藥物合成反應(yīng)縮合反應(yīng)-課件

定義：兩個(gè)及兩個(gè)以上有機(jī)化合物通過(guò)反應(yīng)形成一個(gè)新的較大分子或同一分子內(nèi)部發(fā)生分子內(nèi)的反應(yīng)形成新分子的反應(yīng)稱(chēng)為縮合反應(yīng)。用途：形成新的碳-碳鍵或碳-雜鍵定義：兩個(gè)及兩個(gè)以上有機(jī)化合物通過(guò)反應(yīng)形成一個(gè)新的較大分子或1縮合反應(yīng)(C-C鍵形成)-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)-羥烷基、-羰烷基化反應(yīng)亞甲基化反應(yīng),-環(huán)氧烷基化反應(yīng)環(huán)加成反應(yīng)縮合反應(yīng)(C-C鍵形成)2一、-羥烷基化反應(yīng)Aldol縮合[醇醛(酮)縮合]不飽和烴的-羥烷基化反應(yīng)(Prins反應(yīng))芳醛的-羥烷基化反應(yīng)(安息香縮合)有機(jī)金屬化合物的-羥烷基化一、-羥烷基化反應(yīng)31.Aldol縮合(醇醛縮合、羥醛縮合反應(yīng))

在稀酸或稀堿催化下(通常為稀堿)，一分子醛(或酮)的-氫原子加到另一分子醛(或酮)的氧原子上，其余部分加到羰基碳上，生成-羥基醛(或酮)，這個(gè)增長(zhǎng)碳鏈的反應(yīng)稱(chēng)為Aldol縮合反應(yīng)。1.Aldol縮合(醇醛縮合、羥醛縮合反應(yīng))45機(jī)理機(jī)理6活性：酮<醛62%71%活性：酮<醛62%71%760%60%8

定向醇醛(酮)縮合醛或酮與具位阻的堿如LDA(二異丙胺鋰)作用，形成烯醇鹽再與另一分子醛或酮作用，醛、酮轉(zhuǎn)變成烯醇硅醚，在TiCl4催化下與另一分子醛、酮分子作用，醛、酮與胺形成亞胺，與LDA形成亞胺鋰鹽，再與另一分子醛、酮作用。定向醇醛(酮)縮合965%78%65%78%10Tollens縮合(羥甲基化反應(yīng))含有-氫的醛或酮在Ca(OH)2、K2CO3、NaHCO3等堿的存在下，用甲醛處理，在醛、酮的-碳原子上引入羥甲基的反應(yīng)稱(chēng)為T(mén)ollens縮合反應(yīng)。(45%)Tollens縮合(羥甲基化反應(yīng))(45%)11(57%)(85%)(57%)(85%)12Claisen-Schimidt反應(yīng)芳醛和脂肪族醛、酮在堿催化下縮合而成,-不飽和醛、酮的反應(yīng)稱(chēng)為Claisen-Schimidt反應(yīng)。過(guò)量(85%)Claisen-Schimidt反應(yīng)過(guò)量(85%)13(60%)(60%)142.不飽和烴的-羥烷基化反應(yīng)

Prins甲醛-烯加成反應(yīng)在無(wú)機(jī)酸催化劑存在的條件下，甲醛和烯烴加成得到1,3-二醇，進(jìn)一步和甲醛反應(yīng)生成環(huán)狀縮醛的反應(yīng)稱(chēng)為Prins甲醛-烯加成反應(yīng)。2.不飽和烴的-羥烷基化反應(yīng)15(85%)(86%)(85%)(86%)163.芳醛的-羥烷基化反應(yīng)

安息香縮合反應(yīng)芳醛在氰化鉀(鈉)催化下加熱，雙分子縮合生成-羥基酮的反應(yīng)稱(chēng)為安息香縮合反應(yīng)。(96.5%)3.芳醛的-羥烷基化反應(yīng)(96.5%)17(80%)(80%)184.有機(jī)金屬化合物的-羥烷基化

Reformatsky反應(yīng)醛或酮與-鹵代酸酯在金屬鋅粉存在下縮合而得到-羥基酸酯或脫水得,-不飽和酸酯的反應(yīng)稱(chēng)為Reformatsky反應(yīng)。(若R4=H)4.有機(jī)金屬化合物的-羥烷基化(若R4=H)19-鹵代酸酯的活性順序?yàn)椋篒CH2COOC2H5>BrCH2COOC2H5>ClCH2COOC2H5(95%)-鹵代酸酯的活性順序?yàn)椋?95%)20除Zn以外，還可用Mg、Li、Al等金屬如：(81%)(91%)除Zn以外，還可用Mg、Li、Al等金屬(81%)(91%)21Reformatsky的應(yīng)用合成-羥基羧酸酯合成-羥基羧酸醛、酮增長(zhǎng)碳鏈的方法之一Reformatsky的應(yīng)用22藥物合成反應(yīng)縮合反應(yīng)-課件23Grignard和Normant反應(yīng)

