并。由苯二甲酸酐出發(fā)制備糖精鈉（2-140）的總收率可達(dá)80%以上。由糖精鈉（2-140）經(jīng)縮合、重排擴(kuò)環(huán)、甲基化等三個化學(xué)反應(yīng)，可分段、連續(xù)操作成為第四個工序，收率達(dá)60%，最后胺解得吡羅昔康（2-136）。

在“一勺燴”工藝中，由于缺乏中間體的監(jiān)控，制得的產(chǎn)品常常要精制，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。

吡羅昔康（2-136）的生產(chǎn)過程由651

四相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)

相轉(zhuǎn)移催化（phasetransfercatalyzedreaction,PTC)，它是有機(jī)合成中最引人矚目的新技術(shù)。在水-有機(jī)相兩相反應(yīng)中加入相轉(zhuǎn)移催化劑，作用是使一種反應(yīng)物由一相轉(zhuǎn)移到另一相參加反應(yīng)，促使一個可溶于有機(jī)溶劑的底物和一個不溶于此溶劑的離子型試劑兩者之間發(fā)生反應(yīng)。

四相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)

相轉(zhuǎn)移催化（phasetra52

（一）、相轉(zhuǎn)移催化劑

常用的相轉(zhuǎn)移催化劑可分為鎓鹽類、冠醚類及非環(huán)多醚類三大類。

對鎓鹽類和冠醚類催化劑進(jìn)行比較，認(rèn)為鎓鹽能適用于液－液和液－固體系，并克服了冠醚的一些缺點(diǎn)，例如鎓鹽（Q+）能適用于所有正離子，而冠醚則有明顯地選擇性。鎓鹽價廉，無毒。鎓鹽在所有有機(jī)溶劑中可以各種比例溶解，故人們通常喜歡選用鎓鹽作為向轉(zhuǎn)移催化劑

（一）、相轉(zhuǎn)移催化劑

常用的相轉(zhuǎn)移催化劑可分為鎓53

1.鎓鹽

由中心原子、中心原子上的取代基和負(fù)離子三部分組成，中心原子一般為P、N、As、S等原子。適用于液-液和固-液體系，價廉、無毒。

常用的有TEBAC三乙基卞基氯化銨

TOMAC三辛基甲基氯化銨

四丁基硫酸氫銨

1.鎓鹽

由中心原子、中心原子上的取代基54

2.冠醚類

冠醚類也稱非離子型相轉(zhuǎn)移催化劑。它們具有特殊的絡(luò)和功能，它的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是分子中具有（Y－CH2CH2—）n重復(fù)單位；式中Y為氧、氮或其它雜原子，由于它們的形狀似皇冠，故稱冠醚。冠醚能與堿金屬形成絡(luò)合物，這是由于冠醚的氧原子上的未共享電子對向著環(huán)的內(nèi)側(cè)，當(dāng)適合于環(huán)的大小正離子進(jìn)入環(huán)內(nèi)，則由于偶極形成電負(fù)性的碳氧鍵和金屬正離子借靜電吸引而形成絡(luò)合物。同時，又有疏水性的亞甲基均勻排列在環(huán)的外側(cè)，是形成的金屬絡(luò)合物仍能溶于非極性有機(jī)介質(zhì)中。

2.冠醚類

冠醚類也稱非離子型相轉(zhuǎn)移催化劑553.非環(huán)多醚類

3.非環(huán)多醚類

56

4.胺類—不帶電荷的催化劑

叔胺類也常用作相轉(zhuǎn)移催化劑，多用在烷基化反應(yīng)、卡賓的形成以及氰化和硫氫化等。叔胺類所以具有催化效果是由于在反應(yīng)過程中，它首先轉(zhuǎn)變成季銨鹽的緣故。

4.胺類—不帶電荷的催化劑

叔胺類也常用57

（二）相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)歷程

1.中性條件下的相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)歷程

季銨鹽在兩相反應(yīng)中的作用，是使水相中的負(fù)離子（Y－）與季銨鹽正離子（Q＋）結(jié)合生成離子對[Q+Y-]，并有水相轉(zhuǎn)移到有機(jī)相，在有機(jī)相中極迅速地與鹵代烴作用生成RY和[Q+X-],新形成的[Q+X-]回到水相，再與負(fù)離子Y－結(jié)合成離子對后轉(zhuǎn)到有機(jī)相。

Na+Y-+Q+X-水相Q+Y-+RX[Q+X-]+RY有機(jī)相

（二）相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)歷程

1.中性條件下的相轉(zhuǎn)移催58

由于通常應(yīng)用高親脂性的催化劑，這樣Q＋在水相不以明顯得濃度存在。如Q＋保留在有機(jī)相，而只是負(fù)離子通過界面進(jìn)行交換，如下列的更為簡單的歷程。

Na＋Y－X－水相[Q+Y-]+RX[Q+X-]+RY有機(jī)相

由于通常應(yīng)用高親脂性的催化劑，這樣Q＋在水相不以明顯得59

（三）影響因素

影響相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)的主要因素有：催化劑、攪拌速度、溶劑和水含量等

1.催化劑

1)分子量比較大的鎓鹽比分子量小的鎓鹽具有較好的催化效果。

2)具有一個長碳鏈的季銨鹽，其碳鏈愈長，效果愈好。

3)對稱的季銨離子比具有一個碳鏈的季銨離子的催化效果好，例如四丁基銨離子比三甲基十六烷基銨離子的催化效果好。

4)季磷鹽的催化性能稍高于季銨鹽，季磷鹽的熱穩(wěn)定性也比相應(yīng)的銨鹽高。

5)含有芳基地銨鹽不如烷基銨鹽的催化效果好。

常用的有TEBAC三乙基卞基氯化銨

TOMAC三辛基甲基氯化銨

（三）影響因素

影響相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)的主要因素60

2.攪拌速度

3.溶劑

在固液相轉(zhuǎn)移催化過程中，最常用的溶劑是苯、二氯甲烷、氯仿以及乙腈等。乙腈可以成功用于固液相系統(tǒng)，卻不能用于液液系統(tǒng)，因?yàn)樗退ト堋?/p>

在液液相轉(zhuǎn)移系統(tǒng)中，即反應(yīng)物為液體時，常用該液體作為有機(jī)相使用。原則上許多有機(jī)溶劑都可以用，但是溶劑與水不互溶，以確保離子對不發(fā)生水合作用，即溶劑化。

