乙型肝炎流行病學(xué)課件

北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部PekingUniversityHealthScienceCenter乙型肝炎流行病學(xué)微生物學(xué)系莊輝北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部乙型肝炎流行病學(xué)微生物學(xué)系莊輝1全球HBV感染情況WHOandCDCfactsheets,全球約1/2人口生活在HBV高流行區(qū)全球60億人口20億人證明有HBV感染3~4億人為HBV慢性感染25%~40%死于肝硬化和肝癌每年因乙肝死亡75萬(wàn)例全球HBV感染情況WHOandCDCfactshe22019年中國(guó)前10位傳染病發(fā)病數(shù)病毒性肝炎

結(jié)核病腹瀉病淋病麻疹傷寒梅毒瘧疾腎綜合征出血熱猩紅熱6581855001814545951594225834154064534203297731371143692019年中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)報(bào)告12345678910傳染病每年發(fā)病數(shù)2019年中國(guó)前10位傳染病發(fā)病數(shù)病毒性肝炎65813全球既往HBV感染的地區(qū)分布慢性感染流行率8%2%~7%<2%主要感染年齡幼兒期圍產(chǎn)期和幼兒期成人既往感染流行率40%~90%

16%~55%4%~15%CDC1991中

低高全球既往HBV感染的地區(qū)分布慢性感染流行率8%2%~7%4HBV流行率地區(qū)分布江西山西重慶HBsAg流行率黑龍江吉林遼寧內(nèi)蒙古北京天津河北山東江蘇上海浙江臺(tái)灣福建廣東海南廣西云南貴州四川西藏新疆青海甘肅寧夏陜西河南湖北湖南安徽1992~2019年全國(guó)病毒性肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查

8%2%~7%<2%中

低高HBV流行率地區(qū)分布江西山西重慶HBsAg流行率黑龍江吉林遼5此兩個(gè)圖均為10年前資料最近資料表明，此兩圖過(guò)于簡(jiǎn)單人口流動(dòng)增加HBV疫苗免疫社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況改善：家庭內(nèi)傳播減少，醫(yī)療服務(wù)增多

生活方式改變：水平傳播增加(如IV注射毒品、醫(yī)源性傳播和性傳播)

對(duì)乙肝的各種治療藥物和方法：HBV變異株出現(xiàn)但近年來(lái)乙肝流行病學(xué)已發(fā)生改變:此兩個(gè)圖均為10年前資料但近年來(lái)乙肝流行病學(xué)已發(fā)生改變:61.傳播途徑發(fā)生改變由于新生兒HBV計(jì)劃免疫，母嬰傳播比例下降但醫(yī)源性傳播、性傳播及腸道外傳播(如靜脈內(nèi)注射毒品等)明顯上升1.傳播途徑發(fā)生改變由于新生兒HBV計(jì)劃免疫，母嬰傳7全球每年因不安全注射所致疾病HBVHCVHIV~32%~40%~5%22,500,0002,700,00098,000不安全注射所致感染人數(shù)占所有新感染%Source:CDCandWHO,unpublisheddata疾病全球每年因不安全注射所致疾病HBV~32%22,500,008世界銀行項(xiàng)目7:中國(guó)安全注射(一人一針注射)率20192019

省份云南山西湖北廣西貴州陜西甘肅河北河南新疆合計(jì)6%18%20%9%1%14%25%29%45%12%18%50%70%72%38%65%49%60%91%94%45%63%李藝新等.中國(guó)計(jì)劃免疫2019;8:341~344世界銀行項(xiàng)目7:中國(guó)安全注射(一人一針注射)率201920958%HBeAg(+)89%HBeAg()11%HBeAg(+)42%HBeAg()2.HBeAg()肝炎增多：意大利資料1975～1985年538例2019年718例ItalJGastroenterol1991;23:111-115JHepatol2019;39:1036-104158%HBeAg(+)89%HBeAg()11%HBeA10HBeAg()慢性乙型肝炎的臨床意義中度/重度HBV相關(guān)肝病(慢性肝炎和肝硬化)比例較大與年齡相關(guān)：患者年齡較大疾病自發(fā)或持續(xù)減輕極少發(fā)生何時(shí)停藥難以確定治療后復(fù)發(fā)率高，其治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答的持續(xù)時(shí)間短HBeAg()慢性乙型肝炎的臨床意義中度/重度HBV11如兒童時(shí)期發(fā)生HBeAg()肝炎家庭內(nèi)感染率高腸道外暴露率低急性肝炎發(fā)生率低

