抗癲癇藥物的不良反應(yīng)課件

抗癲癇藥物的不良反應(yīng)

抗癲癇藥物的不良反應(yīng)

1●癲癇的主要治療手段為藥物治療●治療的目標(biāo)是能夠控制發(fā)作而又無副作用●由于AEDs需長(zhǎng)期服用，其發(fā)生不良反應(yīng)的機(jī)會(huì)明顯偏多。

●癲癇治療的失敗常常與AEDs的不良反應(yīng)有關(guān)抗癲癇藥物的不良反應(yīng)課件2●AEDs的選擇很大程度上要考慮到癥狀控制與藥物的不良反應(yīng)間的平衡抗癲癇藥物的不良反應(yīng)課件3

對(duì)AEDs不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)和處理是癲癇治療的一個(gè)重要環(huán)節(jié)！對(duì)AEDs不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)和處4藥物不良反應(yīng)的定義和分類

●不良反應(yīng)常用adverseeffects，sideeffects等詞●FDA定義：人類應(yīng)用一種藥物后相伴隨出現(xiàn)的不良事件。不管是否與藥物劑量相關(guān)，包括藥物過量、撤藥的結(jié)果或根本未達(dá)到藥理作用要求的結(jié)果均值得報(bào)告為不良●不良反應(yīng)分為可能與藥物無關(guān)、很可能有關(guān)、肯定有關(guān)的三個(gè)級(jí)別

藥物不良反應(yīng)的定義和分類

●不良反應(yīng)常用adverse5藥物不良反應(yīng)分類FDA威脅生命的，嚴(yán)重的，未預(yù)料的

ParkBK劑量相關(guān)的，特異性、長(zhǎng)期的、遲發(fā)性

器官系統(tǒng)心血管，胃腸道和肝臟，血液與淋巴，內(nèi)

分泌與代謝，骨骼與肌肉，神經(jīng)系統(tǒng)，特

殊感覺，呼吸道，皮膚，泌尿，生殖器。

按發(fā)生機(jī)制代謝性/中毒性，內(nèi)分泌，免疫性，致畸和

致瘤，凋亡。

藥物不良反應(yīng)分類6

Park分型介紹

1、劑量相關(guān)性不良反應(yīng)（A型）

與藥物的0級(jí)和一級(jí)藥理學(xué)作用有關(guān)，可以預(yù)測(cè)，具有劑量依賴性和非宿主依賴性（如AEDs所致的頭昏、共濟(jì)失調(diào)、有些AEDs可誘導(dǎo)腦病等），停藥或減量后不良反應(yīng)可消失，其不良反應(yīng)主要與代謝性或中毒機(jī)制有關(guān)。

7抗癲癇藥物誘導(dǎo)性腦病●有長(zhǎng)時(shí)間服用AED史，且劑量偏大●表現(xiàn)早期頭昏、反應(yīng)遲鈍、記憶減退，逐漸進(jìn)展的智力衰退及行為性格改變，癲癇發(fā)作增多或發(fā)作形式有所改變，少數(shù)病人可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)局灶體征●減藥或停藥后癥狀很快好轉(zhuǎn)或完全消失，再次給藥又可出現(xiàn)原來癥狀，再停藥又好轉(zhuǎn)?！馝EG背景節(jié)律變慢、癇樣放電增多●腦脊液蛋白增高

●AEDs均可誘發(fā)腦病，已報(bào)道的有苯妥英鈉、丙戊酸、卡馬西平、氨已烯酸、拉莫三嗪等抗癲癇藥物誘導(dǎo)性腦病82、藥物特異性反應(yīng)（B型）

宿主依賴性（即與個(gè)體易感有關(guān)），具有不可預(yù)測(cè)性和非劑量依賴性，反應(yīng)可非常嚴(yán)重，甚至威脅生命。臨床前期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也常不能重復(fù)?？杀憩F(xiàn)藥疹、過敏性皮炎、粒細(xì)胞減少、繼發(fā)再生障礙性貧血、肝衰竭、胰腺炎等。這些不良反應(yīng)從每一種藥物所列的不良反應(yīng)中即可發(fā)現(xiàn)。

2、藥物特異性反應(yīng)（B型）9

藥物特異性反應(yīng)發(fā)生機(jī)制

（1）反應(yīng)代謝產(chǎn)物或其代謝過程中生成的自由

基直接對(duì)細(xì)胞、組織和器官產(chǎn)生損害；

（2）反應(yīng)性代謝產(chǎn)物與大分子物質(zhì)共價(jià)結(jié)合后

形成半抗原發(fā)生免疫反應(yīng)所致。通過藥物

誘發(fā)免疫反應(yīng)所致的藥物特異性反應(yīng)稱為

藥物高敏性反應(yīng)（AHS）,AHS典型表現(xiàn)為持

續(xù)發(fā)熱、皮疹和內(nèi)臟器官功能損害。

藥物特異性反應(yīng)發(fā)生機(jī)制

（110

表2AEDs特異性不良反應(yīng)

不良反應(yīng)CBZVPALTGTPM

粒細(xì)胞缺乏++

Stevens-Johnson++

表皮壞死松解癥+

再生障礙性貧血+

肝壞死++

皮炎/皮疹++++

自身免疫性疾病++

胰腺炎++

表2AEDs特異性不11抗癲癇藥物的不良反應(yīng)課件12抗癲癇藥物的不良反應(yīng)課件133、遠(yuǎn)期不良反應(yīng)（C型）

是指長(zhǎng)期應(yīng)用AEDS的積累作用。其作用機(jī)制可能與AEDs對(duì)代謝和內(nèi)分泌的影響有關(guān)。●長(zhǎng)期應(yīng)用苯妥英鈉可致牙齦增生、毛發(fā)增多、皮膚粗糙等●丙戊酸可使婦女多囊卵巢發(fā)生率增加●妥泰長(zhǎng)期使用有發(fā)生腎結(jié)石的可能●一些抗癲癇藥物（如丙戊酸、妥泰）可使體重改變3、遠(yuǎn)期不良反應(yīng)（C型）14

表3AEDs遠(yuǎn)期不良反應(yīng)

不良反應(yīng)PHTCBZVPATPM

體重增加+

體重減輕++

身高發(fā)育減緩+

血小板病++

多囊卵巢+

面容損害+++

腎結(jié)石+

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4、遲發(fā)性不良反應(yīng)（D型）

不依賴藥物的劑量，但具有宿主依賴性，表現(xiàn)致畸。所有的AEDs都存在致畸的可能性，如孕婦應(yīng)用丙戊酸鈉治療癲癇發(fā)作其新生兒可出現(xiàn)脊柱裂。其機(jī)制一般認(rèn)為AEDs具有誘變性，引起染色體損害、突變而致畸；AEDs可干擾葉酸代謝，使葉酸缺乏而致畸。

4、遲發(fā)性不良反應(yīng)（D型）

不依賴藥物的劑量16

藥物不良反應(yīng)分類的意義

不良反應(yīng)的分類能夠幫助醫(yī)生及早的發(fā)現(xiàn)并處理不良反應(yīng)，以防造成更嚴(yán)重的后果。

●劑量相關(guān)的不良反應(yīng)通過減少藥物劑量癥

狀可以改善

●根據(jù)某一藥物可能造成某一器官系統(tǒng)的損

害，醫(yī)生可有目的對(duì)該器官系統(tǒng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)

●某一臟器有病變時(shí)，應(yīng)避免使用對(duì)該臟器

有損害的藥物

藥物不良反應(yīng)分類的意義

17

表4常用抗癲癇藥物的不良反應(yīng)

藥物名稱常見或獨(dú)特的不良反應(yīng)

苯妥英鈉（Phenytoin）眼震，共濟(jì)失調(diào)、頭發(fā)增多、牙齦增生、

認(rèn)知障礙、周圍神經(jīng)病、高敏性反應(yīng)

苯巴比妥（Barbiturate）嗜睡、眼震、共濟(jì)失調(diào)、行為及認(rèn)知障

礙、周圍神經(jīng)病、過敏反應(yīng)

撲米酮（Primidone）同苯巴比妥

乙琥胺（Suximides）胃腸道癥狀反應(yīng)、頭暈、高敏性反應(yīng)

卡馬西平共濟(jì)失調(diào)、白細(xì)胞減少、低血鈉、

（Carbamazeping）高敏性反應(yīng)、致畸

奧卡西平（Oxcarbazine）同卡馬西平

苯二氮類（Benzodiazepine鎮(zhèn)靜，流涎、共濟(jì)失調(diào)

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丙戊酸（Valproate）胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、脫發(fā)、

內(nèi)分泌改變、體重增加、致畸

非氨脂（Felbamate）惡心、厭食、心悸、再生障礙性貧

血、肝衰竭

拉莫三嗪(Lamotrigine)惡心、嗜睡、復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)、皮

疹

妥泰（Topiramate）食欲減退、嗜睡、焦慮、發(fā)熱、言

語(yǔ)障礙、皮疹、腎結(jié)石、體重減輕

加巴噴丁(Gabaprntin)共濟(jì)失調(diào)、兒童多動(dòng)或攻擊行為、W

氨已烯酸(Vigabatrin)鎮(zhèn)靜、疲勞、頭暈、行為及精神障

礙、視力障礙及失眠、高敏性反應(yīng)