Grignard試劑和Normant試劑與羰基化合物(醛、酮)反應(yīng)，生成相應(yīng)的醇類(lèi)的反應(yīng)。Grignard試劑Normant試劑Grignard和Normant反應(yīng)Grignard試劑No24二、-鹵烷基化反應(yīng)

Blanc氯甲基化反應(yīng)芳香化合物用甲醛、氯化氫及ZnCl2或AlCl3或質(zhì)子酸處理時(shí)，在環(huán)上引入氯甲基的反應(yīng)稱(chēng)為Blanc氯甲基化反應(yīng)。二、-鹵烷基化反應(yīng)25為芳環(huán)的親電取代反應(yīng)

供電子基取代吸電子取代為芳環(huán)的親電取代反應(yīng)26ArCH2Cl可轉(zhuǎn)化為：ArCH2OH,ArCH2OR,ArCHO,ArCH2CN,ArCH2NH2(R2)

及延長(zhǎng)碳鏈ArCH2Cl可轉(zhuǎn)化為：27藥物合成反應(yīng)縮合反應(yīng)-課件28三、-氨烷基化反應(yīng)Mannich反應(yīng)Pictet-Spengler反應(yīng)Strecker反應(yīng)三、-氨烷基化反應(yīng)29Mannich氨甲基化反應(yīng)含有活潑氫原子的化合物和甲醛及胺進(jìn)行縮合作用，結(jié)果活潑氫原子被-氨甲基取代，得到-氨基酮類(lèi)化合物(常稱(chēng)為Mannich堿)的反應(yīng)稱(chēng)為Mannich氨甲基化反應(yīng)。Mannich氨甲基化反應(yīng)30藥物合成反應(yīng)縮合反應(yīng)-課件31含活潑氫原子的化合物有：酮、醛、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及雜環(huán)化合物醛可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛和芳香醛胺可以是：仲胺、伯胺及氨含活潑氫原子的化合物有：酮、醛、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及32機(jī)理親電取代反應(yīng)機(jī)理親電取代反應(yīng)33(90%)(90%)34(95%)(95%)35用途制備C-氨甲基化產(chǎn)物Michael加成的反應(yīng)物轉(zhuǎn)化(如親核試劑置換)制備多一個(gè)碳的同系物用途36(70%)(70%)37(42%)(42%)38Pictet-Spengler四氫異喹啉類(lèi)合成反應(yīng)-芳基乙胺和羰基化合物在酸性溶液中縮合生成1,2,3,4-四氫異喹啉的反應(yīng)稱(chēng)為Pictet-Spengler反應(yīng)。是Mannich氨甲基化反應(yīng)的特殊例子。Pictet-Spengler四氫異喹啉類(lèi)合成反應(yīng)39藥物合成反應(yīng)縮合反應(yīng)-課件40Strecker氨基酸合成反應(yīng)醛或酮用氰化鈉及氯化銨處理可一步得到-氨基腈，水解生成-氨基酸的反應(yīng)稱(chēng)為Strecker氨基酸合成反應(yīng)。該反應(yīng)是制備-氨基酸的方便方法。Strecker氨基酸合成反應(yīng)41一-羥烷基化反應(yīng)芳烴的-羥烷基化活性亞甲基化合物的-羥烷基化有機(jī)金屬化合物的-羥烷基化一-羥烷基化反應(yīng)42芳烴的-羥烷基化在Lewis酸(如AlCl3、SnCl4等)催化下，芳烴與環(huán)氧乙烷發(fā)生Friedel-Crafts反應(yīng)，生成-芳基乙醇的反應(yīng)。芳烴的-羥烷基化43活性亞甲基化合物的-羥烷基化活性亞甲基化合物與環(huán)氧乙烷在堿催化下發(fā)生羥乙基化反應(yīng)。eg:(70%)活性亞甲基化合物的-羥烷基化(70%)44有機(jī)金屬化合物的-羥烷基化(89%)(62%)有機(jī)金屬化合物的-羥烷基化(89%)(62%)45二、-羰烷基化反應(yīng)

Michael親核亞甲基加成反應(yīng)