HBeAg陽(yáng)性率低如兒童時(shí)期發(fā)生HBeAg()肝炎家庭內(nèi)感染率高12HBeAg()慢性乙型肝炎比例FunkML,etal.JViralHep2019;9:52-6105101520253035地中海地區(qū)亞太地區(qū)美國(guó)和北歐慢性乙肝病人%HBeAg()慢性乙肝前C終止密碼子變異株HBeAg()慢性乙型肝炎比例FunkML,et13亞洲慢性乙型肝炎病人中HBeAg陰性者所占比例在亞洲平均50%

的HBeAg陰性慢乙型肝炎病人存在前C區(qū)突變19%21%16%印度中國(guó)大陸日本11%中國(guó)香港中國(guó)臺(tái)灣20%亞洲慢性乙型肝炎病人中HBeAg陰性者所占比例在亞洲平均5014HBeAg()慢性乙肝流行率升高的原因持續(xù)免疫壓力可導(dǎo)致突變株選擇長(zhǎng)期治療也可導(dǎo)致病毒變異前C和C啟動(dòng)子變異可能是HBV復(fù)制特點(diǎn)檢測(cè)方法的靈敏度提高HBeAg()慢性乙肝流行率升高的原因持續(xù)免疫壓力可15全球HBV疫苗常規(guī)接種情況，2019是否3.

HBV感染和肝癌發(fā)病下降全球HBV疫苗常規(guī)接種情況，2019是否3.HBV感染和肝16050,000100,000150,000200,000250,000300,000350,000400,000450,000TotalChronicAcute死亡數(shù)77%總數(shù)慢性急性未接種接種WPRO:HBV疫苗接種對(duì)

乙型肝炎預(yù)期死亡率的影響050,000100,000150,000200,0002517乙型肝炎疫苗免疫效果評(píng)價(jià)省份HBsAg+(%)

保護(hù)率(%)95%可信限

疫苗組對(duì)照組*(n=6358)(n=9978)河北1.510.685.579.3~91.8湖南1.417.391.787.4~95.9廣東1.216.692.788.7~96.7廣西1.116.893.789.9~97.6上海0.311.697.194.6~99.6北京0.34.793.692.6~94.7合計(jì)1.115.893.092.1~94.0*疫苗接種前夏國(guó)良，等.中國(guó)實(shí)驗(yàn)和臨床病毒學(xué)雜志2019;9(增刊):24~28乙型肝炎疫苗免疫效果評(píng)價(jià)省份HBs18北京市1990-2019年乙型肝炎發(fā)病率年份乙型肝炎發(fā)病率(/10萬(wàn))0~4歲兒童5~9歲兒童全人群龔曉紅，等.中華流行病學(xué)雜志，2019，25(5)(刊印中)20.51.71.5

0.418.62.82.5

0.822.122.720.215.716.419.3

16.21990199219942019201920002019北京市1990-2019年乙型肝炎發(fā)病率年份乙型肝炎發(fā)病率19不同年齡組人群肝癌平均死亡率(/10萬(wàn))年齡

(歲)10~20~30~40~50~60人口數(shù)1969-1988肝癌死亡數(shù)(死亡率)肝癌死亡數(shù)(死亡率)人口數(shù)下降倍數(shù)2019-20191585365836197615279530998388921456126484390415159261755194943159779190543

2(0.4)53(12.8)154(58.8)162(83.1)145(90.8)118(61.9)

91(5.7)438(52.4)807(131.2)758(142.8)469(120.6)265(58.1)李榮成,等.中華流行病學(xué)雜志，2019，25(5)(刊印中)不同年齡組人群肝癌平均死亡率(/10萬(wàn))年齡(歲)10~人20LinHH,etal.JMedVirol2019;69:471–4.ChangMH,etal.NEnglJMed2019;336:1855-1859AverageannualincidenceofHCCinchildrenaged6–14years(per100,000)1986–19900.571981–19860.71990–19940.361980 1990 2000 2019 2020 2030 2040HBsAgcarriageChronichepatitisCirrhosisandHCCHBVvaccinationprogrammelaunchedin1984乙肝疫苗接種對(duì)臺(tái)灣HBV感染的影響LinHH,etal.JMedVirol20121197819821986199019942019050001000015000200002500030000病例HBV疫苗批準(zhǔn)同性戀者感染下降IV毒癮者感染下降1978~2000年美國(guó)HBV感染年19781982198619901994201905000122HBV突變率高的原因:

