百克生物：水痘鼻噴流感疫苗雙輪驅(qū)動(dòng)靜待帶狀皰疹疫苗實(shí)現(xiàn)替代

百克生物：水痘鼻噴流感疫苗雙輪驅(qū)動(dòng)，靜待帶狀皰疹疫苗實(shí)現(xiàn)替代公司概況：水痘疫苗龍頭，重磅品種收獲在即建立四大研發(fā)平臺(tái)，重磅品種即將進(jìn)入收獲期長(zhǎng)春百克生物科技股份公司（以下簡(jiǎn)稱“百克生物”，“公司”）成立于2010年，前身為長(zhǎng)春高新與其控股子公司百克藥業(yè)于2004年共同設(shè)立的“長(zhǎng)春高新百克藥物研究院有限公司”。2007年全資收購(gòu)邁豐生物（旗下人用狂犬病疫苗于2006年上市），2008年公司自研水痘減毒活疫苗上市，是市場(chǎng)上有效期最長(zhǎng)的品種（36個(gè)月），凍干鼻噴流感疫苗于2020年上市，為獨(dú)家經(jīng)鼻噴接種的流感減毒活疫苗，適用3-17歲人群。重磅品種即將進(jìn)入收獲期。公司重點(diǎn)在研項(xiàng)目有帶狀皰疹減毒活疫苗、吸附無(wú)細(xì)胞百白破（三組分）聯(lián)合疫苗、液體鼻噴流感疫苗（3-59歲）、佐劑流感疫苗、全人源抗狂犬病單克隆抗體、全人源抗破傷風(fēng)毒素單克隆抗體等。其中重磅品種帶狀皰疹減毒活疫苗于2022年4月6日生產(chǎn)注冊(cè)獲得受理，若順利獲批將為公司貢獻(xiàn)新的業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)點(diǎn)。百克生物核心技術(shù)人員具備豐富的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，為公司未來(lái)多品種疫苗研發(fā)提供助力。公司創(chuàng)始人孔維畢業(yè)于吉林大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，獲得博士學(xué)位。此后，孔維博士先后于美國(guó)馬里蘭大學(xué)藥學(xué)院、約翰霍普金斯大學(xué)進(jìn)行博士后研究，從事基因治療和疫苗的方法學(xué)研究，以艾滋病疫苗為主要研究對(duì)象?？拙S博士及其研究團(tuán)隊(duì)姜春來(lái)博士、劉大維博士、魏巍、時(shí)念民、朱昌林均有豐富的疫苗研究及生產(chǎn)相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，公司研發(fā)人才實(shí)力強(qiáng)大。建立四大研發(fā)平臺(tái)，三部曲展望創(chuàng)新疫苗未來(lái)。公司基于病毒規(guī)?；囵B(yǎng)技術(shù)、制劑及佐劑技術(shù)、基因工程技術(shù)、細(xì)菌性疫苗技術(shù)等四大研發(fā)平臺(tái)，覆蓋人用疫苗研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化的全流程，分別對(duì)應(yīng)多種核心產(chǎn)品的研發(fā)。研發(fā)戰(zhàn)略上，公司提出了產(chǎn)品升級(jí)迭代、填補(bǔ)國(guó)內(nèi)空白和科技創(chuàng)新疫苗研究三部曲戰(zhàn)略，立足于已產(chǎn)業(yè)化的疫苗研發(fā)成果，設(shè)計(jì)產(chǎn)品升級(jí)迭代方案，以順應(yīng)市場(chǎng)趨勢(shì)；依賴四大核心技術(shù)平臺(tái)，填充國(guó)際與國(guó)內(nèi)尚未涉足的創(chuàng)新疫苗空白。背靠長(zhǎng)春高新股權(quán)集中，股權(quán)激勵(lì)彰顯經(jīng)營(yíng)信心截至2022年Q3季度，長(zhǎng)春高新持有公司41.54%的股權(quán)，為公司的控股股東。長(zhǎng)春新區(qū)國(guó)資委通過長(zhǎng)春新區(qū)發(fā)展集團(tuán)和超達(dá)投資集團(tuán)間接持有公司控股股東長(zhǎng)春高新18.80%的股權(quán)，為公司實(shí)際控制人。公司總經(jīng)理兼董事孔維博士直接持有公司25.25%股份，為公司第二大股東。道和生物為公司的員工持股平臺(tái)，公司核心成員馮大強(qiáng)、姜春來(lái)、朱昌林等均通過該平臺(tái)持股公司，與公司利益綁定。上市后首次股權(quán)激勵(lì)，彰顯經(jīng)營(yíng)信心。2022年9月24日公司發(fā)布2022年限制性股票激勵(lì)計(jì)劃，計(jì)劃授予的激勵(lì)對(duì)象共108人，占公司總員工的8.8%，參與對(duì)象包含董事、高級(jí)管理人員、核心技術(shù)人員等公司核心員工和員工骨干。授予激勵(lì)對(duì)象的限制性股票數(shù)量為320.35萬(wàn)股，約占公司股本總額0.7760%，授予價(jià)格28.8元/股。股權(quán)激勵(lì)目標(biāo)收入端按照目標(biāo)值計(jì)算，2023年收入17億元（比2021年+41.4%），2024年收入23億元