活潑的亞甲基化合物在堿催化作用下，和,-不飽和酮、酯或腈的活潑碳-碳雙鍵的加成反應(yīng)稱(chēng)為Michael親核亞甲基加成反應(yīng)。二、-羰烷基化反應(yīng)46A、A'、A"為-CHO,-COR,-COOR,-CONH2,-CN,-NO2,-SOR,SO2R等吸電子基團(tuán)A、A'、A"為-CHO,-COR,47機(jī)理機(jī)理48堿催化劑：醇鈉(鉀)、氫氧化鈉(鉀)、金屬鈉砂、氨基鈉、氫化鈉、哌啶、三乙胺以及季銨堿等。催化劑量：0.1~0.3當(dāng)量堿催化劑：醇鈉(鉀)、氫氧化鈉(鉀)、49主要應(yīng)用：引進(jìn)三個(gè)碳原子的側(cè)鏈合成二環(huán)或多環(huán)不飽和酮類(lèi)主要應(yīng)用：50100%53%100%53%51Robinson增環(huán)反應(yīng)63~65%Robinson增環(huán)反應(yīng)63~65%52Wittig反應(yīng)Horner反應(yīng)Knoevenagal反應(yīng)Stobbe反應(yīng)Perkin反應(yīng)Erlenmeyer-Pl?chl反應(yīng)Wittig反應(yīng)53Wittig羰基成烯反應(yīng)醛或酮與烴代亞甲基三苯膦反應(yīng)，醛、酮分子中羰基的氧原子被烴代亞甲基所取代，生成相應(yīng)的烯類(lèi)化合物及氧化三苯膦的反應(yīng)稱(chēng)Wittig羰基成烯反應(yīng)，其中烴代亞甲基三苯膦稱(chēng)為Wittig試劑。Wittig羰基成烯反應(yīng)54R：烷基、芳基、烷氧基、哌啶基、嗎啉基等R1,R2,R3,R4：氫、烷基、烯基、芳基、含有各種官能團(tuán)的芳基和烷基等。R：烷基、芳基、烷氧基、哌啶基、嗎啉基等55藥物合成反應(yīng)縮合反應(yīng)-課件56Wittig反應(yīng)的特點(diǎn)：羰基被碳-碳雙鍵代替形成立體專(zhuān)一性的烯類(lèi)和a-不飽和醛或酮反應(yīng)，一般不發(fā)生1,4-加成，可利用此性質(zhì)來(lái)合成共軛多烯化合物，如葉紅素、維生素A等的合成合成的雙鍵能位于在能量不利的位置Wittig反應(yīng)的特點(diǎn)：57Darzens縮水甘油酸酯的合成反應(yīng)

醛或酮在堿存在的條件下和-鹵代酯縮合生成,-環(huán)氧羧酸酯(縮水甘油酸酯)的反應(yīng)稱(chēng)為Darzens縮小甘油酸酯的合成反應(yīng)。Darzens縮水甘油酸酯的合成反應(yīng)58藥物合成反應(yīng)縮合反應(yīng)-課件59Diels-Alder反應(yīng)含有一個(gè)活潑的雙鍵或叁鍵的烯或炔類(lèi)和二烯或多烯共軛體系發(fā)生1,4-加成，形成六員環(huán)狀化合物的反應(yīng)稱(chēng)為Diels-Alder反應(yīng)。該反應(yīng)易進(jìn)行且反應(yīng)速度快，應(yīng)用范圍廣，是合成環(huán)狀化合物的一個(gè)非常重要的方法。Diels-Alder反應(yīng)60R1為吸電子基有利：如-CHO,-COR,-COOR,-CN等R為供電子基有利R1為吸電子基有利：61順式加成順式加成62內(nèi)向加成內(nèi)向加成63定義：兩個(gè)及兩個(gè)以上有機(jī)化合物通過(guò)反應(yīng)形成一個(gè)新的較大分子或同一分子內(nèi)部發(fā)生分子內(nèi)的反應(yīng)形成新分子的反應(yīng)稱(chēng)為縮合反應(yīng)。用途：形成新的碳-碳鍵或碳-雜鍵定義：兩個(gè)及兩個(gè)以上有機(jī)化合物通過(guò)反應(yīng)形成一個(gè)新的較大分子或64縮合反應(yīng)(C-C鍵形成)-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)-羥烷基、-羰烷基化反應(yīng)亞甲基化反應(yīng),-環(huán)氧烷基化反應(yīng)環(huán)加成反應(yīng)縮合反應(yīng)(C-C鍵形成)65一、-羥烷基化反應(yīng)Aldol縮合[醇醛(酮)縮合]不飽和烴的-羥烷基化反應(yīng)(Prins反應(yīng))芳醛的-羥烷基化反應(yīng)(安息香縮合)有機(jī)金屬化合物的-羥烷基化一、-羥烷基化反應(yīng)661.Aldol縮合(醇醛縮合、羥醛縮合反應(yīng))