2.攪拌速度

3.溶劑

在固液相轉(zhuǎn)移催化過程中61

4.相轉(zhuǎn)移催化的應(yīng)用

（1）烷基化反應(yīng)

1.1C－烷基化反應(yīng)

碳－碳鍵的形成在藥物合成中占有重要地位，用來增長碳鏈。應(yīng)用相轉(zhuǎn)移催化進(jìn)行C－烷基化反應(yīng)已很廣泛。具有活潑氫的化合物的C－烷基化反應(yīng)，經(jīng)典方法是在強(qiáng)堿如NaH，NaNH2，t－C4H9OK，RONa等催化下，消除一個質(zhì)子而形成碳負(fù)離子，再與鹵代烴進(jìn)行烷基化反應(yīng)。

4.相轉(zhuǎn)移催化的應(yīng)用

（1）烷基化反應(yīng)

162

這類反應(yīng)常常須在無水條件下進(jìn)行，不僅操作條件苛刻，且試劑昂貴；而相轉(zhuǎn)移催化方法可使這類反應(yīng)在濃氫氧化鈉水溶液和有機(jī)溶劑兩相體系中，于較溫和條件下進(jìn)行，可有較好的選擇性和較高的收率。

這類反應(yīng)常常須在無水條件下進(jìn)行，不僅操作條件苛刻63

固液相轉(zhuǎn)移催化方法進(jìn)行C－烷基化反應(yīng)。例如以苯乙酸為原料，用濃硫酸二甲酯作為甲酯化試劑，在固體氫氧化鉀存在下，用氯化三乙基卞銨（TEBAC）作為相轉(zhuǎn)移催化劑，在二氯甲烷中回流，生成C－C鍵，得到－甲基苯乙酸甲酯。

固液相轉(zhuǎn)移催化方法進(jìn)行C－烷基化反應(yīng)。例如以苯乙酸為64

當(dāng)用鎓鹽作為烷基化反應(yīng)的催化劑時，烷基化試劑鹵代烴的活潑順序?yàn)?RCl>RBr>RI

苯和二氯甲烷是鎓鹽相轉(zhuǎn)移催化的良好溶劑。

反應(yīng)操作一般將反應(yīng)物溶于有機(jī)溶劑中，在攪拌下滴加到有催化劑的50%NaOH水溶液中，反應(yīng)完畢分離有機(jī)層，除去溶劑進(jìn)行產(chǎn)物分離。

當(dāng)用鎓鹽作為烷基化反應(yīng)的催化劑時，烷基化試65

由氰乙酸甲酯合成丙戊酸類抗癲癇藥中間體時形成的碳－碳鍵，也可用固液相轉(zhuǎn)移催化合成反應(yīng)；收率可達(dá)96%。

由氰乙酸甲酯合成丙戊酸類抗癲癇藥中間體時形成的碳－66

丙二酸酯、－酮酯和氰基等化合物在反應(yīng)過程中所含酯基容易水解，可用當(dāng)量的四丁基溴化銨（TBAB）為催化劑，能得到較好的收率。

丙二酸酯、－酮酯和氰基等化合物在反應(yīng)過程中所含酯67

1.2.O－烷基化反應(yīng)

利用相轉(zhuǎn)移催化能合成醚類和酯類。相轉(zhuǎn)移催化合成醚類具有操作簡單，且反應(yīng)速度和產(chǎn)率都有所提高。在兩相條件下，醇或酚先與濃氫氧化鈉溶液作用，失去質(zhì)子而形成負(fù)離子，再與催化劑鎓離子形成離子對而轉(zhuǎn)移到有機(jī)相與烷基化試劑反應(yīng)。因?yàn)榉磻?yīng)在非極性介質(zhì)中進(jìn)行，并與親脂性的鎓離子形成離子對，避免了在一般條件下醇或酚的負(fù)離子的溶劑化作用，有利于反應(yīng)的進(jìn)行。醇或酚的負(fù)離子與較大的鎓離子形成離子對，其正負(fù)電荷的距離比醇鈉或酚鈉等離子對的正負(fù)電荷間距離大，所以前者的負(fù)離子的活性高于后者。

1.2.O－烷基化反應(yīng)

利用相轉(zhuǎn)移催化68

脂肪醇類在50%氫氧化鈉溶液及四丁基碘化銨（TBAI）存在下，在石油醚中與硫酸二甲酯作用得到甲醚，收率60~93%。

脂肪醇類在50%氫氧化鈉溶液及四丁基碘化銨（TBAI）69

應(yīng)用PTC也可以合成芳基烷基醚類。－萘酚、硝基酚、鄰苯二酚都能發(fā)生O－烷基化反應(yīng)。有－萘酚與環(huán)氧氯丙烷制得4-19,再以異丙胺胺化，可合成腎上腺素受體阻斷劑普萘洛心得安。

應(yīng)用PTC也可以合成芳基烷基醚類。－萘酚、硝基酚、鄰70天麻素

天麻素

71

1.3N-烷基化反應(yīng)

在藥物合成中常遇到具有N－H酸性功能基的化合物進(jìn)行N－烷基化反應(yīng)。這種類型的化合物的酸性極弱，N－烷基化反應(yīng)通常需要用氨基鈉在液氨中進(jìn)行，或采用氫氧化鈉在非質(zhì)子傳遞溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)條件苛刻。這類胺中氮原子與吸電子基結(jié)合在一起或與芳香基團(tuán)相連接，可進(jìn)行N－烷基化反應(yīng)。

1.3N-烷基化反應(yīng)

在藥物合成中常遇到具有72

血管擴(kuò)張劑1-（5-氧代已基）－可可堿。

血管擴(kuò)張劑1-（5-氧代已基）－可可堿。73

－腎上腺素受體阻斷劑酚妥拉明

－腎上腺素受體阻斷劑酚妥拉明

74

抗焦慮藥中間體2-烷胺基二苯甲酮的合成。用硫酸烷基酯在乙酸中用聚磷酸酯直接烷基化，得到單烷基化和雙烷基化產(chǎn)物。如用PTC，在THF中用粉狀氫氧化鈉和TBAB為催化劑，只要一步就可以得到單烷基化產(chǎn)物，純度>99%。

抗焦慮藥中間體2-烷胺基二苯甲酮的合成。用硫酸烷基酯在75

－內(nèi)酰胺抗生素諾卡霉素A的合成，是用-溴--（對甲氧苯基）-乙酸叔丁酯，粉狀氫氧化鈉和TEBA，將單環(huán)-內(nèi)酰胺烷基化，得到諾卡霉素A