替加平（Tiagabing)頭暈、神經(jīng)質(zhì)

唑尼沙胺(Zonisamide)食欲減退、鎮(zhèn)靜、腎結(jié)石

丙戊酸（Valproate）胃腸道反應(yīng)19與不良反應(yīng)有關(guān)的一些重要因素

一、一些AEDs可增加癲癇發(fā)作頻率或改變發(fā)作類型二、年齡和性別三、遺傳易感性四、患者先前的狀況五、不良反應(yīng)的最大風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生在治療的開始階段六、快速改變劑量、高劑量、多藥及與其它聯(lián)合與不良反應(yīng)有關(guān)的一些重要因素

一、一些AEDs可增加癲癇發(fā)作20與不良反應(yīng)有關(guān)的一些重要因素一、一些AEDs可增加癲癇發(fā)作頻率或改變發(fā)作類型除劑量相關(guān)的不良反應(yīng)外，許多AEDs還可導(dǎo)致癲癇惡化、發(fā)作頻度增加或改變發(fā)作類型?？R西平、苯妥英鈉、乙琥胺、胺乙烯酸、加巴噴丁、妥吡酯、拉莫三嗪、安定等都可能引起發(fā)作頻率增多。這些不良反應(yīng)直接與癇性發(fā)作或癲癇類型有關(guān)。

與不良反應(yīng)有關(guān)的一些重要因素21●卡馬西平、苯妥英鈉可加重失神發(fā)作●卡馬西平、苯妥英鈉可使進(jìn)行性肌陣攣癲癇加重●苯妥英鈉可使兒童閃光誘發(fā)的復(fù)雜部分性發(fā)作增加●苯妥英鈉中毒時(shí)可使典型的GTCS轉(zhuǎn)變?yōu)榻枪磸埖淖藙?shì)性發(fā)作。抗癲癇藥物的不良反應(yīng)課件22托吡酯

有報(bào)道托吡酯治療527例癲癇患者中，19%的病例癲癇發(fā)作頻率增加。許多病人開始用AED控制部分性發(fā)作繼發(fā)全面發(fā)作時(shí)可變成復(fù)雜部分性發(fā)作或簡(jiǎn)單部分性發(fā)作，復(fù)雜部分性發(fā)作也可演變成簡(jiǎn)單部分性發(fā)作。托吡酯

有報(bào)23●增加GABA水平的AEDs可以加重一些全身性發(fā)作?！癜币严┧幔╒GB）可加重失神和肌陣孿發(fā)作?！窦影蛧姸。℅BP）拉莫三嗪（LTG）在治療嬰兒嚴(yán)重肌陣攣癲癇時(shí)均可加重肌陣攣發(fā)作?！裨黾覩ABA水平的AEDs可以加重一些全身性發(fā)24●成人下丘腦腫瘤引起癲癇發(fā)作，用VPA治療可使棘波活動(dòng)增多，停止用藥后可恢復(fù)●在撤除AEDs時(shí)特別是停藥，可以導(dǎo)致短暫的發(fā)作增多，甚至出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)●成人下丘腦腫瘤引起癲癇發(fā)作，用25可能加重某些癲癇綜合征的抗癇藥物可能加重某些癲癇綜合征的抗癇藥物26

AEDs使發(fā)作增加的原因

1、AED中毒性腦?。ǘ虝r(shí)間藥物劑量過大，或長(zhǎng)時(shí)間藥物劑量偏大，血藥濃度檢測(cè)超過高限）或AEDs誘導(dǎo)性腦??；可能機(jī)制為

（1）AED中毒時(shí)AED的作用擴(kuò)展至常規(guī)劑量未涉及的

細(xì)胞群。如苯巴比妥中毒時(shí)可阻滯抑制性中間

神經(jīng)元，使興奮性中間神經(jīng)元脫抑制，造成癲

癇發(fā)放易化；

（2）當(dāng)AED劑量過大時(shí)使意識(shí)水平下降，增加了發(fā)作

的易感性；

AEDs使發(fā)作增27

AEDs使發(fā)作增加的原因

2、AED的矛盾反應(yīng)

即在用量適當(dāng)，AED血藥濃度低于中毒濃度時(shí)也可出現(xiàn)發(fā)作頻率增加或出現(xiàn)新的發(fā)作類型。與有些AED的代謝產(chǎn)物與原藥物具有相同作用形式，其矛盾反應(yīng)為兩者相加的結(jié)果。

AEDs使發(fā)作增加的原因

28

AEDs使發(fā)作增加的原因

3、一些藥物增強(qiáng)GABA水平，可產(chǎn)生阻抑或易

化作用，導(dǎo)致發(fā)作增多。AEDs使發(fā)作增加的29處理對(duì)策

●至今沒有一種AED能針對(duì)癲癇的所有類型和每一

種發(fā)作形式，在選擇AED時(shí)，該藥對(duì)病人發(fā)作類

型的有效性應(yīng)作為首要考慮的因素。

●對(duì)AEDs治療后癲癇發(fā)作增多，要考慮有無藥物

本身所致。

●丙戊酸鈉對(duì)很多發(fā)作類型有效，很少或不引起

發(fā)作頻率增加，有學(xué)者建議在兒童癲癇綜合征明

確診斷以前，最好用丙戊酸鈉單獨(dú)治療。處理對(duì)策

●至今沒有一30二、年齡和性別AEDs不良反應(yīng)隨年齡而變化●

AEDs影響生長(zhǎng)發(fā)育的副作用對(duì)兒童至關(guān)重要卻對(duì)成人影響并不大?！?/p>

有神經(jīng)系統(tǒng)損害的嬰兒和兒童也可能對(duì)劑量相關(guān)的不良反應(yīng)更易感。●AEDs的其他一些副作用則對(duì)嬰兒和較小的兒童有更高的危險(xiǎn)性，例如，年齡18歲的病人使用AEDs時(shí)Stevens-Johnson綜合征的發(fā)生較高?！裥∮?歲的兒童對(duì)丙戊酸的肝毒性最為敏感，因此，對(duì)2歲以內(nèi)的兒童，應(yīng)甚用丙戊酸。二、年齡和性別31老年患者：更易發(fā)生劑量相關(guān)副作用，常在低藥物濃度時(shí)對(duì)AED的治療就會(huì)有較多的反應(yīng)，這些反應(yīng)部分是由于藥代動(dòng)力學(xué)的改變和老年人血漿蛋白降低，部分與肝體積、血容量及代謝隨年齡增長(zhǎng)而降低有關(guān)。

AEDs的嚴(yán)重血液并發(fā)癥是罕見的，但似乎在老年人發(fā)生率較高，如Felbamate(非氨脂)所致的再生障礙性貧血在老年人發(fā)生率高而在兒童罕見。

抗癲癇藥物的不良反應(yīng)課件32

一些AEDs可使某一年齡組癲癇發(fā)作控制而使另

一年齡組某些癲癇惡化，如Vigabating(氨已烯酸減少嬰兒的肌陣攣發(fā)作，但可使老年患者肌陣攣發(fā)作增多

或出現(xiàn)其他類型。

一些AEDs可使某一年齡組癲癇發(fā)作控33AEDs對(duì)女性癲癇患者影響更為明顯

●抗癲癇藥物可使口服避孕失敗，約占8%，原因?yàn)锳EDs（苯妥英鈉、苯巴比妥、卡媽西平、奧卡西平）具有酶誘導(dǎo)作用會(huì)降低避孕藥中雌二醇、炔諾酮的含量?！耖L(zhǎng)期服用AEDs可影響丘腦下部-垂體-性腺軸的功能，如長(zhǎng)期應(yīng)用VPA可發(fā)生多囊卵巢，造成月經(jīng)不規(guī)則、停經(jīng)、不孕。●抗癲癇藥物使新生兒畸形率增加，主要的致畸藥物有丙戊酸、苯妥英鈉。如苯妥英鈉綜合征：表現(xiàn)顱面、肢體畸形，發(fā)育不良及智力低下。丙戊酸可引起神經(jīng)管發(fā)育缺陷●新生兒顱內(nèi)出或新生兒斷藥綜合征：苯巴比妥、苯妥英鈉、安定等。AEDs對(duì)女性癲癇患者影響更為明顯34

三、遺傳易感性

遺傳易感性是指癲癇患者間的遺傳差異導(dǎo)致他們對(duì)某一種AED副作用的不同易感性。藥物代謝相關(guān)酶調(diào)控、表達(dá)的變異可導(dǎo)致個(gè)體間對(duì)藥物毒性敏感性或?qū)μ囟ńM織損傷的反應(yīng)不同，個(gè)體的免疫學(xué)反應(yīng)在很大程度上受遺傳學(xué)控制。遺傳或環(huán)境因素?fù)p害細(xì)胞色素P450活性可能導(dǎo)致毒性作用。由細(xì)胞色素P450酶所產(chǎn)生的活性代謝產(chǎn)物可引起多種病理作用，如細(xì)胞壞死、高敏性、致畸性、致癌性等。