在稀酸或稀堿催化下(通常為稀堿)，一分子醛(或酮)的-氫原子加到另一分子醛(或酮)的氧原子上，其余部分加到羰基碳上，生成-羥基醛(或酮)，這個(gè)增長(zhǎng)碳鏈的反應(yīng)稱(chēng)為Aldol縮合反應(yīng)。1.Aldol縮合(醇醛縮合、羥醛縮合反應(yīng))6768機(jī)理機(jī)理69活性：酮<醛62%71%活性：酮<醛62%71%7060%60%71

定向醇醛(酮)縮合醛或酮與具位阻的堿如LDA(二異丙胺鋰)作用，形成烯醇鹽再與另一分子醛或酮作用，醛、酮轉(zhuǎn)變成烯醇硅醚，在TiCl4催化下與另一分子醛、酮分子作用，醛、酮與胺形成亞胺，與LDA形成亞胺鋰鹽，再與另一分子醛、酮作用。定向醇醛(酮)縮合7265%78%65%78%73Tollens縮合(羥甲基化反應(yīng))含有-氫的醛或酮在Ca(OH)2、K2CO3、NaHCO3等堿的存在下，用甲醛處理，在醛、酮的-碳原子上引入羥甲基的反應(yīng)稱(chēng)為T(mén)ollens縮合反應(yīng)。(45%)Tollens縮合(羥甲基化反應(yīng))(45%)74(57%)(85%)(57%)(85%)75Claisen-Schimidt反應(yīng)芳醛和脂肪族醛、酮在堿催化下縮合而成,-不飽和醛、酮的反應(yīng)稱(chēng)為Claisen-Schimidt反應(yīng)。過(guò)量(85%)Claisen-Schimidt反應(yīng)過(guò)量(85%)76(60%)(60%)772.不飽和烴的-羥烷基化反應(yīng)

Prins甲醛-烯加成反應(yīng)在無(wú)機(jī)酸催化劑存在的條件下，甲醛和烯烴加成得到1,3-二醇，進(jìn)一步和甲醛反應(yīng)生成環(huán)狀縮醛的反應(yīng)稱(chēng)為Prins甲醛-烯加成反應(yīng)。2.不飽和烴的-羥烷基化反應(yīng)78(85%)(86%)(85%)(86%)793.芳醛的-羥烷基化反應(yīng)

安息香縮合反應(yīng)芳醛在氰化鉀(鈉)催化下加熱，雙分子縮合生成-羥基酮的反應(yīng)稱(chēng)為安息香縮合反應(yīng)。(96.5%)3.芳醛的-羥烷基化反應(yīng)(96.5%)80(80%)(80%)814.有機(jī)金屬化合物的-羥烷基化

Reformatsky反應(yīng)醛或酮與-鹵代酸酯在金屬鋅粉存在下縮合而得到-羥基酸酯或脫水得,-不飽和酸酯的反應(yīng)稱(chēng)為Reformatsky反應(yīng)。(若R4=H)4.有機(jī)金屬化合物的-羥烷基化(若R4=H)82-鹵代酸酯的活性順序?yàn)椋篒CH2COOC2H5>BrCH2COOC2H5>ClCH2COOC2H5(95%)-鹵代酸酯的活性順序?yàn)椋?95%)83除Zn以外，還可用Mg、Li、Al等金屬如：(81%)(91%)除Zn以外，還可用Mg、Li、Al等金屬(81%)(91%)84Reformatsky的應(yīng)用合成-羥基羧酸酯合成-羥基羧酸醛、酮增長(zhǎng)碳鏈的方法之一Reformatsky的應(yīng)用85藥物合成反應(yīng)縮合反應(yīng)-課件86Grignard和Normant反應(yīng)

Grignard試劑和Normant試劑與羰基化合物(醛、酮)反應(yīng)，生成相應(yīng)的醇類(lèi)的反應(yīng)。Grignard試劑Normant試劑Grignard和Normant反應(yīng)Grignard試劑No87二、-鹵烷基化反應(yīng)

Blanc氯甲基化反應(yīng)芳香化合物用甲醛、氯化氫及ZnCl2或AlCl3或質(zhì)子酸處理時(shí)，在環(huán)上引入氯甲基的反應(yīng)稱(chēng)為Blanc氯甲基化反應(yīng)。二、-鹵烷基化反應(yīng)88為芳環(huán)的親電取代反應(yīng)