。

－內(nèi)酰胺抗生素諾卡霉素A的合成，是用-溴--（76

應(yīng)用季銨鹽類相轉(zhuǎn)移催化劑于吩噻類藥物制備，也取得了很好的效果。

應(yīng)用季銨鹽類相轉(zhuǎn)移催化劑于吩噻類藥物制備，也取得了很好的效77

1.4其他應(yīng)用相轉(zhuǎn)移催化的反應(yīng)

在PTC條件下進(jìn)行的反應(yīng)大多數(shù)為雙分子親核取代類型反應(yīng)。因此，親核試劑在非極性溶劑中的反應(yīng)活性決定了該反應(yīng)在PTC條件下能否順利進(jìn)行。

1.4其他應(yīng)用相轉(zhuǎn)移催化的反應(yīng)

在PTC條件下進(jìn)78二氯卡賓的生成及其反應(yīng)

二氯卡賓的生成及其反應(yīng)

79

相轉(zhuǎn)移二氯卡賓法制備扁桃酸是以苯甲醛，氯仿為原料，在催化劑TEBA及50%氫氧化鈉溶液存在下進(jìn)行反應(yīng)，再經(jīng)酸化，萃取分離得到。

相轉(zhuǎn)移二氯卡賓法制備扁桃酸是以苯甲醛，氯仿為原料，在催80在甲基多巴的合成中在甲基多巴的合成中81

氧化反應(yīng)和還原反應(yīng)

相轉(zhuǎn)移催化應(yīng)用于高錳酸鉀氧化反應(yīng)特別成功，這是由于這個方法使得高錳酸鉀負(fù)離子和被氧化的化合物置于非極性溶劑的同一相中。例如，葵－1-烯和中性高錳酸鉀水溶液在室溫下激烈攪拌數(shù)小時仍不能發(fā)生反應(yīng)，但是當(dāng)加入少量季銨鹽則能使氧化順利進(jìn)行，是葵－1-烯氧化成壬酸。

氧化反應(yīng)和還原反應(yīng)

相轉(zhuǎn)移催化應(yīng)用于高錳酸鉀82

TOMAC的催化作用在于季銨正離子與高錳酸鉀負(fù)離子形成離子對而進(jìn)入有機(jī)相，在有機(jī)相中與烯烴發(fā)生氧化反應(yīng)。

TOMAC的催化作用在于季銨正離子與高錳酸鉀負(fù)離子形成83只要有少量季銨鹽，便可使相當(dāng)量的高錳酸鉀負(fù)離子進(jìn)入苯相；增加季銨鹽的量，就能全部進(jìn)入苯相。而在反應(yīng)中只需要少量高錳酸鉀，就能使有機(jī)相中保持一定量的催化劑。應(yīng)用雙十六烷基二乙基氯化銨作催化劑，氧化胡椒醛可得胡椒酸。相轉(zhuǎn)移催化用于還原反應(yīng)有很大的局限性。只要有少量季銨鹽，便可使相當(dāng)量的高錳酸鉀負(fù)離子進(jìn)入苯相；增加84（一）理想工藝路線的特點(diǎn)：

化學(xué)合成途徑簡潔，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線要簡短；所需的原輔材料品種少且易得，并有足夠數(shù)量的供應(yīng)；中間體容易提純，質(zhì)量符合要求，最好是多步反應(yīng)連續(xù)操作；第三章藥物合成工藝路線的評價與選擇

一、藥物合成工藝路線的評價標(biāo)準(zhǔn)

（一）理想工藝路線的特點(diǎn)：第三章藥物合成工藝路線的評價85反應(yīng)在易于控制的條件下進(jìn)行，如安全、無毒；設(shè)備條件要求不苛刻；“三廢”少且易于治理；操作簡便，經(jīng)分離、純化易達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)；收率最佳、成本最低、經(jīng)濟(jì)效益最好。（二）實(shí)例分析：

非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥布洛芬（2-2）的合成工藝路線，按照原料不同可歸納為5類27條。反應(yīng)在易于控制的條件下進(jìn)行，如安全、無毒；（二）實(shí)例分析：86（1）以4-異丁基苯乙酮為原料的合成路線有11條：

第3條路線第3條路線（1）以4-異丁基苯乙酮為原料的合成路線有11條：第3條路87（1）以4-異丁基苯乙酮為原料的合成路線有11條：

（1）以4-異丁基苯乙酮為原料的合成路線有11條：88（2）以異丁基苯為原料直接形成C-C鍵，共有7條路線

：

（2）以異丁基苯為原料直接形成C-C鍵，共有7條路線：89（3）以4-異丁基苯丙酮的3條路線，需特殊試劑：

（3）以4-異丁基苯丙酮的3條路線，需特殊試劑：90（4）以4-溴代異丁基苯為原料需特殊設(shè)備或試劑：

（4）以4-溴代異丁基苯為原料需特殊設(shè)備或試劑：91（5）以4-異丁基苯甲醛和4-異丁基甲苯為原料

：

六種原料中，異丁基苯為基本原料，其它5個化合物都是以它為原料合成的。從原料來源和化學(xué)反應(yīng)來衡量和選擇工藝路線，以異丁基苯直接形成碳-碳鍵的第3條路線最為簡潔。從原輔材料、產(chǎn)率、設(shè)備條件等諸因素衡量，以4-異丁基苯乙酮為原料的第3條路線被確認(rèn)為工業(yè)化路線。

總之，在評價和選擇藥物工藝路線時，尤其要注重化學(xué)反應(yīng)類型的選擇、合成步驟和總收率以及原輔材料供應(yīng)等問題。

（5）以4-異丁基苯甲醛和4-異丁基甲苯為原料：六種原92通過文獻(xiàn)調(diào)研可以找到關(guān)于一個藥物的多條合成路線，它們各有特點(diǎn)。至于哪條路線可以發(fā)展成為適于工業(yè)生產(chǎn)的工藝路線，則必須通過深入細(xì)致的綜合比較和論證，選擇出最為合理的合成路線，并制定出具體的實(shí)驗(yàn)室工藝研究方案。

當(dāng)然如果未能找到現(xiàn)成的合成路線或雖有但不夠理想時，則可參照上一節(jié)所述的原則和方法進(jìn)行設(shè)計(jì)。

在綜合藥物合成領(lǐng)域大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，歸納總結(jié)出評價合成路線的基本原則，對于合成路線的評價與選擇有一定的指導(dǎo)意義。