HBV通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄不對(duì)稱復(fù)制導(dǎo)致高突變率病毒復(fù)制率高(每天產(chǎn)生1011~12新的病毒顆粒)前C區(qū)突變株選擇與HBV基因型有關(guān)4.HBV變異株增加HBV突變率高的原因:HBV通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄不對(duì)稱復(fù)制導(dǎo)致高突423HBV病毒結(jié)構(gòu)示意圖電鏡下HBV顆粒形態(tài)HBV病毒結(jié)構(gòu)示意圖電鏡下HBV顆粒形態(tài)24HBV基因組結(jié)構(gòu)示意圖HBV基因組結(jié)構(gòu)示意圖25部分雙鏈肝細(xì)胞膜細(xì)胞核細(xì)胞漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)A(n)(-)DNAmRNAcccDNA有感染性的HBV毒粒有包膜的前基因組肝細(xì)胞轉(zhuǎn)錄逆轉(zhuǎn)錄HBsAg囊膜抗原成分翻譯有感染性的HBV毒粒核苷類藥物作用位點(diǎn)HBV復(fù)制示意圖部分雙鏈肝細(xì)胞膜細(xì)胞核細(xì)胞漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)A(n)(-)DNAmRN26XS區(qū)、前S區(qū)的變異S基因“a”決定簇

G145R變異，與抗-HBs的親和力降低XS區(qū)、前S區(qū)的變異S基因“a”決定簇G145R變異27MWIEDFYMS195196I19821015816499121124137138139107149147GD--S-S-S-SS-SS-SLoop1of“a”determinantLoop2of“a”determinant145144ERAlphahelicase

Vaccineescapemutant

Lamivudineresistantmutant

F(苯丙)Y(酪)E(谷)D(天冬)I(異白)M(蛋)W(色)S(絲)M(蛋)I(異白)

D(天冬)E(谷)G(甘)R(精)MWIEDFYMS195196I1982101581649928MockMockWildtypeWildtypeG145RG145RD144E/G145RD144E/G145RF158YF158YE164DE164DW196SW196SM198IM198II195M抗-HBs300mIU/ml抗-HBs>1000mIU/mlAB00.40.5OD(450nm)OD(450nm)0.20.10I195MMockMockWildtypeWildtypeG14529C區(qū)與前C區(qū)的變異X前C區(qū)G1896A

變異，TAG為終止密碼子，不能編碼HBeAg；C區(qū)啟動(dòng)子A1762T和G1764A的雙變異，前C區(qū)mRNA的產(chǎn)生減少C區(qū)與前C區(qū)的變異X前C區(qū)G1896A變異，TAG30HBV前C區(qū)/核心基因啟動(dòng)子變異與血清HBeAg狀態(tài)20406080100%HBeAg+HBeAg?Wildstrainsnt1762/1764Mornt1896Mnt1762/1764M&nt1896MHBV前C區(qū)/核心基因啟動(dòng)子變異與血清HBeAg狀態(tài)20431

HBVnt1762/1764變異與患者臨床類型的關(guān)系020406080100%慢性HBV攜帶者慢乙肝輕度慢乙肝中度慢乙肝重度乙肝肝硬化1762/1764ntW1762/1764ntMHBVnt1762/1764變異與患者臨床類型的關(guān)系032XP區(qū)的變異HBV多聚酶YMDD基序中，M(蛋)522V(纈)，或M(蛋)522I(異亮)

變異；前者常伴有

L(亮)528M(蛋)變異XP區(qū)的變異HBV多聚酶YMDD基序中，M(蛋)52233拉米夫定治療慢性乙型肝炎5年療效HBeAg消失抗-HBe陽(yáng)轉(zhuǎn)HBVDNA(?)YMDD變異年限123454/50(8%)2/50(4%)5/40(13%)8/39(21%)6/37(16%)2/52(4%)1/50(2%)5/40(13%)7/38(18%)3/37(13.5%)38/48(79%)9/46(20%)7/37(19%)5/37(14%)6/37(16%)6/63(10%)23/58(40%)28/48(58%)29/44(66%)30/37(81%)王寶恩,等.2019年拉米夫定治療慢性乙型肝炎5年療效HBeAg消失抗-HBe陽(yáng)轉(zhuǎn)34HBV變異株可否直接致??？可引起急性肝炎包括暴發(fā)性肝炎至今尚無(wú)關(guān)于一開(kāi)始即由前C區(qū)HBV變異株引起的慢性乙肝的報(bào)道