（同比+35.3%），2025年收入29.5億（同比+28.3%）?？鄯呛髢衾麧?rùn)按照目標(biāo)值計(jì)算，2023年3.5億元（比2021年+50%），2024年5.7億元（同比+63%），2025年8億元（同比+40%）。此為公司上市后首次股權(quán)激勵(lì)，望進(jìn)一步提高核心人員經(jīng)營(yíng)動(dòng)力，帶動(dòng)公司業(yè)績(jī)發(fā)展。水痘疫苗仍為主要收入來(lái)源，鼻噴流感疫苗預(yù)計(jì)將逐漸發(fā)力營(yíng)收穩(wěn)步提升，短期受疫情擾動(dòng)。公司自研水痘減毒活疫苗于2008年上市，受益“兩針法”和接種意識(shí)提高，水痘疫苗業(yè)績(jī)逐步提升，并成為公司主要營(yíng)收來(lái)源。2006年公司人用狂犬病疫苗（vero細(xì)胞）獲得生產(chǎn)注冊(cè)批件，由于設(shè)備老化和進(jìn)行生產(chǎn)工藝升級(jí)，公司于2018年7月開始停產(chǎn)進(jìn)行升級(jí)改造，2021年1月就工藝改進(jìn)向CDE提出補(bǔ)充申請(qǐng)。鼻噴流感疫苗于2020年上市實(shí)現(xiàn)快速放量，受到2021年下半年接種資源限制（國(guó)家加大對(duì)青少年新冠疫苗接種力度，公司鼻噴流感疫苗適用人群為3-17歲青少年）銷售回落。2022年上半年水痘疫苗生產(chǎn)銷售受到吉林、上海等地新冠疫情影響，銷售不及預(yù)期，下半年銷售同比有所回升，同時(shí)下半年流感季公司鼻噴流感疫苗放量有望重新提振公司業(yè)績(jī)水平。目前水痘疫苗為公司主要營(yíng)收來(lái)源，2019年、2020年及2021年，公司水痘疫苗的收入占比分別為97.06%、76.83%及84.88%，鼻噴流感疫苗2021年收入1.75億元，占比14.5%。公司鼻噴流感減毒活疫苗為三價(jià)流感疫苗，為國(guó)內(nèi)首支無(wú)需經(jīng)過靜脈注射完成免疫的流感疫苗，適用3-17歲人群。鼻噴流感疫苗通過鼻黏膜噴霧途徑進(jìn)行接種，具有三重免疫應(yīng)答（粘膜免疫+體液免疫+細(xì)胞免疫）、保護(hù)效率高、抗體產(chǎn)生快等優(yōu)勢(shì)，對(duì)于恐針兒童具有友好特性。公司盈利能力逐步提升，短期因收入下降而承壓。公司銷售費(fèi)用率逐步降低，從2017年的52%降至2022H1的38%。公司管理費(fèi)用率受銷售收入下降而出現(xiàn)大幅上升，2022H1管理費(fèi)用率達(dá)到14%。公司逐步提高研發(fā)投入，研發(fā)費(fèi)用率從2017年的6%提升到2022H1的17%。毛利率水平穩(wěn)定在90%左右，凈利率因收入端下降而出現(xiàn)下滑，2022H1凈利率為17%。未來(lái)隨著鼻噴流感疫苗進(jìn)一步放量及潛在重磅品種帶狀皰疹疫苗的上市，公司盈利能力將進(jìn)一步提升。隨著公司業(yè)務(wù)擴(kuò)張，公司員工人數(shù)穩(wěn)步提高，為現(xiàn)有產(chǎn)品推廣和新產(chǎn)品上市后推廣儲(chǔ)備充足人力。截至2021年底，公司員工構(gòu)成中本科及以上學(xué)歷占比超過50%，其中碩士及博士學(xué)歷為126人，占總公司比例超過10%。核心品種：兩針法提振水痘疫苗市場(chǎng)空間，公司穩(wěn)居市場(chǎng)主導(dǎo)地位中國(guó)水痘接種率仍較低，兩針法加快市場(chǎng)擴(kuò)容水痘是一種急性、高傳染性的病毒性疾病，由水痘-帶狀皰疹病毒（Varicellazostervirus,VZV）初次感染引起，多見于兒童，以分批出現(xiàn)的全身性丘疹、水皰、結(jié)痂為主要臨床特征，并發(fā)癥以皮膚繼發(fā)細(xì)菌感染為主，嚴(yán)重者也可發(fā)生肺炎、腦炎等。水痘疫苗是經(jīng)水痘病毒傳代毒株制備而成，目前是預(yù)防水痘感染的唯一手段，并對(duì)因水痘帶狀皰疹而引起的并發(fā)癥有一定的預(yù)防作用。根據(jù)2016-2019年中國(guó)水痘流行病學(xué)特征的數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)水痘發(fā)病率從2016年的35.50/10萬(wàn)升至2019年的70.14/10萬(wàn)。其中，水痘主要易感人群為兒童，尤其以5~9歲的幼兒和小學(xué)生發(fā)病最多，2016-2019年平均每10萬(wàn)人有308病例。中國(guó)水痘疫苗兒童接種率區(qū)域差異大，整體低于發(fā)達(dá)國(guó)家平均水平。2020年中國(guó)兒童水痘疫苗平均接種率為61.1%，東部、中西部地區(qū)分別為97.3%、40.8%，區(qū)域接種率差異較大，與德國(guó)、意大利、美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家平均80%以上的接種率相比仍有一定的提升空間。兩針法持續(xù)推進(jìn)，保護(hù)率顯著高于一針法。國(guó)內(nèi)水痘疫苗最初接種采用“一針法”免疫程序（即兒童滿1周歲后接種一針?biāo)灰呙纾和臃N單劑水痘疫苗抗體保護(hù)率平均70%，而接種2劑水痘疫苗后抗體保護(hù)率升至95%以上。2011年起，我國(guó)多地也通過發(fā)布水痘疫苗接種指導(dǎo)意見的方式開展了水痘疫苗“兩針法”免疫程序，至今已基本實(shí)現(xiàn)全國(guó)層面推薦“兩針法”接種?！皟舍樂ā睂?shí)施后，12月齡-24月齡接種第1劑，4歲-6歲接種第2劑。