二、藥物合成工藝路線的選擇

通過文獻(xiàn)調(diào)研可以找到關(guān)于一個藥物的多條合成路線，它們各有特點(diǎn)93（一）化學(xué)反應(yīng)類型的選擇

：

在化學(xué)合成藥物的工藝研究中常常遇到多條不同的合成路線，而每條合成路線中又由不同的化學(xué)反應(yīng)組成，因此首先要了解化學(xué)反應(yīng)的類型。

例如向芳環(huán)上引入醛基（或稱芳環(huán)甲酰化），下列化學(xué)反應(yīng)可能被采用：（1）Gattermann反應(yīng)

（2）Gattermann-Koch反應(yīng)

（一）化學(xué)反應(yīng)類型的選擇：94（3）Friedel-Crafts反應(yīng)甲酰氯為酰化劑，在三氟化硼催化下向苯環(huán)上引入醛基，收率在50-78%之間。

（4）二氯甲基醚類作甲?；噭M(jìn)行Friedel-Crafts反應(yīng)，收率約在60%左右。（5）Vilsmeier反應(yīng)，收率70%~80%。

（3）Friedel-Crafts反應(yīng)甲酰氯為?；瘎?，在三95（6）應(yīng)用三氯乙醛在苯酚的對位上引入醛基，收率僅30%~35%；這是由于所得產(chǎn)物對羥基苯甲醛本身易聚合的緣故。

（7）應(yīng)用Duff反應(yīng)在酚類化合物的苯環(huán)上引入醛基。甲酰化發(fā)生在羥基的鄰位或?qū)ξ?。?）應(yīng)用三氯乙醛在苯酚的對位上引入醛基，收率僅30%~3596在含有不同取代基的苯環(huán)上引入相同的官能團(tuán)，可有不同的取代方式；相同的取代苯類化合物引入同一個官能團(tuán)也可有不同的方法。

同時上述實(shí)例還可能存在兩種不同的反應(yīng)類型，即“平頂型”反應(yīng)和“尖頂型”反應(yīng)。對于尖頂型反應(yīng)來說，反應(yīng)條件要求苛刻，稍有變化就會使收率下降，副反應(yīng)增多；尖頂型反應(yīng)往往與安全生產(chǎn)技術(shù)、“三廢”防治、設(shè)備條件等密切相關(guān)。

在含有不同取代基的苯環(huán)上引入相同的官能團(tuán)，可有不同的取代方式97如上述例（6），應(yīng)用三氯乙醛在苯酚上引入醛基，反應(yīng)時間需20h以上，副反應(yīng)多、收率低、產(chǎn)品又易聚合，生成大量樹脂狀物，增加后處理的難度。工業(yè)生產(chǎn)傾向采用“平頂型”類型反應(yīng)，工藝操作條件要求不甚嚴(yán)格，稍有差異也不至于嚴(yán)重影響產(chǎn)品質(zhì)量和收率，可減輕操作人員的勞動強(qiáng)度。

例（7）應(yīng)用Duff反應(yīng)合成香蘭醛，這是工業(yè)生產(chǎn)香蘭醛的方法之一，反應(yīng)條件易于控制，這是一個“平頂型”反應(yīng)的例子。

如上述例（6），應(yīng)用三氯乙醛在苯酚上引入醛基，反應(yīng)時間需2098因此，在初步確定合成路線和制定實(shí)驗(yàn)室工藝研究方案時，還必須作必要的實(shí)際考察，有時還需要設(shè)計(jì)極端性或破壞性實(shí)驗(yàn)，以闡明化學(xué)反應(yīng)類型到底屬于“平頂型”還是屬于“尖頂型”，為工藝設(shè)備設(shè)計(jì)積累必要的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。當(dāng)然這個原則不是一成不變的，對于“尖頂型”反應(yīng)，在工業(yè)生產(chǎn)上可通過精密自動控制予以實(shí)現(xiàn)。例（2）Gattermann-Koch反應(yīng)，屬“尖頂型”反應(yīng)類型，且應(yīng)用劇毒原料，設(shè)備要求也高；但原料低廉，收率尚好，又可以實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)過程的自動控制，已為工業(yè)生產(chǎn)所采用。氯霉素的生產(chǎn)工藝中，對硝基乙苯催化氧化制備對硝基苯乙酮的反應(yīng)也屬于“尖頂型”反應(yīng)，也已成功地用于工業(yè)生產(chǎn)。因此，在初步確定合成路線和制定實(shí)驗(yàn)室工藝研究方案時，還必須作99（二）合成步驟和總收率

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理想的藥物合成工藝路線應(yīng)具備合成步驟少，操作簡便，設(shè)備要求低，各步收率較高等特點(diǎn)。了解反應(yīng)步驟數(shù)量和計(jì)算反應(yīng)總收率是衡量不同合成路線效率的最直接的方法。這里有“直線方式”和“匯聚方式”兩種主要的裝配方式。

在“直線方式”（linearsynthesis或sequentialapproach）中，一個由A、B、C、……J等單元組成的產(chǎn)物，從A單元開始，然后加上B，在所得的產(chǎn)物A-B上再加上C，如此下去，直到完成。（二）合成步驟和總收率：100由于化學(xué)反應(yīng)的各步收率很少能達(dá)到理論收率100%，總收率又是各步收率的連乘積，對于反應(yīng)步驟多的直線方式，必然要求大量的起始原料A。當(dāng)A接上分子量相似的B得到產(chǎn)物A-B時，即使用重量收率表示雖有所增加，但越到后來，當(dāng)A-B-C-D的分子量變得比要接上的E、F、G……大得多時，產(chǎn)品的重量收率也就將驚人地下降，致使最終產(chǎn)品得量非常少。另一方面，在直線方式裝配中，隨著每一個單元的加入，產(chǎn)物A……J將會變得愈來愈珍貴。

因此，通常傾向于采用另一種裝配方式即“匯聚方式”（convergentsynthesis或parallelapproach）。由于化學(xué)反應(yīng)的各步收率很少能達(dá)到理論收率100%，總收率又101先以直線方式分別構(gòu)成A-B-C，D-E-F，G-H-I-J等各個單元，然后匯聚組裝成所需產(chǎn)品。采用這一策略就有可能分別積累相當(dāng)數(shù)量的A-B-C，D-E-F等等單元；當(dāng)把重量大約相等的兩個單元接起來時，可望獲得良好收率。匯聚方式組裝的另一個優(yōu)點(diǎn)是：即使偶然損失一個批號的中間體，比如A-B-C單元，也不至于對整個路線造成災(zāi)難性損失。