三、遺傳易感性35

目前決定AEDs許多嚴(yán)重不良反應(yīng)的遺傳易感因素尚不清楚，在解毒通路或免疫的效應(yīng)基因中，并未檢測(cè)出提示過敏易感性的免疫效應(yīng)因子或易感基因來預(yù)測(cè)高敏反應(yīng)。

臨床醫(yī)師必須依靠患者既往史和家族史提供的線索來推測(cè)患者是否對(duì)某種AED存在遺傳易感性。在使用某一藥物時(shí)，特別是新的AEDs時(shí)，應(yīng)注意該藥的不良反應(yīng)，尤其是禁忌征往往與高敏反應(yīng)有關(guān)。

目前決定AEDs許多嚴(yán)重不良反應(yīng)36四、患者先前的狀況

許多疾病可增加AED不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)一些患者，先前的狀況可能僅是遺傳易感性所致的一種傾向；而在另一些患者，易感性增高來自已存在的疾病。先前的狀況可使劑量相關(guān)的或特異性不良反應(yīng)發(fā)生增加。四、患者先前的狀況許多疾病可增加AED不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)37

●

肝病患者蛋白合成減少，更易使具有高蛋白結(jié)

合的藥物（如苯妥英鈉、丙戊酸鈉）產(chǎn)生不良

反應(yīng)。

●主要在肝臟解毒的藥物，如苯巴比妥、苯妥英

鈉、卡馬西平、felbamate、拉莫三嗪、丙戊

酸鈉、tiagabing、sucximide及苯二氮卓類等

在肝病患者增加毒性水平

●故對(duì)肝病患者這些藥物的風(fēng)險(xiǎn)增加，不能作為

首選藥物，或需密切檢測(cè)血藥濃度。

●肝病患者蛋白合成減少，更易使具有高蛋白結(jié)

合的38●為避免腎病患者劑量相關(guān)不良反應(yīng)，主要從腎臟代

謝AEDs（如妥泰、加巴噴?。┑膭┝繎?yīng)減少或避免

使用這些藥物。

●以前有系統(tǒng)性疾病的患者AED特異性不良反應(yīng)發(fā)生率

較高，如使用非氨脂期間發(fā)生再生障礙性貧血的病

人以往常常有免疫調(diào)節(jié)障礙、藥疹、自身免疫性疾病

●有研究提出接受放療治療的腦腫瘤病人發(fā)生AEDs過敏

性皮疹的風(fēng)險(xiǎn)更大，皮疹主要局限在放療部位。

●為避免腎病患者劑量相關(guān)不良反應(yīng)，主要從腎臟代

謝AE39

以前出現(xiàn)過藥疹的病人很可能再次發(fā)生AEDs皮疹；這種交叉-反應(yīng)性現(xiàn)象是很明顯的，表現(xiàn)在前一種AED發(fā)生藥疹后，在使用另一種AED時(shí)可使癲癇惡化或皮疹復(fù)發(fā)。在芳香族AEDs（如苯妥英、苯巴比妥、撲米酮、卡馬西平、拉莫三嗪）中，藥物的交叉-過敏反應(yīng)可高達(dá)70%-80%，在新的AEDs中，拉莫三嗪是免疫介導(dǎo)的藥疹發(fā)生率最高的藥物之一。以前出現(xiàn)過藥疹的病人很可能再次發(fā)生AEDs皮疹；這種40

丙戊酸與其他藥物之間尚未見有交叉反應(yīng)的報(bào)道，罕見與免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)有關(guān)，因此，出現(xiàn)免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)期間，丙戊酸可作為選擇使用的藥物?？傊诨颊叽嬖谳^多先前狀況的情況下，使用AED需要特別小心。

丙戊酸與其他藥物之間尚未見有交叉反應(yīng)的報(bào)道，罕見與41

五、不良反應(yīng)的最大風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生在治療的開始階段

●大多AEDs的不良反應(yīng)發(fā)生在治療的開始階段，經(jīng)常與前面所提到的易感因素有關(guān)●劑量相關(guān)的不良反應(yīng)很明顯是在治療的開始，經(jīng)過一段時(shí)間不改變AEDs劑量，癥狀多可改善或消除●一些重要的特異性反應(yīng)也發(fā)生在治療開始階段。如高敏反應(yīng)和肝臟損害最可能發(fā)生在2至8周內(nèi)。

五、不良反應(yīng)的最大風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生在治療的開始階段

●大多AE42

抗癲癇新藥妥泰的中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用如嗜睡、疲勞、思維遲鈍、言語(yǔ)不清等也常在用藥起始階段出現(xiàn)。

由于許多不良反應(yīng)最經(jīng)常發(fā)生在治療的開始階段，臨床醫(yī)生在這一時(shí)期更應(yīng)警惕，在新的AEDs治療的最初幾周，應(yīng)告之病人和家庭成員特別警惕不良反應(yīng)，假如有不良反應(yīng)的可能應(yīng)迅速與醫(yī)生聯(lián)系，以便減輕并發(fā)癥的嚴(yán)重程度。

抗癲癇新藥妥泰的中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用如嗜睡、疲勞、思維43

六、快速改變劑量、高劑量、多藥及與其它聯(lián)合

快速改變劑量、高劑量、多藥及其它聯(lián)合治療可增加不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

●當(dāng)AEDs啟動(dòng)迅速、應(yīng)用劑量過大或AEDs超負(fù)荷，如發(fā)生在持續(xù)狀態(tài)的治療，由于應(yīng)用AEDs負(fù)荷劑量，將增加劑量相關(guān)不良反應(yīng)。

六、快速改變劑量、高劑量、多藥及與其它聯(lián)合

快速改變44新型抗癲癇藥物的加量速度DrugTitrationSpeedfelbamateSlowtoavoidCNSADRgabapentinRapidisOKlamotrigineSlowtoavoidrashlevetiracetamRapidisOKoxcarbazepineRapidisOKtiagabineSlowtoavoidCNSADRtopiramateSlowtoavoidCNSADRzonisamideSlowtoavoidCNSADR新型抗癲癇藥物的加量速度DrugTitrationSpee45

AED聯(lián)合應(yīng)用或合用其它治療時(shí)，藥物間的相互作用和藥效學(xué)的改變經(jīng)常發(fā)生。

●多藥聯(lián)合應(yīng)用可增加抗癲癇藥物的毒性，有報(bào)

道丙戊酸和拉莫三嗪合用或拉莫三嗪突然加量可

增加皮疹的發(fā)生率。

●許多AEDs在肝臟代謝引起肝酶誘導(dǎo)或抑制，卡馬

西平、苯妥英鈉、苯巴比妥和撲米酮可誘導(dǎo)肝酶，

而丙戊酸可抑制肝酶，其他藥物如阿司匹林、四

環(huán)素、抗生素以類似丙戊酸的方式干擾線粒體代

謝，可增強(qiáng)丙戊酸的肝毒性。

●藥物的相互作用被列在藥物說明中以提醒醫(yī)生警

惕藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)。

AED聯(lián)合應(yīng)用或合用其它治療時(shí)，藥物間的相互作46最常引起皮疹的抗癲癇藥物卡馬西平奧卡西平拉莫三嗪苯妥英鈉苯巴比妥最常引起皮疹的抗癲癇藥物卡馬西平47變態(tài)反應(yīng)性藥疹的特點(diǎn)1、只發(fā)生于少數(shù)過敏體質(zhì)的服藥者，大多數(shù)人則不發(fā)生反應(yīng)。2、皮疹的輕重與藥物的藥理及毒理作用無關(guān)，與用藥量無一定的相關(guān)性；高敏狀態(tài)下，甚至極小劑量的藥物亦可誘發(fā)嚴(yán)重的藥疹。3、有一定的潛伏期，初次用藥一般約需4~20日，多數(shù)為7~8日的潛伏期后才出現(xiàn)藥疹，已致敏者，再次用該藥后，數(shù)分鐘至24小時(shí)之內(nèi)即可發(fā)生。4、皮疹形態(tài)各異，很少有特異性，一個(gè)人對(duì)一種藥物過敏，在不同時(shí)期可發(fā)生相同或不同類型的藥疹。5、交叉過敏是指藥疹治愈后，如再用與致敏藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，或有共同化學(xué)基團(tuán)的藥物亦可誘發(fā)藥疹；多價(jià)過敏是指在藥疹發(fā)生的高敏感狀態(tài)下，甚至對(duì)平時(shí)不過敏，與致敏藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)不同的藥物也出現(xiàn)過敏的現(xiàn)象。6、停止使用致敏藥物，糖皮質(zhì)激素治療常有效。變態(tài)反應(yīng)性藥疹的特點(diǎn)1、只發(fā)生于少數(shù)過敏體質(zhì)的服藥者，大多數(shù)48非免疫性反應(yīng)發(fā)生機(jī)制：1、藥物直接誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)釋放。2、過量反應(yīng)：用藥劑量過大引起的藥疹稱為中毒性藥疹。3、蓄積作用：有些藥物排泄較慢，或患者有肝腎功能障礙，或者藥物劑量雖然不大，但用藥時(shí)間過久，均可造成藥物蓄積而誘發(fā)藥疹。4、酶缺陷或抑制：由于遺傳因素使體內(nèi)參與藥物代謝的酶存在缺陷，影響了藥物的正常代謝途徑和速度而誘發(fā)藥疹。5、光毒性反應(yīng)：某些藥物進(jìn)入體內(nèi)，在紫外線誘導(dǎo)下，可轉(zhuǎn)變成對(duì)細(xì)胞有毒性的物質(zhì)而產(chǎn)生藥疹。非免疫性反應(yīng)發(fā)生機(jī)制：49多藥過敏