HBeAg對(duì)HBV持續(xù)感染是必需的，因此，前C區(qū)變異株不能有效導(dǎo)致免疫耐受不存在垂直傳播(不同于土撥鼠模型)HBV變異株可否直接致病？可引起急性肝炎包括暴發(fā)性肝炎35全基因核苷酸序列異源性≥8%S基因區(qū)核苷酸序列異源性≥4%目前，HBV可分為8個(gè)基因型:A、B、C、D、E、F、G、H5.HBV基因型HBV基因型分型標(biāo)準(zhǔn):全基因核苷酸序列異源性≥8%5.HBV基因型HBV基因36HBV基因型的世界分布基因型分布的國(guó)家和地區(qū)ABCDEFGH西歐、北歐、北美、中非東南亞、中國(guó)、日本東亞、中國(guó)、日本、波利尼西亞等南歐、地中海、印度西非美國(guó)土著人、波利尼西亞、中南美美國(guó)、法國(guó)尼加拉瓜、墨西哥、美國(guó)血清型adw2ayw1adw2ayw1adw2adrq+adrq-ayrayw2ayw3ayw4adw4q-adw2ayw4adw2?HBV基因型的世界分布基因型分布的國(guó)家和地區(qū)ABCDEFGH37基因型A基因型D71%29%020406080901001000204060809090%10%HBeAg陰性患者的基因型與前C變異野毒株野毒株變異株變異株基因型A基因型D71%29%0204060809010038基因型A基因型D75%(74/98)累計(jì)概率010203040506070809010020406080100120140160抗-HBe轉(zhuǎn)化隨訪月份Log值P=0.03Gastroeterol2019隨訪期間ALT正常、HBVDNA陰性基因型A基因型D75%(74/98)累計(jì)概率0102039長(zhǎng)春大同杭州昆明青島深圳西安西藏北京哈爾濱廉江寧夏湖南廣西河南河北臺(tái)灣范金水,等.中華微生物學(xué)和免疫學(xué)雜志,2019,18:88-92

LiuCJ,etal.JBiomedSci,2019,9(2):166-170王小紅,等.中華肝臟病雜志,2019,1(5):310-311DingX,etal.Intervirology,2019,44(1):43-47上海~30%~60%D中國(guó)部分省市HBV基因型分布新疆CB閆麗,等.解放軍醫(yī)學(xué)夏國(guó)良,等.中華流行病學(xué)雜志,2019,22:348-351許軍,等.中華實(shí)驗(yàn)和臨床病毒學(xué)雜志,2019,17:327-329周東耀,等.中華醫(yī)學(xué)會(huì)第七次全國(guó)感染病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編,2019,157-161長(zhǎng)春大同杭州昆明青島深圳西安西藏北京哈爾濱廉江寧夏湖南廣西河40121例HBV慢性感染者基因型分布B和C型混合1.7%D型1.7%B型33.1%C型63.5%121例HBV慢性感染者基因型分布B和C型混合1.7%D型41HBV前C區(qū)/核心基因啟動(dòng)子變異與基因型nt1896nt1762/1764nt1846nt1753nt1913~191520406080100%B基因型C基因型HBV前C區(qū)/核心基因啟動(dòng)子變異與基因型nt1896nt142119例HBVB型和C型血清HBVDNA水平比較5.66.3

B型

C型LogHBVDNA119例HBVB型和C型血清HBVDNA水平比較5.6143中國(guó)HBV主要基因型的臨床特點(diǎn)HBeAg陽(yáng)性免疫清除期組織學(xué)活動(dòng)度血清HBVDNA

水平前C區(qū)變異對(duì)抗病毒治療的反應(yīng)預(yù)后（肝硬化與肝癌）較多較長(zhǎng)較高較高較多較差較差較少較短較低較低較少較佳較佳基因型C基因型B特征中國(guó)HBV主要基因型的臨床特點(diǎn)HBeAg陽(yáng)性較多較少基因型C446.HBV感染的自然史急性HBV感染慢性HBV感染

成年期感染3~5%

嬰兒期感染>95%

肝硬化肝功能衰竭肝細(xì)胞癌

慢性乙型肝炎5年發(fā)生率12~25%5年發(fā)生率6~15%5年發(fā)生率20~23%肝移植AdaptedfromEASLConsensusStatement.JHepatol2019;39(S1):S3-256.HBV感染的自然史急性HBV感染慢性HBV感染45免疫耐受期:HBeAg陽(yáng)性HBVDNA高水平ALT正常治療一般無(wú)效免疫壓力病毒變異:HBeAg自發(fā)陰轉(zhuǎn)HBVDNA測(cè)不到或低水平ALT正常不需抗病毒治療免疫耐受清除期:HBeAg陽(yáng)性HBVDNA較高ALT升高治療有效免疫逃逸期：抗-HBe陽(yáng)性HBVDNA高水平ALT升高病程反復(fù)，極少能自發(fā)減輕需抗病毒治療024681012141379111315感染后年份ALT(U/L)10203040506070HBV感染自然史康復(fù)5免疫耐受期:免疫壓力病毒變異:免疫耐受清除期:免疫46HBeAg陰性肝炎的自然史慢性肝炎病情不減輕生化和病毒學(xué)定期反復(fù)加重