先以直線方式分別構(gòu)成A-B-C，D-E-F，G-H-I-J等102在反應(yīng)步驟數(shù)量相同的情況下，宜將一個分子的兩個大塊分別組裝；然后，盡可能在最后階段將它們結(jié)合在一起，這種匯聚式的合成路線比直線式的合成路線有利得多。

同時把收率高的步驟放在最后，經(jīng)濟(jì)效益也最好。假定每步的收率都為90%時的兩種方式的總收率，經(jīng)過9步直線式路線，總收率為(0.90)9×100%=38.74%。如采用如下的匯聚式路線僅有5步連續(xù)反應(yīng)，總收率為(0.90)5×100%=59.05%。在反應(yīng)步驟數(shù)量相同的情況下，宜將一個分子的兩個大塊分別組裝；103（三）原輔材料供應(yīng)

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沒有穩(wěn)定的原輔材料供應(yīng)就不能組織正常的生產(chǎn)。因此，選擇工藝路線，首先應(yīng)了解每一條合成路線所用的各種原輔材料的來源、規(guī)格和供應(yīng)情況，其基本要求是利用率高、價廉易得。所謂利用率，包括化學(xué)結(jié)構(gòu)中骨架和官能團(tuán)的利用程度；與原輔材料的化學(xué)結(jié)構(gòu)、性質(zhì)以及所進(jìn)行的反應(yīng)有關(guān)。為此，必須對不同合成路線所需的原料和試劑作全面地了解，包括理化性質(zhì)、相類似反應(yīng)的收率、操作難易以及市場來源和價格等。有些原輔材料一時得不到供應(yīng)，則需要考慮自行生產(chǎn)，同時要考慮到原輔材料的質(zhì)量規(guī)格、貯存和運(yùn)輸?shù)取?/p>

（三）原輔材料供應(yīng)：104對于準(zhǔn)備選用的合成路線，應(yīng)根據(jù)已找到的操作方法，列出各種原輔材料的名稱、規(guī)格、單價，算出單耗（生產(chǎn)1kg產(chǎn)品所需各種原料的數(shù)量），進(jìn)而算出所需各種原輔材料的成本和原輔材料的總成本，以便比較。

例如甲氧芐啶（trimethoprim）的重要中間體3,4,5-三甲氧基苯甲醛，按其原輔材料供應(yīng)可有兩種方案。

（1）以鞣酸為原料鞣酸（單寧酸，tannicacid）是中藥五倍子的主要成分，五倍子為倍蚜科昆蟲角倍蚜或倍蛋蚜在其寄生的鹽膚木、青麩楊或紅麩楊等樹上形成的蟲癭。在我國原料來源充足，制備簡便，價格便宜。

對于準(zhǔn)備選用的合成路線，應(yīng)根據(jù)已找到的操作方法，列出各種原輔105鞣酸制備3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的收率可達(dá)95%以上。由它經(jīng)3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼還原得到產(chǎn)物，收率76%。

鞣酸制備3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的收率可達(dá)95106（2）以香蘭醛為原料。香蘭醛的來源有天然和合成兩條途徑。天然來源系從木材造紙廢液中回收木質(zhì)素水解產(chǎn)物——木質(zhì)磺酸鈉，經(jīng)氧化可得（2-112）。木質(zhì)磺酸鈉是個資源豐富、價格便宜的原料，值得在化學(xué)制藥工業(yè)中加以利用。（2-112）的另一個來源途徑是化學(xué)合成，以鄰氨基苯甲醚為原料，經(jīng)愈創(chuàng)木酚（2-113）得到（2-112）。香蘭醛（2-112）經(jīng)溴代、水解可得5-羥基香蘭醛（2-114），甲基化得到3,4,5-三甲氧基苯甲醛（2-109）。溴化、水解和甲基化三步反應(yīng)的收率分別為99.4%、83.3%和90%，總收率為74.5%。這是一條反應(yīng)步驟最短，收率高的合成路線。

（2）以香蘭醛為原料。香蘭醛的來源有天然和合成兩條途徑。天然107第03章-藥物工藝路線的評價與選擇課件108

（四）原輔材料更換和合成步驟改變

對于相同的合成路線或同一個化學(xué)反應(yīng)，若能因地制宜地更改原輔材料或改變合成步驟，雖然得到的產(chǎn)物是相同的，但收率、勞動生產(chǎn)率和經(jīng)濟(jì)效果會有很大的差別。更換原輔材料和改變合成步驟常常是選擇工藝路線的重要工作之一，也是制藥企業(yè)同品種間相互競爭的重要內(nèi)容。不僅是為了獲得高收率和提高競爭力，而且有利于將排出廢物減少到最低限度，消除污染，保護(hù)環(huán)境。

（四）原輔材料更換和合成步驟改變

對于相同109

奈福泮（鎮(zhèn)痛醚，Nefopam，F(xiàn)enazoxine，2-122）的合成中，N-2-羥乙基-N-甲基鄰苯甲酰苯酰胺（2-123）的還原可用硼氫化鈉替代價格昂貴的氫化鋁鋰，制備2-[N-(2-羥乙基)-N-甲基氨甲基]-二苯甲醇（2-124），（2-124）環(huán)合得到（2-122）。一般情況下，酰胺羰基不能被硼氫化鈉或硼氫化鉀還原，但若使用其衍生物乙酸硼氫化鈉[NaBH3(OAc)]或加入三氯化鋁等Lewis酸做催化劑，還原能力大大增強(qiáng)，還原收率可達(dá)80%以上。硼氫化鈉還有不易吸濕、在空氣中較穩(wěn)定和價格較低廉等優(yōu)點(diǎn)。

奈福泮（鎮(zhèn)痛醚，Nefopam，F(xiàn)enazoxi110第03章-藥物工藝路線的評價與選擇課件111

抗精神病藥泰爾登（chlorprothixene，2-130）的舊工藝中，在合成母核時產(chǎn)生4個異構(gòu)體，其中只有（2-131）是所需要的中間體，其余3個都是副產(chǎn)物。反應(yīng)如下：