1997年，Hysonc等在對(duì)門診癲癇患者研究中發(fā)現(xiàn)，許多癲癇患者對(duì)不止一種癲癇藥物過敏，特別是服用卡馬西平和苯妥英的患者?！窨R西平過敏患者中(58%對(duì)苯妥英過敏●相反，苯妥英過敏患者中40%對(duì)卡馬西平過敏●4/5苯巴比妥過敏患者對(duì)卡馬西平和/或苯妥英過敏.多藥過敏1997年，Hysonc等在對(duì)門診癲癇患者研50

抗癲癇藥物引起的肝功能損傷抗癲癇藥引起的肝功能損傷最近重新引起了人類的注意，稱為抗癲癇藥物代謝綜合征。2000年,英國(guó)重癥藥源性損傷（＜16歲）：有339例重癥藥源性損傷，其中331例死亡（不含藥物過量和疫苗接種）抗癲癇藥最多（65例）細(xì)胞素毒性藥物（54例）麻醉劑（50例）抗生素（49例）抗癲癇藥物引起的肝功能損傷抗癲癇藥引起的肝功能損傷最近重新51

藥源性肝損傷的發(fā)生機(jī)制1毒性代謝產(chǎn)物中毒：（1）毒性產(chǎn)物（親電子基、氧中心自由基和氮中心自由），與大分子蛋白質(zhì)共價(jià)結(jié)合或直接將肝細(xì)胞膜上不飽和脂肪酸過氧化，破壞膜的完整性：（2）谷胱甘肽（GSH）的作用藥源性肝損傷的發(fā)生機(jī)制1毒性代謝產(chǎn)物中毒：52藥源性肝損傷的發(fā)生機(jī)制2免疫機(jī)制：通過特異性抗體，經(jīng)巨嗜細(xì)胞誘發(fā)體液免疫，也可通過抗體依賴性細(xì)胞毒作用，誘發(fā)細(xì)胞免疫，或經(jīng)以上兩條途徑共同作用，導(dǎo)致免疫反應(yīng)性肝細(xì)胞損傷。3膽汁淤積：肝細(xì)胞的膽汁流機(jī)制發(fā)生障礙，就可能造成肝內(nèi)淤膽藥源性肝損傷的發(fā)生機(jī)制2免疫機(jī)制：通過特異性抗體，經(jīng)巨嗜細(xì)53丙戊酸引起肝損傷的特征一、流行病學(xué)：1、239篇有關(guān)抗癲癇藥物引起的肝損傷中丙戊酸是最多的。2、在英國(guó)對(duì)16歲以上，排除藥物過量和疫苗接種外的重癥藥物副作用死亡的331例病人進(jìn)行的調(diào)查顯示抗癲癇藥是引起死亡的最常見原因（65例死亡），其中丙戊酸占首位（31／65例），死亡的主要原因是暴發(fā)性肝壞死。丙戊酸引起肝損傷的特征一、流行病學(xué)：54肝壞死出現(xiàn)的時(shí)間●VPA致肝壞死出現(xiàn)的時(shí)間在不同病人間有很大的不同●Fayad(2000)報(bào)道1例8歲男孩用VPA1月后出現(xiàn)黃疸，數(shù)日后出現(xiàn)暴發(fā)性肝壞死，繼之死亡。Konig(1999)報(bào)道VPA引起致死性肝壞死死亡的26例病人中都是在用藥6－7年后才發(fā)生肝壞死。發(fā)病時(shí)間不同可能與VPA引起肝壞死的機(jī)制不同有關(guān)肝壞死出現(xiàn)的時(shí)間●VPA致肝壞死出現(xiàn)的時(shí)間在不同病人間有很55VPA致肝功能障礙的臨床表現(xiàn)●暴發(fā)性肝功能損傷●普通型肝功損傷●亞臨床型肝功能損傷VPA致肝功能障礙的臨床表現(xiàn)●暴發(fā)性肝功能損傷56

丙戊酸在特殊情況下的應(yīng)用●慎用于少年型遺傳性共濟(jì)失調(diào)病人合并癲癇發(fā)作者，此類病人更易發(fā)生肝壞死。●Koaig(1999)報(bào)道1例少年型遺傳性共濟(jì)失調(diào)病人合并部分性癲癇發(fā)作者，2月后出現(xiàn)肝功能損傷，停藥10天后出現(xiàn)肝性腦病和全身出血，支持治療4周后死于多器官衰竭。在此之前還有26例類似的報(bào)道.丙戊酸在特殊情況下的應(yīng)用●慎用于少年型遺傳性共濟(jì)失調(diào)病人57丙戊酸在特殊情況下的應(yīng)用●不能用于肝性腦病中的癲癇發(fā)作：●肝性腦病是由肝功能損傷引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)可逆性損傷，其中癲癇的發(fā)生率為2－33％，VPA和安定類藥物的應(yīng)用可誘導(dǎo)致死性肝壞死。PHT和卡巴噴丁是相對(duì)安全的藥。丙戊酸在特殊情況下的應(yīng)用●不能用于肝性腦病中的癲癇發(fā)作：58丙戊酸在特殊情況下的應(yīng)用●不能用于線粒體肌病和腦病病人的癲癇發(fā)作●Krahenbuhl(2000)報(bào)道3例有慢性線粒體肌病病人出現(xiàn)癲癇和癲癇狀態(tài)，用VPA治療5月后死于暴發(fā)性肝壞死，發(fā)病機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)丙戊酸引起的肝壞死與線粒體的功能狀態(tài)有關(guān)。作者認(rèn)為在用丙戊酸治療前一定要排除線粒體腦肌病的可能。丙戊酸在特殊情況下的應(yīng)用●不能用于線粒體肌病和腦病病人的癲59丙戊酸在特殊情況下的應(yīng)用●遺傳性疾病中的癲癇發(fā)作用丙戊酸前要注意其特殊性：●Njoistad(1997)報(bào)道1例有精神發(fā)育遲緩，注意力不集中和耐藥性癲癇的男孩用丙戊酸治療4個(gè)月后死于暴發(fā)性肝壞死，尸解和細(xì)胞學(xué)研究發(fā)現(xiàn)其體內(nèi)缺乏?；瑿oA脫氫酶，病因?qū)W研究發(fā)現(xiàn)兩者相關(guān)，作者認(rèn)為對(duì)這類病人使用VPA一定要進(jìn)行臨床和實(shí)驗(yàn)室的監(jiān)測(cè)。丙戊酸在特殊情況下的應(yīng)用●遺傳性疾病中的癲癇發(fā)作用丙戊酸前60丙戊酸在特殊情況下的應(yīng)用●肝移植癲癇發(fā)作中慎用VPA：●肝移植病人出現(xiàn)癲癇發(fā)作時(shí)選用丙戊酸可能因急性肝壞死引起病人死亡；因丙戊酸致肝壞死病人進(jìn)行肝移植極易出現(xiàn)彌漫性腦灰質(zhì)變性。丙戊酸在特殊情況下的應(yīng)用●肝移植癲癇發(fā)作中慎用VPA：61丙戊酸在特殊情況下的應(yīng)用●肝硬化、乙肝、丙肝等慢性肝病者慎用VPA：●Konig(1999)報(bào)道因VPA致肝壞死死亡的26例病人中，14例有各種不同的肝病?！馞ayad報(bào)道1例復(fù)雜部分性發(fā)作病人用VPA治療死亡的病人尸解發(fā)現(xiàn)有甲型肝炎，認(rèn)為甲型肝炎的病人不用VPA是明智的。丙戊酸在特殊情況下的應(yīng)用●肝硬化、乙肝、丙肝等慢性肝病者慎62PHT引起的肝損傷

苯妥英鈉在肝臟進(jìn)行代謝，而肝臟的代謝能力有一定限定，當(dāng)這個(gè)系統(tǒng)一經(jīng)飽和，就可能產(chǎn)生中毒作用，但是苯妥英引起的肝臟毒性少見，與劑量和血濃度無關(guān)，因此認(rèn)為苯妥英對(duì)肝臟的毒性作用可能是過敏反應(yīng)所致，并非直接損害。PHT引起的肝損傷苯妥英鈉在肝臟進(jìn)行代謝，而肝臟63PB引起的肝損傷