30~40年無(wú)癥狀約45歲時(shí)發(fā)生肝硬化

10年后約25%發(fā)生并發(fā)癥HBeAg陰性肝炎的自然史慢性肝炎病情不減輕47慢性抗-HBe陽(yáng)性乙型肝炎預(yù)后164例未治療的病人隨訪23個(gè)月(12~36月)，并每月監(jiān)測(cè)生化指標(biāo)73例(44.5%)發(fā)作恢復(fù)正常發(fā)作但不恢復(fù)正常無(wú)發(fā)作也不恢復(fù)正常59例(36.0%)32例(19.5%)90%病例為無(wú)癥狀發(fā)作每年發(fā)作頻率:1次57.2%>2次20%<1次22.8%Brunettoetal.EASL2019;JHepatol201912月24月慢性抗-HBe陽(yáng)性乙型肝炎預(yù)后164例未治療的病人隨訪23個(gè)480102030405060708090100012345678910111213141516171819HBeAg回升HBeAg(?)肝炎持續(xù)輕度肝炎HBeAg轉(zhuǎn)化后年份HBeAg自動(dòng)轉(zhuǎn)化后肝硬化的累計(jì)發(fā)病率肝硬化的累計(jì)發(fā)病率(%)01020304050607080901000123456749既往命名健康攜帶者無(wú)癥狀攜帶者易引起誤導(dǎo):組織學(xué)良好長(zhǎng)期穩(wěn)定可能不是緩和期(remissionphase)非活動(dòng)性攜帶狀態(tài)(Inactivecarrierstate)既往命名健康攜帶者易引起誤導(dǎo):可能不是緩和期(remiss50非活動(dòng)攜帶狀態(tài)的定義HBsAg陽(yáng)性抗-HBe陽(yáng)性檢測(cè)不到HBeAgALT正常HBVDNA低滴度(102~104)或測(cè)不到非活動(dòng)攜帶狀態(tài)的定義HBsAg陽(yáng)性51ThankyouThankyou52北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部PekingUniversityHealthScienceCenter乙型肝炎流行病學(xué)微生物學(xué)系莊輝北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部乙型肝炎流行病學(xué)微生物學(xué)系莊輝53全球HBV感染情況WHOandCDCfactsheets,全球約1/2人口生活在HBV高流行區(qū)全球60億人口20億人證明有HBV感染3~4億人為HBV慢性感染25%~40%死于肝硬化和肝癌每年因乙肝死亡75萬(wàn)例全球HBV感染情況WHOandCDCfactshe542019年中國(guó)前10位傳染病發(fā)病數(shù)病毒性肝炎

結(jié)核病腹瀉病淋病麻疹傷寒梅毒瘧疾腎綜合征出血熱猩紅熱6581855001814545951594225834154064534203297731371143692019年中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)報(bào)告12345678910傳染病每年發(fā)病數(shù)2019年中國(guó)前10位傳染病發(fā)病數(shù)病毒性肝炎658155全球既往HBV感染的地區(qū)分布慢性感染流行率8%2%~7%<2%主要感染年齡幼兒期圍產(chǎn)期和幼兒期成人既往感染流行率40%~90%

16%~55%4%~15%CDC1991中

低高全球既往HBV感染的地區(qū)分布慢性感染流行率8%2%~7%56HBV流行率地區(qū)分布江西山西重慶HBsAg流行率黑龍江吉林遼寧內(nèi)蒙古北京天津河北山東江蘇上海浙江臺(tái)灣福建廣東海南廣西云南貴州四川西藏新疆青海甘肅寧夏陜西河南湖北湖南安徽1992~2019年全國(guó)病毒性肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查

8%2%~7%<2%中

低高HBV流行率地區(qū)分布江西山西重慶HBsAg流行率黑龍江吉林遼57此兩個(gè)圖均為10年前資料最近資料表明，此兩圖過(guò)于簡(jiǎn)單人口流動(dòng)增加HBV疫苗免疫社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況改善：家庭內(nèi)傳播減少，醫(yī)療服務(wù)增多

生活方式改變：水平傳播增加(如IV注射毒品、醫(yī)源性傳播和性傳播)

