艾力(伊立替康)病理分享課件

轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌診療的

病例分享

病歷資料患者白某某，女性，65歲既往有“高血壓病、2型糖尿病、胃潰瘍”病史病歷資料2010-10：體檢時腹部超聲：肝多發(fā)占位，考慮轉(zhuǎn)移癌腸鏡：高-中分化腺癌思考：同時性肝轉(zhuǎn)移：預示著更晚期的疾病狀態(tài)及更差的預后。（有部分學者認為：結(jié)腸癌術(shù)后半年內(nèi)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，也歸為同時性肝轉(zhuǎn)移。異時性肝轉(zhuǎn)移下一步的治療計劃：手術(shù)時機？手術(shù)方式？是否需新輔助化療？化療方式？是否手術(shù)：YESⅣ期結(jié)直腸癌患者中位生存期

不治療：5~10Month

不手術(shù)，接受輔助治療：12~18Month

手術(shù)+輔助治療：28~40Month手術(shù)時機及手術(shù)方式同期手術(shù)？分期手術(shù)！！取決于：是否可行R0切除；足量殘肝只要能切除，轉(zhuǎn)移灶的個數(shù)與長期生存率無關(guān)是否需行新輔助化療：YES2010-12新輔助化療：XELOXq3w*3次（艾恒、卡培他濱）2011-2療效評價：PD病歷資料2011-3：在北京307醫(yī)院檢測KRAS基因為野生型，入組伊立替康聯(lián)合西妥昔單抗，2周期后因粒細胞減少，改為單藥西妥昔單抗，共21周期。2011-12：療效評價持續(xù)PR2011-12：行肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)下一步的治療計劃：2012年NCCN指南術(shù)后化療：采用晚期結(jié)腸癌的效化療方案如果患者已行新輔助化療，可考慮觀察或縮短化療周期晚期結(jié)腸癌的效化療方案

晚期結(jié)腸癌的效化療方案病歷資料因為患者的經(jīng)濟問題，沒有繼續(xù)應用西妥昔單抗2012-3至2012-7術(shù)后化療：伊立替康（每周1次）、卡培他濱，共10周期，期間病情穩(wěn)定，未見新發(fā)病灶。期間因出現(xiàn)粒細胞減少，多次化療時間延期及劑量調(diào)整。

與每3周給藥方案相比，雙周劑量的給藥方式可明顯減輕CPT－11的腹瀉。療效確切，病人耐受良好。作為細胞周期特異性藥物，雙周給藥的頻率更加符合細胞周期增殖動力學的規(guī)律，對腫瘤細胞產(chǎn)生較大程度的對數(shù)殺傷。

根據(jù)醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院I期臨床，推薦：艾力治療胃腸道腫瘤使用劑量為150－180mg/m2，

day1,14天為一周期，4－12周期為一療程。CPT-11－雙周治療方案更高的安全性，更好的耐受性病歷資料2012-7：肝臟MRI發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)新病灶，行局部伽馬刀治療，后繼續(xù)行伊立替康聯(lián)合卡培他濱治療2周期。后停止化療。2012-10：肝臟再次出現(xiàn)新發(fā)病灶，再次行伽馬刀治療，未繼續(xù)化療。2013-1：出現(xiàn)腹膜后及胰腺旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。回顧2012NCCN指南病歷資料2013-1：再次應用伊立替康化療，因考慮到患者既往的骨髓抑制情況，應用單藥，化療1周期后，腹痛減輕。目前：患者再次就診于北京307醫(yī)院，行伊立替康聯(lián)合西妥昔單抗治療，療效待續(xù)?；仡櫾\療經(jīng)過2010-10：結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移，行結(jié)腸癌根治術(shù)，術(shù)后行XELOX新輔助化療（2個月）2011-2：PD后，行伊立替康聯(lián)合西妥昔單抗治療21個周期（10個月）2011-12：PR后，行肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)，術(shù)后行伊立替康聯(lián)合卡培他濱化療12周期（10個月，期間行2次肝新發(fā)病灶伽馬刀治療）。2013-1：PD后，再次行伊立替康化療，癥狀再次減輕。目前總生存時間為：29個月。作用機制作用特點聯(lián)合用藥不良反應及處理

獨特的作用機制

出色發(fā)揮抗腫瘤療效拓撲異構(gòu)酶I可逆性誘導單鏈斷裂，從而使DNA雙鏈結(jié)構(gòu)解旋，參與完成DNA的復制；伊立替康為拓撲異構(gòu)酶I抑制劑，可特異性地與拓撲異構(gòu)酶I結(jié)合伊立替康及其活性代謝物(SN-38)可與拓撲異構(gòu)酶I-DNA復合物結(jié)合，從而阻止