未完成2劑者，補(bǔ)齊2劑（≤14歲人群兩劑至少間隔3個(gè)月，≥15歲人群兩劑至少間隔4周）。隨著采用兩針法接種的比例將逐年升高，水痘疫苗的市場(chǎng)需求將進(jìn)一步增加。穩(wěn)步推進(jìn)地方免疫規(guī)劃，單價(jià)下降帶來(lái)接種率提升。水痘疫苗目前為非免疫規(guī)劃苗，但由于其發(fā)病率高、傳染快的特征，已有部分城市將其納入地方免疫規(guī)劃免費(fèi)接種，未來(lái)有望進(jìn)一步擴(kuò)大調(diào)整范圍。目前水痘疫苗被納入地方免疫規(guī)劃的地區(qū)包括：北京市、上海市、天津市、遼寧省、部分省內(nèi)城市（廣東省、江蘇省和山東省）等。納入地方免疫規(guī)劃中標(biāo)價(jià)有所下降（如公司水痘疫苗未被納入地方免疫規(guī)劃的情況下，中標(biāo)價(jià)（含稅價(jià)）為136-158元/支；被納入地方免疫規(guī)劃的中標(biāo)價(jià)格（含稅價(jià)）為62-100元/支，平均價(jià)格128元/支），同時(shí)納入免疫規(guī)劃提高當(dāng)?shù)亟臃N率，我們認(rèn)為短期內(nèi)公司水痘疫苗平均價(jià)格穩(wěn)定，長(zhǎng)期看隨著納入地方免疫規(guī)劃增加，價(jià)格將有所下降。市場(chǎng)空間未來(lái)可期，公司產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)明顯受益于兩針法推廣，近些年水痘疫苗批簽發(fā)快速增加。水痘疫苗兩針法逐步普及，廣東、天津、上海等地陸續(xù)將疫苗接種計(jì)劃從一針改為兩針，推動(dòng)采用兩針法接種的比例逐年升高，2017-2020年水痘疫苗批簽發(fā)量逐年升高。2020年全年，全國(guó)實(shí)現(xiàn)水痘疫苗批簽發(fā)2758.45萬(wàn)支（同比+31.20%）。從批簽發(fā)次數(shù)看，2019年至2022Q1-3呈現(xiàn)穩(wěn)步增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，我們預(yù)計(jì)2022年全年批簽發(fā)量將創(chuàng)歷史新高。公司穩(wěn)居水痘疫苗龍頭地位。長(zhǎng)生生物原為國(guó)內(nèi)重要的水痘疫苗批簽發(fā)廠商之一，2018年批簽發(fā)量達(dá)到440.5萬(wàn)支，此前市場(chǎng)占有率一直在20%以上。自長(zhǎng)生生物事件后，水痘疫苗批簽發(fā)面臨較大缺口，公司2019年擴(kuò)大生產(chǎn)，市場(chǎng)份額提高到34.05%，2018-2020年公司市場(chǎng)份額分別達(dá)到31.84%、34.05%、32.01%（按批簽發(fā)量）。國(guó)內(nèi)新增市場(chǎng)需求短期內(nèi)仍有增幅空間，長(zhǎng)期受新生兒下降影響而回縮。育媧人口研究預(yù)計(jì)2030年我國(guó)新生兒人數(shù)將降至900萬(wàn)左右。我們假設(shè)：①每年新增12月齡人群為去年（T-1年）新生兒人數(shù)；②每年新增4周歲人群為T-4年新生兒人數(shù)；③每年新增補(bǔ)種人數(shù)（針數(shù)）為2×新生兒人數(shù)T-6年×（1-首針接種率T-6年）+新生兒人數(shù)T-6年×（首針接種率T-6年-第二針接種率T-2年）。我們據(jù)此預(yù)測(cè)2022-2024年水痘疫苗新增需求量為2392.67、2476.52、2373.87萬(wàn)劑/支，因此國(guó)內(nèi)市場(chǎng)需求短期內(nèi)仍有增幅空間，長(zhǎng)期受新生兒下降影響而回縮。同時(shí)注意我們未考慮潛在存量市場(chǎng)，水痘疫苗適用于1歲以上人群，6歲以上存量市場(chǎng)仍具有較大潛力。我們認(rèn)為百克生物將持續(xù)占據(jù)市場(chǎng)主導(dǎo)地位。百克生物研制的水痘減毒活疫苗，選用WHO推薦的MRC-5株人二倍體細(xì)胞作為生產(chǎn)用細(xì)胞，并選用WHO推薦的Oka株水痘病毒作為生產(chǎn)用毒株，擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的BH-2凍干保護(hù)劑，有效的解決了水痘疫苗保持高滴度穩(wěn)定性的問題，是全球目前有效期最長(zhǎng)的水痘疫苗（36個(gè)月），12月齡以上均可接種。我們認(rèn)為百克生物水痘疫苗的以下優(yōu)勢(shì)將助力公司持續(xù)占據(jù)市場(chǎng)主導(dǎo)地位。1)產(chǎn)品滴度高。疫苗病毒滴度越高，疫苗的保護(hù)效果越好，根據(jù)公司招股說明書信息，公司執(zhí)行放行標(biāo)準(zhǔn)明確規(guī)定病毒滴度應(yīng)不低于4.0lgPFU/劑，高于國(guó)內(nèi)其他同類產(chǎn)品。2)安全性強(qiáng)。公司系國(guó)內(nèi)首家采用無(wú)明膠保護(hù)劑配方的水痘疫苗生產(chǎn)商，擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)。