供電子基取代吸電子取代為芳環(huán)的親電取代反應(yīng)89ArCH2Cl可轉(zhuǎn)化為：ArCH2OH,ArCH2OR,ArCHO,ArCH2CN,ArCH2NH2(R2)

及延長(zhǎng)碳鏈ArCH2Cl可轉(zhuǎn)化為：90藥物合成反應(yīng)縮合反應(yīng)-課件91三、-氨烷基化反應(yīng)Mannich反應(yīng)Pictet-Spengler反應(yīng)Strecker反應(yīng)三、-氨烷基化反應(yīng)92Mannich氨甲基化反應(yīng)含有活潑氫原子的化合物和甲醛及胺進(jìn)行縮合作用，結(jié)果活潑氫原子被-氨甲基取代，得到-氨基酮類(lèi)化合物(常稱(chēng)為Mannich堿)的反應(yīng)稱(chēng)為Mannich氨甲基化反應(yīng)。Mannich氨甲基化反應(yīng)93藥物合成反應(yīng)縮合反應(yīng)-課件94含活潑氫原子的化合物有：酮、醛、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及雜環(huán)化合物醛可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛和芳香醛胺可以是：仲胺、伯胺及氨含活潑氫原子的化合物有：酮、醛、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及95機(jī)理親電取代反應(yīng)機(jī)理親電取代反應(yīng)96(90%)(90%)97(95%)(95%)98用途制備C-氨甲基化產(chǎn)物Michael加成的反應(yīng)物轉(zhuǎn)化(如親核試劑置換)制備多一個(gè)碳的同系物用途99(70%)(70%)100(42%)(42%)101Pictet-Spengler四氫異喹啉類(lèi)合成反應(yīng)-芳基乙胺和羰基化合物在酸性溶液中縮合生成1,2,3,4-四氫異喹啉的反應(yīng)稱(chēng)為Pictet-Spengler反應(yīng)。是Mannich氨甲基化反應(yīng)的特殊例子。Pictet-Spengler四氫異喹啉類(lèi)合成反應(yīng)102藥物合成反應(yīng)縮合反應(yīng)-課件103Strecker氨基酸合成反應(yīng)醛或酮用氰化鈉及氯化銨處理可一步得到-氨基腈，水解生成-氨基酸的反應(yīng)稱(chēng)為Strecker氨基酸合成反應(yīng)。該反應(yīng)是制備-氨基酸的方便方法。Strecker氨基酸合成反應(yīng)104一-羥烷基化反應(yīng)芳烴的-羥烷基化活性亞甲基化合物的-羥烷基化有機(jī)金屬化合物的-羥烷基化一-羥烷基化反應(yīng)105芳烴的-羥烷基化在Lewis酸(如AlCl3、SnCl4等)催化下，芳烴與環(huán)氧乙烷發(fā)生Friedel-Crafts反應(yīng)，生成-芳基乙醇的反應(yīng)。芳烴的-羥烷基化106活性亞甲基化合物的-羥烷基化活性亞甲基化合物與環(huán)氧乙烷在堿催化下發(fā)生羥乙基化反應(yīng)。eg:(70%)活性亞甲基化合物的-羥烷基化(70%)107有機(jī)金屬化合物的-羥烷基化(89%)(62%)有機(jī)金屬化合物的-羥烷基化(89%)(62%)108二、-羰烷基化反應(yīng)

Michael親核亞甲基加成反應(yīng)

活潑的亞甲基化合物在堿催化作用下，和,-不飽和酮、酯或腈的活潑碳-碳雙鍵的加成反應(yīng)稱(chēng)為Michael親核亞甲基加成反應(yīng)。二、-羰烷基化反應(yīng)109A、A'、A"為-CHO,-COR,-COOR,-CONH2,-CN,-NO2,-SOR,SO2R等吸電子基團(tuán)A、A'、A"為-CHO,-COR,110機(jī)理機(jī)理111堿催化劑：醇鈉(鉀)、氫氧化鈉(鉀)、金屬鈉砂、氨基鈉、氫化鈉、哌啶、三乙胺以及季銨堿等。催化劑量：0.1~0.3當(dāng)量堿催化劑：醇鈉(鉀)、氫氧化鈉(鉀)、112主要應(yīng)用：引進(jìn)三個(gè)碳原子的側(cè)鏈合成二環(huán)或多環(huán)不飽和酮類(lèi)主要應(yīng)用：113100%53%100%53%114