抗精神病藥泰爾登（chlorprothixene，2-112

若改變其合成工藝路線，同樣由鄰氨基苯甲酸為原料經(jīng)重氮化反應(yīng)后，與對氯苯硫酚反應(yīng)，便可避免異構(gòu)體的生成，從而提高了收率。

若改變其合成工藝路線，同樣由鄰氨基苯甲酸為原料經(jīng)重氮化反113

中藥葛根是常用祛風(fēng)解表藥物，其有效成分為葛根大豆苷元（2-132），用于治療高血壓引起的頭疼、頭暈、頸強(qiáng)、突發(fā)性耳聾等癥。其合成以苯甲醚為起始原料，4-乙?；郊酌呀?jīng)Willgerodt反應(yīng)得4-甲氧基苯乙酸（2-133），F(xiàn)riedel-Crafts?；磻?yīng)、環(huán)合和去保護(hù)，生成目標(biāo)產(chǎn)物（2-132）。

中藥葛根是常用祛風(fēng)解表藥物，其有效成分為葛根大114第03章-藥物工藝路線的評價與選擇課件115

上述路線需要大量乙酸酐、哌嗪和48%氫溴酸；原料來源不易，且總收率只有4%，成本較高。若從苯乙腈出發(fā)，經(jīng)硝化、水解、還原、Sandmyer反應(yīng)、Friedel-Crafts?；磻?yīng)和環(huán)合等6步反應(yīng)，制得葛根大豆苷元（2-132），效果較為滿意。這條工藝路線原料易得，設(shè)備要求不高，總收率可達(dá)12%左右；已投入工業(yè)生產(chǎn)。

上述路線需要大量乙酸酐、哌嗪和48%氫溴酸；原料來116第03章-藥物工藝路線的評價與選擇課件117第03章-藥物工藝路線的評價與選擇課件118

（六）技術(shù)條件與設(shè)備要求

1.過去我國因受設(shè)備條件限制，往往在選擇工藝路線時要避開一些技術(shù)條件和設(shè)備要求高的反應(yīng)。但是隨著我國科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步提供技術(shù)條件要求高的設(shè)備的能力越來越強(qiáng)，因此，對于能顯著提高收率，或能實(shí)現(xiàn)機(jī)械化、自動化、連續(xù)化，顯著提高勞動生產(chǎn)率，有利于勞動防護(hù)及環(huán)境保護(hù)的反應(yīng)，即使設(shè)備要求高些，技術(shù)復(fù)雜些，也應(yīng)根據(jù)可能條件予以考慮。

2.對于高溫、高壓反應(yīng)，能否通過技術(shù)改進(jìn)采取某些措施，使之在較低溫度和較低壓力下進(jìn)行，達(dá)到同樣的效果仍然是工藝研究的重要課題。

（六）技術(shù)條件與設(shè)備要求

1.過去我國因受119

（七）安全生產(chǎn)和環(huán)境保護(hù)

在比較、選擇藥物各條工藝路線時，不僅要從技術(shù)上是否先進(jìn)、經(jīng)濟(jì)上是否合理來考慮，還要考慮到安全生產(chǎn)與“三廢”防治的問題，即要對各條工藝路線中物料的穩(wěn)定性和毒性，產(chǎn)生的副產(chǎn)物及其綜合利用、“三廢”的組成、數(shù)量與處理方法等項(xiàng)進(jìn)行綜合比較。

（七）安全生產(chǎn)和環(huán)境保護(hù)

在比較、選擇藥物各條工藝路120

綜上所述，對藥物各條工藝路線進(jìn)行綜合比較選擇時，既要吸取文獻(xiàn)資料中有用的東西，又不要為文獻(xiàn)資料所束縛。既不停留于現(xiàn)成材料、數(shù)據(jù)的對比，還要估計(jì)到經(jīng)過實(shí)驗(yàn)研究提高的可能性和工藝革新的潛力，對于雖有缺點(diǎn)但很有發(fā)展前途的工藝路線和生產(chǎn)方法更不應(yīng)輕易否定和放棄，應(yīng)通過試驗(yàn)，重點(diǎn)研究，克服其缺點(diǎn)，發(fā)揚(yáng)起優(yōu)點(diǎn)，使之更趨完善。

綜上所述，對藥物各條工藝路線進(jìn)行綜合比較選擇時121

三、工藝路線的改革和新反應(yīng)、新技術(shù)的應(yīng)用

在化學(xué)制藥工業(yè)生產(chǎn)中，采用新反應(yīng)、新技術(shù)和新材料，設(shè)計(jì)新工藝，改革不合理的舊工藝，提高產(chǎn)品質(zhì)量以及防治“三廢”和改善勞動生產(chǎn)條件等等，都是必須探討的重要課題。

三、工藝路線的改革和新反應(yīng)、新技術(shù)的應(yīng)用

在化學(xué)制122

異煙肼的舊工藝是以4-甲基吡啶為原料先經(jīng)氧化制得異煙酸,然后酯化生成異煙酸乙酯,最后在加熱下與水合肼進(jìn)行酰肼化反應(yīng)制得異煙肼

這條路線最早曾用高錳酸鉀作氧化劑,耗用大量高錳酸鉀,生產(chǎn)成本高,且反應(yīng)不易控制,經(jīng)常發(fā)生溢料現(xiàn)象.同時該反應(yīng)系間歇操作;勞動強(qiáng)度大,勞動生產(chǎn)率低.

異煙肼的舊工藝是以4-甲基吡啶為原料先經(jīng)氧123

異煙肼新工藝路線是先經(jīng)氨氧化反應(yīng)制得4-氰基吡啶;然后水解制得酰胺,最后肼解得異煙肼

新工藝路線不僅收率較大幅度提高,成本下降很多,而且氨氧化反應(yīng)可以連續(xù)進(jìn)行,大大提高勞動生產(chǎn)率,降低了勞動強(qiáng)度.