PB對(duì)肝臟有輕微損害，對(duì)肝功損傷較重的慢性肝病須慎用，肝硬化者禁用。多次過量連用可蓄積中毒，肝中毒時(shí)除了引起黃疸和血清轉(zhuǎn)氨酶升高外，常伴有嚴(yán)重皮疹和發(fā)熱，說明其與過敏反應(yīng)有關(guān)。PB引起的肝損傷PB對(duì)肝臟有輕微損害，對(duì)肝功損傷64卡馬西平、拉莫三嗪、非氨酯均可引起肝損傷卡馬西平、拉莫三嗪、非氨酯均可引起肝損傷65處理原則●確診后需按肝壞死（HI）的類型和可能機(jī)制減量或停用對(duì)肝臟有損害或可疑有損害的藥物；●加強(qiáng)支持，臥床休息，給予高熱量、高蛋白飲食，補(bǔ)充各種維生素及微量元素，維持水、電解質(zhì)及酸堿平衡；●保肝治療：HI患者如有血清轉(zhuǎn)氨酶升高、血漿白蛋白水平下降等，可給予保肝藥物，低蛋白者靜脈予白蛋白或血漿，轉(zhuǎn)氨酶升高者予維丙胺、聯(lián)苯雙酯降酶治療；有出血傾向時(shí)可給予維生素K1；●黃疸明顯者應(yīng)靜脈滴注高滲葡萄糖、維生素C和維持電解質(zhì)平衡；有時(shí)可適量應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素治療，待病情改善后逐漸減量；處理原則●確診后需按肝壞死（HI）的類型和可能機(jī)制減量或66處理原則●利膽治療：明顯淤膽者可加用腎上腺糖皮質(zhì)激素，待癥狀好轉(zhuǎn)后逐漸減量。對(duì)瘀膽引起的頑固性瘙癢采用體外血漿置換，要明顯優(yōu)于保守治療；●還原型谷胱甘肽(GSH)有保護(hù)肝細(xì)胞膜，恢復(fù)肝細(xì)胞功能和肝酶活性，并對(duì)外源性藥物、毒物有解毒作用，對(duì)AEDs引起的HI有明顯療效，可酌情使用；抗癲癇藥物的不良反應(yīng)課件67預(yù)防AEDs引起的HI需注意下列幾點(diǎn)：●治療期間要注意監(jiān)測(cè)各種毒副反應(yīng)，定期測(cè)定血象、膽紅素、肝功能；●對(duì)以往有藥物過敏史或過敏體質(zhì)的患者，用藥時(shí)應(yīng)特別注意；●對(duì)肝、腎病患者、新生兒和老年病人、營(yíng)養(yǎng)障礙者，藥物的使用和劑量應(yīng)慎重考慮；預(yù)防AEDs引起的HI需注意下列幾點(diǎn)：68預(yù)防AEDs引起的HI●一旦出現(xiàn)肝功能異常或黃疸應(yīng)減量或停用；●注意AEDs的合理使用，盡量避免同時(shí)使用多種AEDs，聯(lián)合用藥時(shí)需避免使用化學(xué)結(jié)構(gòu)相同，副作用相似的藥物，并慎用對(duì)肝藥酶有誘導(dǎo)作用而同時(shí)又具有相互作用的藥物。抗癲癇藥物的不良反應(yīng)課件69

總之，重視AEDs的不良反應(yīng)對(duì)癲癇的治療是非常必要的。盡管有些AEDs的不良反應(yīng)難以預(yù)料，但熟悉AEDs不良反應(yīng)的表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制及可能的危險(xiǎn)因素，正確的選擇AEDs，將更好和控制發(fā)作，并最大限度的減少不良反應(yīng)的發(fā)生和危害程度。

總之，重視AEDs的不良反應(yīng)對(duì)癲癇的治療是非常必70

病例病例71◆

女，7個(gè)半月，體重6kg，因癲癇頑固發(fā)作6月，進(jìn)行性咳嗽加重半月，伴氣促3天住院?！艏韧罚?/p>

●33周雙胎大。生后因“HIE”住院10天；

●生后1月余因頻繁痙攣，伴強(qiáng)直-陣攣發(fā)作，EEG高幅失律，診為嬰兒痙攣。

●給于VPA+CNP治療，癲癇發(fā)作減少50%以上,但每天仍有10多次發(fā)作。◆女，7個(gè)半月，體重6kg，因癲癇頑固發(fā)72◆本次住院前1月，門診調(diào)整AEDs劑量為德巴金糖漿2.5ml,tid;CNP0.5mg,tid。◆自住院前一周來，不規(guī)則發(fā)燒，精神日益萎靡嗜睡，癲癇發(fā)作更有加重，全身日益浮腫?！纛^顱CT示右側(cè)側(cè)腦室擴(kuò)大◆本次住院前1月，門診調(diào)整AEDs劑量為德73◆本次入院診斷：嬰兒痙攣，重癥支氣管肺炎◆入院后主要問題：

●全身浮腫，下肢最明顯，凹陷性；

●甲床、粘膜蒼白。RBC2.94×10·12/LHb84g/L

●抽搐頻繁，淺昏迷◆本次入院診斷：74●血漿總蛋白/白蛋白均降低：46.5/25.5g/L(＜正常低值60/34g/L)●AST/LDH輕度增高，ALT正常；●入院VPA血清谷濃度125.9μg/ml,服藥2小時(shí)峰濃度132μg/ml.（正常值：50～100μg/ml）●血漿總蛋白/白蛋白均降低：75●入院CNP血清谷濃度69.9μg/ml,

峰濃度99.7μg/ml.

（20～80μg/ml）

●血小板低，始終23～65×10·9/L。●入院后3天，全身瘀點(diǎn)瘀斑，經(jīng)成分輸血等搶救數(shù)日后好轉(zhuǎn)，PLT計(jì)數(shù)升高?！癫骞軗尵群粑ソ撸窝缀棉D(zhuǎn)移管?！袢朐篊NP血清谷濃度69.9μg/ml,76●入院后改用魯米鈉肌注（35mg,bid)+TPM鼻飼(25/50mg·d)●依然頻繁抽搐、昏迷、全身浮腫，住院14天后放棄搶救自動(dòng)出院.●入院后改用魯米鈉肌注（35mg,bid)+77有關(guān)病例一的問題

◆患兒本次入院前癲癇發(fā)作進(jìn)一步加重的原因？◆更換PB/TPM后為何療效不顯？◆

患兒突發(fā)性全身浮腫的原因？◆

從本例最值得總結(jié)的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)應(yīng)是什么？有關(guān)病例一的問題◆患兒本次入院前癲癇發(fā)作進(jìn)一步加78

丙戊酸誘發(fā)肝毒性的臨床判斷㈠◆肝功酶譜并不是能預(yù)測(cè)VPA肝嚴(yán)重毒性的

靈敏實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：

●44%以上服用VPA患者會(huì)出現(xiàn)肝酶異常但并無肝衰竭發(fā)生；

●部分升高的肝酶在繼續(xù)服用VPA中可自行

恢復(fù)正常。丙戊酸誘發(fā)肝毒性的臨床判斷㈠◆肝功酶譜并不是能預(yù)測(cè)79丙戊酸誘發(fā)肝毒性的臨床判斷㈡◆

肝合成功能受損比肝酶增高更有重要意義:

●凝血酶原時(shí)間和纖維蛋白原含量減少

●血清蛋白、白蛋白和纖維蛋白原含量明顯減少

●線粒體功能障礙的實(shí)驗(yàn)室檢查

13C蛋氨酸呼吸試驗(yàn)丙戊酸誘發(fā)肝毒性的臨床判斷㈡◆肝合成功能受損比肝酶增80◆

VPA肝毒性的早期臨床癥象

●突發(fā)原因不明的惡心、嘔吐、厭食及昏睡；

●原因不明的水腫、黃疸；

●突然出現(xiàn)發(fā)熱性疾病合并癲癎發(fā)作加重。

丙戊酸誘發(fā)肝毒性的臨床判斷㈢◆VPA肝毒性的早期臨床癥象丙戊酸誘發(fā)肝毒性的臨床判斷81

丙戊酸誘發(fā)肝毒性的危險(xiǎn)因素㈠

◆2歲以下嬰兒

◆多種AEDs治療者

單藥治療多藥治療

2歲以下

1/7,000

1/5002歲以上1/37,0001/12,000(3歲以上)(1/6900)

VPA嚴(yán)重肝損傷的發(fā)生率From:DreifussFE,etal:Neurology,1989,39:201-207

丙戊酸誘發(fā)肝毒性的危險(xiǎn)因素㈠◆2歲以下嬰兒82丙戊酸誘發(fā)肝毒性的危險(xiǎn)因素㈡◆遺傳性代謝缺陷或神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常