公司的無(wú)明膠凍干水痘減毒活疫苗經(jīng)2次Ⅲ期臨床研究考察（1-12歲和12歲以上人群）及上市后Ⅳ期臨床觀察，疫苗安全性較好。3)穩(wěn)定性高。百克生物的水痘疫苗有效期為36個(gè)月，系國(guó)內(nèi)已上市水痘疫苗中有效期最長(zhǎng)的產(chǎn)品。公司產(chǎn)品在內(nèi)部檢測(cè)試驗(yàn)時(shí)可在2~8℃環(huán)境下放置40個(gè)月，病毒滴度仍然符合國(guó)家規(guī)定的出廠標(biāo)準(zhǔn)要求，產(chǎn)品穩(wěn)定性較強(qiáng)。創(chuàng)新劑型：流感疫苗大有可為，公司獨(dú)家鼻噴劑型國(guó)內(nèi)接種率仍有較大提升空間流行性感冒(簡(jiǎn)稱流感)是流感病毒引起的急性呼吸道感染，是一種傳染性強(qiáng)、傳播速度快的疾病。其主要通過空氣中的飛沫、人與人之間的接觸或與被污染物品的接觸傳播。季節(jié)性流感主要的致病血清型為A型H1N1、A型H3N2、B型Victoria系和B型Yamagata系。我國(guó)在過去5個(gè)流感周期上述幾種血清型都曾成為過主要流行毒株，2022年上半年南方流感爆發(fā)流行毒株主要為A型H3N2。WHO推薦的2022-2023年度北半球三價(jià)流感疫苗組份為：A（H1N1）類似株、A（H3N2）類似株和B（Victoria系）類似株。2017-2018年流感季，我國(guó)流感的優(yōu)勢(shì)毒株以甲型H1N1和Yamagata系為主，而我國(guó)上市的三價(jià)流感疫苗未覆蓋Yamagata系，造成流感疫情爆發(fā)；2018-2019年流感季，我國(guó)流感的優(yōu)勢(shì)毒株以甲型H1N1為主，已上市的三價(jià)和四價(jià)流感疫苗均有覆蓋，但由于批簽發(fā)數(shù)量遠(yuǎn)低于往年，接種率過低造成流感疫情爆發(fā)。2019-2020年流感季，WHO對(duì)流感疫苗的毒株預(yù)測(cè)出現(xiàn)脫靶，導(dǎo)致流感疫苗預(yù)防免疫效果下降，造成流感疫情爆發(fā)。預(yù)存免疫較低導(dǎo)致2022年上半年南方流感爆發(fā)。新冠疫情以來(lái)，常態(tài)化防控措施和居民防控意識(shí)增強(qiáng)，使得2020下半年至2022年初流感發(fā)病水平處于歷史低位，且主要為乙型流感。2021年下半年我國(guó)加大新冠疫苗接種力度，導(dǎo)致流感疫苗接種（與新冠疫苗接種時(shí)間重合）水平大幅下降，雙重因素導(dǎo)致甲型流感病毒預(yù)存免疫水平降低，積累了較多易感人群。隨著防控政策逐步放松，交流活動(dòng)增多等因素導(dǎo)致流感傳播環(huán)境改善，進(jìn)而引起今年夏季南方流感爆發(fā)。與美國(guó)、英國(guó)、日本等國(guó)家相比，我國(guó)流感疫苗接種率仍相對(duì)較低。目前我國(guó)鼓勵(lì)流感疫苗接種相關(guān)文件不斷推出，同時(shí)各地方政府也逐漸納入地方免疫規(guī)劃為高危人群進(jìn)行接種，目前中國(guó)已有13個(gè)省88個(gè)縣（區(qū)）對(duì)60歲及以上人群實(shí)行流感疫苗免費(fèi)接種政策。我們認(rèn)為隨著接種意識(shí)提高，流感疫苗接種率將持續(xù)提高。公司獨(dú)家鼻噴劑型預(yù)計(jì)仍將占據(jù)一席之位我國(guó)現(xiàn)已批準(zhǔn)上市的流感疫苗有三價(jià)滅活流感疫苗（IIV3）、四價(jià)滅活流感疫苗（IIV4）和三價(jià)減毒活疫苗（LAIV3）。三價(jià)流感疫苗包含三種亞型甲型H1N1、甲型H3N2、乙型Victoria系的免疫覆蓋，而四價(jià)流感疫苗可覆蓋甲型H1N1、甲型H3N2、乙型Victoria系以及乙型Yamagata系流感病毒四種亞型。流感疫苗相關(guān)企業(yè)有11家，其中四價(jià)流感疫苗企業(yè)有7家。公司三價(jià)鼻噴減毒活疫苗目前為市場(chǎng)上唯一通過鼻腔噴霧方式接種的流感疫苗，可迅速激發(fā)人體三重免疫應(yīng)答（粘膜免疫+體液免疫+細(xì)胞免疫），在3天后即可產(chǎn)生鼻粘膜抗體，大大縮短疫苗產(chǎn)生保護(hù)作用的時(shí)間。四價(jià)流感疫苗漸成主流，公司鼻噴劑型具有獨(dú)有優(yōu)勢(shì)。四價(jià)流感疫苗于2018年有產(chǎn)品上市，增速顯著高于三價(jià)流感疫苗，2020年四價(jià)流感疫苗占比已經(jīng)達(dá)到60.6%。公司凍干鼻噴流感減毒活疫苗2020年上市，為三價(jià)流感疫苗，覆蓋甲型H1N1、甲型H3N2、乙型Victoria系（為2022-2023流感季W(wǎng)HO推薦毒株）。上市當(dāng)年批簽發(fā)156.7萬(wàn)劑，占比約為3%。從批簽發(fā)次數(shù)看，公司2020、2021、2022Q1-3獲得批簽發(fā)次數(shù)分別為10次、25次、12次。人群低預(yù)存免疫水平，以及接種資源限制影響消除，預(yù)計(jì)今年流感季公司產(chǎn)品將得到快速放量。目前我國(guó)流感疫苗相關(guān)企業(yè)有11家，其中四價(jià)流感疫苗企業(yè)有7家。華蘭生物占據(jù)我國(guó)流感疫苗的主要市場(chǎng)份額，2020年批簽發(fā)量占比達(dá)到41.2%；其次是科興生物和賽諾菲巴斯德，占比分別為18.6%和15.5%。