異煙肼新工藝路線是先經(jīng)氨氧化反應(yīng)制得4-氰124

噁唑法合成維生素B6（vitaminB6，2-115），合成路線設(shè)計(jì)巧妙，吡啶環(huán)的形成與環(huán)上基團(tuán)的引入同時完成，且靠近終點(diǎn)產(chǎn)品，收率高，并能消除一些異構(gòu)物出現(xiàn)的可能性。N-甲酰丙氨酸乙酯（2-116）環(huán)合成關(guān)鍵中間體4-甲基-5-乙氧基噁唑（2-117），（2-117）與親二烯物（2-118）進(jìn)行Diels-Alder反應(yīng)生成吡啶環(huán)。由于（2-116）在五氧化二磷/氯仿中完成環(huán)合反應(yīng)，反應(yīng)過程中的物料往往結(jié)成硬塊，操作困難，致使（2-117）的收率遠(yuǎn)低于國外專利水平。維生素B6（2-115）的總收率按丙氨酸計(jì)僅為25%左右，原料成本較吡啶酮法相差無幾，沒有發(fā)揮出應(yīng)有的潛力和競爭力。

噁唑法合成維生素B6（vitaminB6125第03章-藥物工藝路線的評價與選擇課件126

基于噁唑法合成維生素B6（2-115）的優(yōu)越性，4-甲基-5-乙氧基噁唑（2-117）又是本法的關(guān)鍵中間體，周后元等[19]繼續(xù)前人的工作，從事工藝改進(jìn)，并以（2-117）的合成研究作為突破點(diǎn)。在觀察到（2-117）在酸性條件下可逆轉(zhuǎn)成（2-116）后，決定尋求其它合成方法，以避免使用P2O5。幾經(jīng)探索選用N-乙氧草酰丙氨酸乙酯（2-119）代替N-甲酰丙氨酸乙酯（2-116），由于（2-119）中不存在-NHCHO，消除了-NHCHO脫水形成異腈的結(jié)構(gòu)因素；其次應(yīng)用堿性環(huán)合系統(tǒng)POCl3/Et3N/Tol，防止已形成的4-甲基-5-乙氧基-2-噁唑羧酸乙酯（2-120）逆轉(zhuǎn)成（2-119），通過大量實(shí)驗(yàn)，終于取得從（2-119）到（2-120）收率達(dá)到90%的良好結(jié)果。利用（2-121）易分解的特性，將（2-120）水解所生成的（2-121）的鈉鹽酸化至pH2.3-2.5，升溫脫羧形成（2-117），收率約為90%。上述2步反應(yīng)成功后，再向前后兩方向延伸，使維生素B6的總收率以丙氨酸計(jì)算，實(shí)驗(yàn)室達(dá)56%。推上生產(chǎn)后達(dá)到47%，原料成本僅為原生產(chǎn)方法的二分之一，成為國內(nèi)通用方法，生產(chǎn)能力達(dá)2000多噸，形成了具有中國特色的維生素B6專利生產(chǎn)技術(shù)。

基于噁唑法合成維生素B6（2-115）的127第03章-藥物工藝路線的評價與選擇課件128

在合成步驟改變中，若一個反應(yīng)所用的溶劑和產(chǎn)生的副產(chǎn)物對下一步反應(yīng)影響不大時，可將兩步或幾步反應(yīng)按順序，不經(jīng)分離，在同一個反應(yīng)罐中進(jìn)行，習(xí)稱“一勺燴”或“一鍋合成”（onepotpreparation）。進(jìn)行“一勺燴”操作，必須首先弄清楚各步反應(yīng)的反應(yīng)歷程和工藝條件，進(jìn)而了解對反應(yīng)進(jìn)程進(jìn)行控制的手段、副反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì)及其對后處理的影響，以及前后各步反應(yīng)的溶劑、pH、副產(chǎn)物間的相互干擾和影響。

例如5-FU的合成將縮合反應(yīng)和環(huán)合反應(yīng)兩步改為“一勺燴”工藝,這樣去除了縮合反應(yīng)時應(yīng)用的大量乙醇,又簡化了工藝.

在合成步驟改變中，若一個反應(yīng)所用的溶劑和產(chǎn)129

半合成抗生素琥乙紅霉素（erythromycinethylsuccinate，2-134）的中間體b-乙氧羰基丙酰氯（2-135），可用琥珀酸酐先和無水乙醇進(jìn)行單酯化反應(yīng)，在94~97oC/30~40Pa蒸出所生產(chǎn)的琥珀酸單乙酯，然后再與氯化亞砜反應(yīng)進(jìn)行酰氯化而制得。在生產(chǎn)工藝上，不僅反應(yīng)時間長而且需減壓蒸餾等化工單元操作。把單酯化和酰氯化兩步反應(yīng)合并，采用“一勺燴”工藝，可得含量97%、收率74%的b-乙氧羰基丙酰氯（2-135）[22]。

半合成抗生素琥乙紅霉素（erythromyc130第03章-藥物工藝路線的評價與選擇課件131

抗炎鎮(zhèn)痛藥吡羅昔康（piroxicam，2-136）的合成路線雖是直線方式的裝配途徑，但因采用幾步“一勺燴”工藝，故有特殊的優(yōu)越性。以鄰苯二甲酸酐為起始原料，經(jīng)中間體糖精鈉（2-140）的生產(chǎn)工藝路線，先后有13個化學(xué)反應(yīng)[23]。

抗炎鎮(zhèn)痛藥吡羅昔康（piroxicam，2-136132第03章-藥物工藝路線的評價與選擇課件133

經(jīng)工藝研究，將胺化、降解、酯化等3個反應(yīng)合并為第一個工序，產(chǎn)物為鄰氨基苯甲酸乙酯（2-137）；將重氮化、置換和氯化等3個反應(yīng)合并為第二個工序產(chǎn)物為2-氯磺?；郊姿峒柞ィ?-138）；將胺化、酸析合并為第三個工序，產(chǎn)物糖精（2-139）；經(jīng)成鹽反應(yīng)得糖精鈉（2-140）后，將縮合、重排和甲基化等3個反應(yīng)又可合并為第四個工序，產(chǎn)物為（2-141），最后胺解得吡羅昔康（2-136）。

經(jīng)工藝研究，將胺化、降解、酯化等3個反應(yīng)合并為134

吡羅昔康（2-136）的生產(chǎn)過程由6個崗位組成，其中有4個“一勺燴”工藝。第一個工序中胺化、降解和酯化等3個反應(yīng)的副反應(yīng)及其產(chǎn)物幾乎都不影響主產(chǎn)物的生成，且先后都在堿性甲醇溶液中進(jìn)行。第二個工序重氮化和置換、引入亞磺酸基反應(yīng)均需在低溫和酸性液中進(jìn)行反應(yīng)；生成磺酰氯的氯化反應(yīng)時，用甲苯把生成產(chǎn)物2-氯磺酰基苯甲酸甲酯（2-138）轉(zhuǎn)入甲苯溶液中得以分離。第三個工序，實(shí)質(zhì)上是氯磺?；陌坊陀盟嵛龀龅暮筇幚砗喜ⅰＳ杀蕉姿狒霭l(fā)制備糖精鈉（2-140）的總收率可達(dá)80%以上。由糖精鈉（2-140）經(jīng)縮合、重排擴(kuò)環(huán)、甲基化等三個化學(xué)反應(yīng)，可分段、連續(xù)操作成為第四個工序，收率達(dá)60%，最后胺解得吡羅昔康（2-136）。