撲異構(gòu)酶I修復DNA缺口。最終導致細胞死亡藥代動力學研究人體靜注伊立替康后，平均消除半衰期為6-12小時，活性代謝產(chǎn)物（SN-38）的消除半衰期為10-20小時。在50-350mg/m2的劑量范圍內(nèi)，伊立替康吸收面積與劑量呈線性遞增關(guān)系；并可透過血腦屏障。伊立替康與血漿蛋白的結(jié)合率為30-68%，SN-38的血漿蛋白結(jié)合率為95%。研究發(fā)現(xiàn)給藥48小時后，膽汁蓄積和經(jīng)尿排泄的藥25-50%。作用特點（二）以CPT－11為基礎的聯(lián)合化療方案+靶向藥物顯示出更好的臨床效益------晚期/轉(zhuǎn)移性大腸癌2007ASCO(#4000)報道:1217例患者的隨機III期研究顯示:FOLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗一線治療mCRC患者,能顯著提高緩解率(46.9%/38.7%,P=.005)并顯著延長中位PFS(8.9M/8M,P=.036),降低相關(guān)進展風險約15%,毒副反應可耐受CPT-11/5-FU+西妥昔單抗--2007ASCO報道:A、是進展期,既往治療過(2次以上)的mCRC的有效挽救治療方案N=72,9例PR(13%),14例SD(21%),中位PFS:4M,中位OS:28M，（#14575）B、難治耐藥老年mCRC的有效安全的治療選擇N=67,15例ORR(23%),疾控率(53%),中位TTP:4.5M,中位OS:15M（#14528）FOLFIRI聯(lián)合貝伐單抗對于重度治療過的晚期mCRC有顯著活性且耐受性良好(2007ASCO#14593,#14558)CPT-11/5-FU/CF方案作為新輔助化療，治療不可切除的大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者取得了突出的效果（ORR63.0%），化療后明顯增加了肝轉(zhuǎn)移灶大部分切除術(shù)和小部分切除術(shù)機會，中位生存期達到35.2個月，2年生存率68%，表明該方案對于預后很差的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者療效明顯

（ClaveroMCProcAmSocClinOncol,2003,22:1365a）改良的FOLFIRI方案作為新輔助化療方案，治療不可切除的肝轉(zhuǎn)移大腸癌患者的長期隨訪（30.4個月）結(jié)果顯示：該方案患者耐受性良好，中位生存期30.1個月，33%患者進行了手術(shù)，接受手術(shù)患者無病生存期為28.2個月。（ASCO2006＃3576）作用特點（二）以CPT－11為基礎的聯(lián)合化療方案在新輔助化療時顯示出更好的臨床效益---晚期/轉(zhuǎn)移性大腸癌與5-FU/CF聯(lián)合，是晚期大腸癌治療首選，對于使用FOLFOX失敗的晚期大腸癌患者，繼續(xù)使用FOLFIRI治療仍有很好的療效。與卡培他濱聯(lián)合，是老年大腸癌患者安全的治療優(yōu)選2004年，F(xiàn)DA還批準CPT11+Avastin用于大腸癌 一線治療，CPT11+C225用于大腸癌二線治療。CPT-11與鉑類聯(lián)合，是一線治療晚期肺癌的理想方案。CPT-11與紫杉醇、鉑類聯(lián)合可用于晚期胃癌、婦科腫瘤等治療CPT-11單藥治療吉西他濱耐藥的進展期胰腺癌有令人鼓舞的抗腫瘤活性（中位TTP為4。0個月）2007＃15111

氟脲嘧啶類鉑類紫杉醇靶向藥物

……作用特點（三）獨特的作用機制，與其它類型抗腫瘤藥無交叉耐藥性，具有相加或協(xié)同細胞毒作用幾乎沒有腎毒性、心臟毒性和耳毒性，對局部組織刺激反應小；主要不良反應為膽堿能綜合征、遲發(fā)性腹瀉和中性粒細胞減少；遲發(fā)性腹瀉與CPT-11的劑量、及時治療和病人教育。

--當劑量為80mg/m2（每周方案）時，3/4度腹瀉發(fā)生率為44%（n=97），當劑量為180mg/m2（雙周方案）時，3/4度腹瀉發(fā)生率為13.1%，（n=288）（Lancet2000;355;1041-47）最新研究表明：預防性口服碳酸氫鹽（2G/每天,連用4天），活性炭（1G，TID）、新霉素（25000IU，TID，2-5天/桿菌肽（2500IU，TID，2-5天），半夏瀉心湯等,可降低腸道內(nèi)活性代謝物SN-38的濃度，減輕CPT-11引起的細胞損害和腹瀉更可預見和易于處理的安全特征作用特點（四）CPT-11－雙周治療方案

由醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院牽頭組織的CPT-11雙周方案聯(lián)合

5-FU/CF治療晚期/轉(zhuǎn)移性胃腸道癌的Ⅰ期研究顯示：CPT-11聯(lián)合5-FU/CF化療方案,DLT為腹瀉,MTD為200mg/㎡；CPT-11聯(lián)合5-FU/CF治療ECOG評分0-1的晚期胃腸道癌,RR為50%；200mg/m2劑量組有2例患者均在第1周期化療后出現(xiàn)III腹瀉和III度WBC減少；180mg/m2劑量組無3/4度腹瀉，僅1/2度腹瀉發(fā)生。1例3度ANC下降1。更高的安全性，更好的耐受性與每3周給藥方案相比，雙周劑量的給藥方式可明顯減輕CPT－11的腹瀉。療效確切，病人耐受良好。作為細胞周期特異性藥物，雙周給藥的頻率更加符合細胞周期增殖動力學的規(guī)律，對腫瘤細胞產(chǎn)生較大程度的對數(shù)殺傷。

根據(jù)醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院I期臨床，推薦：艾力治療胃腸道腫瘤使用劑量為150－180mg/m2，

day1,14天為一周期，4－12周期為一療程。CPT-11－雙周治療方案更高的安全性，更好的耐受性FOLFIRI方案聯(lián)合沙利度胺治療轉(zhuǎn)移性結(jié)、直腸癌的隨機臨床試驗

組長單位：醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院參加單位：復旦大學腫瘤醫(yī)院南京八一醫(yī)院西京醫(yī)院山東省腫瘤醫(yī)院

研究目的＊評價FOLFIRI聯(lián)合沙利度胺方案的療效和安全性觀察項目毒副反應評價客觀緩解率TTP沙利度胺的作用機制抑制新血管的生長抑制TNF-α的合成免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用……國外文獻報道：CPT-11聯(lián)合沙利度胺可明顯降低延遲性腹瀉和惡心嘔吐!Govindarajan等，UniversityofArkansasforMedicalsciences,伊立替康VS奧沙利鉑

----治療晚期大腸癌兩者的治療療效有差別嗎？首選哪一個藥物，對病人會有更好的治療效益？是否序貫使用過上述兩者藥物，大腸癌病人才能獲得最長的生存期？FOLFIRIFOLFOX6隨機入組FOLFOX6FOLFIRI直至進展A組B組直至進展直至進展直至進展TournigandCetal,JClinOnc2004（---使用先后順序問題）

奧沙利鉑100mg/m2IV(n=111)+

簡化LV5FUCPT-11180mg/m2IV（n=109)+簡化

LV5FUB組伊立替康VS奧沙利鉑5445615有效率

1線(%)

2線(%)20.621.52線治療后生存

(月)

10.914.22線治療后進展

(月)Folfox/FolfiriN=111Folfiri/FolfoxN=109伊立替康VS奧沙利鉑（---使用先后順序問題）

多中心前瞻性III期臨床試驗(V308)

研究證明：ORR、TTP的P值無差異FOLFIRI續(xù)貫FOLFOX＝FOLFOX續(xù)貫FOLFIRI1、遲發(fā)性腹瀉：用藥24小時后發(fā)生腹瀉是本品的劑量限制性毒性反應，發(fā)生的時間與給藥方案有關(guān)，3周給藥方案、每周給藥方案分別平均為第5或第11天。如果腹瀉時間持續(xù)5-7天，?？蓪е禄颊咧滤佬悦撍碗娊赓|(zhì)紊亂2、急性膽堿能綜合征表現(xiàn)為24小時內(nèi)出現(xiàn)流淚、出汗、唾液分泌過多、視物模糊、腹痛及腹瀉等癥狀3、惡心嘔吐(每次用藥前應預防性使用止吐藥)4、其他輕微反應：便秘、厭食、腹痛和黏膜炎不良反應急性膽堿能綜合征治療阿托品:0.25mg皮下注射，可重復使用如果病人在前次化療有嚴重的乙酰膽堿樣癥狀，本次化療可預防性的使用阿托品不良反應及處理1、患者在使用艾力24小時后,一旦出現(xiàn)腸鳴音亢進或第一次軟便后，立即口服易蒙停二片4mg(2小時內(nèi))，然后每2小時給予2mg，直用至