鼻噴劑型獨(dú)有特性，公司仍將占據(jù)一席之地。公司凍干鼻噴流感減毒活疫苗（感霧?）來(lái)自與世界衛(wèi)生組織（WHO）合作的全球流感行動(dòng)計(jì)劃項(xiàng)目(GAP)，全球已使用數(shù)億劑次，百克生物在中國(guó)境內(nèi)擁有獨(dú)家生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)權(quán)（經(jīng)BioDiem于2012年進(jìn)行相關(guān)技術(shù)授權(quán)）。公司鼻噴流感減毒活疫苗（液體劑型）目前橋接臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成，公司預(yù)計(jì)2024年實(shí)現(xiàn)上市銷售，適用年齡拓展為3-59歲，將進(jìn)一步提高公司市場(chǎng)份額。我們認(rèn)為公司鼻噴減毒活疫苗自身特性將為公司在流感疫苗市場(chǎng)提供核心競(jìng)爭(zhēng)力，仍將占據(jù)一定市場(chǎng)。公司的鼻噴流感疫苗優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)于多個(gè)方面：生產(chǎn)及接種效率高：公司的凍干鼻噴流感疫苗的生產(chǎn)工藝相較于傳統(tǒng)滅活疫苗生產(chǎn)周期短、單胚疫苗產(chǎn)量高，可以在短時(shí)間內(nèi)快速生產(chǎn)出大量疫苗（生產(chǎn)周期為一個(gè)月），有利于應(yīng)對(duì)流感大規(guī)模流行；且由于接種時(shí)只需向鼻黏膜進(jìn)行噴霧注射，接種效率更高。接種者依從性高：目前流感疫苗的主要接種人群為兒童及未成年人，傳統(tǒng)的流感疫苗接種會(huì)給幼齡接種者帶來(lái)較大的痛苦，導(dǎo)致接種意愿不強(qiáng)，流感疫苗整體接種率遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于發(fā)達(dá)國(guó)家水平。公司的鼻噴流感疫苗可以做到無(wú)痛接種，有利于提高流感疫苗接種率，建立免疫保護(hù)屏障。三重免疫屏障：呼吸道是流感病毒感染的主要途徑，黏膜IgA抗體是阻止病毒感染的第一道免疫防線。公司減毒活疫苗采用鼻腔噴霧的接種方式，模擬流感病毒自然感染過程。因此，不但可誘導(dǎo)體液免疫，還可誘導(dǎo)局部黏膜免疫和細(xì)胞免疫。減毒活疫苗抗原譜更為豐富：目前，除公司外國(guó)內(nèi)其他流感疫苗生產(chǎn)廠家均通過滅活途徑生產(chǎn)流感疫苗，公司的減毒活疫苗能夠覆蓋更為廣泛的抗原譜。重磅在研：帶狀皰疹具有巨大未滿足需求的藍(lán)海市場(chǎng)全球重磅品種，國(guó)內(nèi)僅有一款進(jìn)口產(chǎn)品獲批帶狀皰疹（Herpeszoster,HZ），是由潛伏在體內(nèi)的水痘-帶狀皰疹病毒（Varicellazostervirus,VZV）再激活而引起的一種急性感染性皮膚疾病。兒童時(shí)期初次感染VZV引起水痘，感染后病毒進(jìn)入皮膚的感覺神經(jīng)末梢，沿著脊髓后根或三叉神經(jīng)節(jié)神經(jīng)纖維向中心移動(dòng)，以一種持久潛伏的形式長(zhǎng)期存在與脊神經(jīng)或顱神經(jīng)感覺神經(jīng)節(jié)中。當(dāng)人體免疫力低下或受到非特異性刺激后，病毒再次活動(dòng)，生長(zhǎng)繁殖，導(dǎo)致受侵犯的神經(jīng)節(jié)發(fā)炎或壞死，產(chǎn)生神經(jīng)痛（PHN）。所有得過水痘的人群都可能會(huì)得帶狀皰疹，且隨著年齡增長(zhǎng)患病風(fēng)險(xiǎn)升高。帶狀皰疹的年發(fā)生率約為3‰~10‰，80歲以上人群發(fā)病率可高達(dá)8‰~10‰。普通人一生中得帶狀皰疹的概率高達(dá)30%，而得帶狀皰疹的人群10%-34%會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)痛（PHN），30%~50%的PHN患者疼痛持續(xù)超過1年，部分病程可達(dá)10年或更長(zhǎng)，接種疫苗是最有效可行的預(yù)防手段。全球最早的帶狀皰疹減毒活疫苗于2006年在美國(guó)獲批上市，上市后美國(guó)60歲以上老年人接種率從2008年的6.7%提高到2018年的34.5%，中國(guó)2020年才有GSK的重組疫苗Shingrix上市銷售，潛在未滿足的人群數(shù)量巨大。國(guó)際上MSD和GSK分庭抗禮，國(guó)內(nèi)GSK一家獨(dú)大。最早的帶狀皰疹疫苗為減毒活疫苗，2006年上市。GSK的重組蛋白疫苗2017年獲FDA批準(zhǔn)上市，之后于2020年在中國(guó)實(shí)現(xiàn)上市銷售。Shingrix對(duì)于50-59歲人群預(yù)防帶狀皰疹有效性達(dá)到96.6%，60-69歲人群有效性達(dá)到97.4%，有效性整體高于Zostavax，但Zostavax對(duì)比Shingrix安全性更高。2020年11月18日起，減毒活帶狀皰疹疫苗（Zostavax）已不再在美國(guó)使用，因此目前在美國(guó)市場(chǎng)銷售的只有GSK的Shingrix。