●

細(xì)胞色素C氧化酶缺陷（P450）

●線粒體病

●發(fā)育延遲

Dreifuss等的13例VPA肝衰者中，45%的患者有發(fā)育延遲或智力低下

丙戊酸誘發(fā)肝毒性的危險(xiǎn)因素㈡◆遺傳性代謝缺陷或神經(jīng)系統(tǒng)83

丙戊酸肝毒性機(jī)制的研究

◆VPA在肝內(nèi)經(jīng)β-氧化消耗大量CoA,損傷線粒體功能。

VPA→×→丙戊酰CoA

導(dǎo)致線粒體：●氧化過程受抑制；

●能量代謝障礙

●高氨血癥

◆誘導(dǎo)線粒體膜通透性轉(zhuǎn)變，使膜通透性增加，導(dǎo)致細(xì)胞死亡

丙戊酸肝毒性機(jī)制的研究◆VPA在肝內(nèi)經(jīng)β-氧化消耗大量84本例具有VPA肝功衰竭的顯著特征㈠◆患兒屬于VPA肝衰竭的高危人群:

●2歲以下幼嬰（7個(gè)多月）；

●存在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常；

●AEDs聯(lián)合用藥?！鬡PA劑量偏大：50mg/kg/d◆重癥感染（肺炎）為誘因本例具有VPA肝功衰竭的顯著特征㈠◆患兒屬于VPA肝85本例具有VPA肝功衰竭的顯著特征㈡◆感染后，發(fā)生VPA肝性腦病，意識(shí)障礙和癲癇發(fā)作進(jìn)行性加重?！艮D(zhuǎn)氨酶增高雖不突出，但肝臟合成功能明顯障礙——低白蛋白血癥，原因不明浮腫。◆血小板明顯降低伴自發(fā)性出血、貧血等骨髓抑制現(xiàn)象。本例具有VPA肝功衰竭的顯著特征㈡◆感染后，發(fā)生VPA肝86謝謝謝謝87

抗癲癇藥物的不良反應(yīng)

抗癲癇藥物的不良反應(yīng)

88●癲癇的主要治療手段為藥物治療●治療的目標(biāo)是能夠控制發(fā)作而又無副作用●由于AEDs需長(zhǎng)期服用，其發(fā)生不良反應(yīng)的機(jī)會(huì)明顯偏多。

●癲癇治療的失敗常常與AEDs的不良反應(yīng)有關(guān)抗癲癇藥物的不良反應(yīng)課件89●AEDs的選擇很大程度上要考慮到癥狀控制與藥物的不良反應(yīng)間的平衡抗癲癇藥物的不良反應(yīng)課件90

對(duì)AEDs不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)和處理是癲癇治療的一個(gè)重要環(huán)節(jié)！對(duì)AEDs不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)和處91藥物不良反應(yīng)的定義和分類

●不良反應(yīng)常用adverseeffects，sideeffects等詞●FDA定義：人類應(yīng)用一種藥物后相伴隨出現(xiàn)的不良事件。不管是否與藥物劑量相關(guān)，包括藥物過量、撤藥的結(jié)果或根本未達(dá)到藥理作用要求的結(jié)果均值得報(bào)告為不良●不良反應(yīng)分為可能與藥物無關(guān)、很可能有關(guān)、肯定有關(guān)的三個(gè)級(jí)別

藥物不良反應(yīng)的定義和分類

●不良反應(yīng)常用adverse92藥物不良反應(yīng)分類FDA威脅生命的，嚴(yán)重的，未預(yù)料的

ParkBK劑量相關(guān)的，特異性、長(zhǎng)期的、遲發(fā)性

器官系統(tǒng)心血管，胃腸道和肝臟，血液與淋巴，內(nèi)

分泌與代謝，骨骼與肌肉，神經(jīng)系統(tǒng)，特

殊感覺，呼吸道，皮膚，泌尿，生殖器。

按發(fā)生機(jī)制代謝性/中毒性，內(nèi)分泌，免疫性，致畸和

致瘤，凋亡。

藥物不良反應(yīng)分類93

Park分型介紹

1、劑量相關(guān)性不良反應(yīng)（A型）

與藥物的0級(jí)和一級(jí)藥理學(xué)作用有關(guān)，可以預(yù)測(cè)，具有劑量依賴性和非宿主依賴性（如AEDs所致的頭昏、共濟(jì)失調(diào)、有些AEDs可誘導(dǎo)腦病等），停藥或減量后不良反應(yīng)可消失，其不良反應(yīng)主要與代謝性或中毒機(jī)制有關(guān)。

94抗癲癇藥物誘導(dǎo)性腦病●有長(zhǎng)時(shí)間服用AED史，且劑量偏大●表現(xiàn)早期頭昏、反應(yīng)遲鈍、記憶減退，逐漸進(jìn)展的智力衰退及行為性格改變，癲癇發(fā)作增多或發(fā)作形式有所改變，少數(shù)病人可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)局灶體征●減藥或停藥后癥狀很快好轉(zhuǎn)或完全消失，再次給藥又可出現(xiàn)原來癥狀，再停藥又好轉(zhuǎn)?！馝EG背景節(jié)律變慢、癇樣放電增多●腦脊液蛋白增高

●AEDs均可誘發(fā)腦病，已報(bào)道的有苯妥英鈉、丙戊酸、卡馬西平、氨已烯酸、拉莫三嗪等抗癲癇藥物誘導(dǎo)性腦病952、藥物特異性反應(yīng)（B型）

宿主依賴性（即與個(gè)體易感有關(guān)），具有不可預(yù)測(cè)性和非劑量依賴性，反應(yīng)可非常嚴(yán)重，甚至威脅生命。臨床前期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也常不能重復(fù)?？杀憩F(xiàn)藥疹、過敏性皮炎、粒細(xì)胞減少、繼發(fā)再生障礙性貧血、肝衰竭、胰腺炎等。這些不良反應(yīng)從每一種藥物所列的不良反應(yīng)中即可發(fā)現(xiàn)。

2、藥物特異性反應(yīng)（B型）96

藥物特異性反應(yīng)發(fā)生機(jī)制

（1）反應(yīng)代謝產(chǎn)物或其代謝過程中生成的自由

基直接對(duì)細(xì)胞、組織和器官產(chǎn)生損害；

（2）反應(yīng)性代謝產(chǎn)物與大分子物質(zhì)共價(jià)結(jié)合后

形成半抗原發(fā)生免疫反應(yīng)所致。通過藥物

誘發(fā)免疫反應(yīng)所致的藥物特異性反應(yīng)稱為

藥物高敏性反應(yīng)（AHS）,AHS典型表現(xiàn)為持

續(xù)發(fā)熱、皮疹和內(nèi)臟器官功能損害。

藥物特異性反應(yīng)發(fā)生機(jī)制

（197

表2AEDs特異性不良反應(yīng)

不良反應(yīng)CBZVPALTGTPM

粒細(xì)胞缺乏++

Stevens-Johnson++

表皮壞死松解癥+

再生障礙性貧血+

肝壞死++

皮炎/皮疹++++

自身免疫性疾病++

胰腺炎++

表2AEDs特異性不98抗癲癇藥物的不良反應(yīng)課件99抗癲癇藥物的不良反應(yīng)課件1003、遠(yuǎn)期不良反應(yīng)（C型）

是指長(zhǎng)期應(yīng)用AEDS的積累作用。其作用機(jī)制可能與AEDs對(duì)代謝和內(nèi)分泌的影響有關(guān)。●長(zhǎng)期應(yīng)用苯妥英鈉可致牙齦增生、毛發(fā)增多、皮膚粗糙等●丙戊酸可使婦女多囊卵巢發(fā)生率增加●妥泰長(zhǎng)期使用有發(fā)生腎結(jié)石的可能●一些抗癲癇藥物（如丙戊酸、妥泰）可使體重改變3、遠(yuǎn)期不良反應(yīng)（C型）101

表3AEDs遠(yuǎn)期不良反應(yīng)

不良反應(yīng)PHTCBZVPATPM

體重增加+

體重減輕++

身高發(fā)育減緩+

血小板病++

多囊卵巢+

面容損害+++

腎結(jié)石+

102

4、遲發(fā)性不良反應(yīng)（D型）

不依賴藥物的劑量，但具有宿主依賴性，表現(xiàn)致畸。所有的AEDs都存在致畸的可能性，如孕婦應(yīng)用丙戊酸鈉治療癲癇發(fā)作其新生兒可出現(xiàn)脊柱裂。其機(jī)制一般認(rèn)為AEDs具有誘變性，引起染色體損害、突變而致畸；AEDs可干擾葉酸代謝，使葉酸缺乏而致畸。

4、遲發(fā)性不良反應(yīng)（D型）

不依賴藥物的劑量103

藥物不良反應(yīng)分類的意義

不良反應(yīng)的分類能夠幫助醫(yī)生及早的發(fā)現(xiàn)并處理不良反應(yīng)，以防造成更嚴(yán)重的后果。

●劑量相關(guān)的不良反應(yīng)通過減少藥物劑量癥

狀可以改善

●根據(jù)某一藥物可能造成某一器官系統(tǒng)的損

害，醫(yī)生可有目的對(duì)該器官系統(tǒng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)