在“一勺燴”工藝中，由于缺乏中間體的監(jiān)控，制得的產(chǎn)品常常要精制，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。

吡羅昔康（2-136）的生產(chǎn)過程由6135

四相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)

相轉(zhuǎn)移催化（phasetransfercatalyzedreaction,PTC)，它是有機(jī)合成中最引人矚目的新技術(shù)。在水-有機(jī)相兩相反應(yīng)中加入相轉(zhuǎn)移催化劑，作用是使一種反應(yīng)物由一相轉(zhuǎn)移到另一相參加反應(yīng)，促使一個可溶于有機(jī)溶劑的底物和一個不溶于此溶劑的離子型試劑兩者之間發(fā)生反應(yīng)。

四相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)

相轉(zhuǎn)移催化（phasetra136

（一）、相轉(zhuǎn)移催化劑

常用的相轉(zhuǎn)移催化劑可分為鎓鹽類、冠醚類及非環(huán)多醚類三大類。

對鎓鹽類和冠醚類催化劑進(jìn)行比較，認(rèn)為鎓鹽能適用于液－液和液－固體系，并克服了冠醚的一些缺點(diǎn)，例如鎓鹽（Q+）能適用于所有正離子，而冠醚則有明顯地選擇性。鎓鹽價廉，無毒。鎓鹽在所有有機(jī)溶劑中可以各種比例溶解，故人們通常喜歡選用鎓鹽作為向轉(zhuǎn)移催化劑

（一）、相轉(zhuǎn)移催化劑

常用的相轉(zhuǎn)移催化劑可分為鎓137

1.鎓鹽

由中心原子、中心原子上的取代基和負(fù)離子三部分組成，中心原子一般為P、N、As、S等原子。適用于液-液和固-液體系，價廉、無毒。

常用的有TEBAC三乙基卞基氯化銨

TOMAC三辛基甲基氯化銨

四丁基硫酸氫銨

1.鎓鹽

由中心原子、中心原子上的取代基138

2.冠醚類

冠醚類也稱非離子型相轉(zhuǎn)移催化劑。它們具有特殊的絡(luò)和功能，它的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是分子中具有（Y－CH2CH2—）n重復(fù)單位；式中Y為氧、氮或其它雜原子，由于它們的形狀似皇冠，故稱冠醚。冠醚能與堿金屬形成絡(luò)合物，這是由于冠醚的氧原子上的未共享電子對向著環(huán)的內(nèi)側(cè)，當(dāng)適合于環(huán)的大小正離子進(jìn)入環(huán)內(nèi)，則由于偶極形成電負(fù)性的碳氧鍵和金屬正離子借靜電吸引而形成絡(luò)合物。同時，又有疏水性的亞甲基均勻排列在環(huán)的外側(cè)，是形成的金屬絡(luò)合物仍能溶于非極性有機(jī)介質(zhì)中。

2.冠醚類

冠醚類也稱非離子型相轉(zhuǎn)移催化劑1393.非環(huán)多醚類

3.非環(huán)多醚類

140

4.胺類—不帶電荷的催化劑

叔胺類也常用作相轉(zhuǎn)移催化劑，多用在烷基化反應(yīng)、卡賓的形成以及氰化和硫氫化等。叔胺類所以具有催化效果是由于在反應(yīng)過程中，它首先轉(zhuǎn)變成季銨鹽的緣故。

4.胺類—不帶電荷的催化劑

叔胺類也常用141

（二）相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)歷程

1.中性條件下的相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)歷程

季銨鹽在兩相反應(yīng)中的作用，是使水相中的負(fù)離子（Y－）與季銨鹽正離子（Q＋）結(jié)合生成離子對[Q+Y-]，并有水相轉(zhuǎn)移到有機(jī)相，在有機(jī)相中極迅速地與鹵代烴作用生成RY和[Q+X-],新形成的[Q+X-]回到水相，再與負(fù)離子Y－結(jié)合成離子對后轉(zhuǎn)到有機(jī)相。

Na+Y-+Q+X-水相Q+Y-+RX[Q+X-]+RY有機(jī)相

（二）相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)歷程

1.中性條件下的相轉(zhuǎn)移催142

由于通常應(yīng)用高親脂性的催化劑，這樣Q＋在水相不以明顯得濃度存在。如Q＋保留在有機(jī)相，而只是負(fù)離子通過界面進(jìn)行交換，如下列的更為簡單的歷程。

Na＋Y－X－水相[Q+Y-]+RX[Q+X-]+RY有機(jī)相

由于通常應(yīng)用高親脂性的催化劑，這樣Q＋在水相不以明顯得143

（三）影響因素

影響相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)的主要因素有：催化劑、攪拌速度、溶劑和水含量等

1.催化劑

1)分子量比較大的鎓鹽比分子量小的鎓鹽具有較好的催化效果。

2)具有一個長碳鏈的季銨鹽，其碳鏈愈長，效果愈好。

3)對稱的季銨離子比具有一個碳鏈的季銨離子的催化效果好，例如四丁基銨離子比三甲基十六烷基銨離子的催化效果好。

4)季磷鹽的催化性能稍高于季銨鹽，季磷鹽的熱穩(wěn)定性也比相應(yīng)的銨鹽高。

5)含有芳基地銨鹽不如烷基銨鹽的催化效果好。

常用的有TEBAC三乙基卞基氯化銨

TOMAC三辛基甲基氯化銨

（三）影響因素

影響相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)的主要因素144

2.攪拌速度

3.溶劑

在固液相轉(zhuǎn)移催化過程中，最常用的溶劑是苯、二氯甲烷、氯仿以及乙腈等。乙腈可以成功用于固液相系統(tǒng)，卻不能用于液液系統(tǒng)，因?yàn)樗退ト堋?/p>

在液液相轉(zhuǎn)移系統(tǒng)中，即反應(yīng)物為液體時，常用該液體作為有機(jī)相使用。原則上許多有機(jī)溶劑都可以用，但是溶劑