依托自研新型佐劑，GSK重組帶狀皰疹疫苗后來(lái)居上。Shingrix為重組蛋白疫苗，所使用的佐劑為GSK自研的AS01佐劑，包含兩種成分免疫刺激劑單磷酸酰脂質(zhì)A（MPL）和皂樹皂苷QS-21，MPL通過Toll樣受體4（TLR4）激活天然免疫系統(tǒng)，QS-21能激活被膜下淋巴竇巨噬細(xì)胞(SSMs)中的半胱天冬酶1（Caspase1），兩種成分都可以激活機(jī)體的先天免疫反應(yīng)，顯著提高Shingrix的免疫原性。Shingrix卓越的臨床保護(hù)效力使其在上市后迅速擠占Zostavax的市場(chǎng)份額，創(chuàng)造遠(yuǎn)超Zostavax的銷售額。GSK的帶狀皰疹疫苗2022上年銷售額14.29億英鎊，有望成為全球銷售前三的疫苗品種（不考慮新冠疫苗，僅次于HPV疫苗和13價(jià)肺炎疫苗），GSK目標(biāo)是在2026年實(shí)現(xiàn)約40億英鎊的銷售額。中國(guó)擁有巨大藍(lán)海市場(chǎng)，公司研發(fā)進(jìn)度領(lǐng)先我國(guó)目前尚未有全國(guó)的流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，根據(jù)《我國(guó)帶狀皰疹流行病學(xué)特征及疫苗免疫規(guī)劃研究進(jìn)展》（鄧慧杰，劉芳勛），我國(guó)帶狀皰疹HZ年發(fā)病率為1.90/1000~6.42/1000，其中神經(jīng)痛PHN發(fā)生率在2.4%~40.2%之間。根據(jù)第七次人口普查數(shù)據(jù)，我國(guó)50歲及以上人群約為4.83億人，按年發(fā)病率千分之5計(jì)算，則我國(guó)50歲及以上人群每年新發(fā)帶狀皰疹病例在200萬(wàn)例以上，按平均治療費(fèi)用840元計(jì)算，則每年新增經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)超過16億元。中國(guó)擁有巨大的藍(lán)海市場(chǎng)。目前中國(guó)在研產(chǎn)品主要包括減毒活疫苗和重組蛋白疫苗兩組路線。假設(shè)減毒活疫苗成功上市后價(jià)格在800元左右，若帶狀皰疹疫苗在50及以上人群滲透率為5%，則我們測(cè)算減毒活疫苗市場(chǎng)空間接近120億人民幣，而重組蛋白疫苗市場(chǎng)空間接近250億人民幣。目前國(guó)內(nèi)在研帶狀皰疹疫苗進(jìn)入臨床階段的共有6款，進(jìn)展最快的為百克生物的減毒活疫苗，上市許可申請(qǐng)于2022年4月獲得受理，此外上海所的減毒活疫苗進(jìn)入臨床II期。重組蛋白疫苗路線大多數(shù)公司在臨床前或剛獲批臨床。維持VZVCMI水平是預(yù)防帶狀皰疹的重要機(jī)制。水痘-帶狀皰疹病毒（Varicellazostervirus,VZV）初次感染人體后數(shù)天或數(shù)周內(nèi)可在血清中檢測(cè)到特異性IgM、IgG和IgA以及VZV特異性T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答（VZVCMI），其中特異性抗體水平可維持終生，能有效預(yù)防水痘再次發(fā)生，而VZVCMI（細(xì)胞免疫）對(duì)控制VZV細(xì)胞內(nèi)感染、維持VZV潛伏狀態(tài)并預(yù)防帶狀皰疹發(fā)生至關(guān)重要。老齡化、疾病或使用免疫抑制劑等因素，可導(dǎo)致VZVCMI水平下降，從而發(fā)生成為帶狀皰疹。接種疫苗提升人體VZVCMI水平是預(yù)防和降低發(fā)生帶狀皰疹的主要機(jī)制。公司II期臨床數(shù)據(jù)顯示安全性和免疫原性良好。VZV特異性抗體及VZVCMI是評(píng)價(jià)帶狀皰疹疫苗免疫原性的兩個(gè)重要指標(biāo)。根據(jù)公司II期臨床設(shè)計(jì)方案，共設(shè)置高（VZV活病毒含量為4.9lgPFU）、中（4.7lgPFU）、低（4.3lgPFU）劑量HZ疫苗接種組和安慰劑組，臨床數(shù)據(jù)結(jié)果顯示各劑量組均無(wú)與疫苗相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)；帶狀皰疹減毒活疫苗組和安慰劑組免疫后血清抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)（抗體免疫前后4倍增長(zhǎng)）及抗體GMT（幾何平均滴度）組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；帶狀皰疹減毒活疫苗組免疫后IFN-γ濃度（激活CTL細(xì)胞、NK細(xì)胞、吞噬細(xì)胞等，評(píng)價(jià)VZVCMI的指標(biāo)）及增長(zhǎng)倍數(shù)均顯著高于安慰劑組。公司于2019年12月開始以多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的方式展開臨床Ⅲ期試驗(yàn)，計(jì)劃通過13個(gè)月左右的隨訪觀察時(shí)間來(lái)判斷40歲及以上人群接種帶狀皰疹減毒活疫苗30天后預(yù)防帶狀皰疹的安全性、保護(hù)效力及免疫持久性。目前公司完成III期臨床，并于2022年4月獲得上市受理。