對(duì)乙肝的各種治療藥物和方法：HBV變異株出現(xiàn)但近年來(lái)乙肝流行病學(xué)已發(fā)生改變:此兩個(gè)圖均為10年前資料但近年來(lái)乙肝流行病學(xué)已發(fā)生改變:581.傳播途徑發(fā)生改變由于新生兒HBV計(jì)劃免疫，母嬰傳播比例下降但醫(yī)源性傳播、性傳播及腸道外傳播(如靜脈內(nèi)注射毒品等)明顯上升1.傳播途徑發(fā)生改變由于新生兒HBV計(jì)劃免疫，母嬰傳59全球每年因不安全注射所致疾病HBVHCVHIV~32%~40%~5%22,500,0002,700,00098,000不安全注射所致感染人數(shù)占所有新感染%Source:CDCandWHO,unpublisheddata疾病全球每年因不安全注射所致疾病HBV~32%22,500,0060世界銀行項(xiàng)目7:中國(guó)安全注射(一人一針注射)率20192019

省份云南山西湖北廣西貴州陜西甘肅河北河南新疆合計(jì)6%18%20%9%1%14%25%29%45%12%18%50%70%72%38%65%49%60%91%94%45%63%李藝新等.中國(guó)計(jì)劃免疫2019;8:341~344世界銀行項(xiàng)目7:中國(guó)安全注射(一人一針注射)率2019206158%HBeAg(+)89%HBeAg()11%HBeAg(+)42%HBeAg()2.HBeAg()肝炎增多：意大利資料1975～1985年538例2019年718例ItalJGastroenterol1991;23:111-115JHepatol2019;39:1036-104158%HBeAg(+)89%HBeAg()11%HBeA62HBeAg()慢性乙型肝炎的臨床意義中度/重度HBV相關(guān)肝病(慢性肝炎和肝硬化)比例較大與年齡相關(guān)：患者年齡較大疾病自發(fā)或持續(xù)減輕極少發(fā)生何時(shí)停藥難以確定治療后復(fù)發(fā)率高，其治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答的持續(xù)時(shí)間短HBeAg()慢性乙型肝炎的臨床意義中度/重度HBV63如兒童時(shí)期發(fā)生HBeAg()肝炎家庭內(nèi)感染率高腸道外暴露率低急性肝炎發(fā)生率低

HBeAg陽(yáng)性率低如兒童時(shí)期發(fā)生HBeAg()肝炎家庭內(nèi)感染率高64HBeAg()慢性乙型肝炎比例FunkML,etal.JViralHep2019;9:52-6105101520253035地中海地區(qū)亞太地區(qū)美國(guó)和北歐慢性乙肝病人%HBeAg()慢性乙肝前C終止密碼子變異株HBeAg()慢性乙型肝炎比例FunkML,et65亞洲慢性乙型肝炎病人中HBeAg陰性者所占比例在亞洲平均50%

的HBeAg陰性慢乙型肝炎病人存在前C區(qū)突變19%21%16%印度中國(guó)大陸日本11%中國(guó)香港中國(guó)臺(tái)灣20%亞洲慢性乙型肝炎病人中HBeAg陰性者所占比例在亞洲平均5066HBeAg()慢性乙肝流行率升高的原因持續(xù)免疫壓力可導(dǎo)致突變株選擇長(zhǎng)期治療也可導(dǎo)致病毒變異前C和C啟動(dòng)子變異可能是HBV復(fù)制特點(diǎn)檢測(cè)方法的靈敏度提高HBeAg()慢性乙肝流行率升高的原因持續(xù)免疫壓力可67全球HBV疫苗常規(guī)接種情況，2019是否3.

HBV感染和肝癌發(fā)病下降全球HBV疫苗常規(guī)接種情況，2019是否3.HBV感染和肝68050,000100,000150,000200,000250,000300,000350,000400,000450,000TotalChronicAcute死亡數(shù)77%總數(shù)慢性急性未接種接種WPRO:HBV疫苗接種對(duì)

乙型肝炎預(yù)期死亡率的影響050,000100,000150,000200,0002569乙型肝炎疫苗免疫效果評(píng)價(jià)省份HBsAg+(%)