●某一臟器有病變時(shí)，應(yīng)避免使用對(duì)該臟器

有損害的藥物

藥物不良反應(yīng)分類的意義

104

表4常用抗癲癇藥物的不良反應(yīng)

藥物名稱常見或獨(dú)特的不良反應(yīng)

苯妥英鈉（Phenytoin）眼震，共濟(jì)失調(diào)、頭發(fā)增多、牙齦增生、

認(rèn)知障礙、周圍神經(jīng)病、高敏性反應(yīng)

苯巴比妥（Barbiturate）嗜睡、眼震、共濟(jì)失調(diào)、行為及認(rèn)知障

礙、周圍神經(jīng)病、過敏反應(yīng)

撲米酮（Primidone）同苯巴比妥

乙琥胺（Suximides）胃腸道癥狀反應(yīng)、頭暈、高敏性反應(yīng)

卡馬西平共濟(jì)失調(diào)、白細(xì)胞減少、低血鈉、

（Carbamazeping）高敏性反應(yīng)、致畸

奧卡西平（Oxcarbazine）同卡馬西平

苯二氮類（Benzodiazepine鎮(zhèn)靜，流涎、共濟(jì)失調(diào)

105

丙戊酸（Valproate）胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、脫發(fā)、

內(nèi)分泌改變、體重增加、致畸

非氨脂（Felbamate）惡心、厭食、心悸、再生障礙性貧

血、肝衰竭

拉莫三嗪(Lamotrigine)惡心、嗜睡、復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)、皮

疹

妥泰（Topiramate）食欲減退、嗜睡、焦慮、發(fā)熱、言

語(yǔ)障礙、皮疹、腎結(jié)石、體重減輕

加巴噴丁(Gabaprntin)共濟(jì)失調(diào)、兒童多動(dòng)或攻擊行為、W

氨已烯酸(Vigabatrin)鎮(zhèn)靜、疲勞、頭暈、行為及精神障

礙、視力障礙及失眠、高敏性反應(yīng)

替加平（Tiagabing)頭暈、神經(jīng)質(zhì)

唑尼沙胺(Zonisamide)食欲減退、鎮(zhèn)靜、腎結(jié)石

丙戊酸（Valproate）胃腸道反應(yīng)106與不良反應(yīng)有關(guān)的一些重要因素

一、一些AEDs可增加癲癇發(fā)作頻率或改變發(fā)作類型二、年齡和性別三、遺傳易感性四、患者先前的狀況五、不良反應(yīng)的最大風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生在治療的開始階段六、快速改變劑量、高劑量、多藥及與其它聯(lián)合與不良反應(yīng)有關(guān)的一些重要因素

一、一些AEDs可增加癲癇發(fā)作107與不良反應(yīng)有關(guān)的一些重要因素一、一些AEDs可增加癲癇發(fā)作頻率或改變發(fā)作類型除劑量相關(guān)的不良反應(yīng)外，許多AEDs還可導(dǎo)致癲癇惡化、發(fā)作頻度增加或改變發(fā)作類型?？R西平、苯妥英鈉、乙琥胺、胺乙烯酸、加巴噴丁、妥吡酯、拉莫三嗪、安定等都可能引起發(fā)作頻率增多。這些不良反應(yīng)直接與癇性發(fā)作或癲癇類型有關(guān)。

與不良反應(yīng)有關(guān)的一些重要因素108●卡馬西平、苯妥英鈉可加重失神發(fā)作●卡馬西平、苯妥英鈉可使進(jìn)行性肌陣攣癲癇加重●苯妥英鈉可使兒童閃光誘發(fā)的復(fù)雜部分性發(fā)作增加●苯妥英鈉中毒時(shí)可使典型的GTCS轉(zhuǎn)變?yōu)榻枪磸埖淖藙?shì)性發(fā)作?？拱d癇藥物的不良反應(yīng)課件109托吡酯

有報(bào)道托吡酯治療527例癲癇患者中，19%的病例癲癇發(fā)作頻率增加。許多病人開始用AED控制部分性發(fā)作繼發(fā)全面發(fā)作時(shí)可變成復(fù)雜部分性發(fā)作或簡(jiǎn)單部分性發(fā)作，復(fù)雜部分性發(fā)作也可演變成簡(jiǎn)單部分性發(fā)作。托吡酯

有報(bào)110●增加GABA水平的AEDs可以加重一些全身性發(fā)作?！癜币严┧幔╒GB）可加重失神和肌陣孿發(fā)作。●加巴噴?。℅BP）拉莫三嗪（LTG）在治療嬰兒嚴(yán)重肌陣攣癲癇時(shí)均可加重肌陣攣發(fā)作。●增加GABA水平的AEDs可以加重一些全身性發(fā)111●成人下丘腦腫瘤引起癲癇發(fā)作，用VPA治療可使棘波活動(dòng)增多，停止用藥后可恢復(fù)●在撤除AEDs時(shí)特別是停藥，可以導(dǎo)致短暫的發(fā)作增多，甚至出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)●成人下丘腦腫瘤引起癲癇發(fā)作，用112可能加重某些癲癇綜合征的抗癇藥物可能加重某些癲癇綜合征的抗癇藥物113

AEDs使發(fā)作增加的原因

1、AED中毒性腦?。ǘ虝r(shí)間藥物劑量過大，或長(zhǎng)時(shí)間藥物劑量偏大，血藥濃度檢測(cè)超過高限）或AEDs誘導(dǎo)性腦??；可能機(jī)制為

（1）AED中毒時(shí)AED的作用擴(kuò)展至常規(guī)劑量未涉及的

細(xì)胞群。如苯巴比妥中毒時(shí)可阻滯抑制性中間

神經(jīng)元，使興奮性中間神經(jīng)元脫抑制，造成癲

癇發(fā)放易化；

（2）當(dāng)AED劑量過大時(shí)使意識(shí)水平下降，增加了發(fā)作

的易感性；

AEDs使發(fā)作增114

AEDs使發(fā)作增加的原因

2、AED的矛盾反應(yīng)

即在用量適當(dāng)，AED血藥濃度低于中毒濃度時(shí)也可出現(xiàn)發(fā)作頻率增加或出現(xiàn)新的發(fā)作類型。與有些AED的代謝產(chǎn)物與原藥物具有相同作用形式，其矛盾反應(yīng)為兩者相加的結(jié)果。

AEDs使發(fā)作增加的原因

115

AEDs使發(fā)作增加的原因

3、一些藥物增強(qiáng)GABA水平，可產(chǎn)生阻抑或易

化作用，導(dǎo)致發(fā)作增多。AEDs使發(fā)作增加的116處理對(duì)策

●至今沒有一種AED能針對(duì)癲癇的所有類型和每一

種發(fā)作形式，在選擇AED時(shí)，該藥對(duì)病人發(fā)作類

型的有效性應(yīng)作為首要考慮的因素。

●對(duì)AEDs治療后癲癇發(fā)作增多，要考慮有無藥物

本身所致。

●丙戊酸鈉對(duì)很多發(fā)作類型有效，很少或不引起

發(fā)作頻率增加，有學(xué)者建議在兒童癲癇綜合征明

確診斷以前，最好用丙戊酸鈉單獨(dú)治療。處理對(duì)策

●至今沒有一117二、年齡和性別AEDs不良反應(yīng)隨年齡而變化●

AEDs影響生長(zhǎng)發(fā)育的副作用對(duì)兒童至關(guān)重要卻對(duì)成人影響并不大?！?/p>

有神經(jīng)系統(tǒng)損害的嬰兒和兒童也可能對(duì)劑量相關(guān)的不良反應(yīng)更易感?！馎EDs的其他一些副作用則對(duì)嬰兒和較小的兒童有更高的危險(xiǎn)性，例如，年齡18歲的病人使用AEDs時(shí)Stevens-Johnson綜合征的發(fā)生較高?！裥∮?歲的兒童對(duì)丙戊酸的肝毒性最為敏感，因此，對(duì)2歲以內(nèi)的兒童，應(yīng)甚用丙戊酸。二、年齡和性別118老年患者：更易發(fā)生劑量相關(guān)副作用，常在低藥物濃度時(shí)對(duì)AED的治療就會(huì)有較多的反應(yīng)，這些反應(yīng)部分是由于藥代動(dòng)力學(xué)的改變和老年人血漿蛋白降低，部分與肝體積、血容量及代謝隨年齡增長(zhǎng)而降低有關(guān)。

AEDs的嚴(yán)重血液并發(fā)癥是罕見的，但似乎在老年人發(fā)生率較高，如Felbamate(非氨脂)所致的再生障礙性貧血在老年人發(fā)生率高而在兒童罕見。