我們初步認(rèn)為百克生物帶狀皰疹減毒活疫苗有效性不弱于Zostavax。根據(jù)Zostavax的III期臨床數(shù)據(jù)，在60歲以上人群中進(jìn)行的免疫原性研究發(fā)現(xiàn)，接種后抗體和VZVCMI應(yīng)答指標(biāo)均顯著增強(qiáng)，其中VZVCMI約增加2倍（ELISPOTcount指標(biāo)），Merck帶狀皰疹減毒活疫苗每劑含有19400（即4.3lg）空斑形成單位（plaqueformingunit，PFU）的Oka/Merck株VZV。相比之下百克生物帶狀皰疹減毒活疫苗在劑量為4.3lgPFU時(shí)的免疫后IFN-γ濃度是免疫前的3.5倍，而4.7lgPFU、4.9lgPFU劑量的免疫后IFN-γ濃度是免疫前的4.22、5.24倍，具有不遜于Zostavax的VZVCMI效應(yīng)。百克生物帶狀皰疹減毒活疫苗安全性高于Shingrix。根據(jù)《北京市東城區(qū)≥50歲人群帶狀皰疹疫苗上市后不良反應(yīng)主動(dòng)監(jiān)測(cè)》（高語(yǔ)嫣，孫昊，閆威等），Shingrix在我國(guó)上市后真實(shí)世界研究不良反應(yīng)總發(fā)生率為66.34%，1級(jí)、2級(jí)、3級(jí)、4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為38.78%、17.00%、9.57%、0.99%，50-59歲、60-69歲、≥70歲受試者不良反應(yīng)發(fā)生率分別為74.81%、60.90%、57.32%，且該數(shù)據(jù)略低于上市前臨床試驗(yàn)結(jié)果。根據(jù)該數(shù)據(jù)，我們判斷百克生物的帶狀皰疹減毒活疫苗不良反應(yīng)率要顯著低于Shingrix。業(yè)績(jī)?cè)隽浚贺S富產(chǎn)品管線持續(xù)貢獻(xiàn)業(yè)績(jī)?cè)隽咳擞每袢∫呙鐝?fù)產(chǎn)在即狂犬病又稱恐水病，是一種由狂犬病病毒感染所致的自然疫源性或動(dòng)物源性傳染病?？袢〔《就ㄟ^中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳遞到大腦，潛伏期通常為數(shù)周到2個(gè)月，甚至可達(dá)多年。根據(jù)2021年全國(guó)法定傳染病疫情概況，我國(guó)狂犬病發(fā)病157例，死亡150例，狂犬病尚缺乏有效的治療手段，病死率接近100%?？袢∫呙缡俏ㄒ挥脕?lái)控制和預(yù)防狂犬病的制劑，在我國(guó)為二類疫苗。目前我國(guó)人用狂犬病疫苗市場(chǎng)格局較為穩(wěn)定，年批簽發(fā)在6000-8000萬(wàn)劑之間。對(duì)應(yīng)1200-1600萬(wàn)人份。遼寧成大占據(jù)45.5%的市場(chǎng)份額。公司2017-2019年人用狂犬病疫苗分別銷售108、318、57萬(wàn)劑，峰值約占市場(chǎng)份額為5%。公司于2006年11月22日獲得人用狂犬疫苗（Vero細(xì)胞）新藥證書和藥品注冊(cè)批件，采用經(jīng)中檢院檢驗(yàn)合格的aG株作為毒種，以Vero細(xì)胞作為細(xì)胞基質(zhì)，利用微載體生物反應(yīng)器技術(shù)進(jìn)行病毒培養(yǎng)。具有以下優(yōu)勢(shì)：①產(chǎn)成品效價(jià)較高：產(chǎn)品出廠效價(jià)不低于4.0IU/劑，有效期內(nèi)不低于2.5IU/劑的標(biāo)準(zhǔn)。②產(chǎn)品安全性較高：采用分子篩層析方法分離狂犬病毒，殘余DNA含量較低。產(chǎn)品細(xì)菌內(nèi)毒素含量、總蛋白含量、殘留牛血清含量等指標(biāo)均優(yōu)于《中國(guó)藥典》的標(biāo)準(zhǔn)，疫苗安全性較好。③質(zhì)量可控性強(qiáng)：利用微載體生物反應(yīng)器技術(shù)進(jìn)行病毒培養(yǎng)，因此產(chǎn)品批間一致性好，質(zhì)量可控性強(qiáng)。公司2018年下半年對(duì)狂犬疫苗產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行升級(jí)改造，2021年1月就工藝改進(jìn)向CDE提出補(bǔ)充申請(qǐng)。優(yōu)化內(nèi)容主要為細(xì)胞制備、液體配方升級(jí)以及純化工藝優(yōu)化，預(yù)計(jì)此次技術(shù)升級(jí)后，對(duì)制品的安全性、有效性及質(zhì)量可控性均會(huì)帶來(lái)一定的提升。凍干人用狂犬病疫苗（Vero）項(xiàng)目于2013年8月獲得臨床研究批件，于2016年4月開始Ⅲ期臨床試驗(yàn)，同時(shí)，年產(chǎn)300萬(wàn)人份狂犬疫苗項(xiàng)目公司預(yù)計(jì)2025年6月投入使用（原產(chǎn)能為120萬(wàn)人份）。百白破疫苗升級(jí)換代已成趨勢(shì)百白破疫苗是一種可以同時(shí)預(yù)防百日咳、白喉以及破傷風(fēng)三種疾病的疫苗。百日咳是由百日咳博得菌所引起的高度傳染性疾病。白喉是由白喉棒狀桿菌引起的高度傳染性疾病，通過密切接觸以及呼吸道傳播。