保護(hù)率(%)95%可信限

疫苗組對(duì)照組*(n=6358)(n=9978)河北1.510.685.579.3~91.8湖南1.417.391.787.4~95.9廣東1.216.692.788.7~96.7廣西1.116.893.789.9~97.6上海0.311.697.194.6~99.6北京0.34.793.692.6~94.7合計(jì)1.115.893.092.1~94.0*疫苗接種前夏國(guó)良，等.中國(guó)實(shí)驗(yàn)和臨床病毒學(xué)雜志2019;9(增刊):24~28乙型肝炎疫苗免疫效果評(píng)價(jià)省份HBs70北京市1990-2019年乙型肝炎發(fā)病率年份乙型肝炎發(fā)病率(/10萬(wàn))0~4歲兒童5~9歲兒童全人群龔曉紅，等.中華流行病學(xué)雜志，2019，25(5)(刊印中)20.51.71.5

0.418.62.82.5

0.822.122.720.215.716.419.3

16.21990199219942019201920002019北京市1990-2019年乙型肝炎發(fā)病率年份乙型肝炎發(fā)病率71不同年齡組人群肝癌平均死亡率(/10萬(wàn))年齡

(歲)10~20~30~40~50~60人口數(shù)1969-1988肝癌死亡數(shù)(死亡率)肝癌死亡數(shù)(死亡率)人口數(shù)下降倍數(shù)2019-20191585365836197615279530998388921456126484390415159261755194943159779190543

2(0.4)53(12.8)154(58.8)162(83.1)145(90.8)118(61.9)

91(5.7)438(52.4)807(131.2)758(142.8)469(120.6)265(58.1)李榮成,等.中華流行病學(xué)雜志，2019，25(5)(刊印中)不同年齡組人群肝癌平均死亡率(/10萬(wàn))年齡(歲)10~人72LinHH,etal.JMedVirol2019;69:471–4.ChangMH,etal.NEnglJMed2019;336:1855-1859AverageannualincidenceofHCCinchildrenaged6–14years(per100,000)1986–19900.571981–19860.71990–19940.361980 1990 2000 2019 2020 2030 2040HBsAgcarriageChronichepatitisCirrhosisandHCCHBVvaccinationprogrammelaunchedin1984乙肝疫苗接種對(duì)臺(tái)灣HBV感染的影響LinHH,etal.JMedVirol20173197819821986199019942019050001000015000200002500030000病例HBV疫苗批準(zhǔn)同性戀者感染下降IV毒癮者感染下降1978~2000年美國(guó)HBV感染年19781982198619901994201905000174HBV突變率高的原因:

HBV通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄不對(duì)稱復(fù)制導(dǎo)致高突變率病毒復(fù)制率高(每天產(chǎn)生1011~12新的病毒顆粒)前C區(qū)突變株選擇與HBV基因型有關(guān)4.HBV變異株增加HBV突變率高的原因:HBV通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄不對(duì)稱復(fù)制導(dǎo)致高突475HBV病毒結(jié)構(gòu)示意圖電鏡下HBV顆粒形態(tài)HBV病毒結(jié)構(gòu)示意圖電鏡下HBV顆粒形態(tài)76HBV基因組結(jié)構(gòu)示意圖HBV基因組結(jié)構(gòu)示意圖77部分雙鏈肝細(xì)胞膜細(xì)胞核細(xì)胞漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)A(n)(-)DNAmRNAcccDNA有感染性的HBV毒粒有包膜的前基因組肝細(xì)胞轉(zhuǎn)錄逆轉(zhuǎn)錄HBsAg囊膜抗原成分翻譯有感染性的HBV毒粒核苷類藥物作用位點(diǎn)HBV復(fù)制示意圖部分雙鏈肝細(xì)胞膜細(xì)胞核細(xì)胞漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)A(n)(-)DNAmRN78XS區(qū)、前S區(qū)的變異S基因“a”決定簇

G145R變異，與抗-HBs的親和力降低XS區(qū)、前S區(qū)的變異S基因“a”決定簇G145R變異79MWIEDFYMS195196I19821015816499121124137138139107149147GD--S-S-S-SS-SS-SLoop1of“a”determinantLoop2of“a”determinant145144ERAlphahelicase

Vaccineescapemutant

Lamivudineresistantmutant

F(苯丙)Y(酪)E(谷)D(天冬)I(異白)M(蛋)W(色)S(絲)M(蛋)I(異白)

D(天冬)E(谷)G(甘)R(精)MWIEDFYMS195196I1982101581649980MockMockWildtypeWildtypeG145RG145RD144E/G145RD144E/G145RF158YF158YE164DE164DW196SW196SM198IM198II195M抗-HBs300mIU/ml抗-HBs>1000mIU/mlAB00.40.5OD(450nm)OD(450nm)0.20.10I195MMockMockWildtypeWildtypeG14581C區(qū)與前C區(qū)的變異X前C區(qū)G1896A