抗癲癇藥物的不良反應(yīng)課件119

一些AEDs可使某一年齡組癲癇發(fā)作控制而使另

一年齡組某些癲癇惡化，如Vigabating(氨已烯酸減少嬰兒的肌陣攣發(fā)作，但可使老年患者肌陣攣發(fā)作增多

或出現(xiàn)其他類型。

一些AEDs可使某一年齡組癲癇發(fā)作控120AEDs對(duì)女性癲癇患者影響更為明顯

●抗癲癇藥物可使口服避孕失敗，約占8%，原因?yàn)锳EDs（苯妥英鈉、苯巴比妥、卡媽西平、奧卡西平）具有酶誘導(dǎo)作用會(huì)降低避孕藥中雌二醇、炔諾酮的含量?！耖L(zhǎng)期服用AEDs可影響丘腦下部-垂體-性腺軸的功能，如長(zhǎng)期應(yīng)用VPA可發(fā)生多囊卵巢，造成月經(jīng)不規(guī)則、停經(jīng)、不孕。●抗癲癇藥物使新生兒畸形率增加，主要的致畸藥物有丙戊酸、苯妥英鈉。如苯妥英鈉綜合征：表現(xiàn)顱面、肢體畸形，發(fā)育不良及智力低下。丙戊酸可引起神經(jīng)管發(fā)育缺陷●新生兒顱內(nèi)出或新生兒斷藥綜合征：苯巴比妥、苯妥英鈉、安定等。AEDs對(duì)女性癲癇患者影響更為明顯121

三、遺傳易感性

遺傳易感性是指癲癇患者間的遺傳差異導(dǎo)致他們對(duì)某一種AED副作用的不同易感性。藥物代謝相關(guān)酶調(diào)控、表達(dá)的變異可導(dǎo)致個(gè)體間對(duì)藥物毒性敏感性或?qū)μ囟ńM織損傷的反應(yīng)不同，個(gè)體的免疫學(xué)反應(yīng)在很大程度上受遺傳學(xué)控制。遺傳或環(huán)境因素?fù)p害細(xì)胞色素P450活性可能導(dǎo)致毒性作用。由細(xì)胞色素P450酶所產(chǎn)生的活性代謝產(chǎn)物可引起多種病理作用，如細(xì)胞壞死、高敏性、致畸性、致癌性等。

三、遺傳易感性122

目前決定AEDs許多嚴(yán)重不良反應(yīng)的遺傳易感因素尚不清楚，在解毒通路或免疫的效應(yīng)基因中，并未檢測(cè)出提示過敏易感性的免疫效應(yīng)因子或易感基因來預(yù)測(cè)高敏反應(yīng)。

臨床醫(yī)師必須依靠患者既往史和家族史提供的線索來推測(cè)患者是否對(duì)某種AED存在遺傳易感性。在使用某一藥物時(shí)，特別是新的AEDs時(shí)，應(yīng)注意該藥的不良反應(yīng)，尤其是禁忌征往往與高敏反應(yīng)有關(guān)。

目前決定AEDs許多嚴(yán)重不良反應(yīng)123四、患者先前的狀況

許多疾病可增加AED不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)一些患者，先前的狀況可能僅是遺傳易感性所致的一種傾向；而在另一些患者，易感性增高來自已存在的疾病。先前的狀況可使劑量相關(guān)的或特異性不良反應(yīng)發(fā)生增加。四、患者先前的狀況許多疾病可增加AED不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)124

●

肝病患者蛋白合成減少，更易使具有高蛋白結(jié)

合的藥物（如苯妥英鈉、丙戊酸鈉）產(chǎn)生不良

反應(yīng)。

●主要在肝臟解毒的藥物，如苯巴比妥、苯妥英

鈉、卡馬西平、felbamate、拉莫三嗪、丙戊

酸鈉、tiagabing、sucximide及苯二氮卓類等

在肝病患者增加毒性水平

●故對(duì)肝病患者這些藥物的風(fēng)險(xiǎn)增加，不能作為

首選藥物，或需密切檢測(cè)血藥濃度。

●肝病患者蛋白合成減少，更易使具有高蛋白結(jié)

合的125●為避免腎病患者劑量相關(guān)不良反應(yīng)，主要從腎臟代

謝AEDs（如妥泰、加巴噴丁）的劑量應(yīng)減少或避免

使用這些藥物。

●以前有系統(tǒng)性疾病的患者AED特異性不良反應(yīng)發(fā)生率

較高，如使用非氨脂期間發(fā)生再生障礙性貧血的病

人以往常常有免疫調(diào)節(jié)障礙、藥疹、自身免疫性疾病

●有研究提出接受放療治療的腦腫瘤病人發(fā)生AEDs過敏

性皮疹的風(fēng)險(xiǎn)更大，皮疹主要局限在放療部位。

●為避免腎病患者劑量相關(guān)不良反應(yīng)，主要從腎臟代

謝AE126

以前出現(xiàn)過藥疹的病人很可能再次發(fā)生AEDs皮疹；這種交叉-反應(yīng)性現(xiàn)象是很明顯的，表現(xiàn)在前一種AED發(fā)生藥疹后，在使用另一種AED時(shí)可使癲癇惡化或皮疹復(fù)發(fā)。在芳香族AEDs（如苯妥英、苯巴比妥、撲米酮、卡馬西平、拉莫三嗪）中，藥物的交叉-過敏反應(yīng)可高達(dá)70%-80%，在新的AEDs中，拉莫三嗪是免疫介導(dǎo)的藥疹發(fā)生率最高的藥物之一。以前出現(xiàn)過藥疹的病人很可能再次發(fā)生AEDs皮疹；這種127

丙戊酸與其他藥物之間尚未見有交叉反應(yīng)的報(bào)道，罕見與免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)有關(guān)，因此，出現(xiàn)免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)期間，丙戊酸可作為選擇使用的藥物?？傊?，在患者存在較多先前狀況的情況下，使用AED需要特別小心。

丙戊酸與其他藥物之間尚未見有交叉反應(yīng)的報(bào)道，罕見與128

五、不良反應(yīng)的最大風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生在治療的開始階段

●大多AEDs的不良反應(yīng)發(fā)生在治療的開始階段，經(jīng)常與前面所提到的易感因素有關(guān)●劑量相關(guān)的不良反應(yīng)很明顯是在治療的開始，經(jīng)過一段時(shí)間不改變AEDs劑量，癥狀多可改善或消除●一些重要的特異性反應(yīng)也發(fā)生在治療開始階段。如高敏反應(yīng)和肝臟損害最可能發(fā)生在2至8周內(nèi)。

五、不良反應(yīng)的最大風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生在治療的開始階段

●大多AE129

抗癲癇新藥妥泰的中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用如嗜睡、疲勞、思維遲鈍、言語(yǔ)不清等也常在用藥起始階段出現(xiàn)。

由于許多不良反應(yīng)最經(jīng)常發(fā)生在治療的開始階段，臨床醫(yī)生在這一時(shí)期更應(yīng)警惕，在新的AEDs治療的最初幾周，應(yīng)告之病人和家庭成員特別警惕不良反應(yīng)，假如有不良反應(yīng)的可能應(yīng)迅速與醫(yī)生聯(lián)系，以便減輕并發(fā)癥的嚴(yán)重程度。

抗癲癇新藥妥泰的中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用如嗜睡、疲勞、思維130

六、快速改變劑量、高劑量、多藥及與其它聯(lián)合

快速改變劑量、高劑量、多藥及其它聯(lián)合治療可增加不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

●當(dāng)AEDs啟動(dòng)迅速、應(yīng)用劑量過大或AEDs超負(fù)荷，如發(fā)生在持續(xù)狀態(tài)的治療，由于應(yīng)用AEDs負(fù)荷劑量，將增加劑量相關(guān)不良反應(yīng)。

六、快速改變劑量、高劑量、多藥及與其它聯(lián)合

快速改變131新型抗癲癇藥物的加量速度DrugTitrationSpeedfelbamateSlowtoavoidCNSADRgabapentinRapidisOKlamotrigineSlowtoavoidrashlevetiracetamRapidisOKoxcarbazepineRapidisOKtiagabineSlowtoavoidCNSADRtopiramateSlowtoavoidCNSADRzonisamideSlowtoavoidCNSADR新型抗癲癇藥物的加量速度DrugTitrationSpee132

AED聯(lián)合應(yīng)用或合用其它治療時(shí)，藥物間的相互作用和藥效學(xué)的改變經(jīng)常發(fā)生。

●多藥聯(lián)合應(yīng)用可增加抗癲癇藥物的毒性，有報(bào)

道丙戊酸和拉莫三嗪合用或拉莫三嗪突然加量可

增加皮疹的發(fā)生率。

●許多AEDs在肝臟代謝引起肝酶誘導(dǎo)或抑制，卡馬

西平、苯妥英鈉、苯巴比妥和撲米酮可誘導(dǎo)肝酶，

而丙戊酸可抑制肝酶，其他藥物如阿司匹林、四

環(huán)素、抗生素以類似丙戊酸的方式干擾線粒體代

謝，可增強(qiáng)丙戊酸的肝毒性。

●藥物的相互作用被列在藥物說明中以提醒醫(yī)生警

惕藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)。

AED聯(lián)合應(yīng)用或合用其它治療時(shí)，藥物間的相互作133最常引起皮疹的抗癲癇藥物卡馬西平奧卡西平拉莫三嗪苯妥英鈉苯巴比妥最常引起皮疹的抗癲癇藥