破傷風(fēng)由環(huán)境中的破傷風(fēng)梭菌芽孢所致，壞死組織例如污染傷口，未在無(wú)菌條件進(jìn)行接生的臍帶傷口等厭氧環(huán)境下生長(zhǎng)的破傷風(fēng)毒素所產(chǎn)生的神經(jīng)毒素可導(dǎo)致該病發(fā)生。目前我國(guó)吸附無(wú)細(xì)胞百白破聯(lián)合疫苗（百白破疫苗，DTaP）、吸附白喉破傷風(fēng)聯(lián)合疫苗（白破疫苗，DT）為免疫規(guī)劃疫苗，免疫程序?yàn)?月齡、4月齡、5月齡、18月齡各接種1劑DTaP，6周歲接種1劑DT。此外相關(guān)疫苗包括白喉-破傷風(fēng)-百日咳-B型流感嗜血桿菌聯(lián)合疫苗（四聯(lián)苗）、白喉-破傷風(fēng)-百日咳-脊髓灰質(zhì)炎-B型流感嗜血桿菌聯(lián)合疫苗（五聯(lián)苗）。2020年百白破疫苗、四聯(lián)苗、五聯(lián)苗批簽發(fā)量分別為5138.5、556.3、630.3萬(wàn)劑。DTaP需升級(jí)換代為目前DTcP。目前國(guó)內(nèi)生產(chǎn)并上市的產(chǎn)品均為無(wú)細(xì)胞共純化疫苗，其百日咳抗原采用鹽析共純化的方式得到，百日咳疫苗中的抗原組分及組成比例不確定，造成批次間效價(jià)不穩(wěn)定，質(zhì)量可控性較差。公司研發(fā)的百日咳疫苗為組分疫苗，即通過不同的純化路徑獲得PRN，F(xiàn)HA，PT三種抗原，脫毒后定量，以明確比例進(jìn)行生產(chǎn)，疫苗效價(jià)穩(wěn)定、質(zhì)量可控性好。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)自主生產(chǎn)并上市的組分百白破產(chǎn)品。公司組分百白破疫苗處于I期臨床階段。年產(chǎn)600萬(wàn)人份吸附無(wú)細(xì)胞百白破（三組分）聯(lián)合疫苗項(xiàng)目公司預(yù)計(jì)2025年6月投產(chǎn)。其他管線持續(xù)助力公司長(zhǎng)久發(fā)展全人源抗狂犬病毒單克隆抗體（2022年10月11日獲批臨床）由于狂犬病疫苗起效需要一定時(shí)間，在人被狂犬病毒感染后，需要應(yīng)用抗體產(chǎn)品以被動(dòng)免疫方式及時(shí)有效的抑制病毒在體內(nèi)繼續(xù)復(fù)制。公司在研產(chǎn)品系全人源抗體，采用基因工程技術(shù)生產(chǎn)，產(chǎn)品具有抗體中和活性較高、體內(nèi)半衰期長(zhǎng)、產(chǎn)量大、最大限度的降低過敏性反應(yīng)問題等優(yōu)點(diǎn)，保證了制品的安全性，提高有效性。目前國(guó)內(nèi)僅華北制藥一家上市。流感病毒裂解疫苗（BK-01佐劑）（臨床前）公司在研佐劑流感疫苗使用鯊烯納米乳作為佐劑，能夠更好地刺激免疫反應(yīng)，可通過使用佐劑的方式節(jié)省抗原量。我們判斷產(chǎn)品可在65歲及以上老年人產(chǎn)生較高抗體水平，達(dá)到良好的保護(hù)效果。該疫苗如研制成功，將與鼻噴流感疫苗形成可以覆蓋全年齡人群的產(chǎn)品組合。呼吸道合胞病毒RSV重組蛋白疫苗（臨床前）呼吸道合胞病毒（RSV）是引起嚴(yán)重下呼吸道疾病的主要病原體。RSV感染在嬰幼兒表現(xiàn)為支氣管炎和肺炎，是嬰幼兒呼吸道傳染性疾病最主要的致病因素；在成年人表現(xiàn)為輕中度的上呼吸道疾病；在老年人表現(xiàn)為輕微的感冒癥狀到嚴(yán)重的威脅生命的呼吸道并發(fā)癥。目前，全球范圍內(nèi)還沒有RSV疫苗上市。公司利用細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)平臺(tái)，在CHO細(xì)胞中高表達(dá)RSVF蛋白，后與佐劑結(jié)合制備疫苗。b型流感嗜血桿菌結(jié)合疫苗（臨床前）流感嗜血桿菌（Haemophilusinfluenzae）是導(dǎo)致人類侵襲性疾病的主要致病菌，是導(dǎo)致2歲以下嬰幼兒腦膜炎和細(xì)菌性肺炎的主要病因。在流感嗜血桿菌造成的嚴(yán)重疾病中，95%是由b型流感嗜血桿菌（Hib）引起。公司研發(fā)b型流感嗜血桿菌結(jié)合疫苗，通過收獲細(xì)菌多糖并與蛋白載體結(jié)合，制備疫苗。Hib結(jié)合疫苗的研制為未來(lái)聯(lián)合疫苗（如百白破+Hib）提供技術(shù)基礎(chǔ)。全人源抗破傷風(fēng)毒素單克隆抗體（臨床前）該產(chǎn)品將用于破傷風(fēng)痙攣毒素的暴露后預(yù)防。目前用于預(yù)防破傷風(fēng)毒素的產(chǎn)品主要為馬血清或人免疫球蛋白，存在異源免疫原性及供應(yīng)量不足等問題。公司獲得多株全人源抗破傷風(fēng)毒素單克隆中和抗體專利，利用CHO細(xì)胞高效表達(dá)，抗體效價(jià)高。公司在研產(chǎn)品系全人源單抗，可以最大限度的降低宿主的異源性，保證安全性，提高有效性。盈利預(yù)測(cè)1）收入端：按照產(chǎn)品管線對(duì)業(yè)務(wù)進(jìn)行拆分水痘減毒活疫苗：根據(jù)前文我們基于新生兒人數(shù)預(yù)測(cè)2022-2024年水痘疫苗新增需求量為2392.67、2476.52、2373.87萬(wàn)劑/支，假設(shè)公司市占率分別為31%、33%、34%，對(duì)應(yīng)銷售量分別為741.73、817.25、807.12