變異，TAG為終止密碼子，不能編碼HBeAg；C區(qū)啟動(dòng)子A1762T和G1764A的雙變異，前C區(qū)mRNA的產(chǎn)生減少C區(qū)與前C區(qū)的變異X前C區(qū)G1896A變異，TAG82HBV前C區(qū)/核心基因啟動(dòng)子變異與血清HBeAg狀態(tài)20406080100%HBeAg+HBeAg?Wildstrainsnt1762/1764Mornt1896Mnt1762/1764M&nt1896MHBV前C區(qū)/核心基因啟動(dòng)子變異與血清HBeAg狀態(tài)20483

HBVnt1762/1764變異與患者臨床類型的關(guān)系020406080100%慢性HBV攜帶者慢乙肝輕度慢乙肝中度慢乙肝重度乙肝肝硬化1762/1764ntW1762/1764ntMHBVnt1762/1764變異與患者臨床類型的關(guān)系084XP區(qū)的變異HBV多聚酶YMDD基序中，M(蛋)522V(纈)，或M(蛋)522I(異亮)

變異；前者常伴有

L(亮)528M(蛋)變異XP區(qū)的變異HBV多聚酶YMDD基序中，M(蛋)52285拉米夫定治療慢性乙型肝炎5年療效HBeAg消失抗-HBe陽(yáng)轉(zhuǎn)HBVDNA(?)YMDD變異年限123454/50(8%)2/50(4%)5/40(13%)8/39(21%)6/37(16%)2/52(4%)1/50(2%)5/40(13%)7/38(18%)3/37(13.5%)38/48(79%)9/46(20%)7/37(19%)5/37(14%)6/37(16%)6/63(10%)23/58(40%)28/48(58%)29/44(66%)30/37(81%)王寶恩,等.2019年拉米夫定治療慢性乙型肝炎5年療效HBeAg消失抗-HBe陽(yáng)轉(zhuǎn)86HBV變異株可否直接致病？可引起急性肝炎包括暴發(fā)性肝炎至今尚無(wú)關(guān)于一開(kāi)始即由前C區(qū)HBV變異株引起的慢性乙肝的報(bào)道

HBeAg對(duì)HBV持續(xù)感染是必需的，因此，前C區(qū)變異株不能有效導(dǎo)致免疫耐受不存在垂直傳播(不同于土撥鼠模型)HBV變異株可否直接致?。靠梢鸺毙愿窝装ū┌l(fā)性肝炎87全基因核苷酸序列異源性≥8%S基因區(qū)核苷酸序列異源性≥4%目前，HBV可分為8個(gè)基因型:A、B、C、D、E、F、G、H5.HBV基因型HBV基因型分型標(biāo)準(zhǔn):全基因核苷酸序列異源性≥8%5.HBV基因型HBV基因88HBV基因型的世界分布基因型分布的國(guó)家和地區(qū)ABCDEFGH西歐、北歐、北美、中非東南亞、中國(guó)、日本東亞、中國(guó)、日本、波利尼西亞等南歐、地中海、印度西非美國(guó)土著人、波利尼西亞、中南美美國(guó)、法國(guó)尼加拉瓜、墨西哥、美國(guó)血清型adw2ayw1adw2ayw1adw2adrq+adrq-ayrayw2ayw3ayw4adw4q-adw2ayw4adw2?HBV基因型的世界分布基因型分布的國(guó)家和地區(qū)ABCDEFGH89基因型A基因型D71%29%020406080901001000204060809090%10%HBeAg陰性患者的基因型與前C變異野毒株野毒株變異株變異株基因型A基因型D71%29%0204060809010090基因型A基因型D75%(74/98)累計(jì)概率010203040506070809010020406080100120140160抗-HBe轉(zhuǎn)化隨訪月份Log值P=0.03Gastroeterol2019隨訪期間ALT正常、HBVDNA陰性基因型A基因型D75%(74/98)累計(jì)概率0102091長(zhǎng)春大同杭州昆明青島深圳西安西藏北京哈爾濱廉江寧夏湖南廣西河南河北臺(tái)灣范金水,等.中華微生物學(xué)和免疫學(xué)雜志,2019,18:88-92

LiuCJ,etal.JBiomedSci,2019,9(2):166-170王小紅,等.中華肝臟病雜志,2019,1(5):310-311DingX,etal.Intervirology,2019,44(1):43-47上海~30%~60%D中國(guó)部分省市HBV基因型分布新疆CB閆麗,等.解放軍醫(yī)學(xué)夏國(guó)良,等.中華流行病學(xué)雜志,2019,22:348-351許軍,等